Kine%c  Isotope  Effects  

!KIE =

kHkD!

SMHkH⎯→⎯ PDTH

SMDkD⎯→⎯ PDTD

Ques%ons:    What  is  the  mechanism  of  a  reac%on?    

     Is  a  certain  bond  broken  in  the  rate-­‐determining  step?    

     What  is  the  transi%on  state  geometry?    Ideas:      Minimally  perturb  the  reac%on  by  isotopically  labeling  one  of  the  atoms  in  

     the  reactants.    

     Isotopic  labeling  cannot  change  the  mechanism  of  the  reac%on!    Defini%on:  The  KIE  is  the  rate  constant  ra%o,  with  the  lighter  isotopomer  in  the  

     numerator.    The  most  common  isotopomers  are  pro%um  and  deuterium,        but  many  other  choices  are  possible.  

Defini%ons  Primary  KIE:  A  bond  is  broken  or  formed  to  the  isotope  in  the  rds.    

   e.g.  E2  elimina%on:          Secondary  KIE:  The  isotope  is  not  directly  involved  in  the  rds.    

   e.g.  Claisen  rearrangement:            Normal  KIE:  The  lighter  isotopomer  reacts  faster:  kH/kD  >  1.0.    Inverse  KIE:  The  lighter  isotopomer  reacts  slower:  kH/kD  <  1.0.      Equilibrium  Isotope  Effect  (EIE):  The  isotope  affects  the  posi%on  of  an  equilibrium,  rather  than  the  rate  of  a  reac%on.  

H/D

Cl

HOHO(H/D) + Cl+

O O

H/D H/D

CH*3 Br2

kH/kD

CH*2-Br+ H*-Br 4.6

CH*3 Cl2 CH*2-Cl+ H*-Cl 1.5

H_T + H2O H_H + HO_T 6.26

H*6

HNO3/H2SO4 NO2 ca. 1

H*6

HgClO46.75

Hg(ClO4)2

H3C

OH

CH3H*

HCrO4

H3C

O

CH37.7

Primary  Isotope  Effects  

Origin  of  the  KIE  The  KIE  mainly  arises  from  zero  point  energy  differences.    Quantum  harmonic  oscillator  model:    

                     The  frequency  of  the  oscillator  is:              

                     k  is  the  force  constant,  which  is                        how  s%ff  the  spring  is.  

                       µ  is  the  reduced  mass,  which  is                        the  effec%ve  mass  of  the  system                        in  the  center  of  mass  frame:                          

!!v = 1

2πkµ

!!µ =

m1m2m1 +m2

Origin  of  the  KIE  The  energy  levels  are  given  by:  

                           For  n=0,  the  energy  is  0.5hv.    This  is  the  zero-­‐point  energy  (ZPE).    

                                             Frequency  depends  on  reduced                        mass,  so  isotopic  subs%tu%on  will                        change  the  ZPE.  

                       Since  the  ground  and  transi%on                        states  contain  different  amounts  of                      ZPE,  isotopic  subs%tu%on  will  change                        the  reac%on  barrier.  

!!En = n+ 12

⎛⎝⎜

⎞⎠⎟hv n=0,1,2,...

Origin  of  the  KIE  Consider  a  homoly%c  bond  dissocia%on  of  a  C-­‐H  bond:  

                                                                 There  is  no  ZPE  in  the  transi%on  state,  so  the  barrier  to  homolysis  will  be  equal  to  the  difference  in  zero-­‐point  energy.    Because  the  lighter  isotope  has  more  ZPE,  it  has  a  smaller  barrier  and  reacts  faster.    This  means  most  KIEs  kH/kD  will  be  greater  than  1.0  (i.e.,  “normal”).      

Origin  of  the  KIE  Consider  a  homoly%c  bond  dissocia%on  of  a  C-­‐H  bond:  

                                                                 C-­‐H  vs  C-­‐D  stretch:  3000  cm-­‐1  and  2200  cm-­‐1,  a  difference  of  800  cm-­‐1.    The  ZPE  difference  is  0.5*h*c*800  =  1.15  kcal/mol.    The  molar  gas  constant  is  0.002  kcal/K•mol.    At  298  K,  this  is  0.6  kcal/mol.    The  rate  difference  is  exp(–1.15/0.6)  =  6.8.    This  is  the  maximum  primary  KIE.  

Origin  of  the  KIE  In  most  reac%ons,  the  bond  is  not  completely  broken  in  the  transi%on  state:                                  The  KIE  will  be  the  difference  between  the  ground  and  transi%on  state  ZPEs.    If  the  transi%on  state  retains  some  ZPE,  the  difference  in  ZPEs  will  be  smaller.    This  means  that  most  KIEs  will  be  less  than  6.8.  

Non-­‐linear  Transi%on  States  Linear  transi%on  states  have  larger  KIEs  than  non-­‐linear  transi%on  states.                                  When  the  central  atom  has  a  small  displacement,  the  frequency  of  the  vibra%on  will  be  hardly  affected  by  which  isotope  is  present.      The  means  the  transi%on  state  will  not  be  affected  by  the  isotope,  but  the  ground  state  will  be.    This  leads  to  a  larger  KIE.  

A BHsymmetric stretch of

linear transition state:central atom is fixed

A B

H asymmetric stretch ofnonlinear transition state:central atom moves a lot

Hammond  Postulate  In  highly  exothermic  reac%ons,  the  transi%on  state  resembles  the  star%ng  material.    This  means  bonds  are  mostly  s%ll  formed  in  the  transi%on  state.    The  difference  in  KIEs  will  be  small,  so  a  small  KIE  will  be  observed.                                    The  bonds  in  a  thermoneutral  reac%on  will  largely  broken,  so  larger  KIES  are  expected.  

Hammond  Postulate  A  classic  example  is  from  Bruice  (JACS  1969  92  905),  who  studied  the  KIEs  of  nitroethane  deprotona%on  by  various  amines:    

                     Amines  whose  pKa  is  closest  to                        that  of  nitroethane  (8.5)  will                        undergo  a  thermoneutral                        deprotona%on  reac%on.    These                        are  the  reac%ons  with  the  largest                        KIEs.  

O

O

O

O

N N

OMn

PhPh

t-Bu

XCl

X

t-Bu

O

N N

OMn

t-Bu

XCl

X

t-Bu

σpara

X = OCH3, CH3, H, Cl, NO2

log

( rat

io o

f en a

n tio

mer

s)

ρ = -1.37, r = 0.989

X = OMe (96% ee)

X = NO2 (22% ee)

-0.4 0.2 0.80.0

1.0

2.0

nn

nn

n

Electronic Tuning of Enantioselectivity

Jacobsen JACS 1991, 113, 6703

Ar R

X X X XMnIIIMnV

O O

RArX XMnIVO

RAr

X = MeOX = H

X = NO2

X = NO2

X = H

X = MeO

ΔE

1

2

3

4

5

6

0.8 0.85 0.9 0.95 1

Ph H(D)

H(D)H

O

N N

OX

t-Bu

X

t-Bu

Mn

H H

Cl

X

NO2ClHCH3OCH3

H H(D)

H(D)Ph O+ NaOClX = OCH3, CH3, H, Cl, NO2

Basis for the Electronic Effect

kH / kD

0.950.890.860.840.82

kH/kD

enantio-facial

selectivity

Jacobsen JACS 1998, 120, 948Theoretical analysis: H Jacobsen JOC 2003, 68, 6202

Rehybridiza%on  Considering  bends  as  well  as  stretches  allows  us  to  understand  secondary  KIEs:                              Changing  from  sp3  to  sp2  decreases  the  bend  frequency  from  1350  cm-­‐1  to  800  cm-­‐1.    This  means  the  transi%on  state  has  less  ZPE  than  the  ground  state  and  a  normal  SKIE  is  observed  (typical:  1.1-­‐1.2).    Changing  from  sp2  to  sp3  increases  the  bend  frequency,  leading  to  an  inverse  SKIE  (typical:  0.8-­‐0.9).  

OH(D)

O

O

+kH/kD = 0.95

O

O

OH(D)

H

In-plane Bend Out-of-plane Bend

H

H

sp3

sp2

H

H

1350 cm-1

800 cm-1

1350 cm-1

1350 cm-1

Secondary  Isotope  Effects  

OTfH*H*

H*H*

HOAcOAc

H*H*

H*H*

2.06

MeO+ HCN

O

H*

MeO

OH

H*CN

Me

H* H*

0.73

Cl H2O

EtOH Me

H* H*OH 1.30

H*2CCH*2 50 ºC

H*2C CH*2

+

1.37

kH/kD

Tunnelling  Some  reac%ons  proceed  by  passing  directly  through  the  barrier.    H/D  KIEs  of  up  to  100  can  be  observed!  

                        Left: tunnelling in a [1,2]-shift of a carbene, which has a half-life of one hour at 11 K, despite a barrier of 28 kcal. The deuterated analog is completely stable, which is an infinite KIE! Schreiner and Allen, 10.1126/science.1203761

         The  tunnelling  rate  depends  on  barrier  width  and  mass,  rather  than  the  barrier  height.    This  results  in  temperature-­‐independent  rates.    Tunnelling  is  common  in  proton  transfers.  

Heavy  Atom  Isotope  Effects  Heavy  atom  isotope  effects  can  also  be  measured,  but  are  much  smaller  because  of  the  much  smaller  difference  in  reduced  mass.    For  example,  a  primary  12C/13C  KIE  is  1.03-­‐1.05.    These  can  be  measured  by  absolute  rates:            That  is,  the  rates  are  measured  in  separate  flasks  and  then  compared.    There  are  two  drawbacks  to  this  method:    -­‐  Isotopically  pure  sta%ng  materials  must  be  prepared.  

-­‐  The  result  is  inaccurate  because  the  error  bar  in  the  measurement  is  on  the  order  of  the  expected  isotope  effect.  

!

SMHkH⎯→⎯ PDTH

SMDkD⎯→⎯ PDTD

Heavy  Atom  Isotope  Effects  Alterna%vely,  one  can  measure  the  rates  by  intermolecular  compe%%on:        That  is,  an  isotopic  mixture  of  star%ng  materials  are  reacted  in  the  same  flask,  and  the  KIE  inferred  from  the  product  distribu%on.    Specifically,  for  a  normal  KIE,  we  expect:    -­‐  the  product  to  be  enriched  in  the  faster-­‐reac%ng  light  isotopomer  -­‐  the  star%ng  material  to  be  enrinched  in  the  slower-­‐reac%ng  heavy  isotopomer  

The  advantages  are  that:    -­‐  product  distribu%ons  can  be  determined  much  more  accurately  than  absolute  rates  -­‐  the  ini%al  isotopic  distribu%on  can  be  arbitrary  

In  fact,  Singleton  has  shown  that  heavy  atom  carbon  isotope  effects  can  be  measured  for  many  reac%ons  at  natural  abundance  (JACS  1995  117  9357).  

!!SMH + SMDkH ,kD⎯ →⎯⎯ PDTH +PDTD

Heavy  Atom  Isotope  Effects  For  example,  consider  the  Bayer–Villiger  oxida%on  of  cyclohexanone:            This  reac%on  has  two  steps:  nucleophilic  addi%on  and  migra%on.    For  the  nucleophilic  addi%on  step,  we  expect  reac%on  to  be  slightly  faster  with  the  unlabeled  isotopomer:                      If  we  recover  star%ng  material,  it  should  be  enriched  in  the  slower  reac%ng  13C  isotopomer.    (The  KIE  in  the  second  step  doesn’t  maner  because  the  first  step  is  irreversible.)    This  is  the  same  principle  as  that  for  kine%c  resolu%ons.  

O

+ HO O

O

Raddition

HO O O

O

R migration O

O

O

+ HO O

O

Rslow

HO O O

O

R**

O

+ HO O

O

Rfast

HO O O

O

R

* = 13C label

Heavy  Atom  Isotope  Effects  The  enrichment  is  related  to  the  KIE  by  the  following  equa%on:            where  R  is  the  isotopic  ra%o  in  the  recovered  star%ng  material,  R0  is  the  original  isotopic  ra%o,  1-­‐F1  is  the  conversion,  and  k2/k1  is  1/KIE.    Using  quan%ta%ve  13C  and  2H  NMR:                There  is  a  large  primary  kine%c  isotope  effect  at  the  carbonyl  carbon  and  an  inverse  secondary  KIE  from  the  hybridiza%on  change  at  the  adjacent  protons.    

!!RR0

= 1−F1( )k2k1

−1⎛

⎝⎜

⎞

⎠⎟

O1.048

1.0031.00 (assumed)

H

HH 1.00 (assumed)

0.97

0.96

Heavy  Atom  Isotope  Effects  If  we  apply  the  same  analysis  to  product  arer  running  the  reac%on  to  low  conversion,  we  will  find  an  en%rely  different  result!                These  measure  the  intramolecular  KIE!    We  are  actually  measuring  a  post-­‐rate-­‐determining  selec%vity:                    (The  natural  abundance  of  carbon-­‐13  is  1.1%,  so  we  can  assume  there  is  only  one  label  per  molecule.)  

O

OH

H1.00 (assumed) 1.043

1.010.997

O

+ HO O

O

R

rate-determiningaddition HO O O

O

R*KIE=1 *

either of the enantiotopiccarbons can migrate

O

O

*

O

O

*fast

slow

primary KIE