kl‹n‹k - thd

KL‹N‹KUYGULAMADAHEMATOLOJ‹Beflinci bask›

ROBERT S. HILLMAN, M.D.Chairman Emeritus, Department of MedicineMaine Medical CenterPortland, MaineProfessor of MedicineMaine Medical Center—Tufts University School of MedicineBoston, Massachusetts

KENNETH A. AULT, M.D.Director EmeritusMaine Medical Center Research InstitutePortland, MaineAssociate Professor of MedicineUniversity of Vermont College of MedicineBurlington, Vermont

MICHEL LEPORRIER, M.D. Professor of HematologyHead, Clinical Hematology DepartmentCentre Hospitalier & UniversitaireCaen, France

HENRY M. RINDER, M.D. Director, Hematology LaboratoriesYale-New Haven HospitalProfessor of Laboratory Medicine andInternal Medicine (Hematology)Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut

ÇEV‹R‹ ED‹TÖRLER‹

PROF. DR. MUH‹T ÖZCANAnkara Üniversitesi T›p FakültesiHematoloji Bilim Dal›, Ankara

PROF. DR. HALE ÖRENDokuz Eylül Üniversitesi T›p FakültesiPediatrik Hematoloji Bilim Dal›, ‹zmir

PROF. DR. MUTLU ARATBilim Üniversitesi T›p FakültesiHematoloji Bilim Dal›, ‹stanbul

PROF. DR. MUZAFFER DEM‹RTrakya Üniversitesi T›p FakültesiHematoloji Bilim Dal›, Edirne

PROF. DR. TEOMAN SOYSAL‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p FakültesiHematoloji Bilim Dal›, ‹stanbul

PROF. DR. FAH‹R ÖZKALEMKAfiUluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Hematoloji Bilim Dal›, Bursa

DOÇ. DR. MEHMET SÖNMEZKaradeniz Teknik Üniversitesi T›p FakültesiHematoloji Bilim Dal›, Trabzon

ÇEV‹REN

UZM. DR. SAM‹M SAKACI

Lange T›p Kitaplar›

GÜNEfi TIP K‹TABEVLER‹

Türkçe Telif Haklar› 2012

ISBN: 978-975-277-404-9

Orjinal Ad›: Hematology in Clinical Practice

Yay›nevi: McGraw-Hill

Orjinal ISBN: 978-0-07-174276-4

Çeviren: Uzm. Dr. Samim Sakac›

Çeviri Editörleri: Muhit Özcan, Hale Ören, Mutlu Arat, Muzaffer Demir,

Teoman Soysal, Fahir Özkalemkafl, Mehmet Sönmez

Kitab›n 5846 ve 2936 say›l› Fikir ve Sanat Eserleri Yasas› Hükümleri gere¤ince (kitab›n bir bölümünden al›nt› yap›lamaz,

fotokopi yöntemiyle ço¤alt›lamaz, resim, flekil, flema, grafik v.b.’ler kopya edilemez) tüm haklar› Günefl T›p Kitabevleri Ltd

fiti.’ne aittir.

Yay›nc› ve Genel Yay›n Yönetmeni: Murat Y›lmaz

Genel Yay›n Yönetmeni Yard›mc›s›: Polat Y›lmaz

Yay›n Dan›flman›: Ali Aktafl

Yay›n Koordinatörü: Nuran Karacan

Dizgi-Düzenleme: ‹hsan A¤›n

Kapak Uyarlama: ‹hsan A¤›n

Bask›: Ayr›nt› Bas›mevi - ‹vedik Organize Sanayi Bölgesi

28. Cad. 770 Sok. No: 105-A Ostim/ANKARA

Telefon: (0312) 394 55 90 - 91 - 92 • Faks: (0312) 394 55 94

ANKARAM. Rauf ‹nan Sokak No:306410 S›hhiye/AnkaraTel: (0312) 431 14 85 • 435 11 91-92Faks: (0312) 435 84 23

‹STANBULGazeteciler Sitesi Sa¤lam Fikir SokakNo: 7/2 Esentepe/‹stanbulTel: (0212) 356 87 43Faks: (0212) 356 87 44

KOfiUYOLU fiUBEKofluyolu Caddesi No: 51/1Kofluyolu-Kad›köy/‹stanbulTel&Faks: (0216) 546 03 47

GÜNEfi TIP K‹TABEVLER‹

UYARIMedikal bilgiler sürekli de¤iflmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamalar› dikkate al›nmal›, yeni araflt›rmalar ve kli-nik tecrübeler ›fl›¤›nda tedavilerde ve ilaç uygulamalar›ndaki de¤iflikliklerin gerekli olabilece¤i bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hak-k›nda üretici firma taraf›ndan sa¤lanan ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama flekillerini ve kontrendikasyonlar› kon-trol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi fleklini ve en do¤ru ilaçlar› ve dozlar›n› belirlemek uygulamay› yapan heki-min sorumlulu¤undad›r. Yay›nc› ve editörler bu yay›ndan dolay› meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir za-rar veya hasardan sorumlu de¤ildir.

www.guneskitabevi.com

Klinik Uygulamada Hematoloji

Önsöz.............................................................................................. viiÇeviri Editörlerinin Önsözü ............................................................ ix

I. KISIM • ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI ................I

1 Normal Eritropoez ..............................................................12 Anemiye Klinik Yaklafl›m..................................................103 Kemik ‹li¤i Hasar›na Ba¤l› Anemiler ..............................274 Azalm›fl Eritropoetin Yan›t›yla ‹liflkili Anemiler ..........425 Demir Eksikli¤i Anemisi....................................................536 Talasemiler ..........................................................................657 Hemoglobinopatiler ..........................................................798 Makrositik Anemiler..........................................................949 Displastik ve Sideroblastik Anemiler ..........................109

10 Kan Kayb›na Ba¤l› Anemiler ..........................................12411 Hemolitik Anemiler ........................................................13612 Yafll›larda Anemi ..............................................................15513 Eritrositoz ve Polisitemia Vera ....................................16314 Porfirin Metabolizmas›n›n Bozukluklar› ......................17615 Hemokromatoz................................................................182

II. KISIM • LÖKOS‹T BOZUKLUKLARI..............195

16 Normal Miyelopoez ........................................................19517 Nicel ve Nitel Nötrofil Bozukluklar› ..........................20518 Akut Miyeloid Lösemiler................................................21519 Kronik Miyeloid Lösemi ve

Miyeloproliferatif Hastal›klar ........................................22920 Normal Lenfopoez ve Lenfatik Sistem ......................24521 Lenfopeni ve Ba¤›fl›kl›k Yetersizli¤i ..............................25822 Kronik Lenfositik Lösemi ve

Di¤er Lösemik Lenfoproliferatif Hastal›klar ..............26823 Hodgkin D›fl› Lenfomalar ..............................................27924 Hodgkin Lenfoma ............................................................30125 Akut Lenfositik Lösemi ..................................................31126 Plazma Hücresi Bozukluklar› ........................................31927 Monosit-Makrofaj Bozukluklar› ....................................334

III. KISIM • HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI........341

28 Normal Hemostaz ..........................................................34129 Kanama Bozukluklar›na Klinik Yaklafl›m ....................34730 Vasküler Purpura ............................................................35631 Trombositopeni ..............................................................36432 Trombosit ‹fllev Bozuklu¤u ve

von Willebrand Hastal›¤›................................................38433 Hemofili ve Di¤er ‹ntrensek Yolak Bozukluklar›......39834 Ekstrensek ve Ortak Yolak Koagülopatileri..............41135 Tüketim Koagülopatileri ................................................42036 Trombotik Bozukluklar ..................................................42837 Trombotik Bozukluklar›n

Tedavisinde Antikoagülasyon........................................447

IV. KISIM • TRANSFÜZYON TIBBI ....................465

38 Kan Bileflenleri Tedavisi ................................................467

Dizin ............................................................................................477

‹Ç‹NDEK‹LER

v

vii

ÖNSÖZ

Klinik Uygulamada Hematoloji (Beflinci bask›), özgül olarak kli-nikte görev yapan t›p ö¤rencileri, ihtisas yapan veya araflt›rmagörevlisi olan hekimler, birinci basamakta çal›flan iç hastal›k-lar› uzmanlar› veya aile hekimleri ile hematoloji ve onkolojiuzmanlar› için kaleme al›nm›flt›r. Bu kitap eritrosit, lökosit vehemostaz bozukluklar›n›n tan› ve tedavilerine yönelik pratikbir k›lavuzdur. Her bir hastal›k, zeminde yatan patofizyolojikmekanizma, tan›ya götüren klinik özellikler, hastal›¤›n tan›-s›nda ve ay›r›c› tan›s›nda yararlan›lan en modern laboratuvar

incelemeleri ve güncel tedavi yaklafl›mlar› aç›s›ndan tart›fl›l-m›flt›r. E¤itim alan ö¤renci ve hekimlerin klinik e¤itimlerinetemel teflkil etmek üzere her bölüme hematolojik hastal›¤›olan bireylere yönelik sistematik yaklafl›m›n ve tan›sal incele-melerin tart›fl›ld›¤› olgu dayanakl› bir sunum da eklenmifltir.

Kiflisel koleksiyonlar›nda bulunan foto¤raflar› paylaflt›kla-r› için Dr. Joseph P. Fanning ve Dr. James McArhur’a, sanat-sal çal›flmalar› için de Catherine Hartung’a teflekkür etmek is-teriz.

ix

ÇEV‹R‹ ED‹TÖRLER‹N‹N ÖNSÖZÜ

Klinik Uygulamada Hematoloji kitab›n›n beflinci bask›s› olgusunumlar› ile zenginlefltirilmifl ve hematolojinin temel konu-lar›n› kapsaml› içerecek flekilde tüm hekimlerin gereksinimle-rine yan›t vermek üzere güncellenmifltir.

Bu kitap özellikle t›p ö¤rencileri, hematoloji yan dal arafl-t›rma görevlileri, iç hastal›klar› uzman ve araflt›rma görevlile-ri, aile hekimleri, hematolog ve onkologlara yöneliktir.

Eritrosit, lökosit ve hemostaz hastal›klar›n›n tan› ve teda-visinde pratik bir rehber olarak haz›rlanm›flt›r. Kitapta herhastal›k alt›nda yatan patofizyolojik nedenler, tan›ya yönlen-diren klinik bulgular, laboratuvar teknolojisindeki son yeni-liklerin tan› ve ay›r›c› tan›da kullan›mlar› ve güncel tedavi uy-gulamalar› yer almaktad›r.

E¤itim alan ö¤renci ve doktorlar için bölümler olgu su-numlar› ile tart›fl›larak, hematolojik hastal›¤a sahip bir hasta-da okuyucuya sistemli bir yaklafl›mla klinik temeller sa¤lan-maktad›r.

Hematoloji günümüzde çok h›zl› geliflen bir bilim dal›d›r.Bilgilerin sürekli güncellendi¤i bu zamanda “Hematology inClinical Practice (Lange Clinical Medicine)” ›n 5. bask›s› Mart2011’de gerçekleflmifl ve çevirisi alt› ay gibi çok k›sa bir süre-de haz›rlanm›flt›r. Türk Hematoloji Derne¤i Yönetim Kuruluhiçbir maddi kayg› tafl›maks›z›n bu özgün eseri Türkçeye ka-zand›rma karar›n› alm›fl ve bu görevi yüksek sorumluluk an-lay›fl›na uygun olarak yerine getirmifltir. Prof. Dr. TeomanSoysal’›n eflgüdümünde bu kitab›n çeviri editörlü¤ünde bir-likte görev yapt›¤›m de¤erli çal›flma arkadafllar›m THD yöne-tim kurulu üyeleri Prof. Dr. Hale Ören, Prof. Dr. Mutlu Arat,Prof. Dr. Muzaffer Demir, Prof. Dr. Fahir Özkalemkafl ve Doç.Dr. Mehmet Sönmez baflta olmak üzere çevirisini yapan Uzm.Dr. Samim Sakac› ve Günefl T›p Kitabevi çal›flanlar›na özveri-li çal›flmalar›ndan dolay› teflekkür ederim. Hematoloji alan›n-daki çok iyi klasik kaynaklardan biri olan bu kitab›n okuyu-cular›na yararl› olmas› dileklerimle...

Çeviri Editörleri Kurulu Ad›naProf. Dr. Muhit ÖzcanTürk Hematoloji Derne¤iYönetim Kurulu Baflkan›

Dokular›n aerobik metabolizma için gereksinim duyduklar›oksijen dolafl›mda bulunan olgun eritrosit (k›rm›z› kan hüc-resi) kütlesi taraf›ndan sa¤lan›r. Dolafl›mdaki eritrosit toplulu-¤u humoral ve hücresel büyüme faktörlerinin kontrolü alt›n-da kemik ili¤indeki eritroid öncül hücreler taraf›ndan devam-l› olarak yenilenir. Bu normal eritropoez döngüsü özenle dü-zenlenen bir süreçtir. Böbrekte bulunan ve dokular için mev-cut olan oksijen miktar›ndaki çok küçük de¤ifliklikleri tespitedebilen oksijen sensörleri eritropoetin salg›lamak suretiyleeritropoezi dokular›n gereksinimine göre ayarlayabilme yeti-sine sahiptirler. Böylece normal eritropoez en iyi, eritrosityap›s›, ifllevi ve yap›m› ile y›k›m›n›n dahil oldu¤u bafll›ca bile-flenleri, eritroid kemik ili¤inin yeni eritrosit üretebilme kapa-sitesi ve büyüme faktörlerince düzenlenlenifli ile tan›mlan›r.

� ER‹TROS‹T‹N YAPISI

Olgun eritrosit benzersiz morfolojisi nedeniyle kolayca tan›n›r(fiekil 1-1). Dinlenme halindeki eritrosit ortalama çap› 8 μm,kal›nl›¤› 2 μm ve hacmi 90 fL olan bikonkav bir disk fleklin-dedir. Çekirde¤i ve mitokondrisi yoktur, içeri¤inin %33’ü tekbir proteinden, hemoglobinden, meydana gelir. ‹ntraselülerenerji gereksinimi büyük ölçüde hemoglobini çözünebilir, in-dirgenmifl bir durumda tutmay›, uygun miktarda 2,3-difos-fogliserat (2,3-DPG) sa¤lamay› ve membran ifllevini destekle-mek üzere adenozin trifosfat (ATP) üretmeyi hedefleyen glu-koz metabolizmas› taraf›ndan karfl›lan›r. Nükleusu ve proteinmetabolizma yolu olmayan hücrenin 100-120 gün ile s›n›rl›bir ömrü vard›r. Fakat eriflkin eritrositinin ifllevini mükemmelbir biçimde gerçeklefltirmesini sa¤layan benzersiz yap›s› onamikrodamarlar boyunca ilerlerken maksimum esneklik sa¤lar

Membran

A. ‹ç ve D›fl TabakalarEritrosit hücresinin biçimi, esnekli¤i ve dayan›kl›l›¤› büyükölçüde membran› taraf›ndan sa¤lan›r. Bu membran›n yap›s›fiekil 1-3’de gösterilmifltir. Membran, s›k›ca paketlenmifl fos-folipid moleküllerinden meydana gelen, sadece iki molekülkal›nl›¤›nda bir lipid k›l›f›d›r. Devaml› hareket halinde olançeflitli yüzey lipidleri önemli fizyolojik ifllevleri olan mikro-alanlar ya da “sallar” olufltururlar. Membran›n d›fl yüzü fosfa-tidilkolin, sfingomyelin ve glikolipidden zengin olup, iç taba-ka büyük ölçüde fosfatidilserin, fosfatidiletanolamin ve fosfa-tidilinositol içerir. Bu asimetri, fosfatidilserin ve etanolaminid›fl membrandan h›zla iç membrana tafl›yan ATP ba¤›ml› biraminofosfolipid translokaz› olan flippaz enzimi taraf›ndansürdürülür. ‹kinci bir kalsiyumla etkinleflen tafl›y›c› olanskramblaz membran fosfolipidlerinin da¤›l›m›n› bozarak fos-fatidilserinin yeniden hücre yüzeyine yerleflmesine ve bununsonucunda da hücre yüzeyinin trombojenik potansiyelininartmas›na neden olabilir. Daha da önemlisi, eritrosit hücresi-nin yüzeyinde afl›r› miktarda fosfatidilserin birikmesi hücre-nin yafllanmas›nda ve makrofajlar taraf›ndan tahrip edilme-sinde rol oynar.

Membran fosfolipidleri reaktif oksijen türleri (ROT) tara-f›ndan okside edilmeye duyarl› olup, bu durum hücre yüzeyi-nin düzenlenmesinin de¤iflmesi ile sonuçlanabilir. Bu duru-mun yaratt›¤› etki, ayr›nt›l› bir antioksidan sistemi ve fosfoli-pidlerin ATP’ye ba¤›ml› bir süreç yard›m›yla plazma asitlerikullan›larak yenilenmesi sayesinde giderilebilir. Eritrositlerinhücre membran›n›n yaklafl›k %50’si plazmadaki esterleflme-mifl kolesterol ile denge halinde bulunan kolesterolden mey-

NORMAL ER‹TROPOEZ

I. KISIMEritrosit Bozukluklar›

1

dana gelir. Bu nedenle, membran›n kolesterol içeri¤i plazmakolesterol düzeylerinden, lesitin kolesterol açiltransferaz(LCAT) enziminin etkinli¤inden ve safra asitlerinden etkile-nir. Karaci¤er hastal›¤› olup, LCAT aktivitesi bozulmufl olanbireylerde eritrosit membran›nda biriken afl›r› kolesterol erit-rosit morfolojisinin bozulmas›na (hedef hücre oluflumu) vebazen de hücrenin sa¤kal›m süresinin k›salmas›na yol açar.

B. Retiküler Protein A¤› Lipid membran›n d›fl tabakas› spektrin ve ankirinden mey-dana gelen bir retiküler protein a¤›na tutturulmufltur. fiekil 1-3’de de görüldü¤ü gibi integral proteinler olan glikoforinler(A-C) ve anyon de¤ifltirici olarak ifllev gören çomak 3 kafesfleklindeki spektrin yap›s›ndan bafllay›p lipid tabakas›n›n için-den geçerek hücre yüzeyine ulafl›rlar. Spektrin heterodimerle-

ri, protein 4.1 ve tamamlay›c› spektrin heterodimerleri ile ya-tay olarak etkileflerek çift katmanl› lipid membran›n›n alt›ndaalt›gen fleklinde bir kafes yap›s› meydana getirirler. Membra-n›n dikey yap›s›nda meydana gelen bozukluklar (spektrin,ankirin veya çomak 3 defekti veya lipid kayb›) sferosit oluflu-muyla sonuçlan›r. Yatay spektrin yap›s›n›n hasar görmesi iseeritrositlerin a¤›r biçimde parçalanmas›na ya da hafif eliptosi-toza yol açar.

‹ntegral proteinler ve yüzey glikosfingolipidleri hücreninantijenik yap›s›ndan da sorumludurlar. Transfüzyon amaçl›kan tipi belirlemesi aç›s›ndan birincil derecede önem tafl›yanAB0 ve Rh kan grubu antijenleri ile birlikte bugüne kadar300’den fazla eritrosit antijeni s›n›fland›r›lm›flt›r (Bkz. 38. Bö-lüm). Minör kan grubu antijenlerine karfl› oluflan otoantikor-lar retiküloendoleliyal hücreler taraf›ndan gerçeklefltirileneritrosit y›k›m›n›n artmas›na neden olabilirler.

Hemoglobin Eritrositler esas olarak hemoglobin (her biri aktif bir hemgrubuna sahip olan 4 polipeptid zincirinden meydana gelen64,500 Da a¤›rl›¤›nda bir protein) deposu olarak görev yapar-lar. Her hem grubu bir oksijen molekülü ba¤layabilir. He-moglobinin solunumsal hareketi, yani oksijen tutulmas› vedokulara verilmesi, molekül yap›s›ndaki özgün bir de¤ifliklikile gerçekleflir (fiekil 1-4). Hemoglobin deoksihemoglobinformundan oksihemoglobin formuna geçerken karbondioksit(CO2) ve 2,3-DPG β-globin zincirleri aras›ndaki aras›ndakiyerlerinden uzaklaflt›r›l›rlar ve böylece molekül oksijen alabil-mesini sa¤layacak flekilde aç›l›r. Ayr›ca, hem gruplar›ndan bi-rine oksijen ba¤lanmas› di¤er gruplar›n oksijen affinitesini ar-t›r›r. Bu etkileflim oksijen disosiasyon e¤risinin S fleklindekigörünümünden sorumludur.

Hemoglobin yap›s›ndaki kal›tsal bozukluklar solunum-sal hareketi engelleyebilirler. Ço¤u bozuklukta α- ya da β-glo-bin zincirlerinden birindeki tek bir aminoasitin yerini bir bafl-kas› alm›flt›r. Baz› bozukluklar molekülün hareketlerini engel-

K I S I M 1 / E R ‹ T R O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I2

fiEK‹L 1–1. Eritrosit morfolojisi. Boyanm›fl kan yaymas›nda eritrositler yak-lafl›k 8 μm çap›nda ve 2 μm kal›nl›¤›nda, çekirdeksiz, bikonkav görünümlü,görece tekbiçimli bir hücre toplulu¤u olarak izlenmektedir.

fiEK‹L 1–2. Eritrositlerin biçimi ve esnekli¤i. A: Elektron mikroskopisinde istirahat halindeki eritrositin bikonkav flekli izlenmek-tedir. B: Ufak bir kan damar›n›n bir k›sm›nda dolafl›mdaki eritrositlerin s›ra d›fl› esnekli¤i görülmektedir.

ANEM‹YE KL‹N‹KYAKLAfiIM 2

Kontrol alt›nda olmayan tip 1 diyabeti olan 48 yafl›nda-ki bir erkek hasta giderek kötüleflen anemisinin de-

¤erlendirilmesi için sevk edilmifltir. Hasta uzun zamand›rgenel bir yorgunluk hissetti¤ini ve son zamanlarda egzer-siz tolerans›n›n kötüleflti¤ini ifade etmektedir. Diyabetkomplikasyonlar› olarak a¤›r retinopati, klodikasyona ne-den olan periferik vasküler hastal›k ve kötüleflme e¤ili-minde bir nöropati mevcuttur. Fizik muayenede sa¤l›ks›zve renksiz görünen hastan›n konjunktivalar› soluktur.Bunun d›fl›nda bilateral retinal hemorajiler, palpasyonlanab›zlarda hafifleme ve her iki ayakta duyusal ve pozis-yon alg›lama kusurlar› saptanm›flt›r.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %29/Hemoglobin - 9.5 g/dLMCV - 91 fL MCH - 30 pg MCHC - 33 g/dLRDW-CV - %13.5RDW-SD - 48 fLLökosit say›s› - 8,800/μLTrombosit say›s› - 150,000/μLRetikülosit say›s› - %2Retikülosit indeksi - 1.2Sedimentasyon - 30 mm/h (Westergren)

• PER‹FER‹K YAYMANormositik; normokromik; minimal anizositoz; polikro-mazi yok. Lökosit ve trombosit say›lar› ve morfolojilerinormal s›n›rlarda.

Sorular• Bu anemi nas›l tan›mlanmal›d›r?• Hangi fizyolojik faktörler rol oynuyor olabilirler?• Aneminin nedenini saptamak için yap›labilecek baflka

incelemeler var m›d›r?

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

Aneminin varl›¤› ve do¤as› klinik görünümden anlafl›labilir.E¤er fliddetliyse, akut kan kayb›n›n bir kanama anemisine ne-den olmas› beklenir; kronik kan kayb› ise genel olarak demireksikli¤i ile sonuçlan›r. Fakat rutin tam kan say›m› (TKS) hemaneminin saptanmas› hem de tan›s› aç›s›ndan en duyarl› yön-temdir. Bu nedenle anemiye klinik yaklafl›mda hem yatak ba-fl›nda yap›lan de¤erlendirme hem de laboratuvar yöntemleri-nin ak›lc› kullan›m› önem tafl›r.

� KL‹N‹K GÖRÜNÜM

Aneminin semptom ve belirtileri a¤›rl›¤›na, oluflma h›z›na vehastan›n yafl›na ba¤l›d›r. Hafif anemiler kuvvet kayb›, kalp h›-z›nda art›fl ve egzersiz dispnesi d›fl›nda pek semptoma yol aç-mazlar. Bu, hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin bazaldurumda orta dereceli hemoglobin düflüfllerini kompanseedebilme yetene¤ini yans›t›r. Ayr›ca, hemoglobin-oksijen di-sosiasyon e¤risinin bir kez anemiyi kompanse etmek için kul-lan›nca ihtiyac›n artt›¤› durumlara yan›t verme kapasitesiniyitirdi¤ini de gösterir.

Aneminin belirginleflmesiyle birlikte hastan›n egzersizkapasitesi belirgin biçimde düflebilir. Her egzersize çarp›nt›,nefes darl›¤›, zonklay›c› bafl a¤r›s› ve h›zl› yorulma efllik eder.Genç bireylerde hemoglobin 7-8 g/dL’nin (hematokrit %20 -25’in) alt›na inene kadar bu semptom ve belirtiler görülmez.Fakat daha yafll› bireylerde, özellikle aterosklerotik kardiyo-vasküler hastal›¤› olanlarda, orta dereceli anemiyle (hemog-lobin: 10-12 g/dL) birlikte semptomlar meydana gelir. Budurumda angina ve klodikasyon gibi iskemik belirtilerde kö-tüleflme görülebilir. Dahas›, anemi zeminde kalp hastal›¤›bulunan yafll› bir bireyde kalp yetersizli¤i oluflumunu h›zlan-d›rabilir.

Aneminin oluflma h›z› da önemlidir. Hemoglobin-oksi-jen disosiasyon e¤risi hemoglobin düzeyindeki ›l›ml› azal-malar› h›zla kompanse edebilmesine ra¤men, daha a¤›r biraneminin kardiyovasküler kompansasyonu zaman al›r. E¤eranemi akut kan kayb› (hem eritrositlerin hem de plazmahacminin azalmas› söz konusudur) sonucunda meydana gel-miflse durum daha kötüleflir. Toplam kan hacminin azalma-s› kardiyovasküler yan›t› tehlikeye atar. Akut kanama ane-misi olan hastalar hem doku hipoksisi hem de akut dolafl›mkollaps›n›n semptom ve belirtilerinin geliflmesi aç›s›ndanrisk alt›ndad›r. Bunun aksine, uzun zamand›r anemisi olanhastalarda toplam kan hacmi zaman içerisinde genifller vebu bireyler anemiyi kalp at›m›n hacminin artmas› ve bölge-sel kan ak›m›nda meydana gelen de¤ifliklikler sayesindekompanse ederler.

� KL‹N‹K DE⁄ERLEND‹RME

Hastan›n öyküsü ve fizik muayene aneminin nedeni ile ilgilibir fikir verebilir. Devam eden bir kan kayb› bir hastan›nanemisinin nedenine yönelik aç›k ve dramatik bir ipucudur.Geriye dönük olarak çocukluk ça¤›na kadar takip edilebilenbir anemi öyküsü kuvvetle kal›tsal bir bozuklu¤a, özelliklede konjenital hemolitik anemiye, iflaret eder. Di¤er yönler-den sa¤l›kl› bir bireyde aniden pansitopeni geliflmesi duru-munda toksik kimyasallara mesleki veya çevresel maruziyet

öyküsü ve pansitopeni geliflimi öncesinde yeni bir ilaca bafl-lam›fl olma öyküsü sorgulanmal›d›r. Anemi veya pansitope-ninin daha kademeli bir flekilde bafllamas› miyelolodisplaziyiveya baflka bir kemik ili¤i bozuklu¤unu düflündürür. Irk daönemli ipuçlar› sa¤layabilir, çünkü hemoglobinopatilerin veenzim eksikli¤iyle seyreden bozukluklar›n ço¤unda etnik kö-ken önemli olabilir.

ÖyküHastalar semptomlar›n bafllama zaman›, transfüzyon öykü-sü, geçmiflte yap›lan kan say›mlar›, beslenme al›flkanl›klar›,alkol kullan›m› ve kilo kayb›, atefl ya da gece terlemesi gibikronik ya da akut hastal›k semptomlar› aç›s›ndan ayr›nt›l›olarak sorgulanmal›d›rlar. Az say›da yak›nma baz› anemitiplerine özgüdür. Örne¤in, demir eksikli¤i olan eriflkin has-talar buz yeme iste¤i duyabilirken, çocuklar kum ve toprakyerken gözlenebilirler (pikofaji). B12 vitamini ve demir ek-sikli¤i olan hastalar a¤›zda yaralardan ve yutma güçlü¤ün-den yak›nabilirler. Orak hücreli anemisi olan hastalarda ya-flam boyu devam eden dönemsel kemik ve eklem a¤r›s› öy-küsü mevcuttur.

Fizik MuayeneAneminin fiziksel belirtileri ne kadar çabuk bafllad›¤›na ba¤l›-d›r. Akut kan kayb› olan hastalarda hipovolemi ve hipoksi be-lirtileri ortaya ç›kar. On iki saatten k›sa bir süre içerisinde kanhacminin %30’dan fazlas›n›n kaybedilmesi normal venos-pazm ve bölgesel kan ak›m›n›n yeniden yönlendirilmesi ilekompanse edilemez. Bu tip hastalarda postüral hipotansiyonve egzersiz taflikardisi gibi hipovolemi belirtileri görülür. Akuthacim kayb› toplam kan hacminin %40’›n› aflarsa hastadaanksiyete, konfüzyon, hava açl›¤›, terleme, istirahat taflikardi-si ve supin pozisyonda bile mevcut olan hipotansiyon da da-hil olmak üzere hipovolemik flokun tüm belirtileri ortaya ç›-kar. Bu durumdaki hastalarda hipoksinin semptom ve belirti-lerinin ortaya ç›k›fl› azalm›fl kan hacmi nedeniyle yaflamsal or-gan perfüzyonunda meydana gelen azalman›n sonucu oldu¤ukadar aneminin de yans›mas›d›r.

Anemi plazma hacminin artmas›na f›rsat verecek kadaryavafl geliflirse, kompansasyon hemoglobin-oksijen disosias-yon e¤risinin kaymas›, kalp debisinin artmas› ve kan ak›m›n›nyeniden da¤›l›m› gibi etmenler taraf›ndan birlikte baflar›l›r(fiekil 2-1). Fizik muayene ile kalp debisi ve kan ak›m›ndameydana gelen de¤iflikliklerin tespit edilmesi mümkündür.Böyle bir hastada daha güçlü bir apikal impuls, nab›z bas›n-c›nda geniflleme ve egzersiz taflikardisi saptan›r. Kan türbü-lans›n›n artmas›na ba¤l› olarak meydana gelen ak›m üfürüm-leri s›kl›kla apekste veya sternum kenar›nda boyuna yans›yanmidsistolik veya holosistolik ak›m üfürümleri olarak duyula-bilirler.

Hastan›n genel görünümü de anemi varl›¤›n› düflündü-rebilir. Aç›k tenli hastalarda, deri ve mukus membranlar›nsoluklu¤u aneminin güçlü göstergeleridir. Fakat deri rengikoyu ciltli hastalarda veya belirgin vazokonstriksiyon ya davazodilatasyon bulunan bireylerde hemoglobin düzeyinindaha az güvenilir bir ölçüsüdür. Nefrotik sendromlu ve mik-södemli hastalarda görülene benzeyen belirgin bir ödem deaneminin ortaya ç›kar›lmas›n› engelleyebilir. Hemoglobin

B Ö L Ü M 2 / A N E M ‹ Y E K L ‹ N ‹ K Y A K L A fi I M 11

Eritrosit öncül hücre havuzunun veya kemik ili¤i yap›s›n›nbozulmas›, kemik ili¤i hasar›na ba¤l› bir anemi ile sonuçlana-bilir. Aneminin a¤›rl›¤› bozuklu¤un do¤as›na ba¤l›d›r. Göre-ce hafif kemik ili¤i hasar›na ba¤l› anemiler ilaç toksisiste-sinde ve tümör infiltrasyonunda görülebilirler. Akut lösemi veaplastik anemi hastalar›nda tipik olarak daha a¤›r anemilersaptan›r.

Bir toplumdaki kemik ili¤i hasar›na ba¤l› anemi prevalans›çeflitli hastal›klar›n insidans›na ve çevresel etmenlere ba¤l›d›r.Kemoterapi uygulanan ço¤u hastada eritrosit üretiminin bozul-mas› beklenir. Buna karfl›l›k, tüm hematopoetik öncül hücrele-rin azalmas›yla nitelenen aplastik anemi görece nadir görülenbir hastal›kt›r. Geliflmekte olan ülkelerde toksik ilaçlara ve iflye-

rindeki veya çevredeki kimyasal maddelere maruz kal›nmas›naba¤l› olarak geliflen aplastik anemi oran› daha yüksektir.

� KEM‹K ‹L‹⁄‹N‹N YAPISI

Anatomik Da¤›l›mEritroid kemik ili¤inin bir anemiyi veya hipoksiyi kompanseedebilme kapasitesi normal bir yönlenmifl kök hücre havuzu-nun ve beslenme ortam›n›n varl›¤›n› gerektirir. Kemik ili¤i-nin anatomik da¤›l›m› fiekil 3-1’de gösterilmifltir. Normal bireriflkinde kemik ili¤i aksiyal iskelette ve uzun kemiklerinproksimal k›s›mlar›nda yo¤unlafl›r. Fakat uzun süren bir ane-miye yan›t olarak veya bir miyeloproliferatif hastal›¤›n sonu-

KEM‹K ‹L‹⁄‹ HASARINABA⁄LI ANEM‹LER 3

Yirmi yedi yafl›ndaki bir otomobil tamircisi bir ayd›r gi-derek artan yorgunluk, a¤›r eforla gelen nefes darl›¤›,

cildinde kolay morarma ve difleti kanamas› yak›nmas›ylabaflvurmufltur. Ergenlik ça¤›nda geçirmifl oldu¤u hepatitA d›fl›nda öyküsü özelliksizdir. Mesle¤i gere¤i otomobilparçalar›n› temizlerken çeflitli çözücü maddeler kullan-maktad›r. Fizik muayenede iyi geliflmifl bir kas yap›s›, so-luk konjonktivalar, ayak bile¤i ile s›n›rl› petefliler, el veönkollarda morarm›fl alanlar saptanm›flt›r. Lenfadenopa-ti ve hepatosplenomegali tespit edilmemifltir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %20/Hemoglobin - 6 g/dLMCV - 91 fL MCH - 32 pg MCHC - 33 g/dLRDW-CV - %13Lökosit say›s› - 1,600/μLTrombosit say›s› - 9,000/μL

Lökosit formülü (mutlak) - Nötrofil - <200/μLLenfosit - 1200/μLMonosit - 320/μL

Retikülosit say›m› - %1Retikülosit indeksi - <0.5

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normokromik/normositik hücreler ± anizositoz, nadirpolikromatik makrositler. Trombosit ve nötrofillerdebelirgin azalma, blast görülmüyor. Lenfositler normal gö-rünümde.

Sorular• Bu anemi nas›l s›n›fland›r›lmal›d›r?• Hangi tetkikler istenmelidir?


cunda daha periferik bölgelere de uzanabilir. Talasemi majörhastalar›nda kemik ili¤i elin küçük kemiklerine kadar bileuzanabilir.

Eritrosit Ço¤almas›Mikroskopik düzeyde, eritroid öncüller stroma hücreleri, re-tiküler lifler ve bir vasküler sinüzoid a¤›ndan meydana gelenbir matriksin içinde kümeler halinde ço¤al›rlar. Uzun vadelihematopoetik kök hücreler (LT-HSC) kemik ili¤i bofllu¤u-nun içini kaplayan osteoblastlar›n yak›n komflulu¤unda bu-lunurlar. Daha olgun öncül hücreler kemik ili¤i makrofajla-r›n›n etraf›nda kümelenme e¤ilimi gösterirler ki bu da o ya-p›sal hücrelerin bak›m hücresi rolü üstlendiklerine iflareteder. Hemoglobin sentezinin desteklenmesi amac›yla retikü-loendoteliyal hücrelerden eritrosit öncül hücrelere do¤rudandemir tafl›nd›¤›na yönelik kan›tlar mevcuttur. Di¤er yap›salhücreler ise hücre farkl›laflmas› ve ço¤almas› için zorunluolan büyüme faktörlerini (interlökin-3 [IL-3], granülosit-makrofaj koloni-uyar›c› faktörü [GM-CSF] ve kök hücresibüyüme faktörünü (SCF) sa¤layarak ayn› derecede önemlibir rol oynarlar (fiekil 3-2). T hücreleri de erken dönemdekök hücre ço¤almas›n› etkilerler. Eritropoetin ise bafll›ca et-kisini BFU-E (burst-forming unit-erythroid) ve CFU-E (co-lony-forming unit- erythroid) gibi yönlenmifl eritrosit öncülhücreleri üzerinde gösterir.

Yafllanma Süreci‹nsanlar do¤al yaflam süresi boyunca tüm hematopoetik hüc-re serilerini destekleyen ve kendi kendine ço¤alan bir kökhücre havuzuyla do¤arlar. Yafllanma sürecinin, eritrosit üreti-minde kök hücrelere dayanan bir yetersizlik geliflmesi gibi birk›sm› oldu¤una dair kan›t bulunmamaktad›r (Bkz. 12.Bö-lüm). Genç hastalarda hematopoetik dokunun ya¤ hücreleri-ne oran› hematopoetik doku lehinde iken, yafll› hastalarda ya¤

hücrelerinin artmas›ndan dolay› kemik ili¤i hücreselli¤indegöreceli bir azalma meydana gelir. Bu, kemik ili¤i hasar›na yada anemi ve hipoksiye yan›t verme kapasitesinin azald›¤›naiflaret etmez. Uyar›n›n sürmesi durumunda kemik ili¤ininhücreselli¤i her yaflta bütün görünür ya¤ dokusunu yerindenetme noktas›na kadar artabilir.

Hasara Yol Açan EtmenlerD›fl etmenler kök hücre havuzuna ve kemik ili¤i yap›s›na za-rar verebilirler. ‹yonize edici radyasyon hematopoetik kökhücre (HSC) kayb›na, kan ak›m›n›n ve kemik ili¤inin tafl›y›-c› dokular›n›n geri dönüflsüz biçimde zarar görmesine yolaçabilir. Çeflitli kimyasal maddeler ve ilaçlar ço¤almakta olanhematopoetik hücrelerin geri dönüflsüz olarak kaybedilmesi-ne yol açabilir ve bu durumda onar›m›n baflar›s› geride kalanLT-HSC hücrelerine ba¤l› olur. Son olarak, kemik ili¤ininsa¤lad›¤› beslenme ortam› lösemide veya bir tümör metasta-z›nda oldu¤u gibi tek bir hücre serisinin afl›r› yay›lmas› sonu-cunda da hasar görebilir. Bu hücreler normal eritrosit ço¤al-mas› için gereken alanlar ve besin maddeleri için yar›fl›rlar.A¤›r aplastik aneminin yayg›n bir nedeni ba¤›fl›kl›k arac›l›-¤›yla geliflen aplazidir. Aç›k bir d›fl etmenin saptanmad›¤›a¤›r aplastik anemisi olan hastalar›n %30-80’i immunsupre-sif tedaviye yan›t verirler.


fiEK‹L 3–1. Eriflkinde kemik ili¤inin da¤›l›m›. Do¤umda kemik ili¤i iskeleteyayg›n olarak da¤›lm›flt›r. Çocukluk ve erken eriflkinlik döneminde uzun ke-miklerin daha distal bölümlerinde kalan kemik ili¤inin yerini ya¤ dokusu al›r.‹skelet üzerindeki gölgelendirmede gösterildi¤i üzere aktif kemik ili¤i aksiyaliskelete ve uzun kemiklerin proksimal k›s›mlar›na s›n›rl› kal›r.

fiEK‹L 3–2. Kemik ili¤i hücrelerinin farkl›laflmas› ve ço¤almas›. Ço¤alan birpluripotent kök hücre havuzu eritropoez, miyelopoez ve trombosit oluflu-mu için gereken çeflitli hücre soylar›na farkl›lafl›r. Eritrosit soyundaki en ilkelhücre burst-forming-unit-erythroid’dir (BFU-E) BFU-E eritropoetin etkisiylecolony-forming-unit-eriythroid’e (CFU-E) ve daha olgun normoblast serile-rine farkl›lafl›r. Bu süreç bir dizi hücre bölünmesi ve sitoplazmada ilerleyicihemoglobin oluflumu ile birliktedir. IL-3, GM-CSF, G-CSF ve M-CSF gibi bü-yüme faktörleri miyelopoetik hücre serilerinde hücre farkl›laflmas› ve ço¤al-mas›n›n önemli bafllang›ç ad›mlar›d›r. Trombopoietin megakaryosit hücreserisinin ço¤almas›n› ve olgunlaflmas›n› yönetir.

Aksiyaliskelet

Kök hücre

Lenfoidseri

Megakaryosit

Trombositler

Granülositler MonositlerEosinofilBazofil

Trombopoietin

Eritropoetin

Kök hücre faktörü

Distal uzun kemikler

Y›l

Hü

cres

ellik

AZALMIfi ER‹TROPOET‹N

YANITIYLA ‹L‹fiK‹L‹ANEM‹LER

4

Altm›fl alt› yafl›nda bir kad›n boyun, omuz ve bel bölge-sinde 6 aydan uzun süredir devam eden a¤r› ve sert-

leflme yak›nmas›yla baflvurmufltur. Son iki hafta içinde as-pirine, asetaminofene ve steroid d›fl› antienflamatuarilaçlara yan›t vermeyen tekrarlay›c› bafl a¤r›lar› olmufltur.Sistem incelemelerinde kollajen vasküler hastal›k ve vas-külit lehinde bulguya saptanmam›flt›r, fakat hasta 6-7 kilokaybetmifltir ve a¤›r sigara kullan›c›s›d›r. Ten rengi soluk-tur ve depresif görünümdedir. Boyun ve omuz kaslar›palpasyonla a¤r›l›d›r, fakat artrite yönelik de¤ifliklikler,temporal arterde nodülleflme veya hassasiyet saptanma-m›flt›r.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %29/Hemoglobin - 9 g/dLMCV - 84 fL MCH - 30 pg MCHC - 30 g/dLRDW-CV - %14Lökosit say›s› - 9500/μLTrombosit say›s› - 210,000/μLRetikülosit say›m› - %1.3Retikülosit indeksi - <1Sedimentasyon - 115 mm/h (Westergren)C-reaktif protein - 37 mg/dL

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normositik, normokromik; minimal anizositoz, poikilo-sitoz yok, polikromazi yok.

Sorular• Bu anemi yukar›daki verilere dayanarak nas›l tan›mla-

n›r ve s›n›fland›r›l›r?• Hangi ek tetkikler istenmelidir?


Akut ve kronik enflamatuar hastal›¤›, böbrek yetersizli¤i vehipotiroidisi olan bireylerde anemi s›kt›r. Bu durumlar›n hep-sinde aç›kça kemik ili¤indeki eritropoetin uyar›s›n›n yetersizolmas› söz konusudur. Bazal düzeylerin alt›na inmemekle bir-likte serum eritropoetin de¤erleri aneminin a¤›rl›¤›na uygunflekilde yükselmez. Kemik ili¤i hücreselli¤i ve retikülosit yan›-t› tipik olarak hipoproliferatiftir.

Bu anemi s›n›f›n›n büyük önemi vard›r. Akut enfeksiyon-lar veya kronik enflamatuar hastal›klarla (kronik hastal›kanemisi) iliflkili hipoproliferatif anemilerin klinik insidans›di¤er tüm anemi tiplerinden daha yüksektir. Baz› durumlar-da tipik bir hiproliferatif anemi zeminde yatan hastal›¤›n ilkbelirtisi olabilir. Aneminin paterni, hastal›¤›n etiyolojisininve a¤›rl›¤›n›n belirlenmesi aç›s›ndan çok de¤erli olabilir. Oyüzden klinik hekimlerinin hafif bile olsa hippoproliferatifanemisi olan hastalar›n de¤erlendirilmesi konusunda hüner-li olmas› önemlidir.

� NORMAL KEM‹K ‹L‹⁄‹ PROL‹FERASYONU

Eritroid kemik ili¤inin anemiye verdi¤i normal proliferas-yon yan›t› uygun bir eritropoetin yan›t›n›n, sa¤lam bir ke-mik ili¤inin ve yeterli demir temininin varl›¤›n› gerektirir(fiekil 4-1). Böbrekteki özel peritubuler interstisyel hücreleroksijen teminindeki de¤ifliklikleri alg›lama yetene¤ine sa-hiptir. Hemoglobin düzeyinin 12 g/dL’nin alt›na inmesieritropoetin üretiminin art›fl›n› uyar›r. Bu süreç, mevcuthücresel üretimde yukar› do¤ru bir düzenlemeden çok ekperitubuler interstisyel hücre görevlendirilmesi ile iliflkilidir.Önemli bir böbrek hasar› söz konusu olsa bile, böbre¤ineritropoetin üretimi üzerindeki düzenleyici etkisi iyi koru-nur. Fakat son dönem böbrek hastal›¤› eritropoetin yan›t›n-da yetersizlikle birliktedir. Hepatositler de bir miktar eritro-

poetin ürettiklerinden anefrik hastalarda ölçülebilir düzeydeeritropoetin düzeyleri, fakat belirgin derecede azalm›fl bireritrosit üretimi saptan›r.

Böbre¤in üretti¤i eritropoetin kemik ili¤ine ulaflarakburst-forming-unit erythroid (BFU-E) ve colony-forming-uniterythroid (CFU-E) öncüllerinin yüzeyinde bulunan özgül re-septörlere (EPOR) ba¤lan›r (fiekil 4-2). Bu mekanizma yön-lenmifl kök hücrelerin yeni eriflkin eritrositler üretmek üzereço¤ald›¤› ve olgunlaflt›¤› bir süreci bafllat›r. Eritropoetin yan›-t›n›n büyüklü¤ü aneminin a¤›rl›¤›yla ba¤lant›l›d›r ve serumeritropoetin düzeyi ne kadar yüksekse, kemik ili¤inin prolife-ratif yan›t› da o kadar güçlüdür. Bu yan›t klinik olarak kemikili¤inde eritroid öncüllerin granülosit öncüllerine oran›ndaki(E/G oran›) ve retikülosit yan›t›ndaki de¤iflikliklere göre de-¤erlendirilir. Aneminin a¤›rl›¤›n›n artmas› durumunda verilennormal üretim yan›t› 2. Bölüm’de tart›fl›lm›flt›r.

Proliferatif yan›t yeterli bir demir teminini de gerektirir.Eritrosit y›k›m›ndan ve retiküloendoteliyal hücre demir depo-lar›ndan geri kazan›lan demir eritropoez için gereksinim du-yulan demiri büyük ölçüde karfl›lar. Gereken miktar›n yaln›z-ca ufak bir k›sm› besinlerdeki demirin emilmesi ile kazan›l›r.Demir, plazmada transferine ba¤l› olarak tafl›n›r. Transferrin-demir kompleksi daha sonra eritroid öncüllerin yüzeyindebulunan transferrin reseptörlerini ba¤lan›r. Transferrin resep-törlerinin ekspresyonu ve demirin hücre içine tafl›nma oran›,eritropoetinin ve genetik kontrol alt›nda olan transmembranproteini HFE’nin yönetiminde olduklar› izlenimini vermekte-dirler (Bkz. 5. ve 15. Bölümler). Transferrinin üstündeki de-mir miktar› azald›¤› zaman (serum demir düzeyinin normalin

B Ö L Ü M 4 / A Z A L M I fi E R ‹ T R O P O E T ‹ N Y A N I T I Y L A ‹ L ‹ fi K ‹ L ‹ A N E M ‹ L E R 43

fiEK‹L 4–1. Normal kemik ili¤i proliferatif yan›t›n›n bileflenleri. Anemiyetam yan›t böbrekten uygun eritropoetin sal›n›m›na, yeterli demir teminineve tam yan›t verme yetisine sahip bir kemik ili¤ine dayan›r.

fiEK‹L 4–2. Eritroid kemik ili¤inde ço¤alma ve olgunlaflma. EritropoetinBFU-E ve CFU-E’yi, artan say›da olgunlaflan eritrosit öncülü üretmek üzereço¤almalar› ve farkl›laflmalar› için uyar›r. Her yönlenmifl öncül 4 hücre bö-lünmesi sürecinden geçerek 14-16 eritrosit üretir. Eritropoetin düzeyininartmas› normoblast olgunlaflmas›n› ve kemik ili¤i retikülositlerinin dolafl›masal›nmas›n› da h›zland›r›r.

Eritrositler

Eritropoetin

Demir

Eritroidkemik ili¤i

Ba¤›rsak RE hücreler

NormoblastlarEritropoetin RetikülositlerOlgun

eritrositler

Sinüzoidduvar›

KEM‹K ‹L‹⁄‹NDE OLGUNLAfiMA

PROL‹FERASYON

Demir eksikli¤i çocuklarda ve eriflkinlerde mikrositik anemi-nin önde gelen nedenidir. Eritroid kemik ili¤ine demir temi-ni yetersizse, eritrosit üretimi bozulur ve dolafl›ma yeni sal›ve-rilen hücrelerde yeterli hemoblobin bulunmaz. Aneminina¤›rl›¤› ve mikrositoz ile hipokrominin derecesi genel olarakdemir eksikli¤i durumunun a¤›rl›¤›n› ve kronikli¤ini yans›t›r.

Bir toplumda demir eksikli¤inin prevalans› beslenmeyledemir al›m›n›n yeterlili¤i ve malabsorbsiyon veya kronik kankayb› ile seyreden hastal›klar›n insidans› gibi çeflitli etmenle-rin etkileflimine ba¤l›d›r. Geliflmekte olan ülkelerde yetersiz

beslenme önemli bir etmendir ve beslenme yetersizli¤ine ba¤-l› anemilerin bafll›ca nedeni demir eksikli¤idir. Buna karfl›l›kAvrupa ve ABD’de demir eksikli¤i anemisinden daha çok kro-nik kan kayb› sorumludur.

� NORMAL DEM‹R METABOL‹ZMASI

Demir hemoglobin, myoglobin ve çeflitli hem ve metaloflavop-rotein enzimlerinin sentezinin zorunlu bir bileflenidir. Ayr›caço¤almakta olan eritrosit öncüllerinin hücre döngüsünü etkile-

DEM‹R EKS‹KL‹⁄‹ ANEM‹S‹ 5

K›rk üç yafl›nda bir kad›n giderek artan yorgunluk, eg-zersiz intolerans› ve yutma güçlü¤ü yak›nmalar›yla bafl-

vurmufltur. Merdiven ç›karken çarp›nt›s› ve nefes darl›¤› ol-du¤unu belirtmektedir. On y›ldan uzun bir süredir fibrom-yalji öyküsü bulunan hasta bol miktarda steroid d›fl› antienf-lamatuar ilaç ve aspirin kullanmaktad›r. Bunun d›fl›nda, son6 ayd›r adet dönemlerinin s›klaflt›¤›n› ve düzensizleflti¤iniifade etmektedir. Fizik muayenede konjunktiva ve mukoza-lar›n soluk, dilin k›rm›z› ve düzgün yüzeyli, t›rnaklar›n iseyass›laflm›fl oldu¤u görülmüfltür. Hastan›n boyun ve omuzkaslar› palpasyonla dikkate de¤er derecede a¤r›l› olup, heriki omzunda hareket k›s›tlanmas› saptanm›flt›r.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %26/Hemoglobin - 6 g/dLMCV - 67 fL MCH - 24 pg/hücre MCHC - 28 g/dLLökosit say›s› - normal Trombosit say›s› - 720,000/μLRetikülosit say›m› - %3Retikülosit indeksi - < 1Sedimentasyon - 42 mm/h (Westergren)D›flk›da gizli kan - 4+

Sorular• Bu anemi nas›l tan›mlanmal›d›r?• Ay›r›c› tan›lar nelerdir?• Baflka hangi tetkikler istenmelidir?


mek suretiyle eritropoez kontrolünde de do¤rudan rol oynar.Kemik ili¤ine demir temininin azalmas›, siklin D1 proteinindeazalmaya ve eritroid öncül hücrelerin G1/S faz›nda tak›lmas›nayol açar, bu da eritropoetine verilen ço¤alma yan›t›n› azalt›r.

Demir Kayb› Demir insanlarda yüksek oranda korunur. Buna ra¤men de-mir dengesinin korunabilmesi için her gün 1-4 mg demiremilmesini gerektirecek düzeyde bir kay›p söz konusudur.Ba¤›rsaklar negatif demir dengesine transport etkinli¤ini art›-rarak yan›t verirler. Bununla birlikte demir depolar›n›n meta-bolik gereksinimi aflmas› durumunda ba¤›rsaklar demir trans-portunu neredeyse tamamen durdurabilirler.

Demir Transportu Emilen demir kendisini dokulara tafl›yan özgül bir plazma pro-teini olan transferrine ba¤lan›r (fiekil 5-1). Herhangi bir andadolafl›mda transferrine ba¤lanm›fl durumda 3 mg demir bulu-nur. Bu havuz günde 10 döngü yapar ve demirin bask›n birk›sm› (25-30 mg) eritroid kemik ili¤ine ulafl›r. Olgunlaflmaktaolan eritroid hücre öncülleri yüzeylerinde diferrik demirleyüklenmifl transferini ba¤layabilen transferrin reseptörleri(TfR) eksprese ederler. Agregat demir- TfR kompleksleri dahasonra eritroid hücrelerde intrasitoplazmik endozomlar›n içineal›n›rlar. Demir sal›verilir, transferrin- TfR kompleksi hücreyüzeyine döner, burada transferrin molekülü yeniden plazma-ya girer. Daha sonra endozomlar›n içinde bulunan demir birferriredüktaz (STEAP3) arac›l›¤›yla Fe2+’ye indirgenir ve baflatbir transmembran tafl›y›c›s› olan DMT1 yard›m›yla heme ba¤-lanmak ya da ferritin olarak depolanmak üzere sitozole gönde-

rilir. Hem sentezi serbest demirin ikinci bir tafl›y›c› olan mito-ferrin arac›l›¤›yla mitokondrilere tafl›nmas›n› da gerektirir.

Bu yolun ulaflt›¤› sonuç demirin %80-90’›n›n ömrü 100-120 gün olan yeni eritrositlerdeki hemoglobine ba¤lanmas›-d›r. Yeni eritrosit üretim süreci mükemmel de¤ildir: eritrositöncül hücrelerinin %10-20’si sal›verilmeden önce kemik ili-¤indeki retiküloendoteliyal hücreler taraf›ndan y›k›l›r. Ayr›ca,yaflam sürelerinin sonuna ulaflm›fl olduklar›ndan dolay› hergün dolafl›mdaki eritrositlerin yaklafl›k %1’i y›k›l›r. Bu iki sü-reç sonucunda kemik ili¤inin ve dala¤›n retiküloendoteliyalhücreleri yard›m›yla her gün 25-30 mg demir geri kazan›l›r.Bu demir daha sonra yeni hücre üretiminde kullan›lmak üze-re transferrin taraf›ndan kemik ili¤ine tafl›nabilir.

Karaci¤erde üretilen bir peptid olan hepsidin, duodenalve retiküloendoteliyal hücrelerdeki tek tafl›ma proteini olanferroportinin bozunmas›n› sa¤layarak demirin retiküloendo-teliyal hücrelerden sal›verilmesinin düzenlenmesinde bafll›carolü oynar. Hepsidin gen ekspresyonu k›smen eritropoetin ta-raf›ndan düzenlenir. Bu nedenle anemi ve hipoksi sonucundaeritropoetin düzeylerinde meydana gelen yükselme ile birlik-te hepsidin üretiminin azalma yönünde düzenlenmesi, demiremiliminin ve retiküloendoteliyal hücrelerden sal›verilmesi-nin artmas›na yol açar. Bunun sonucunda kemik ili¤ine demirtemininde meydana gelen art›fl normal bir ço¤alma yan›t› içinbüyük önem tafl›r.

fiekil 5-1’de parenkim dokular›na demir tafl›nma yolu dagösterilmifltir. Di¤er dokulara, özellikle ferritin depolar›naal›nmak veya demir içeren enzimlerde kullan›lmak üzere ka-raci¤ere, her gün yaklafl›k 6 mg demir sa¤lan›r. Ciltten, gas-trointestinal ve üriner sistemlerden dökülen hücrelerle kaybe-dilen demirin yerine konulabilmesi için her gün en az 1 mgdemir gerekir.

Vücudun Demir ‹çeri¤iÇeflitli de¤iflkenlerin vücudun demir içeri¤i üzerindeki etkile-ri Tablo 5-1’de gösterilmifltir. Normal eriflkin bir erkekte top-lam vücut demir içeri¤i 4,000 mg’a yak›nd›r ve bunun 500-1,000 mg’›n› hepatik ve retiküloendoteliyal demir depolar›oluflturur. Menstrüel kan kayb› ve besinlerle al›m›n az olmas›nedeniyle, ergen ve eriflkin kad›nlarda depo demiri anlaml›derecede daha düflüktür (genellikle < 200 mg)

Ferritin ve Transferrin Reseptör DüzeyleriHem üretimi için gereken hücre içi demir dengesi demirle dü-zenlenen proteinler (iron-regulated proteins) (IRP-1 ve -2) ve


fiEK‹L 5–1. Demir tafl›nma yollar›. Besinlerden emilen ve yafllanm›fl hücre-lerden geri kazan›lan demir transferrin taraf›ndan kemik ili¤ine ve dokularatafl›n›r. Demirle yüklü transferrin eritroid öncül hücrelerin yüzeyindeki trans-ferrin reseptörlerine (TfR) ba¤lan›r. Sonra hücre içine al›n›r ve demir he-moglobin üretiminde kullan›lmak üzere sal›verililir. Bunun ard›ndan transfer-rin- TfR kompleksi hücre yüzeyine döner ve transferrin döngüyü tamamla-mak üzere sal›verilir. Oksijen teminine, demir dengesine ve eritropoez dü-zeyine yan›t olarak karaci¤er taraf›ndan üretilen küçük bir peptid olan hep-sidin demir emilimini ve demirin retiküloendoteliyal hücrelerden transferri-ne geri dönüflünü düzenler.

TABLO 5-1 • Vücudun demir içeri¤i

Hemoglobin

Miyoglobin ve enzimler

Serum demiri

Demir depolar›

Eriflkin Erkek(80 kg) (mg)

2500

500

3

500-1,000

Eriflkin kad›n(60 kg) (mg)

1700

300

3

0-200

Besinlerle al›nan demir (10-20 mg/gün)

RE hücreler

Transferrin

Hemoglobin Eritroid kemik ili¤i

Karaci¤erFerritin depoları 1 mg/gün

TfR

Ferritin

Mitokondri

FerritinHem enzimleri

Bilirubin

Eritrositler

Demir eksikli¤inin yan› s›ra globin zinciri sentezinin kal›tsalbozukluklar› da dünya genelinde çocuklarda ve eriflkinlerdemikrositik aneminin önde gelen nedenlerinden birini olufltu-rurlar. Çeflitli talasemi tiplerinin s›kl›¤› ve a¤›rl›¤› toplumun›rksal ve etnik arka plan›na ba¤l›d›r. Örne¤in, β-talasemi Af-rika ve Akdeniz bölgesinde s›k görülürken, α-talasemi ve he-moglobin E hastal›¤› Güneydo¤u Asya halklar› aras›nda yay-g›nd›r. Belirli alt topluluklarda talasemiye ikincil geliflen mik-rositik hipokromik anemilerin s›kl›¤› demir eksikli¤ine ba¤l›olanlardan daha fazla olabilir.

Talasemi tan›s› normal globin zinciri sentezinin ve zincirbozukluklar›n›n tan›mlanmas›na yönelik laboratuvar tetkikle-rinin iyi bilinmesini ve iyi bir klinik de¤erlendirme yap›lma-s›n› gerektirir. Demir eksikli¤ine ba¤l› mikrositoz talasemiyeba¤l› olanla kolayca kar›flt›r›labildi¤inden, mikrositozu olan

tüm hastalarda demir incelemelerinin yap›lmas› gerekir. Ay-r›ca bu iki hastal›k birlikte de bulunabilirler. Genetik dan›fl-manl›kta zincir sentezi anomalisinin kesin tan›ya kavufltu-rulmas› da çok önemlidir.

NORMAL GLOB‹N Z‹NC‹R‹ SENTEZ‹

Globin TipleriHemoglobin molekülünün protein k›sm› olan globin 2 α ve2 α-d›fl› globin zincirinden meydana gelen bir tetramerdir(fiekil 6-1). α-Globin zincirleri 16. kromozomda bulunan vebirbirleriyle yak›ndan ba¤lant›l› olan 2 gen (α2 ve α1) taraf›n-dan kodlan›rlar. α-d›fl› zincirler (β, γ ve δ) 11. kromozomdayer alan bir gen kümesi taraf›ndan kodlan›rlar. Bu çeflitli glo-bin zincirlerinin çiftler halinde eflleflmesi sonucunda 3 tip he-

TALASEM‹LER 6T›bbi öyküsü özelliksiz olan 18 yafl›nda bir üniversite

ö¤rencisinde rutin muayenelerin bir parças› olarak al›-nan tam kan örme¤inde afla¤›daki bulgular saptanm›flt›r:

Tam kan say›m›: Hematokrit - %39/Hemoglobin - 13 g/dLMCV - 74 fL MCH - 29 pg MCHC - 30 g/dLRDW-CV - %18Lökosit say›s› - 7,500/μLTrombosit say›s› - 180,000/μLRetikülosit say›m› - %2Retikülosit indeksi - 1.7

Sorular• Bu anemi nas›l tan›mlan›r ve s›n›fland›r›l›r?• Öykü ve tam kan say›m›na göre en olas› tan› hangisidir?


moglobin ortaya ç›kar: hemoglobin F (α2γ2), hemoglobin A(α2β2) ve hemoglobin A2 (α2δ2). α-Globin zinciri sentezinde-ki bir bozukluk β-globin zincirlerinden meydana gelen birtetramer olan hemoglobin H oluflumu ile sonuçlan›r.

Hemoglobin Miktar› ve Tan› Globin geni ekspresyonu hastan›n yafl›na göre de¤iflir. Eritro-sitlerde fetal yaflam boyunca yaln›zca hemoglobin F bulunur(fiekil 6-2). Yaflam›n ilk birkaç ay›nda γ-globin sentezi kade-meli olarak bask›lan›r, β-globin ve δ-globin sentezleri etkin-lefltirilir. Eriflkin eritrositlerinde esas olarak hemoglobin A(hücre hemoglobininin %96-97’si), az miktarda da hemoglo-bin A2 (<%3.5) ve hemoglobin F (<%1) bulunur. Talasemi ta-n›s›nda bu hemoglobinlerin miktarlar› önem tafl›r. Gen mu-tasyonlar› zincir üretiminde nicel bir bozuklukla iliflkili oldu-¤undan, tan› bafll›ca hemoglobin tiplerinin hücre içi düzeyle-rindeki de¤iflikliklere dayan›r.

Eriflkinlerde globin geni ekspresyonu eritropoetin uya-r›s›na ve demir mevcudiyetine ba¤l› olarak da de¤iflebilir. Bu-na örnek olarak, hidroksiüre tedavisi uygulanan orak hücrelianemi hastalar›nda hemoglobin F üretiminin artma yönündedüzenlenmesi verilebilir. β-talasemi minör hastalar›nda tipikolarak görülen hemoglobin A2 sentezi art›fl›, birlikte bulunanbir demir eksikli¤i taraf›ndan engellenir. Anormal bir hemog-lobin elektroforezi paterni çözümlenirken bu etmenin de he-saba kat›lmas› gerekir.

� KL‹N‹K ÖZELL‹KLER

Talasemi, genetik mutasyona ba¤l› olarak, asemptomatik birhastada tesadüfi bir laboratuvar bulgusu olarak ortaya ç›ka-bildi¤i gibi orta veya a¤›r dereceli bir anemi olarak da orta-ya ç›kabilir. Burada birlefltirici özellik mikrositoz ve hipok-rominin varl›¤› olup, globin zinciri sentezindeki azalmay›yans›t›rlar.

Etnik Köken ve Aile ÖyküsüÇeflitli talasemilerde morfolojik anomali ayn› olmas›na ra¤-men, ›rksal ve etnik kökenler ile aile öyküsü tan›da yard›mc›olabilir. α veya β-talasemilerin en a¤›r formlar›n›n izlendi-¤i hastalar globin sentezi aç›s›ndan heterozigot anne babala-ra sahip olan bireylerdir ve prevalans›n yüksek oldu¤u top-lum gruplar›n›n mensuplar›d›r (fiekil 6-3). Majör talasemile-rin co¤rafik da¤›l›m›, mutasyonun malarya insidans›n›n yük-sek oldu¤u bölgelerde sa¤lad›¤› sa¤kal›m avantaj›n› yans›t›yorgibi görünmektedir. Güneydo¤u Asya ve Afrika’da en s›k α-talasemi görülürken, β-talasemi dünya geneline daha fazla ya-y›l›r. Farkl› ›rksal/etnik grup mensuplar› aras›nda gerçekleflenevlilikler sonucunda globin zinciri bozukluklar›n›n çeflitlikombinasyonlar› ortaya ç›kabilir.

S›n›fland›rmaTalasemisi olan bireyler aneminin a¤›rl›¤›na talasemi majör,talasemi intermedia veya talasemi minör hastalar› olarak s›n›f-


fiEK‹L 6–1. Globin genleri. 16 ve 11 numaral› kromozomlardaki özgül gen-ler α, β, γ ve δ zincilerinin üretimini kontrol ederler.

fiEK‹L 6–2. Globin zinciri üretimi ve geliflimi. Fetal eritrositlerde bafll›ca he-moglobin F (α2γ2) bulunur. Do¤umdan k›sa süre sonra γ-globin zinciri sen-tezi bask›lan›r, β-globin ve δ-globin zinciri üretimi artar, bu da hemoglobinA ve A2’nin ortaya ç›kmas›yla sonuçlan›r.

fiEK‹L 6–3. Hemoglobinopatilerin co¤rafik da¤›l›m›. β-talasemi neredeysetüm dünyaya yay›lm›flt›r (Noktal› çizgi). Hemoglobin S (orak hücre tafl›y›c›l›¤›ve orak hücreli anemi) Afrika’da yo¤undur, hemoglobin E ve α-talasemilerise en s›k Güneydo¤u Asya’da görülür.

Kilobaz

Polipeptidzincirleri

Krom

ozom

lar

Hemoglobin

Zin

cirl

er (

%)

Zaman (aylar)

Fetus Doğum

β-Talasemi Hemoglobin SHemoglobin E

Afrika, Hint, Asya ve Akdeniz kökenli toplumlarda globinyap›s›n›n kal›t›msal bozukluklar› s›k görülür. Bunlar›n ço¤uglobin zincirlerinden birinde yer alan bir aminoasitin yerinebir baflkas›n›n geçmesi sonucunda ortaya ç›kar. Meydana ge-len yap›sal bozukluk klinik olarak sessiz olabildi¤i gibi,önemli bir anemiye de yol açabilir. Bir β-globin zincirinde 6.pozisyonda yer alan glutamik asitin yerini valinin almas›naba¤l› olarak ortaya ç›kan orak hücre hastal›¤› hemoglobinopa-tilere bir örnektir. Dünya geneline yay›lm›fl, çok s›k görülenbir hastal›k olan orak hücre hastal›¤› moleküler düzeyde ta-n›mlanm›fl ilk hemoglobinopatidir.

Hemoglobinopatisi olan bir hastan›n tedavisi için yaln›zcado¤ru tan›y› koymak yetmez; bozuklu¤un klinik ifadesi ile il-

gili bir anlay›fla sahip olunmas› da gereklidir. Bundan baflka,bir hemoglobinopatinin insidans›n›n yüksek oldu¤u yerlerdetaramalar yap›lmas› ve genetik dan›flmanl›k hizmetinin veril-mesi de gerekir.

� NORMAL GLOB‹N K‹MYASI

Hemoglobin molekülünün globin k›sm› α-globin ile β-, γ- veδ-globin zincirlerinin kombinasyonlar›na, her bir zincirinaminoasit dizilimine ve katlanm›fl molekülün 3 boyutlu yap›-s›na göre tan›mlan›r. Globin zinciri sentezinin bozuklukla-r›na yol açan genetik defektler mikrositik, hipokromik ane-milere ve çeflitli globin zincirlerinin eflleflmesinde farkl›l›kla-

HEMOGLOB‹NOPAT‹LER 7Yirmi iki yafl›ndaki bir Afrika kökenli Amerikal› kad›n

do¤um öncesi muayene için kad›n do¤um uzman›nabaflvurmufltur. Çocuklu¤undan beri anemisi oldu¤unu,fakat türünü bilmedi¤ini ifade etmektedir. On alt› yafl›n-dayken geçirmifl oldu¤u bir trafik kazas› sonucunda ken-disine splenektomi uyguland›¤›n› belirtmifltir. Di¤er sis-temlerle ilgili bir sorun saptanmam›flt›r. Rutin tam kansay›m›nda (TKS) flu sonuçlar al›nm›flt›r:


• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Kan yaymas›nda mikrositoz, hedef hücreler, orak hücreformlar›, seyrek olarak çekirdekli eritrositler (gösteril-memifltir) ve Howell-Jolly cisimcikleri içeren eritrositler(gösterilmemifltir) izlenmifltir. Retikülosit say›m› - %4.5/3.0Retikülosit indeksi - 1.5-2

Sorular• Bu anemi nas›l tan›mlanmal› ve s›n›fland›r›lmal›d›r?• Yayma anomalileri özgül bir anemiye iflaret etmekte

midir? • Hangi ek tetkikler istenmelidir?


ra yol açarlar (Bkz. 6.Bölüm). Buna karfl›l›k, α-globin veya β-globin zincirlerindeki aminoasit substitüsyonlar› hemoglo-binin molekül yap›s›n›n ve ifllevinin bozulmas›yla sonuçla-n›rlar.

Normal globin her biri 141 aminoasitten oluflan 2 α-glo-bin ve her biri 146 aminoasitten oluflan 2 β-globin zincirin-den meydana gelir. Bu dört polipeptid zinciri, 4 hem grubu-nu tutan hidrofobik ceplere sahip helikal bir yap› oluflturur-lar. ‹ki β-globin zinciri aras›nda kalan merkezi bofllukta 2,3–difosfogliserat (2,3-DPG) bulunur (fiekil 7-1). Bu karmafl›kyap› hemoglobin ifllevi için zorunludur.

Tek bir aminoasitin baflka bir aminoasitle yer de¤ifltirme-si (substitüsyonu) bile helikal yap›y› engelleyebilir ve globinikarars›z hale getirebilir. Bu durumun en s›k rastlanan klinikörne¤i orak hücre hastal›¤›d›r (hemoglobin S-βS). β-globinzincirinin 6. pozisyonunda yer alan glutamik asitin yerini“valin”in almas› bu molekülün çözünürlü¤ünde dramatik birde¤iflime yol açar. Oksijensiz durumdaki hemoglobin S, po-limerize olup ip fleklinde s›ralanan k›vr›ml› lifler meydanagetirir ve eritrositleri deforme ederek karakteristik orak flek-lini almalar›na yol açar. Baflka bölgelerde meydana gelenaminoasit de¤ifliklikleri hemoglobin molekülünün solunum-sal hareketini bozarak hemoglobinin oksijene affinitesini ar-t›r›r veya azalt›rlar.

Günümüzde 400’den fazla hemoglobin varyant› tan›m-lanm›flt›r. Bu varyantlar›n yaklafl›k yar›s› klinik olarak sessiz-dir ve geri kalan kalanlar›n ço¤u hemoglobinin oksijene affi-nitesini de¤ifltirir veya fiziksel olarak karars›z bir moleküloluflmas›na yol açar. Bu ikinci durum s›kl›kla hafif bir hemo-

litik anemiyle iliflkilidir. Hemoglobinin oksijene affinitesindemeydana gelen de¤ifliklikler anemiye veya polisitemiye nedenolabilirler. Morfolojik olarak tan›mlanabilen benzersiz yap›salde¤iflikliklere neden olan aminoasit yer de¤iflikliklerinin say›-s› azd›r. Klinik olarak en önemlileri hemoglobin S ve C’dir.


Bir hemoglobinopatinin klinik görünümü genetik bozuklu-¤un a¤›rl›¤›na ve onun hemoglobin yap›s› ve ifllevi üzerindekietkisine ba¤l›d›r. Heterozigot hastalarda hastal›k bulunmaya-bilir veya çok hafif olabilir; bu bireyler s›kl›kla rutin tarama-larda saptan›rlar. Buna karfl›l›k, baz› heterozigot ve ço¤u ho-mozigot hastalarda orta dereceli veya a¤›r bir hemolitik anemiveya -yüksek oksijen affiniteli bir hemoglobin söz konusuysa– eritrositoz görülebilir (Bkz. 13. Bölüm). En s›k rastlanan he-moglobinopatiler (hemoglobin S, C, D ve E) homozigot veyabileflik heterozigot formda olduklar›nda genel olarak a¤›r birhastal›¤a yol açarlar (Tablo 7-1).

Orak Hücreli Anemi Orak hücreli anemi, hemoglobin S hastal›¤›n›n homozigotformu, yaflam›n erken döneminde a¤›r bir hemolitik anemive kemik ili¤i, dalak, böbrek ve merkezi sinir sistemi (MSS)tutulumu ile seyreden bir vazooklüziv hastal›kla ortaya ç›-kar. Çocuklardaki ilk yak›nmalar olan tekrarlay›c› a¤r›l›krizler, araya giren hastal›klarla iliflkili olabilen veya olma-yan derin yerleflimli kemik ve eklem a¤r›lar› fleklindedir.S›klaflmalar› durumunda y›k›c› etkileri olabilen bu a¤r› atak-lar› (ataklar›) hastalar›n malul duruma gelmesine ve a¤r› ke-sicilere ba¤›ml› olmalar›na neden olabilirler. Organ hasarla-r› erken çocukluk döneminde bafllar. Sonunda organ›n iflle-vini tamamen yitirmesine yol açan dalak enfarktüsleri ya-flam›n ilk on y›l›nda ortaya ç›karlar. Hastal›¤›n bafll›ca hedef-lerinden biri de böbrek medullas›d›r. Böbrekler de¤iflmezbir flekilde idrar› konsantre edebilme yetene¤ini kaybederlerve hastalarda makroskopik hematüri ataklar› (ataklar›) orta-ya ç›kabilir. Orak hücreli anemi hastalar›nda serebrovaskü-


fiEK‹L 7–1. Hemoglobinin yap›s›. Hemoglobin molekülü, her biri hidrofo-bik bir cep içinde tek hem grubu içeren 2 β-globin (aç›k renkle gölgelendi-rilmifltir) ve 2 β-globin (koyu renkle gölgelendirilmifltir) zincirinden meyda-na gelir. ‹ki β-globin zinciri aras›nda kalan merkezi bofllukta bir molekül 2,3-DPG bulunur. Bu, hemoglobinin solunumsal ifllevi için önemlidir.

Globin zinciri

Hem

TABLO 7-1 • S›k görülen hemoglobinopatiler

A¤›r anemi/hastal›k

Hemoglobin S/S (orak hücreli anemi)Hemoglobin S/CS/β0-talasemiHemoglobin S/E

Hafif anemi/hastal›k

S/β+-talasemiHemoglobin C/CHemoglobin S/LeporeHemoglobin S/DHemoglobin S/O-Arab

Minimal anemi/hastal›k yok

Hemoglobin S tafl›y›c›l›¤›Hemoglobin C tafl›y›c›l›¤›Hemoglobin D tafl›y›c›l›¤›

MAKROS‹T‹K ANEM‹LER 8

K›rk iki yafl›nda, konfüzyon durumunda, h›rç›n tav›rl›ve nefesi alkol kokan bir hasta acil birimine baflvur-

mufltur. Alkolü neredeyse bir y›l önce b›rakm›fl, fakat biray önce yeniden bafllam›fl oldu¤unu ifade etmektedir. Fi-zik muayenede yaflamsal belirtiler normal, ten rengi so-luk bulunmufl, her iki baca¤›nda ve önkolunda çok say›daçürük saptanm›flt›r. Karaci¤er ve dalak ele gelmektedir.Nörolojik muayenesinde eldiven çorap tarz›nda anestezisaptanm›fl, ve pozisyon duyusunun yetersiz oldu¤u görül-müfltür. Rutin laboratuvar tetkikleri istenmifltir:

Tam kan say›m›: Hematokrit - %29/Hemoglobin - 9 g/dLMCV - 107 fL MCH - 34 pg MCHC - 32 g/dLRDW-CW - %15RDW-SD - 55 fLLökosit say›s› - 5,300/μLTrombosit say›s› - 65,000/μLRetikülosit say›m› - %1.5Retikülosit indeksi - <1

• KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹Normositik ve makrositik eritrositlerden meydana gelenkarma bir hücre toplulu¤u; orta dereceli anizositoz, po-ikilositoz, polikromazi ve seyrek hedef hücre

Kemik ili¤i aspirasyonu uygulanm›fl ve ön inceleme-de görece hiperselüler bir kemik ili¤i bulunmufltur;eritroid/granülositik öncül hücre oran› (E/G oran›)

1:1’dir; eritroid ve granülosit öncüllerinde megaloblas-tik olgunlaflma ve normal say›da megakaryosit saptan-m›flt›r.

Sorular• Bu anemi nas›l tan›mlanmal›d›r?• Ay›r›c› tan›lar nelerdir?• Baflka hangi tetkikler istenmelidir?


Eriflkinlerde makrositik aneminin bafll›ca nedenleri folikasit ve B12 vitamini eksikli¤idir. Normal bir DNA senteziiçin bu iki vitaminin varl›¤› zorunludur ve kemik ili¤i gibi ya-p›m y›k›m döngüsünün h›zl› oldu¤u dokular eksiklik durum-lar›na karfl› özellikle duyarl›d›r. Her iki vitaminin eksikli¤in-de de kemik ili¤i megaloblastik bir görünüm al›r; kemik ili¤i-nin öncül hücreleri normalden çok daha büyük görünürler vehücre bölünmesini tamamlayamazlar. Bu durum inefektiferitropoezle, dolafl›ma makrositik eritrositlerin sal›nmas›ylave kötüleflen bir anemiyle sonuçlan›r. Aneminin a¤›rl›¤› vemakrositozun derecesi vitamin eksikli¤inin a¤›rl›¤›na ve süre-sine ba¤l›d›r.

Folik asit eksikli¤inin yayg›nl›¤› (prevalans›), folik asi-tin besinlerle al›nmas›n› engelleyen hastal›klar›n (malabsorb-siyon) s›kl›¤› ve metabolik gereksinimin artmas› gibi etmenle-re ba¤l›d›r. Alkolizm bat› toplumlar›nda folik asit eksikli¤inins›k görülen bir nedenidir. Alkolik bireylerin beslenme al›fl-kanl›klar›n›n kötü olmas› ve alkolün folat metabolizmas›n›engelleyici etkisi folik asit eksikli¤ine yol açar. Geliflmekteolan ülkelerde tropikal ve tropikal olmayan sprue daha s›krastlanan nedenlerdir. B12 vitamini eksikli¤i, besinsel al›m›naz olmas›, intrensek faktöre (IF) yönelik otoimmun bir süreçveya B12 vitamini malabsorbsiyonuna neden olan gastrointes-tinal hastal›klar nedeniyle oluflabilir.

� NORMAL FOL‹K AS‹T VE B12V‹TAM‹N‹ METABOL‹ZMASI

Folik asit ve B12 vitamini metabolizma yollar› fiekil 8-1’degösterilmifltir. Bu iki vitamin DNA sentezinin desteklenmesiy-le yak›ndan ba¤lant›l›d›r. B12 vitamini hücre içinde iki formdabulunur. Deoksiadenozil B12 olarak, 1-metilmalonil-CoA’n›nsüksinil-CoA’ya dönüflümünü destekler. Ayn› zamanda me-tionin sentezini desteklemek üzere metiltetrahidrofolattan birmetil grubu al›r. Metiltetrahidrofolattan bir metil grubununtransfer edilmesi, pürin ve glisin sentezi için gereken çeflitlifolat koenzimlerinin sentezlenmesi ve deoksiüridilat›n DNA

sentezine girecek olan timidilata dönüflebilmesi için gerekliolan tetrahidrofolat› sa¤lar.

Bu iki vitaminin eksik olmas› durumunda DNA senteziengellenir. Metiltetrahidrofolat miktar› azsa, di¤er folat koen-zimlerinin desteklenmesi için gereken tetrahidrofolat olufltu-rulamaz. B12 vitamini eksikli¤i varsa, metiltetrahidrofolattangelen metil grubunu kabul edebilecek bir molekül yoktur. Budurum da bir “metilfolat tuza¤› “oluflmas›na ve tetrahidrofola-t›n DNA sentezini desteklemeye yönelik kullan›labilirli¤ininazalmas›na neden olur.

B12 Vitamininin Emilimi ve Da¤›l›m›B12 vitamininin emilim ve dokulara da¤›l›m yollar› fiekil8-2’de gösterilmifltir. Besinlerle al›nan B12 vitamini ilk ola-rak tükürükte bulunan bir proteine (R-proteini) ba¤lan›r,ince ba¤›rsakta pankreatik proteazlar taraf›ndan serbestlefl-tirilen vitamin daha sonra intrensek faktör ad› verilen birglikoproteine ba¤lan›r. Vitamin B12–intrensek faktörkompleksi (kobalamin-IF) ileumda mukoza hücrelerineba¤lan›r ve ba¤›rsak duvar›ndan dolafl›ma tafl›n›r. IF bulun-mad›¤› zaman B12 vitamini emilimi neredeyse durma nok-tas›na gelir. Dolafl›mda bulunan çeflitli transkobalamin pro-teinleri B12 vitamini ba¤layabilirler. Fakat dokulara ve kara-ci¤ere B12 vitamini sa¤lanmas› aç›s›ndan en önde gelen ta-fl›ma proteini transkobalamin II’dir. Günlük B12 vitaminidöngüsü doku gereksinimini ve vücut depolar›n›n büyük-lü¤ünü yans›t›r ve günde 0.5 μg ile 8 μg aras›nda de¤iflir.Yeterli beslenen normal bir eriflkinde karaci¤er depolar›nda1-10 mg B12 vitamini birikir.

Folik Asitin Emilimi ve Da¤›l›m›Besinlerle al›nan folik asit benzer bir metabolik yol izler (fie-kil 8-3). Emilimin en önemli ad›m› besinlerde bulunan folat

B Ö L Ü M 8 / M A K R O S ‹ T ‹ K A N E M ‹ L E R 95

D�YET

Tetrahidrofolat

B12 Vitamin

Timidilat DNA

Metiltetrahidrofolat

5, 10 Metilentetrahidrofolat

Dihidrofolat

Metil B12

Serine+B6

Glisin

Deoksiüridilat

Metionin

HomosisteinCH3

Pürin vepirimidinsentezi

fiEK‹L 8–1. Folik asit ve B12 vitamini metabolizmas›. Normal bir DNA sen-tezi için yeterli miktarda metiltetrahidrofolat ve B12 vitamini gerekir. Metiltet-rahidrofolat, metionin metabolizmas›n›n desteklenmesi için B12 vitaminine birmetil grubu verir. Bu sayede pürin ve pirimidin sentezi için ve DNA sentezi-ne girecek olan timidilat›n üretilmesi için gereken tetrahidrofolat oluflur.

fiEK‹L 8–2. B12 vitamininin emilimi ve dokulara tafl›nmas›. Besinlerle al›nanB12 vitamini ard›fl›k olarak önce R-proteinine, sonra intrensek faktöre ve ile-um mukozas›ndaki reseptörlere ba¤lan›r. Transkobalamin II, B12 vitamininikaraci¤ere ve dokulara tafl›r.

Besinsel B12

“Releasingfactor”

metilfolat

Metionin

B12

depolar›

‹ntrensekfaktör

Karaci¤er

Dokular

D‹SPLAST‹K VE S‹DEROBLAST‹K

ANEM‹LER9

Rutin kontrol için baflvuran 65 yafl›nda bir kad›n, özel-likle rutin günlük jimnasti¤i esnas›nda egzersiz tole-

rans›n›n azald›¤›ndan yak›nmaktad›r. Yak›n geçmiflte her-hangi bir hastal›k geçirmedi¤ini ifade etmifltir. Yirmi beflyafl›ndayken Hodgkin lenfoma, evre IA, tan›s› konmufl vemantle ›fl›nlama ile baflar›l› bir flekilde tedavi edilmifltir. Fi-ziksel olarak, belirtti¤i yafltan daha genç ve diri görün-mektedir. Konjunktivalar› bir miktar soluktur. Lenfade-nopati ve splenomegali saptanmam›flt›r. Kilo kayb› tarifetmemektedir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 10 g/dL/Hematokrit - %30MCV - 99 fL MCH - 32 pg MCHC - 33 g/dLRDW-CV - %16Lökosit say›s› - 4,900/μLLökosit formülü (mutlak): Nötrofil - 2,600/μL

Lenfosit - 2,100/μLMonosit - 200/μLTrombosit say›s› - 180,000/μL

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Hafif makrositik, normokromik; 1+ anizositoz ve poiki-lositoz. Birkaç polikromatik makrosit. Birkaç adet iki

segmentli lökosit d›fl›nda (Pelger-Huët anomalisi) löko-sitler normal. Trombositler biraz soluk- az granüllü

Retikülosit say›m›: %1.2Retikülosit indeksi: < 1.0

Sorular• Bu tam kan say›m› sonuçlar› nas›l tan›mlanmal›d›r?• Baflka hangi tetkikler istenmelidir?


Displastik ve sideroblastik anemiler, ço¤u ilerleyici kemik ili-¤i yetersizli¤i veya akut lösemiye dönüflümle sonuçlanan bi-rincil kök hücre bozukluklar›d›r. Bu bozukluklar›n klinik ta-n›s› ve ay›r›c› tan›s› kan yaymas› ve kemik ili¤i morfolojisin-deki de¤iflikliklerin etraf›nda döner. Displastik anemiler(miyelodisplazi) kendilerini de¤iflen derecelerde anemi, lö-kopeni ve trombositoz, efllik eden makrositoz, kemik ili¤i ön-cül hücre olgunlaflmas›n›n bozulmas› ve inefektif eritropoezile gösterirler. Sideroblastik anemiler kemik ili¤inde Prusyamavisi ile boyanan, farkl› görünümlü halka (ringed) siderob-lastlar›n varl›¤› ile tan›mlan›rlar. Bu bozukluklar›n genel insi-dans›n›n düflük (yaln›zca 1-3:100,000 oran›nda) oldu¤u be-lirtilmektedir. Fakat insidans yaflla birlikte artar ve daha yafll›topluluklarda 15-50: 100,000’e kadar yükselir.

Miyelodisplazinin patofizyolojisi karmafl›kt›r. Kök hüc-re ço¤almas›nda, öncül hücre olgunlaflmas›nda büyüme fak-törü üretimi ve öncül hücre yan›t›nda bozukluk oldu¤una da-ir kan›tlar vard›r. Miyelodisplazinin ay›rt ettirici özelli¤i ine-fektif eritropoez (olgunlaflmakta olan kemik ili¤i öncül hücre-lerinin apoptozu) varl›¤›d›r ve bu da k›smen CD95 ekspres-yonu ve Fas reseptörü düzeylerinin kal›c› yüksekli¤i nedeniy-le fas-ligand apoptozunun artmas›na ba¤l› gibi görünmekte-dir. Tumor nekroz faktör α (TNF-α) ve interlökin 1β (IL-1β)sitokinlerinin artma yönünde düzenlenmesi de miyelodisplas-tik kemik ili¤inde uzun erimli hematopoetik kök hücrelerin(LT-HSC) ve yönlenmifl öncül hücrelerin apoptozunun uya-r›lmas›nda rol oynayabilir. Vasküler endotelyal büyüme fak-törü (VEGF) afl›r› üretiminin, miyeloblastik unsurlar›n teflvikedilmesinde ve belki de akut miyeloid lösemiye (AML) evril-mesinde rol oynad›¤› düflünülmektedir.

Apoptoz etkinli¤inin düzeyi displastik bozuklu¤un evresive ilerlemesi ile de¤iflir. Düflük riskli hastalarda (az say›dablast görülen refrakter anemili hastalar) genel olarak apoptozdüzeyi daha yüksektir (inefektif eritropoez). Daha ilerlemiflhastal›¤a evrilme aflamas›nda apoptoz indeksi düfler ve kemikili¤inde miyeloblast say›s› artar. Bunun olas› nedenleri;BCL2/BCLXL, nin artma yönünde düzenlenmesi, p15 protoon-kojeninin kayb› ve Fas reseptörünün azalma yönünde düzen-lenmesidir.

De¤iflken görünümler displastik ve sideroblastik anemi ta-n›s›n› güçlefltirir ve çok kuflkucu bir bak›fl ile kan ve kemik ili-¤i morfolojisindeki de¤ifliklikleri tan›mlayabilme yetene¤inesahip olunmas›n› gerektirirler. Bu özellikle anemi veya pansi-topeninin s›kl›kla görece hafif oldu¤u yafll› bireyler için geçer-lidir (Bkz. 12.Bölüm). Bununla birlikte, miyelodisplazili has-talar›n tedavisi displazi alt tipinin do¤ru olarak s›n›fland›r›l-mas›na da çok ba¤l›d›r.

� NORMAL KAN YAYMASI VE KEM‹K‹L‹⁄‹ MORFOLOJ‹S‹

Kemik ili¤i aspirat›n›n ve çevre kan› yaymas›n›n morfolojisiöncül hücre ço¤almas›n›n, olgunlaflmas›n›n ve eriflkin kanhücresi üretiminin duyarl› bir ölçüsüdür. Genel hücreselli¤inde¤erlendirilmesi için kemik ili¤i biyopsisi yap›l›r. Normalyafllanma, kemik ili¤inde ya¤ hücrelerinin hematopoetik hüc-relere oran›n›n kademeli olarak artmas›yla birliktedir. Gençeriflkinlerde biyopsi materyalinin üçte birinden az› ya¤dan

meydana gelirken, yafll› bireylerde kemik ili¤inin %50’sindenfazlas› ya¤dan oluflur. Bu oran›n tersine dönmesi hematopoe-tik hücre hiperplazisine iflaret eder.

Kemik ili¤inin hücreselli¤i ve da¤›l›m› teknesyum Tc99 veya indium In 111 sintigrafisi ya da manyetik rezonansgörüntüleme yard›m›yla da de¤erlendirilebilir. Indium da de-mir gibi eritroid öncül hücreler taraf›ndan al›n›r, teknesyumise kemik ili¤inin retiküloendotelial k›sm›n› ölçer. Normaleriflkinlerde, etkinlik aksiyal iskelet ve uzun kemiklerin prok-simal k›s›mlar› ile s›n›rlanm›flt›r. Displastik sendromu olanhastalarda kemik ili¤i uzun kemiklerin orta k›s›mlar›na, kafa-tas›na ve bazen de ekstramedüller bölgelere kadar geniflleye-bilir.

Wright-Giemsa ile boyanm›fl bir kemik ili¤i aspirat›her bir hücre serisinin ço¤almas› ve olgunlaflmas› ile ilgili can-l› bir görüntü sa¤lar. E/G oran›, eritroid öncül hücrelerinmiyeloid öncül hücrelere oran›n›n tahmin edilmesini sa¤lar(Bkz. 2. Bölüm). Di¤er hücre serileri görece normal oldu¤usürece, bir hücre serisinin ço¤almas›nda meydana gelebilecekolan belirgin bir azalma ya da art›fl› saptamak aç›s›ndan çokyararl›d›r. E/G oran› kemik ili¤i bozuklu¤u bütün hücre seri-lerini kapsad›¤› zaman daha az yarar sa¤lar.

Hücre morfolojisi de ayn› derecede önemlidir. Kemik ili¤iaspirat›ndaki hücre da¤›l›m› rastgele de¤ildir. Fakat yüksekbüyütme alt›nda çok say›da alan incelenerek en belirgin hücretiplerinin say›lar›n›n tahmin edilebilmesi mümkündür (Tablo9-1). Örne¤in, normal bir kemik ili¤inde bütün hücrelerinyaklafl›k %25’i kemik ili¤inin granülosit rezerv havuzunu mey-dana getiren olgun granülositlerdir. Di¤er bir %25’i veya da-ha fazlas›, boyut, çekirdek biçimi ve sitoplazma granülasyonu-na göre birbirlerinden ay›rt edilebilen, geliflim halindekimiyelosit ve monositlerdir. Olgunlaflmakta olan miyelositlerçekirdeklerine ve birincil ve ikincil granüllerin içeri¤ine görepromiyelosit, miyelosit ve metamiyelosit (çomak) alt tiplerineayr›labilirler. Eritroid öncül hücreler çekirdeklerindeki ilerle-yici yo¤unlaflma ve giderek artan miktarlarda hemoglobin içe-ren (enzimatik granül içermezler) sitoplazmalar› yard›m›ylakolayl›kla tan›n›rlar. Bu üç bileflen birlikte, normal kemik ili-¤inde görülen hücrelerin yaklafl›k %80’ini meydana getirirler.

Megakaryositler, lenfositler, plazma hücreleri, farkl›laflma-m›fl blastlar ve mast hücreleri gibi çeflitli minör hücre toplu-luklar› da saptanabilir. Megakaryosit say›s›n›n ve morfolo-jik özelliklerinin de¤erlendirilmesi için seçilecek en iyi yön-


TABLO 9-1 • Normal kemik ili¤i hücre tipleri

Tip Yüzde (%)

Eritroid öncül hücreler 20-25

Miyeloblastlar < 2

Promiyelositler 5

Miyelositler 10-15

Metamiyelositler (çomak) 10-20

Olgun granülositler 20-30

Lenfositler 5-15

Plazma hücreleri 5

Akut kan kayb› kan hacmini ve dokulara oksijen temininido¤rudan etkiler. Ani ve a¤›r bir kanama hipovolemik floka,kardiyovasküler yetersizli¤e ve ölüme neden olabilir. Kankayb› daha kademeli ise, hemoglobin düzeyi yaflamsal organ-lara oksijen temini bozulacak kadar azalabilir. Kronik kankayb› demir depolar›n›n boflalmas›na ve demir eksikli¤i ane-misine neden olabilir. O yüzden, kan kayb›na ba¤l› bir ane-minin tan›s› ve tedavisi, kan kayb›n›n nedeninin, miktar›n›n,h›z›n›n ve hastan›n hacim kayb›n› ve anemiyi kompanse ede-bilme kapasitesinin de¤erlendirilmesini gerektirir.

� KAN KAYBINA NORMAL YANIT

Akut kanaman›n kompansasyonu, hipovolemiyi karfl›lamayayönelik iyi bir kardiyovasküler sistem yan›t›n› ve eritrosit küt-lesinin azalmas›n› karfl›lamaya yönelik bir eritropoez yan›t›n›gerektirir.

Kardiyovasküler Yan›tNormal bir insan toplam kan hacminin %20’sine kadarolan kan kay›plar›n› kolayca tolere eder (Tablo 10-1). Bu,kan ak›m›n›n yeniden da¤›l›m› sa¤lanarak, esas olarak venözkan havuzu bir refleks venospazmla küçültülerek, baflar›l›r.A¤r›, atefl ve vazovagal yan›t bu normal kompansasyon meka-nizmas›n› engelleyebilir. Bunun en iyi örne¤i, a¤r›l› bir yara-lanma ya da akut kan kayb›n›n neden oldu¤u anksiyeteye va-zovagal senkopla tepki verilmesidir.

Akut kan kayb› toplam kan hacminin %20’inden fazla ise(vücut a¤›rl›¤› 70 kg ve tahmini kan hacmi 5,000 mL olan bireriflkinde 1,000 mL’den fazla kan kayb›) venospazm kan hac-mindeki azalmay› tek bafl›na kompanse edemez. Bu bireyler ya-tar pozisyonda kalmak isterler ve oturur duruma getirildiklerin-de veya aya¤a kald›r›ld›klar›nda kan bas›nc›nda postüral bir dü-flüfl meydana gelebilir. Ayn› zamanda egzersizle taflikardi de orta-ya ç›kar. Kan kayb› kan hacminin %30’undan fazlaysa (1,500

KAN KAYBINA BA⁄LIANEM‹LER 10

Yirmi yedi yafl›ndaki bir erkek hasta sa¤ uylu¤ununelektrikli testere ile kesilmesi sonucunda ciddi mik-

tarda kan kaybetmifl ve ambulansla acil birimine getiril-mifltir. Acil t›p teknisyenleri hastaneye ulaflmadan önceyaran›n üzerine bas›nçl› pansuman uygulam›fl ve h›zl› birserum fizyolojik infüzyonuna bafllam›fl ve kan bas›nc›n›110/60 mmHg, nabz› 120/dak ve solunum say›s›n› 22/dakolarak saptam›flt›r.

Muayene s›ras›nda hastan›n soluk ve endifleli görün-dü¤ü, h›zl› nefes ald›¤›, fakat uyan›k durumda oldu¤u vesorulara yan›t verebildi¤i görülmüfltür. Herhangi bir has-tal›k öyküsü ve baca¤› d›fl›nda bir yaras› yoktur. Yatar du-rumda iken kan bas›nc› 100/55 mmHg, nab›z 130/dak vesolunum say›s› 24/dak bulunmufltur. Oturur duruma ge-tirildi¤inde kan bas›nc› 60/40 mmHg’e düflmüfl ve hastabay›lacak gibi hissetmifltir.

‹kinci bir damar yolu aç›larak tam kan say›m›, koagü-lasyon profili, acil tetkikler ve 4 ünite kan transfüzyonuyapmak üzere çapraz karfl›laflt›rma için kan al›nm›flt›r.Maksimum h›zla Ringer laktat infüze edilen hastan›n ya-flamsal belirtileri devaml› olarak takip edilmifltir. Cerrahikonsultasyonu istenmifltir.

Sorular• Hastan›n görünümüne ve yaflamsal belirtilerine göre

ne kadar kan kaybetmifl oldu¤unu tahmin ediyorsu-nuz?

• Bu kayb› yerine koymak için ne kadar Ringer laktat/elektrolit solüsyonu, hangi h›zla infüze edilmelidir?

• Bu hasta acil O Rh (-) kan transfüzyonu aday› m›d›r?


mL), postüral hipotansiyon varl›¤› belirgindir ve hastalar aya¤akalkt›klar›nda bay›labilirler. Kan kayb› toplam kan hacminin%40’›ndan fazlaysa (2,000 mL) hipovolemik flok geliflir.

Kan kayb› kademeli ise, plazma hacmi geniflletilerekkompanse edilir. Fakat vücudun plazmadaki bafll›ca onko-tik protein olan albumini akut olarak mobilize edilebilmeyetene¤i s›n›rl›d›r. Yeni albumin üretimi görece yavafl birsüreç oldu¤undan, 1,000-1,500 mL’lik akut bir kan kayb›-n›n tam olarak düzeltilmesi 20-60 saat alabilir. Bununlabirlikte sa¤l›kl› kifliler haftada 1,000 mL veya üzerindekikronik kan kay›plar›n› plazma kayb›n›n yerine konmas›nayetecek kadar albumin üreterek kolayca tolere edebilirler.Besin al›m› geçici olarak durdurulsa bile, yeterli albuminüretimi sürdürülür.

Eritroid Kemik ‹li¤i Yan›t›Birinci bölümde de tart›fl›ld›¤› üzere, normal eritroid kemikili¤i anemi veya hipoksiye yan›t olarak h›zla eritrosit üreti-mini art›r›r. Kemik ili¤inin yan›t kapasitesi eritropoetinuyar›s›n›n düzeyine, normal bir kemik ili¤i yap›s› içindenormal eritrosit öncül hücrelerinin bulunmas›na ve yeterlidemir teminine ba¤l›d›r. Eritropoetin yan›t› aneminin a¤›r-l›¤›na ba¤l›d›r. Hemoglobin düzeyi 11 g/dL’nin alt›na indi-¤i zaman, normal böbreklerde eritropoetin sekresyonu ar-tar. Bu yan›t saatler içerisinde oluflur. Bununla birlikte ke-mik ili¤inin, retikülosit say›s›n›n ve dolafl›mdaki eritrositsay›s›n›n artmas›n› sa¤layan geniflleyerek büyümesi günlerve haftalar al›r.

Ani bir hematokrit düflüflüne verilen yan›t kal›plar›Tablo 10-2’de gösterilmifltir. ‹lk iki gün içinde, artm›fl bir erit-ropoetin uyar›s›n›n ilk kan›t› dolafl›mda polikromatik mak-rositlerin (shift cells) belirmesidir. Bunlar yüksek eritropoe-tin uyar›s› nedeniyle 1-2 gün içinde sal›nan kemik ili¤i retikü-lositleridir. Bu genç retikülositlerin ortaya ç›kmas› retikülositsay›m yüzdesinde art›fla yol açmas›na ra¤men, gerçek üretim

indeksi (kemik ili¤inden erken retikülosit sal›n›m› aç›s›ndandüzeltilmifl mutlak retikülosit say›s›) artm›fl bulunmayacakt›r(bkz. 2. Bölüm).

Ayr›ca, kemik ili¤i incelenirse, eritroid öncüllerin granülo-sit öncüllerine oran›n›n (E/G oran›) hâlâ 1:3 oldu¤u görülür.Genel olarak, akut bir kanama sonras›ndaki ilk 1-2 gün içindeeritropoez profili bir hipoproliferatif anemi tarifine uyar.

Sonraki birkaç gün içinde kesin eritroid kemik ili¤i ya-n›t› art›fl› saptanabilir. Bafllang›çta, 3-6. günlerde kemik ili¤iE/G oran› 1:1 düzeyine yükselir (eritroid öncüllerinde 3 katart›fl) ve bunu retikülosit indeksinin art›fl› izler. Kemik ili¤ininproliferasyon düzeyi ile retikülosit yan›t› aras›ndaki aç›k den-gesizlik inefektif eritropoez olarak yorumlanmamal›d›r. Budurum daha çok eritropoez yan›t›n›n henüz kararl› durumaulaflmad›¤›n› yans›t›r. Retikülosit üretiminin 7-10. günlerdebazal de¤erin en az üç kat›na yükselmesi beklenir. Bu nokta-da, 1:1 olarak saptanan kemik ili¤i E/G oran› ile normalin 3kat›na yükselmifl bir retikülosit indeksi denge halindedir. Fa-kat bu süreç demir temininin düzeyine ba¤l›d›r. Retiküloen-dotelial demir depolar› azalm›flsa, eritrosit üretimi hiçbir za-man bazal de¤erin 3 kat›na ç›kamaz ve demir takviyesi yap›l-madan kesinlikle o düzeyde tutulamaz.

Eritrositlerle Oksijen TeminiKemik ili¤inin kan kayb›na ba¤l› anemiye yan›t› yavafl olma-s›na ra¤men, dolafl›mdaki eritrositler dokulara tafl›d›klar› ok-

B Ö L Ü M 10 / K A N K A Y B I N A B A ⁄ L I A N E M ‹ L E R 125

TABLO 10-1 • Eriflkinlerde kan kayb›n›n semptom ve belirtileri

Kan Kayb› Yüzdesi (%)

< 20

20-30

30-40

> 40

Hacim kayb›(mL)a

< 1,000

1,000-1,500

1,500-2,000

> 2,000

Semptomlar

+/- anksiyete

Anksiyete, egzersiz intolerans›,ayaktayken bay›labilir

Oturuken veya ayaktayken senkop

Anksiyete, huzursuzluk, s›kl›klakonfüzyon; nefes darl›¤› bulu-nabilir

Belirtiler

+/- vazovagal reaksiyon

Ortostatik hipotansiyon, egzersiztaflikardisi

Ortostatik hipotansiyon, anksiyete, istirahat taflikardisi

Hipovolemik flok, supin pozisyondakan bas›nc› düflüflü, cilt so¤uk venemli, taflikardik

a Kan hacmi 5,000 mL olan 70 kg a¤›rl›¤›nda bir eriflkin için hesaplanm›flt›r

TABLO 10-2 • Akut kanamaya eritropoez yan›t›

Kanama Sonras› Günler

Kemik ili¤inden retikülositkaymas› (polikromazi)

Retikülosit üretim indeksi(normalin katlar›)

E/G oran›

1-2

+

1

1:3

3-6

++

1-2

1:1

7-10

+++

> 2-3

> 1:1

Tüm hemolitik anemilerin ay›rt ettirici özelli¤i artm›fl bireriflkin eritrosit y›k›m h›z›d›r. Klinik görünüm hastal›k sü-recine göre de¤iflir. Baz› hemolitik anemiler akut ve kendikendisini s›n›rlayan bir eritrosit y›k›m ata¤›na neden olurken,di¤erleri kendilerini kronik ve iyi kompanse edilen hemolitiksüreçler olarak gösterirler. Hemolizin semptom ve belirtilerieritrosit y›k›m›na neden olan mekanizmaya ba¤l› olarak dade¤iflir. Ani intravasküler hemoliz hemoglobinemi ve hemog-lobinüriye neden olurken, ekstravasküler monosit-makrofajsistemine s›n›rl› bir y›k›m kendisini yaln›zca hemoglobin dü-zeyinin azalmas› ve serum bilirubini ile laktat dehidrogenaz(LDH) düzeylerinin artmas›yla belli edebilir. Kronik, iyi kom-panse edilen hemolitik anemiler eritrosit üretim yan›t› (reti-külosit indeksinin artmas›) takip edilerek kolayl›kla saptana-bilirler.

Eritrosit hemolizi çevresel faktörlere veya eritrosit yap›-s›n›n veya ifllevinin do¤as›nda varolan bir kusura ba¤l› ola-bilir. Normal eritrositler bile mekanik travma, enfeksiyonveya otoimmun bir sald›r› gibi etmenlerin kurban› olabilir-ler. Membran yap›s›nda, hemoglobinin kararl›l›¤›nda vemetabolik ifllevinde kal›t›msal bozuklular bulunan hastalar-da eritrosit yaflam süresi k›sal›r ve çevresel etmenlere du-yarl›l›k artar.

� NORMAL ER‹TROS‹T YAPIM YIKIMDÖNGÜSÜ

Eritrositler dolafl›mda 100 gün veya daha uzun süre yaflaya-bilen son derece esnek ve dirençli hücrelerdir. Bu hücrelersa¤kal›m kapasitelerini güçlü membranlar›na ve onun ko-

HEMOL‹T‹K ANEM‹LER 11Elli dört yafl›nda bir kad›n 2-3 ayd›r giderek artan yor-

gunluk, egzersiz dispnesi ve ayak bile¤i ödemi yak›n-mas›yla baflvurmufltur. Yak›n geçmiflte herhangi bir has-tal›k geçirmemifl olan hasta di¤er sistemlerle ilgili bir so-run belirtmemektedir ve eskiye ait bir anemi öyküsüyoktur. Hastan›n muayene s›ras›nda endifleli oldu¤u gö-rülmüfl, konjunktivalar soluk, skleralar hafifçe ikterik bu-lunmufltur. Yaflamsal belirtilerin incelenmesinde KB:150/60 mmHg, nab›z: 110/dak, solunum say›s›: 20/dakbulunmufltur. Her iki akci¤er bazalinde inspiratuvar ral-ler, kardiyomegali, apekste sistolik üfürüm ve her ikiayak bile¤inde gode b›rakan 2+ ödem saptanm›fl ve kalpyetersizli¤i düflünülmüfltür. Hepatosplenomegali ve len-fadenopati saptanmam›flt›r.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %18/Hemoglobin - 5 g/dLMCV - 100 fL MCH - 33 g/dL MCHC - 36 pgRDW-CV - %14 RDW-SD - 53 fLLökosit say›s›: 11,000/μLTrombosit say›s›: 220,000/μLRetikülosit say›m›: %22Retikülosit indeksi: >3

Sorular• Bu anemi nas›l tan›mlanmal› ve s›n›fland›r›lmal›d›r?• Bu s›n›fland›rmay› do¤rulayan ve olas› etiyolojiyi sap-

tamaya yarayan ek tetkikler var m›d›r?


runmas› ve hemoglobinin çözünebilir, indirgenmifl bir du-rumda tutulabilmesi için gereken yüksek enerjili fosfat› sa¤-layan metabolik yollara borçludurlar (Bkz. 1. Bölüm). Fakateritrositler yafllan›rken bu metabolik yollar zay›flar, oksit-lenmifl hemoglobin birikir ve hücre yüzeyinde baflta fosfati-dilserin olmak üzere oksitlenmifl fosfolipidler görülür. Eflza-manl› esneklik kayb›, hücrenin mikrodamarlar boyunca ha-reket etme yetene¤ini k›s›tlar ve CD36 reseptörü arac›l›¤›ylamonosit-makrofaj sistemi taraf›ndan uzaklaflt›r›lma sürecinibafllat›r.

Dala¤›n RolüDalak eritrosit y›k›m›nda baflat bir rol oynar (fiekil 11-1).Dala¤›n yap›s› hücrenin esnekli¤i ve canl›l›¤› için bir testortam›d›r. Kan terminal arterlerle dala¤›n k›rm›z› pulpas›nagelir, burada plazma hacmi azalt›l›r ve hücreler görece hi-poksik bir çevreye maruz b›rak›l›r. Bu koflullar metabolikyollar› test etmifl olur ve yafll› veya hasta hücrelerin esnek-li¤ini daha da azalt›r. Eritrositin kaç›p tekrar dolafl›ma geridönebilmesi için sinüsoid duvar›ndaki 2-5μm’lik bir aral›k-tan s›k›flarak geçebilmesi gerekir. Asl›nda bu tuzaklar sert-leflmifl hücreleri yakalayarak sinüsoidlerin içini kaplayanretiküloendotelial hücreler taraf›ndan fagosite edilip y›k›l-malar›n› sa¤larlar.

Eritrosit morfolojisinin kan yaymas›ndaki tekbiçimlili¤idalak ifllevinin bir sonucudur. Dala¤›n tuzaklama-filtrelememekanizmas›, eritrositlerin içindeki demir granülü kal›nt›s›,çekirdek kal›nt›s› (Howell-Jolly cisimcikleri) ve denatürehemoglobin (Heinz cisimcikleri) gibi inklüzyonlar› etkili birflekilde uzaklaflt›r›r. Dala¤›n retiküloendotelial hücrelerininyüzeyinde immunglobulinlerin Fc k›sm› ve kompleman siste-minin C3b bilefleni için de reseptörler bulunur. Otoimmun

hemolitik anemisi olan hastalarda dalak bafll›ca eritrosit y›k›myeridir.

Eritrosit Y›k›m Yollar›Eritrosit y›k›m yollar› hem demirinin etkili bir flekilde yenieritrosit üretimi için geri kazan›lmas›n› sa¤larlar. Eritrositlerister dolafl›mdayken (intravasküler y›k›m) ister normal reti-küloendotelial sistem yoluyla (ekstravasküler y›k›m) y›k›l-s›nlar, bu süreç devam eder. Yafll› hücrelerin y›k›m› büyük öl-çüde ekstravasküler yol ile s›n›rl›d›r (fiekil 11-2). Eritrositlerretiküloendotelial hücreler taraf›ndan fagosite edilirler, mem-branlar› y›rt›l›r ve hemoglobin lizozomal enzimler taraf›ndany›k›l›r. Hemden geri kazan›lan demir depolan›r veya yeni erit-rosit üretimi için kemik ili¤ine geri tafl›n›r. Aminoasitler degeri kazan›l›r. Ayn› zamanda, protoporfirin halkas› karbonmonoksit aç›¤a ç›kararak bir tetrapirole (bilirubin) metaboli-ze olur. Daha sonra karaci¤ere tafl›nan bilirubin orada konju-ge edilerek safraya at›l›r.

‹ntravasküler eritrosit y›k›m› farkl› bir yol izler. Serbesthemoglobin haptoglobine ba¤lanarak α-β dimerlere ayr›fl›rveya methemoglobine okside olur ve methemoglobin albumi-

B Ö L Ü M 11 / H E M O L ‹ T ‹ K A N E M ‹ L E R 137

fiEK‹L 11–1. Dala¤›n ifllevi. Dala¤›n anatomik yap›s› eritrositlerin metabolikyollar›n›n ve esnekli¤inin test edilmesi için idealdir. Eritrositler dalak pulpa-s›nda konsantre edilir ve metabolik yollar› zorlan›r. Sinüsoid sistemine gire-bilmek için hücrelerin 2-5 μm çap›ndaki porlardan geçebilmeleri gerekir. Al›-fl›lmad›k derecede sertleflmifl veya inklüzyon cisimcikleri içeren hücreler bu-ralardan geçemez ve sinüsoidlerin retiküloendotelial hücreleri taraf›ndan y›-k›l›rlar.

fiEK‹L 11–2. Eritrosit y›k›m yollar›. Eritrosit y›k›m› ekstravasküler veya in-travasküler bofllukta gerçekleflir. Ekstravasküler y›k›mda eritrositler retikülo-endotelial hücreler taraf›ndan fagosite edilir, membranlar› y›k›l›r ve hemog-lobin bafll›ca bileflenlerine ayr›l›r. Geri kazan›lan demir transferrin taraf›ndaneritroid kemik ili¤ine geri tafl›n›r. Porfirin halkas› y›k›l›r ve bir molekül karbonmonoksit aç›¤a ç›kar. Daha sonra porfirin halkas›n›n geri kalan bölümündenoluflturulan bilirubin konjuge edilmek ve safraya at›lmak üzere karaci¤ere ta-fl›n›r. ‹ntravasküler eritrosit y›k›m›nda serbest hemoglobin haptoglobin ya dahemopeksine ba¤lan›r veya methemalbumine dönüflür. Bu proteinler, he-min y›k›larak demirin geri kazan›ld›¤› ve bilirubinin üretildi¤i karaci¤er taraf›n-dan al›n›rlar.

Arterioller

EKSTRAVASKÜLER

INTRAVASKÜLER

RE HÜCRELER KARACİĞER

KARACİĞER

Serbest Hb

Hemopeksin

AKCİĞER

Sinüsoid porları

Dalağın kırmızıpulpası,eritrosit

Sinüsoidler

RE hücreler

Yafllanma süreci hematopoetik sistemde hemen göze çarpma-yabilen de¤iflikliklerle birliktedir. Böbrekler veya üreme sis-temlerinden farkl› olarak, birincil hematopoetik kök hücreyetersizli¤i çok nadirdir. Yafll›larda yaln›zca ba¤›fl›kl›k sistemi-nin yeterlili¤inde öngörülebilir bir azalma meydana gelir(bkz. 20. ve 21. Bölümler). Bununla birlikte, geçen her on y›l-l›k dönemle birlikte anemi, miyelodisplastik bozukluk vetrombotik olay (bkz. 36. Bölüm) insidans›n›n giderek artt›¤›gözlemlenir. Bu, ço¤u çevresel, dolay›s›yla da geri dönüfllüolan birçok faktörün efl yönlü etkisinin sonucudur.

� KÖK HÜCRELER VE YAfiLANMA SÜREC‹

Hematopoetik kök hücreler embryonik geliflimin erken dö-neminde ortaya ç›karlar ve fetal karaci¤er, dalak ve timusdayaflad›ktan sonra kemik ili¤i ve lenf dü¤ümlerine yerleflirler.Fetal hematopoetik kök hücreler, ço¤alma oran›, farkl›laflma,

hücre yüzeyi belirteçleri ve düzenleyici kontrol aç›s›ndan erifl-kin hematopoetik kök hücrelerinden farkl›d›r. Eriflkin kökhücrelerinin ço¤u hücre bölünmesinin G0 faz›nda olmas›nara¤men, kendi kendilerini yenileme yetisine sahiptirler ve çe-flitli olgun kan hücre dizilerinin nüfusunun yeniden olufltu-rulmas›n›n sa¤lanmas› için devaml› yüksek düzeyde farkl›lafl-ma gerekmesine ra¤men, say›lar›n›n kademeli olarak artt›¤›izlenimini verirler. Gerçekten de, fare modelleri ile gerçeklefl-tirilen deneylerde yafllanan farelerde eriflkin hematopoetikkök hücre say›s›n›n 2 kat artt›¤› görülmüfltür. Bundan baflka,seri transplant çal›flmalar›nda da gösterildi¤i gibi, bu eriflkinhematopoetik kök hücreler, 15-50 yaflam süresi boyunca ke-mik ili¤i içeri¤inin yeniden oluflturulmas›n› sa¤layabilirler.

Yafllanma sürecinin zemininde yatan mekanizmalar iyi ay-d›nlat›lamam›fl olmas›na ra¤men, eriflkin hematopoetik kökhücreler yafllan›rlar. Yafllanma sürecinde rol oynayan faktör-ler olarak, telomer uzunlu¤u, DNA metilasyonu, reaktif oksi-jen türlerine maruziyet ve birikmifl DNA hasar› öne sürülmüfl-

YAfiLILARDAANEM‹ 12

Yetmifl yedi yafl›nda bir kad›n ailesi taraf›ndan, giderekartan zay›fl›k, unutkanl›k, ba¤›ms›z yaflama ve öz-ba-

k›m güçlü¤ü aç›s›ndan de¤erlendirilmesi için bir geriatrimerkezine getirilmifltir. En az iki kez düflmüfl ve son üçay içinde 7 kilo vermifltir. Tam kan incelemelerinde flusonuçlar al›nm›flt›r:

Tam kan say›m›: Hematokrit - %33/Hemoglobin - 11 g/dLMCV - 96 fL MCH - 34 pg MCHC - 33 g/dLRDW-CV - %14Lökosit say›s› - 5,100/μLTrombosit say›s› - 130,000/μLRetikülosit say›m - %1.5Retikülosit indeksi - ~1

• KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹Genel olarak, normositik, normokrom eritrositler vehafif anizositoz. Polikromazi yoktur; lökosit ve trombo-sit morfolojisi normaldir. Lenfosit say›s› azalm›flt›r, fakatmorfolojisi normaldir.

Sorular• Bu hasta anemik midir, yoksa yafl›na göre normal da-

¤›l›m aral›¤›nda m› yer almaktad›r?• E¤er ileri inceleme gerekliyse, hangi laboratuvar tet-

kikleri eklenmelidir?


tür. Ayr› ayr› hematopoetik kök hücrelerin ifllevlerinde yafllabirlikte azalma meydana gelmesine ra¤men, toplam kapasite,say›lar›n›n artmas› sayesinde korunur. Kemik ili¤indeki mik-roçevre de¤ifliklikleri de önemlidir. Eritroid kemik ili¤inin bireritropoetin uyar›s›n› izleyerek h›zla genifllemesi hâlâ müm-kün olmas›na ra¤men, içindeki öncül hücrelerin ya¤ hücrele-rine oran› yafllanmayla birlikte giderek azal›r. Fakat yafll› ke-mik ili¤indeki stroma hücreleri ve iliflkili sitokinler, kök hüc-re transplantasyonu sonras›ndaki yeniden nüfus art›fl›n› des-tekleme yetilerinin azald›¤› izlenimini verirler.

Yafllanmayla birlikte hematopoetik kök hücrelerin farkl›-laflma kal›b› da de¤iflir. En dramatik gerileme lenfopoetikhücre dizisinde (özellikle B-hücre ço¤almas› ve farkl›laflmas›)izlenir ve timus involüsyonu ile sitokin düzeyindeki azalmay›yans›t›r. Ayn› zamanda, yaflla birlikte granülopoez artar. Budurum da, yafll›larda ba¤›fl›kl›k sisteminden farkl› fleyler talepedildi¤ini yans›t›r. Genç bireylerde ba¤›fl›kl›k sistemi yo¤unbir uyarlanma süreci içinde iken, yafll› eriflkinler giderek artanbir bakteri enfeksiyonu tehdidi adl›nda olduklar›ndan h›zl›bir granülosit yan›t›n›n varl›¤›na gereksinim duyarlar.

� YAfiLILARDA ANEM‹

Anemi insidans›n›n ve iliflkili olaylar›n (ifllevsel yetersizlik,biliflsel bozukluklar, hastaneye yat›r›lma gereksiniminde art›flve ölüm) 65 yafl›ndan sonra anlaml› bir art›fl gösterdi¤i bildi-rilmifltir. Üçüncü Ulusal Sa¤l›k ve Beslenme Araflt›rmas›’nda(NHANES III faz I ve II verileri, 1988-1994) saptanm›fl olananemi prevalans› fiekil 12-1’de gösterilmifltir. Huzurevlerindeyaflayan 65 yafl üzeri eriflkinler aras›nda anemi insidans› er-keklerde %11, kad›nlarda %10.2 bulunmufl, fakat 80 yafl üze-rinde h›zla %20’leri aflan düzeylere yükselmifltir. Irk ve etnikköken de rol oynar; ‹spanyol kökenli olmayan siyahi erkek vekad›nlarda anemi prevalans›n›n 2-3 kat daha yüksek oldu¤u,fakat α-talasemi, orak hücre tafl›y›c›l›¤› ve demir eksikli¤i olanhastalar d›flar›da b›rak›ld›¤› zaman çok daha düflük oldu¤ubildirilmifltir.

Yafll› erkek ve kad›nlarda anemi prevalans› tabii ki he-moglobin için belirlenen normalin alt s›n›r› de¤erine ba¤-

l›d›r. Ço¤u araflt›rmada Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün (WHO)anemi tan›m› kullan›lm›flt›r (hemoglobin de¤erinin erkekler-de 13 g/dL’nin, kad›nlarda 12 g/dL’nin alt›nda olmas›) (fiekil12-2). Fakat yafll› kad›nlarda daha düflük bir alt s›n›r de¤eri-nin kullan›lmas›, premenopozal dönemdeki kad›nlarda oldu-¤u kadar uygun olmayabilir. Böyle yap›lmas› asl›nda insidansverilerini bozarak anemisi olan yafll› kad›nlar›n yanl›fl olarakoldu¤undan daha az tahmin edilmesine neden olabilir. Heriki cinsiyet için de 13 g/dL’nin alt›nda bir alt s›n›r de¤eri kul-lan›lsayd›, kad›nlarda anemi prevalans› iki kat›ndan daha faz-la olur ve karfl›laflt›r›labilir yafl grubundaki erkeklerde sapta-nan de¤erin üzerine ç›kard›. Afrika ve ‹spanyol kökenli Ame-rikal›lar aras›ndaki anemi prevalans›n›n tahmin edilmesi içinkullan›lan ölçütler için de benzer bir durum söz konusudur.

Anemi de¤erlendirmesi ve tedavisi için kullan›lan gele-neksel “anemi” tan›m›n›n mutlaka yafll› insan topluluklar›n-daki ifllev bozukluklar›n›n öngörülebilmesi için kullan›lanlaayn› olmas› gerekmez. Yak›n geçmiflteki epidemiyolojik veri-ler, düflük hemoglobin düzeylerinin, hareket yetene¤inin vebiliflsel ifllevlerin azalmas› gibi ifllevsel yetersizliklerle ve genelmortalite ile ba¤›ms›z bir iliflkisinin oldu¤unu göstermifltir.Bundan baflka, bozuklu¤un a¤›rl›¤› hemoglobin düzeyi 13g/dL’nin alt›na indikten sonraki azal›fl›na paralel olarak de¤i-fliyor görünmektedir.

Normalin alt s›n›r› olarak daha yüksek bir hemoglobin de-¤erinin dikkate al›nmas›na iliflkin di¤er bir sav, hemoglobindüzeyleri 13-13.5 g/dL aras› de¤erlerde olan yafll›larda morbi-dite ve mortalitenin artt›¤› yönündeki gözleme dayanmakta-d›r (NHANES III araflt›rmas›). Bu, aneminin etiyolojisindenba¤›ms›z olarak geçerliydi. Ayn›s›, uzun süreli misafirlerinin%50-60’› “anemik” olan ve benzer koflullarda yaflay›p anemikolmayan bireylere k›yasla morbidite ve mortalite oranlar› 2-3kat artm›fl bulunan huzurevi sakinleri için de geçerlidir. Bu-nunla birlikte, eritropoetinin sa¤lad›¤› daha yüksek hemoglo-bin de¤erlerinin ifllevsel sonlan›mlar üzerindeki etkisi ile ilgi-li organize çal›flmalar bulunmamaktad›r. Böyle bir kan›t olma-dan, hemoglobin düzeyinin rolünün di¤er hastal›k süreçleri-nin etkilerinden inand›r›c› bir flekilde ayr›labilmesi mümkünde¤ildir.


Ya� (y�l)

- Erkek- Kad�n

<30 40

5

10

15

20

25

50 60 70 80+

�nsi

dan

s (%

)

fiEK‹L 12–1. Yafla göre anemi insidans›. Huzurevlerinde yaflayan bireyleraras›nda anemi insidans› yaflam›n alt›nc›, yedinci ve sekizinci on y›l›ndagiderek artar (NHANES III araflt›rmas›n›n verilerine dayanmaktad›r).

Hemoglobin (g/dL)

- Erkek- Kad�n

10 11 12 13 14 15 >16

S�k

l�k

fiEK‹L 12–2. 65 yafl ve üzeri erkek ve kad›nlarda hemoglobin düzeyleri-nin s›kl›k da¤›l›m›. NHANES III araflt›rmas› verilerine dayan›larak, normalinalt s›n›r› (dikey çizgiler) erkeklerde 13 g/dL, kad›nlarda 12 g/dL olarak öne-rilmektedir. Kad›nlarda normalin alt s›n›r›n›n 13 g/dL olarak belirlenmesi du-rumunda, anemi s›kl›¤›n›n büyük oranda artmas› beklenir.

Eritrositoz ve polisitemi anormal yüksek bir hemoglobin(hematokrit) düzeyini veya eritrosit kütlesini tarif etmek içinkullan›lan terimlerdir. Anemide oldu¤u gibi, bir hastada yük-sek bir hemoglobin de¤erinin bulunma olas›l›¤› toplumdaki“normal” hemoglobin düzeyi da¤›l›m›na ba¤l›d›r. Bu da yafla,cinsiyete, ›rka ve bireyin yaflad›¤› rak›ma ba¤l› olarak de¤iflir(bkz. 11. Bölüm). Fizyolojik de¤ifliklikler hemoglobin/hema-tokrit de¤erlerinin, eritrosit kütlesinde eflzamanl› bir de¤iflik-lik bulunmad›¤› zaman da belirgin bir flekilde yükselmesineneden olabilirler. Hemoglobin ve hematokrit de¤erleri eritro-sit konsantrasyonunun plazma hacmine oran›n› temsil ettik-

lerinden, plazma hacmi azald›¤› zaman eritrosit kütlesindegerçek bir art›fl bulunmaks›z›n yükselebilirler (göreceli erit-rositoz).

Eritrositozun, sebebinden ba¤›ms›z olarak, do¤ru bir fle-kilde tespit ve teflhis edilebilmesi gerekir. Hemoglobin/hema-tokrit düzeyinde ›l›ml› art›fllar bile tan kan viskozitesi üzerin-de önemli etki gösterebilir. Hematokrit art›fl› hastan›n klinikdurumuna ba¤l› olarak dokulardaki kan ak›m›n› ve oksijenteminini anlaml› derecede etkileyebilir. O yüzden, birincilhastal›¤›n tedavisi sürerken hastan›n hematokrit düzeyinin deuygun flekilde normale döndürülmesi gerekir.

ER‹TROS‹TOZ VEPOL‹S‹TEM‹A VERA 13

Elli yafl›ndaki bir erkek hasta giderek kötüleflen bafl a¤-r›s›, uyku bozuklu¤u ve halsizlik yak›nmalar›yla baflvur-

mufltur. Özgeçmiflinde hipertansiyon, kronik obstrüktifakci¤er hastal›¤› ve yak›n geçmiflte derin ven trombozuvard›r. Otuz y›ldan fazla süredir sigara kullanan hastan›nkilo sorunu vard›r. Vücut a¤›rl›¤› 140 kg olan hastan›n ya-naklar›n›n k›rm›z› rengi dikkat çekmifltir. Yaflamsal belir-tiler: KB: 160/95 mmHg; Nab›z: 94/dak; Solunum h›z›:18/dak’d›r. Bunlar›n d›fl›nda fizik muayenesinde özellikyoktur.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %59/Hemoglobin - 19.7 g/dLMCV - 92 fL MCH - 32 pg MCVH - 33 g/dLRDW-CV - %12

Lökosit say›s› - 14,500/μLTrombosit say›s› - 280,000/μLRetikülosit say›m› - %1Retikülosit indeksi - >1Sedimentasyon - 10 mm/s

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normositer, normokrom; lökosit morfolojisi normal.Trombositler bol ve yer yer trombosit kümeleri.

Sorular• Kan say›m›nda hangi anomaliler bulunmaktad›r?• Nedene yönelik hangi tetkiklerin istenmesi gerekir?


� NORMAL ER‹TROPOEZ VE KAN HACM‹ KONTROLÜ

Dolafl›mdaki toplam eritrosit say›s› hastan›n yafl›na, ›rk›na veklinik durumuna göre de¤iflir, Eritroid kemik ili¤i nas›l ane-miye yan›t olarak eritrosit üretimini art›r›yorsa, kronik hipok-side de günlük eritrosit üretim say›s› artar. Bir hastan›n nor-mal de¤eri düflünülürken bu etmenler de dikkate al›nmal›d›r.Farkl› yafl gruplar›nda olan ve yüksek rak›mlarda yaflayan in-sanlar›n normal hemoglobin/hematokrit da¤›l›mlar› da farkl›olacakt›r (fiekil 13-1). Ayr›ca, akci¤er hastal›¤›na ba¤l› hafif-orta dereceli hipoksisi olan hastalar bu durumu dolafl›mdakieritrosit say›s›n› art›rarak kompanse ederler. Dokulara yeter-siz oksijen temini durumunda verilen bu fizyolojik yan›t bel-li s›n›rlar içinde etkili bir kompansasyon mekanizmas›d›r.

Normal eritropoez ve oksijen tafl›nmas› 1. Bölüm’de ay-r›nt›l› olarak ele al›nm›flt›r. Hemoglobin-oksijen disosiasyo-nunda, eritropoetin üretiminde ve eritrosit öncül hücre ço¤al-mas›n›n düzenlenmesinde meydana gelen özgül bozukluklaranormal bir eritrosit üretimine ve bazen de eritrosit kütlesinin(hacminin) fizyolojik s›n›rlar›n ötesinde artmas›na yol açabi-lirler.

Plazma hacminin kontrolü kendi kurallar›n› takip eder.Dolafl›mdaki plazma miktar›n›n düzenlenmesinde rol oyna-yan bafll›ca faktörler onkotik protein üretimi, su-tuz metabo-lizmas› ve vazomotor tonustur. A¤›r dehidratasyon veya vas-küler kompartmandan plazma protein kayb›na yol açan aler-jik reaksiyonlar gibi klinik durumlar hematokrit ve hemoglo-bin düzeylerinin artmas›na yol açarlar. Eritrosit kütlesi artma-sa bile, plazma hacminin sürekli düflük olmas› viskoziteyi,kan ak›m›n› ve dokulara oksijen teminini anlaml› ölçüde etki-leyebilir.

Polisitemia verada oldu¤u gibi, eritrosit kütlesindekiönemli art›fllar plazma hacmi uygun bir flekilde azalt›larakkompanse edilemez. Bu da, fizyolojik aç›dan, iki kötü durumaras›nda bir seçim yap›lmas›n› gerektirir. Eritrosit kütlesinde-ki art›fla eflit miktarda bir plazma azalmas› efllik ederse, hasta-

da kan viskozitesi artacakt›r. Di¤er yandan, e¤er plazma hac-mi azalmazsa, bu defa toplam kan hacmi anlaml› ölçüde arta-rak vasküler kompartman›n hacim kapasitesini zorlayacakt›r.

Viskozite de¤iflikliklerinin kan ak›m› ve dokulara oksijentemini üzerindeki etkisi polisitemide önemli bir sorundur.Kan, s›v› plazma içinde hücrelerin da¤›lm›fl oldu¤u Newton-d›fl› bir süspansiyondur ve tam kan›n viskozitesi plazmadabulunan eritrosit say›s›na, eritrositlerin flekil de¤ifltirebilirli¤i-ne ve daha az oranda da plazma viskozitesine ba¤l›d›r. Hema-tokrit %50-55’in çok üstüne ç›karsa, tam kan›n viskozitesikatlanarak artar, bu da özellikle kapillerler gibi düflükak›m/kayma h›z›n›n söz konusu oldu¤u damarlarda, kan ak›-m›n›n azalmas›na yol açar. Eritrosit rijiditesinin artmas› veeritrosit aglutinasyonu da ayn› etkiyi gösterir. Dokulara oksi-jen temini kuramsal olarak kan ak›m›na ve hemoglobin düze-yine ba¤l› oldu¤undan, eritrositozu olan hastalar viskozite ar-t›fl›na ba¤l› doku hipoksisi riski alt›ndad›r (fiekil 13-2). Fakatdamar çap›, kan ak›m›n›n seçilmifl dokulara yeniden yönlen-dirilmesi ve hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin hipok-siye yan›t› gibi di¤er faktörler de sürece dahil olurlar (bkz. 1.Bölüm). Klinik olarak, tam kan viskozitesindeki art›fl›n etkile-ri en iyi beyinde gösterilebilir; hematokritin %50’nin oldukçaüstünde olmas› durumunda beyinde kan ak›m› ve oksijen te-mini önemli derecede azal›r.

Organ kan ak›m› kan gaz› konsantrasyonlar›ndan da et-kilenir. Örne¤in, beynin kan ak›m› CO2 konsantrasyonunaçok duyarl›d›r. PCO2 artt›¤› zaman, beyin damarlar› genifller.


S�k

l�k

10 12 14

Yüksek rak�mda yaşayan erkekler

16 18 20 22

Hemoglobin (g/dL)

Deniz seviyesi

fiEK‹L 13–1. Deniz seviyesinde ve yüksek rak›mda hemoglobin düzeyleri.Deniz seviyesinde yaflayan kad›n ve erkekler aras›ndaki hemoglobin düzeyida¤›l›m› yüksek rak›mlarda yaflayan bireylerde veya kronik hipoksisi olanhastalarda saptananlardan anlaml› ölçüde farkl›d›r.

Oks

ijen

ta�

�nm

as�

4 6 8

Maksimum oksijentemini

10 12 14

Hemoglobin (g/dL)

16 18 20

Vis

kozi

te

fiEK‹L 13–2. Oksijen temininin viskozite ve hemoglobin düzeyi ile iliflkisi.Dokulara oksijen temini kan ak›m›na ve hemoglobin/hematokrit düzeyineba¤l›d›r. Bu ideallefltirilmifl e¤ride de görüldü¤ü gibi, hemoglobin/hematok-rit de¤ifliklikleri tam kan viskozitesi de¤ifliklikleri ile iliflkilidir; bu iliflki tam kanak›m›n› etkiler, öyle ki 11-15 g/dL aras›nda kalan bir normal hemoglobin ara-l›¤›nda maksimum oksijen temininin sa¤land›¤› bir “optimum” noktas› bulu-nur. Hematokritin %50’nin çok üzerine ç›kmas› durumunda viskozite katla-narak artarak kan ak›m›n› ve oksijen tafl›nmas›n›/teminini azalt›r. Fakat doku-ya gerçek oksijen temini damar çap› de¤ifliklikleri, kan ak›m›n›n yeniden da-¤›l›m› ve hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin sa¤lad›¤› kompansasyongibi çeflitli di¤er faktörlerin karfl›l›kl› etkileflimine de ba¤l›d›r (Bkz. 1. Bölüm).

Porfiriler, hem biyosentezinin, porfirin öncüllerinin afl›r› üre-timine neden olan kal›tsal bozukluklar› sonucunda ortaya ç›-karlar. Fazla üretilen porfirin tipine ba¤l› olarak, hastalardaa¤›r bir fotosensitivite, sinir hasar›, karaci¤er hastal›¤› ve ane-mi ortaya ç›kabilir. Bu hastal›klar›n tan›s›, hekimin onlar›nvarl›¤›ndan kuflku duymas›n› ve laboratuvar olanaklar›n› kul-lanma konusunda yetenekli olmas›n› gerektirir. Kesin tan› ko-yulmas› önemlidir, çünkü bu bozukluklar›n baz›lar› art›k et-kili bir flekilde tedavi edilebilmektedir.

� NORMAL PORF‹R‹N SENTEZ‹

Normal hem biyosentez yolu fiekil 14-1’de gösterilmifltir. ‹lkad›m, glisin ve süksinil-CoA’n›n δ-aminolevulinik asit (δ-

ALA) oluflturma üzere birleflmesidir ve bu ad›m› bir mitokon-dri enzimi olan ALA-sentaz katalize eder. Bu, bir kofaktör ge-rektiren (bu reaksiyonda piridoksal fosfat [B6 vitamini]) tekenzimatik ad›md›r.

Sonraki ad›mlarda porfobilinojen, üroporfirinojen III vekoproporfirinojen III oluflur ve bu reaksiyonlar sitozol enzim-leri taraf›ndan katalize edilir. Sentez yolunun son üç ad›m›mitokondriyal enzimlere (koproporfirinojen oksidaz, proto-porfirinojen oksidaz ve ferroflelataz) ba¤›ml›d›r. Demirin pro-toporfirin IX’a flelasyonu yeterli demir teminine ba¤›ml›d›r;demir eksikli¤i olan hastalar›n eritrositlerinde fazla miktardaprotoporfirin birikir.

Porfirin sentezi, ALA-sentaz aktivitesi ve son ürün olanhem taraf›ndan düzenlenir. Mitokondrilerde ALA-sentaz

PORF‹R‹NMETABOL‹ZMASININ

BOZUKLUKLARI 14

K›rk befl yafl›ndaki bir boyac› birkaç haftad›r kötüleflenkar›n a¤r›s›, bafl a¤r›s› ve uykusuzluk yak›nmalar› ol-

du¤unu ve boya f›rças›n› kavramakta zorluk çekti¤ini ifa-de etmektedir. Sigara kullan›m›, alkolizm ve reaktif dep-resyon öyküsü vard›r. Yaflamsal belirtiler: KB: 165/95mmHg; Nab›z: 84 vuru/dak.; Solunum say›s›: 16/dak’d›r.Difletleri grimsi renk alm›fl olan hastada reboundun eflliketmedi¤i yayg›n bir abdominal hassasiyet ve el bile¤i eks-tansör kaslar›nda bilateral 2+ zay›fl›k saptanm›flt›r.


Retikülosit say›m› - %4Retikülosit indeksi - 1.5-2

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normositer, normokrom hücreler, az say›da hipokromhücre, flüpheli noktalanma gösteren seyrek “shift cell”.Lökosit ve trombosit morfolojisi normal.

Sorular• Bu klinik tablo ve kan tablosu hangi hastal›klar› akla

getirir?• Tan›n›n do¤rulanmas› için baflka hangi tetkikler isten-

melidir?


transkripsiyon ve translasyon düzeyleri hem konsantrasyonu-na ba¤l›d›r. Bu, özellikle serbest hemin (sentezinin engellen-mesine veya y›k›m›n›n h›zlanmas›na ba¤l› olarak) azalmas›n›nhepatik ALA-sentaz›n önemli ölçüde artmas›na yol açt›¤› ka-raci¤erdeki porfirin sentezi için geçerlidir. Hem biyosentezyolunda görev yapan ara enzimlerin herhangi birinin bozuk-lu¤u da, hem sentezi sürse bile, enzim bozuklu¤unun proksi-malinde kalan porfirin öncülünün afl›r› miktarda üretilmesineyol açar.


Porfirin öncüllerinin afl›r› üretimi ile ilgili en öne ç›kan klinikbulgular deride fotosensitivite ve sinir sisteminin ifllev bozuk-lu¤udur. Porphyria cutanea tarda (PCT) hastalar›nda genel-likle yüz ve ellerde vezikülobüllöz erüpsiyonlar; beyaz, plakbenzeri nedbe oluflumu; hiperpigmentasyon; ve yüzde afl›r›k›llanma gibi fotosensitivite belirtileri görülür. Karaci¤er has-tal›¤›n›n ve afl›r› demir yüklenmesinin semptom ve belirtileride s›kt›r. Eritropoetik protoporfiride (EPP) çocuklukta bafl-layan ve ›fl›¤a maruz kalan yerlerde belirgin kafl›nt›, yanma,eritem ve anjiyonörotik ödem benzeri fliflliklerle nitelenen, de-¤iflen derecelerde fotosensitivite görülür. PCT’den farkl› ola-rak, vezikül oluflumu nadirdir, nedbeleflme ve hirsutizm gö-rülmez. Nöropatik bulgular daha çok akut intermittan por-firi (A‹P), variagat porfiri (VP), herediter koproporfiri(HCP) ve kurflun zehirlenmesi için tipiktir. Akut intermit-tan porfiri hastalar›nda tekrarlayan, a¤›r ve iyi lokalize edile-meyen kar›n a¤r›s›, periferik ve kranial sinir nöropatileri, nö-betler ve psikotik epizotlar meydana gelir. A‹P’de fotosensiti-vite görülmez, fakat VP ve HCP hastalar›nda bulunabilir.

Laboratuvar ‹ncelemeleri‹drarda ve d›flk›da porfirin öncülü ölçümleri tan›n›n konma-s›n› sa¤layan bafll›ca incelemelerdir. Porfiri hastalar› de¤erlen-dirilirken yararlan›lan di¤er laboratuvar incelemeleri: rutintam kan say›m› (TKS); serum demiri, toplam demir ba¤lamakapasitesi (TDBK) ve ferritin düzeyleri; ve karaci¤er fonksiyontestleridir. Nörolojik hasar bulunan hastalarda elektroensefa-lografi ve elektromiyografi incelemeleri önemli olabilir.

Çeflitli hastal›klarda porfirin öncüllerinin eritrositlerde bi-rikme ve idrar ve d›flk›yla at›lma kal›plar› Tablo 14-1’de özet-lenmifltir. Afl›r› porfirin at›l›m› taramas› için en uygun za-man hastan›n semptomatik oldu¤u zamand›r. Bu özellikleA‹P, HCP ve VP bulunan hastalardaki δ-ALA ve porfobilino-jen ölçümleri için geçerlidir. Porfirin at›l›m›n›n en yo¤un ol-du¤u zaman, hastan›n bir nörolojik kriz deneyimlemekte ol-du¤u ve özellikle de akut bir kar›n a¤r›s› ata¤›n›n bulundu¤uzamand›r. EPP ve kurflun zehirlenmesi olan hastalarda proto-porfirin ölçümleri standart eritrosit çinko protoporfirin tet-kiki yard›m›yla kolayl›kla yap›labilir. VP hastalar›nda yüksekporfirin düzeyleri d›flk› tetkiki ile saptan›r.

EPP ve kurflun zehirlenmesi olan hastalarda tam kan say›-m› anormal olabilir. Hafif hemoliz ve hipokromi e¤ilimi göz-lenmifltir. Kurflun zehirlenmesi olan hastalar›n periferik kanyaymalar›nda eritrositlerde belirgin noktalanma ve kemik ili-¤inde halka sideroblastlar görülür. Tan›, kanda kurflun düze-yini ölçmek suretiyle kolayl›kla koyulur. PCT aç›s›ndan de-¤erlendirilen hastalarda serum demir, TDBK ve ferritin dü-zeyi ölçümlerinin yap›lmas› zorunludur. Bu hastal›¤›n öneç›kan belirtisi karaci¤erde afl›r› demir yüklenmesidir. Demirincelemeleri kuflkuluysa, sirozun a¤›rl›¤›n› ve hepatositlerde-ki demir birikimini tam olarak de¤erlendirebilmek için kara-ci¤er biyopsisi yap›lmas› gerekebilir.

� TANI

E¤er olas› tan› hekimin akl›na gelmiflse, porfirinin ay›r›c› tan›-s› güç de¤ildir. Yaln›zca 5 ana porfiri formu ve kurflun zehir-

B Ö L Ü M 14 / P O R F ‹ R ‹ N M E T A B O L ‹ Z M A S I N I N B O Z U K L U K L A R I 177

PBG Üro Kopro

ALA+

PLP

Protoporfirin+

Fe

Süksinil-CoA+

Glisin

B6 Vitamini Demir

HEME

Sitoplazma

Mitokondri

fiEK‹L 14–1. Normal hem biyosentez yolu. Hem sentezinin ilk ad›m› piri-doksal- 5 –fosfat›n koenzim olarak görev yapt›¤› bir reaksiyonda glisin vesüksinil-CoA’n›n δ-aminolevulinik asit (δ-ALA) oluflturmak üzere birleflme-sidir. Bu reaksiyon mitokondrilerde ALA-sentaz enzimi taraf›ndan katalizeedilir. Sonraki porfobilinojen, üroporfirinojen III ve koproporfirinojen III olu-flumu sitoplazmada gerçekleflir. Sonraki son ad›mlar olan protoporfirinojenüretimi ve protoporfirin IX’la demirin hem oluflturmak üzere bir araya gel-mesi mitokondriyal enzimler taraf›ndan katalize edilir.

TABLO 14-1 • Profirin sal›n›m örnekleri

δ-ALA/PBG ÜRO KORPO PROTO

Akut intermittan ↑↑/↑↑ ↑ NL NLporfiri

Porphyria cutanea NL ↑↑ ↑ NLtarda

Herediter ↑/↑ ± ↑ NLkoproporfiri

Variegat porfiri ↑/↑ ↑a ↑a ↑a

Eritropoetik NL NL NL ↑↑a

protoporfiri

Kurflun ↑/NL NL ↑↑ ↑b

zehirlenmesi

aÖncelikle d›flk›yla at›l›r.bEritrositlerde artar.

Dokularda afl›r› demir yüklenmesi (hemokromatoz) primer

genetik bir bozuklu¤a ba¤l› olabildi¤i gibi bir karaci¤er hasta-

l›¤›n›n veya baz› anemilerin komplikasyonu olarak da ortaya

ç›kabilir. Avrupa toplumlar›nda afl›r› demir emilimine genetik

yatk›nl›k (herediter hemokromatoz) oldukça s›kt›r; Kelt ve-

ya Kuzey Avrupa kökenli her 8 bireyden biri en s›k görülen

HFE geni bozuklu¤u aç›s›ndan heterozigot, 200 bireyden bi-

ri de homozigottur. Ayr›ca Avrupa d›fl› toplumlarda, demir

emilimini ve depolanmas›n› düzenleyen ad›mlar› ilgilendiren

ve daha nadir görülen genetik bozukluklar da tan›mlanm›flt›r.

Karaci¤er hastal›¤›, pankreas ifllev bozuklu¤u ve belirli eritro-

poez bozukluklar› olan hastalarda doku hasar›na yol açan

önemli bir demir yüklenmesi vard›r.

� NORMAL DEM‹R DENGES‹

Bafll›ca demir metabolizmas› yollar› 5. Bölüm’de ayr›nt›l› ola-rak ele al›nm›flt›r. Vücut demirinin büyük k›sm› hemoglobin,miyoglobin ve demir içeren enzimlerde (bkz. Tablo 5-1) bu-lunur. Tafl›ma proteini transferrine ba¤l› demir miktar› yaln›z-ca 3 mg’d›r. Retiküloendoteliyal demir depolar› kiflinin cinsi-yetine ve beslenmesine ba¤l›d›r. Retiküloendoteliyal demirdepolar› eriflkin erkeklerde 1,000 mg’a ulaflabilirken, çocuk-larda ve adet gören kad›nlarda nadiren 200 mg’› aflar.

Demirin Depolanmas›, Tafl›nmas› ve EmilimiDemir hücre içinde ferritin ve hemosiderin olarak depolan›r.Ferritin sentezi, demirin kullan›labilirli¤ine ba¤l› olarak, si-

HEMOKROMATOZ 15K›rk yedi yafl›nda bir erkek hasta çarp›nt›, nefes darl›-

¤› ve belirgin dermans›zl›k yak›nmas›yla baflvurmufl-tur. Küçük ve büyük eklemlerinde on y›ldan uzun süre-dir artralji/artrit mevcut olup, ilerleyici libido kayb› ve ya-k›n geçmiflte kilo kayb› tarif etmektedir. Yaflamsal belir-tiler: KB: 135/80 mmHg; Nab›z: 96 vuru/dak; Solunumsay›s›: 16/dak’d›r. Endifleli bir görünüm sergileyen koyutenli beyaz erkek hastada nab›z düzensiz bulunmufl, kar-diyomegali ve üfürüm saptanmam›flt›r. Hafif bir hepato-megalisi olan hastada testis atrofisi de mevcut olup, aç›kbir eklem deformitesi görülmemifltir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %42/Hemoglobin - 14 g/dLMCV - 90 fL MCH - 32 PG MCHC - 33 g/dLLökosit say›s› - 7,200/μLTrombosit say›s› - 190,000/μLRetikülosit say›m› - %1

Retikülosit indeksi - 1.0Lökosit formülü - normal

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normositer, normokrom - lökosit morfolojisi normalKan biyokimyas›: Açl›k kan glukozu - 150 mg/dLHafif yüksek AST ve ALTSerum demiri - 270 μg/dL TDBK - 300 μg/dLSerum ferritin - 2,360 μg/LEKG - atrial fibrilasyon, sol dalda hemiblok ve yüklenmebelirtileri

Sorular• Hastan›n öyküsü ve laboratuvar bulgular› göz önünde

tutuldu¤unda, akla hangi tan› gelmektedir?• Baflka hangi laboratuvar tetkikleri istenmelidir.


toplazmik bir demir ba¤lay›c› protein sistemi (IRP-1 ve -2) vekodlamayan bir mRNA demir düzenleyici unsur (IRE), tara-f›ndan düzenlenir. Demir eksikli¤inde IRP’nin mRNA IRE’yeba¤lanmas› izoferritinlerin translasyonunu engeller. Fazlamiktarda oldu¤u zaman, demir ba¤lanmay› önler ve ferritinsentezinin artmas›n› teflvik eder. Organ hasar› (esas olarak ka-raci¤er hasar›) yoksa, serum ferritini doku depolar›yla dengehalindedir ve o yüzden vücudun toplam demi depolar›n›n do-layl› göstergesi olarak kullan›labilir.

‹nce ba¤›rsa¤›n mukoza hücreleri demir dengesinin sür-dürülmesinde anahtar rol oynarlar (fiekil 15-1). Hem demirido¤rudan mukoza hücrelerine girer orada metabolize edilerekferrik demir (üç de¤erli demir) salar, müsine ba¤l› demirmembrandaki β3 integrine ba¤lan›r ve bu molekül de hücreiçine al›n›r, mobilferrinle kompleks ba¤lanarak ferro (iki de-¤erli) demir bilefli¤i paraferritini oluflturur. ‹ki de¤erli demirinba¤›rsak lümeninden al›nmas›ndan özgül olmayan bir duode-nal demir tafl›y›c›s› olan DMT1 (DCT1 veya Nramp2 olarakda adland›r›l›r) sorumludur. Demir daha sonra sitozoldekimetal ba¤lay›c› proteinlere ba¤lan›r ve mukoza hücresindeferritin olarak birikebilir veya plazmaya tafl›nabilir. Enterosit-lerdeki demirin plazmaya tafl›nmas›ndan sorumlu olan sistemhephaestin (bak›ra ba¤›ml› bir ferrooksidaz ve ferroportin-den meydana gelir.

Demir tafl›nmas›n›n etkinli¤i besinlerle al›nan demirintipine ve vücudun gereksinimine göre de¤iflir. Mukoza hüc-releri demir emilimini, karaci¤erde üretilen proteinler hep-sidin, HFE ve transferrin reseptör 2(TFR2) arac›l›¤›yla, de-mir depolar›n›n düzeyine göre düzenlerler. Klinik olarak de-mir emilimi hassas bir flekilde kontrol edilir. Vücudun demirdepolar› artt›¤› zaman hepsidin düzeyi yükselir ve ferroporti-ne ba¤lanarak demir tafl›nmas›n› engeller. Depolar azald›¤›n-da, hepsidin düzeyi düfler ve emilim artar. HFE ve TFR2’dedemir emiliminin azalma yönünde düzenlenmesinde rol oy-nuyor görünmektedir, fakat onlar›n hepsidin ile olan karfl›l›k-

l› etkileflimleri hâlâ gizemini korumaktad›r. Bununla birlikte,genetik HFE ve TFR2 bozukluklar›n›n afl›r› demir emilimi vedoku hasar›na yol açaca¤› aç›kt›r.

Günlük demir kayb›n›n genellikle 1 mg’›n alt›nda oldu¤u,yaklafl›k 1,000 mg demir deposuna sahip normal eriflkin birerkekte besinlerdeki demirin ancak küçük bir k›sm› emilir.Buna karfl›l›k, adet gören kad›nlar›n buna ba¤l› kayb› kapata-bilmeleri için günde 4 mg demir emilimi gerekir. Maksimumoral demir tedavisi uygulanan, a¤›r demir eksikli¤i anemisiolan bireylerde emilim günde 40-60 mg’a kadar ç›kabilir.Eritropoez düzeyi de demir emilimini etkiler. Örne¤in, yük-sek düzeyde inefektif eritropoezin söz konusu oldu¤u talase-mi hastalar›nda devaml› olarak artm›fl bir demir emilimi sözkonusudur.

Besinlerin Demir ‹çeri¤i Besinlerin demir içeri¤i de demir emilimi ve depolar›n›n be-lirlenmesinde önem tafl›yan önemli bir de¤iflkendir. Bat› top-lumlar›nda demirin büyük k›sm› et ve et ürünleriyle ve ancakufak bir k›sm› sebzelerle al›n›r. Bundan baflka, geliflmekteolan ülkelerden farkl› olarak, besinleri demirden yap›lm›flkaplarda piflirmeye ba¤l› demir al›m› da çok düflüktür. Böyle-ce Bat› tipi beslenme tarz›nda demir içeri¤i görece düflüktür(1,000 kalori bafl›na yaln›zca 6 mg) ve bu da eriflkin bir erke-¤e günde 15-20 mg, eriflkin bir kad›na ise yaln›zca 8-15 mgdemir sa¤lar. Bu durum eriflkin kad›nlar için dikkate de¤er birdezavantaj yarat›r ve adet gören kad›nlarda neden anlaml› re-tiküloendoteliyal demir depolar›n›n bulunmad›¤›n› da aç›k-lar. Çocuk do¤urmak ek bir yük getirir ve demir eklentileriverilmedi¤i sürece neredeyse daima demir eksikli¤ine yolaçar.

Demir Emiliminin ve Tafl›nmas›n›n GenetikKontrolü Demir tafl›nmas›nda ve yüklenmesinde rol oynayan 5 gen ta-n›mlanm›flt›r (Tablo 15-1). ‹lk tan›mlanan kromozom 6’dayer alan HFE genidir. HFE proteini hepsidinle birlikte demiremiliminin azalma yönünde düzenlenmesinde anahtar rol oy-nar. Kal›tsal HFE gen mutasyonlar› herediter hemakromato-

B Ö L Ü M 15 / H E M O K R O M A T O Z 183

Fe+++

BESİNSEL

DEMİR

Bağırsak Mukoza Hücresi

Transferrin

Fe+++

Fe+++

Kan

Fe+++

HEM

Fe++

Fe+++

Hem Oksijenaz

Fe++

Fe++

Hephaestin

Ferroportin

Redüktaz

Müsin

DMT1

PFC

Hepsidin

+ �3 -Integrin

fiEK‹L 15–1. Demir emilimi. Besinlerle al›nan demir üç farkl› yolla emilebi-lir. Hem demiri do¤rudan ba¤›rsak mukoza hücresine tafl›n›r ve metabolizeedilerek ferrik demir (üç de¤erli demir) salar. Serbest ferrik demir asit pH’dasolüsyon haline getirilip müsine ba¤lan›r sonra toplan›r ve β3-integrinlekompleks ba¤lanarak tafl›n›r. Membrandaki ferrik redüktaz da ferro demir(iki de¤erli demir) oluflturur ve bu da DMT1 yoluyla tafl›n›r. Hücre içindekiferrik demir, bazolateral membrandan ferro demir halinde tafl›nmak üzeresal›nana kadar paraferritin kompleksinin (PFK) içinde tutulur. Hephaestin(bir serüloplazmin analo¤u) ve plazma serüloplazmini taraf›ndan kolaylaflt›r›-lan bu aflama bir flekilde HFE proteini taraf›ndan düzenlendi¤i izlenimini ver-mektedir.

TABLO 15-1 • Demir emilimi ve tafl›nmas› ile iliflkili genler

Gen Yeri ‹fllevi

HFE 6q21 Karaci¤erde hepsidin üretimi için zorunlu

HJV 1q21 Hepsidin üretiminin düzenlenmesine (hemojuvelin) yard›m edebilir

HAMP 19q13 Demir emilimini ve RE hücrelerden(hepsidin) sal›m›n› düzenleyici hormon

TFR2 7q22 Hepsidin üretiminin düzenlenmesiyle (transferrin iliflkilidirreseptör 2)

SLC40A1 2q32 Hücre membran›nda demir tafl›y›c›s›(ferroportin)

Normal bir konak savunmas› için normal bir miyelopoez var-l›¤› zorunludur. Bu süreç düzenli bir flekilde yeni miyeloidhücre (nötrofil, eozinofil ve bazofil granülositler, monosit vemakrofajlar) üretilmesini kapsar. Hücre ço¤almas› ve iflleviçeflitli büyüme faktörleri taraf›ndan kontrol edilir. Böylecenormal miyelopoezin anlafl›labilmesi için ayr› yar› hücrelerinözelliklerinin ve hastal›k durumlar›nda verdikleri yan›tlar›nbilinmesi gerekir.

� M‹YELO‹D KÖK HÜCRELER

Miyeloid hücreler koloni oluflturan birim granülosit, mono-sit (colony forming unit-granulocyte, monocyte [CFU-GM])ad› verilen ortak bir öncül hücreyi paylafl›rlar. Bu hücre miye-loid, megakaryositik ve lenfoid dizileri meydana getirebilmeyetisine sahip olan daha önceki öncüllerden ve nihayetinde detüm hematopoetik hücre serilerine farkl›laflma yetene¤ine sa-hip olan multipotent kök hücresinden türer (fiekil 16-1).CFU-GM’nin soyu granülositlere veya monosit ve makrofajla-ra do¤ru farkl›laflabilir. Miyeloid hücre dizilerinin daha geçevreleri iyi bilinen bir morfolojik kal›ba göre de¤erlendirilir(fiekil 16-2).

� M‹YELO‹D BÜYÜME FAKTÖRLER‹

CFU-GM’nin farkl›laflmas›n› etkiledi¤i bilinen çeflitli miyeloidbüyüme faktörleri fiekil 16-1’de gösterilmifltir. Bu büyümefaktörleri sitokin (IL-3, IL-5 ve granülosit-makrofaj koloni-stimule eden faktör [GM-CSF]) reseptör süper ailesinin mem-bran reseptörleriyle etkileflirler. Bu reseptörler ortak bir β zin-cirini paylafl›rlar, bu da söz konusu sitokinlerin uyar›s›yla or-taya ç›kan yan›tlar›n neden örtüfltü¤ünü aç›klar. Onlar özgülbir tirozin kinaz etkinli¤ine sahip de¤ildir. Ligand ba¤lamakonusuna gelince, ortak β zinciri ve özgül α zinciri dimerle-

flir ve hücre farkl›laflmas›yla iliflkili genlerin ekspresyonunukontrol eden öncül hücre transkripsiyon faktörü proteinle-ri Jak-STAT, RAS, NF-κB ve PI3-kinaz’› tetikleyebilirler.Böylece bir öncül hücrenin özgün bir farkl›laflma yolundailerleyebilmesi için, bir büyüme faktörü taraf›ndan etkinleflti-rilmesi durumunda geriye dönerek o yol için gereken gen ai-lesini etkinlefltirebilecek 1 veya daha fazla transkripsiyon fak-törünü eksprese etmesi gerekir.

Hücre farkl›laflmas› ve büyüme faktörü yan›t›nda kemikili¤inin mikroçevresi de (stroma hücreleri) önemli rol oy-nar. Fakat günümüzde kemik ili¤i yap›s›n› incelemek içinkullan›lan yöntemler bu karfl›l›kl› iliflkilerin ayd›nlat›lmas›n›sa¤lamak için henüz fazlaca yetersizdirler. Yine de, anemiyeverilen eritropoez yan›t›nda oldu¤u gibi, enfeksiyona yan›tolarak gerçekleflen miyeloid hücre üretiminin tan›mlanabilirs›n›rlar› vard›r. Bask›n olarak yaln›zca bir tek büyüme düzen-leyici hormon eritropoetinin bulundu¤u eritroid dizideki du-rumdan farkl› olarak, miyeloid büyüme faktörleri yaln›zca ba-sit bir düzenleyici geribildirim çemberinin varl›¤›ndan ibaretolmayan daha karmafl›k etkileflimler gösterebilirler.

Miyeloid büyüme faktörleri ile ilgili çal›flmalarda tek veyaçok say›da faktör, öncül hücrelerin eflit bir büyüme faktörükonsantrasyonuna maruz kalmalar›n›n sa¤lanabilmesi için çö-zünebilir bir formda kullan›lm›flt›r. Bunun, söz konusu mad-delerin fizyolojik etki gösterme flekli olmamas› olas›d›r. Onla-r›n bafll›ca ifllevleri, öncelikle hücre yüzeyleriyle etkileflmele-ri ve nadiren çözünür formda bulunmalar› nedeniyle, dahaçok bölgesel mikroçevreye s›n›rl› olabilir. Plazmadaki dü-flük büyüme faktörü düzeylerini saptayabilen yeni immu-nolojik testlerin gelifltirilmesiyle birlikte, granülosit koloniuyar›c› faktör (G-CSF), GM-CSF ve monosit koloni uyar›c›faktör (M-CSF veya CSF-1) düzeylerinde enfeksiyona veyaenflamasyona yan›t olarak meydana gelen art›fllar›n gösterile-

NORMALM‹YELOPOEZ 16

II. KISIMLökosit Bozukluklar›

bilmesi mümkün olmufltur. Böylece, miyeloid öncüller muh-temelen mikroçevrelerinde bulunan de¤iflken büyüme faktö-rü kar›fl›mlar›na yan›t verirler.

Bu büyüme faktörlerinin üretimindeki veya düzenlenme-sindeki bozukluklar miyeloproliferatif hastal›klar›n gelifl-mesine yol açarlar. Özellikle, kromozom 5’in uzun kolundaGM-CSF, IL-3, M-CSF, M-CSF reseptörü (fms), IL-4, IL-5 vedi¤erlerinin genlerinin bulundu¤u bir gen kümesi yer al›r. Bubölgenin delesyonlar› özgün nitelikli bir miyelodisplastik sen-dromla (5q negatif sendromu) ile iliflkilidir (bkz. 9. Bölüm).Ayr›ca, bu büyüme faktörleri tiroid, mide, akci¤er ve safra ke-sesi kanserleri (GM-CSF); Hodgkin hastal›¤›; ve T-hücreli len-fomalar (IL-5) gibi çeflitli malin hastal›klarda uygunsuz olaraksal›nd›klar› zaman, lösemiyi taklit eden durumlara yol açabi-lirler. Miyeloid büyüme faktörleri olgun hücrelerin ifllevlerinide etkileyebilirler. Büyüme faktörlerinin klinik rolü bununiki kat› olarak düflünülebilir. Ço¤u durumda, bu faktörler 1veya daha fazla miyeloid hücre alt tipinin ço¤almas›n› ve art-mas›n› uyar›rlar. Ayr›ca, yine birço¤u miyeloid hücrelerin ifl-levini etkileyerek, fagositozu, hücre hareketini ve patojenleriöldürme yetisini art›rabilir veya azaltabilirler.

Granülosit Makrofaj Koloni Uyar›c› FaktörGM-CSF, nötrofil, eozinofil ve monosit kolonilerinin üretimi-ni uyaran 22-kDa a¤›rl›¤›nda bir moleküldür. Ayn› hücrelerinsay›s›n›n artmas›na neden olarak benzer bir klinik etkiye yolaçar. Ayr›ca olgun nötrofil, eozinofil ve monositlerin ifllevinianlaml› oranda art›r›r ve enflamasyonun atefl ve halsizlik gibisistemik etkilerinden sorumlu oldu¤u izlenimini verir. GM-CSF’nin periferik kan kök hücre toplamas› için öncül hücre-leri periferiye do¤ru hareketlendirme konusunda etkin oldu-

¤u gösterilmifltir. GM-CSF; lenfositler, miyeloid hücrelerinkendileri, endotel hücreleri ve fibroblastlar gibi çeflitli hücretipleri taraf›ndan üretilir. GM-CSF üretimi IL-1, tümör nekrozfaktör gibi enflamatuar sitokinler ve bakteri endotoksinleri ta-raf›ndan uyar›l›r. GM-CSF megakaryosit koloni oluflumununuyar›lmas›nda rol oynayabilir ve eritropoetinle birlikte burst-forming-unit-eritroid ço¤almas›n› teflvik eder.

GM-CSF’nin hücre yüzeyi reseptörleri, GM-CSF, G-CSF,IL-3, IL-6, eritropoetin ve di¤erlerinin reseptörlerini kapsayanbir akraba molekül süperailesine dahildir. GM-CSF söz konu-su oldu¤unda, miyeloid hücrelerin ço¤unun (miyeloid löse-miler dahil) reseptörü eksprese edece¤i ve molekülü ba¤lamayetene¤ine sahip olduklar› aç›kt›r. GM-CSF’nin lösemi hücre-lerinin otonom ço¤almas›n› art›ran olas› bir otokrin etkinli¤esahip oldu¤u ileri sürülmüfltür. Miyeloid öncül hücrelerin invitro GM-CSF duyarl›l›¤›, kronik juvenil miyelomonisitiklöseminin ay›rt ettirici bir tan›sal özelli¤idir.

Granülosit Koloni Uyar›c› FaktörG-CSF, kültür sistemlerinde granülosit kolonilerinin üretimi-ni uyaran 19-20 kDa a¤›rl›¤›nda bir moleküldür ve endotelhücreleri ve fibroblastlar gibi çeflitli hücre tipleri taraf›ndansalg›lan›r. G-CSF klinik olarak granülosit üretimini uyar›r ve

K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I196

Granülositler

GM-CSF / M-CSF(CSF-1)

IL-1 / IL-2 / IL-3 /IL-4 / IL-6 / IL-12

BHücreleri

THücreleri

NKHücreleri

Eritrositler

Eozinofiller

BFU-E

CFU-Meg

LenfositÖncül Hücresi

CFU-GEMM

Totipotent/PluripotentKök Hücreler

CFU-GM

Bazofiller

Monositler

GM-CSF / G-CSF

ER�TROPOET�N

IL-6 / IL-11 / TPO

GM-CSF / IL-3

SCF / IL-3 / FIt3L

Megakaryosit

fiEK‹L 16–1. Kök hücre farkl›laflmas› ve büyüme faktörleri. Totipotent kökhücreden yönlenmifl öncül hücrelere do¤ru olan merkezi farkl›laflma yoluçeflitli interlökinler ve büyümek faktörleri taraf›ndan kontrol edilir. Eritro-poetin d›fl›nda, bu faktörlerin hiçbiri bütünüyle tek bir hücre dizisine özgülde¤ildir. Bu maddeler birbirleriyle etkileflirler ve fark›laflma yollar›n›n çeflitlievrelerinde genifl etki gösterirler.

Miyeloblast Büyük, yuvarlak çekirdekİnce kromatinBir veya daha fazla nükleolMavi sitoplazma- granül yok

PromiyelositSitoplazmada ve çekirdeğin üzerindeazurofilik granüller

MiyelositÇekirdek yuvarlak veya ovalKromatin daha kaba Nükleoller görülmezAzurofilik granül azSitoplazmada ufak, pembe özgül granüller

Metamiyelosit (band)Çekirdek tasarlanm�şKaba kromatinYaln�zca özgül granüller

Nötrofil(Granülosit)Segmentli çekirdekKüme oluşturan kromatinPembe sitoplazma

fiEK‹L 16–2. Nötrofil farkl›laflma s›ras› ve morfolojisi. Nötrofiller morfo-lojileri yard›m›yla birbirinden kolayca ay›rt edilebilen çeflitli farkl›laflma evre-lerinden geçerler. Normal ve anormal kemik ili¤inde ara evreler s›k görül-mesine ra¤men, granüllerin boyanma özelliklerindeki, çekirdek biçimindekive kromatin kal›b›ndaki farkl›klara dayan›larak ay›rt edilebilirler.

Klinik uygulamada nicel nötrofil bozukluklar› s›k görülür, fa-kat bunlar nadiren tan›sal bir sorun yarat›rlar. Örne¤in, dola-fl›mdaki olgun ve olgunlaflmam›fl granülosit say›s›n›n akut ar-t›fl› anlam›na gelen granülositoz enfeksiyona normal yan›t›nbir parças› olarak beklenen bir bulgudur. Eozinofili ve mono-sitoz alerjik ve enflamatuar hastal›klarda görülür. Di¤er yan-dan, ilaç uygulamas›n›n yan etkisi veya a¤›r kemik ili¤i hasa-r›nda görülen pansitopeninin bir parças› olarak granülosito-peni ortaya ç›kabilir. Granülositopeni kanser kemoterapisininkomplikasyonu olarak da geliflebilir. Nötrofil ifllevinin nitelbozukluklar› çok daha endedir.

Bunlar da ilaç tedavisinin komplikasyonu olarak ortaya ç›-kabilirler. Granülosit adezyonu, göçü ya da lizozim ifllevi ilgi-li genetik bozukluklar›n tan›s› daha zordur.

� ENFEKS‹YONLARA NORMAL NÖTROF‹L YANITI

Normal nötrofil üretim ve y›k›m kinetikleri 16. Bölüm’de eleal›nm›flt›r. Bir enfeksiyona ya da antijene yan›t olarak nötrofilüretim kineti¤ini ve hücrelerin dolafl›mdaki ve dokulardakida¤›l›m›n› etkileyen çeflitli sitokinler (tümör nekroz faktör

N‹CEL VE N‹TELNÖTROF‹L

BOZUKLUKLARI17

Beta-bloker tedavisiyle kontrol alt›na al›namayan hi-pertansiyonu olan 54 yafl›nda bir kad›n hastada hid-

roklorotiazid tedavisine bafllanm›flt›r. Bir ay sonra kanbas›nc›n› kontrol ettirmek için geldi¤inde birkaç gündürbo¤az a¤r›s›, atefl ve titreme yak›nmalar›n›n bulundu¤unuifade etmifltir. Hastan›n fizik muayenesinde atefli 39.5C0ölçülmüfl, farinkste eksuda ve submaksiller lenfadenopa-ti saptanm›flt›r. Tam kan say›m› ve lökosit formülü isten-mifltir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %40/Hemoglobin - 13 g/dLLökosit say›s› - 4.1 x 103/μLTrombosit say›s› - 150 x 103/μLLökosit formülü - Nötrofil: %10 - Monosit: %15Lenfosit: %75

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normositer, normokrom eritrositler; anizositoz ve po-ikilositoz yok. Lökosit say›s› az; bunlar›n ço¤u normal gö-rünümlü lenfositler ve az say›da normal nötrofil; erkennötrofil öncülü (band, miyelosit veya blast) yok. Trom-bositler normal.

Sorular• Kan say›m› bulgular› göz önünde tutulursa, her bir lö-

kosit dizisinin mutlak say›s› nedir ve hangi anomalisöz konusudur?

• ‹leri tan›sal süreçte hasta öyküsü ve laboratuvar ince-lemeleri aç›s›ndan neye gerek duyulur?


[TNF-α], interlökin [IL]-1, granülosit koloni uyar›c› faktör[G-CSF], granülosit makrofaj koloni uyar›c› faktör [GM-CSF],monosit koloni uyar›c› faktör [M-CSF] ve IL-3) sal›verilir. Tekbir enflamasyon mediatörü tan›mlanamaz, fakat TNF-α’n›ngenifl etkileri reaksiyonun nas›l düzenlendi¤ini gösterebilir.TNF-α uygulanmas› sepsisin atefl, hipotansiyon ve akut solu-num zorlu¤u sendromu/akci¤er ödemi gibi bütün semptomve belirtilerini art›rabilir. Bu durum ba¤›fl›kl›k sistemini uya-ran IL-1 ve granülosit üretimini ve ifllevini uyaran koloni uya-r›c› faktörler (CSF) gibi enfeksiyona karfl› geliflen tepkiye ara-c›l›k eden di¤er sitokinlerde eflzamanl› art›flla birliktedir. De-neysel TNF-α blokaj› ilginç bir flekilde sepsisin bütün enfla-matuar etkilerini ortadan kald›rabilir ve baz› modellerde sep-tik floka ba¤l› ölümü önleyebilir.

Enfeksiyona en erken yan›t granülositlerin dolafl›mdanbakteri istilas›n›n oldu¤u bölgeye göçüdür. Enfeksiyon bölge-sinin yak›n›ndaki granülositler bölgesel kemotaktik faktörleremarjinasyon ve göç oranlar›n› art›rarak yan›t verirler. Bunlarayn› zamanda kemik ili¤inde öncül hücre ço¤almas›n› uyara-bilen sitokinlerin daha fazla salg›lanmas›na yol açarak tamenflamatuar yan›t› tetiklerler.

Dolafl›mdaki granülositlerin say›s›n›n art›fl h›z› ve miktar›etkileyicidir. A¤›r bir enfeksiyonun bafllamas›ndan sonrakibirkaç saat içinde granülosit say›s› 2-4 kat artabilir. Bu art›flbafllang›çta dolafl›mdaki granülosit havuzu ve marjinasyonhavuzu ile kemik ili¤inden yeni granülosit sal›m› aras›ndakidengenin de¤iflti¤ini temsil eder (fiekil 17-1). Bazal durumda,olgun granülositler dolafl›ma geçmeden önce kemik ili¤inde

5-6 gün geçirirler. A¤›r enfeksiyon varl›¤›nda, bu geçifl süresi1 gün veya daha k›sa bir süreye inebilir ve olgunlaflmam›fl gra-nülositler (band formu veya metamiyelosit) sal›nabilir. G-CSFuyar›s›yla birlikte yönlenmifl öncül hücreler ço¤al›r ve öncülhücre olgunlaflmas› s›ras›ndaki gecikme daha da azal›r. Sonolarak yan›t, granülositlerin doku bölgelerine geçiflini art›r-mak üzere, dolafl›mdan geçifl süreleri k›salt›larak daha da et-kili hale getirilir.

Granülosit ve monosit üretimindeki devaml› art›flta G-CSF, GM-CSF ve M-CSF (CSF-1) rol oynar. G-CSF’nin bafll›-ca etkisi yönlenmifl granülosit öncülü yolunun uyar›lmas›d›r.GM-CSF ve M-CSF granülosit ve monosit üretimini destekler-ler. Nötropenik hastalardaki plazma sitokin düzeyi ölçümleri-nin de gösterdi¤i gibi, bu büyüme faktörleri enfeksiyonuna¤›rl›¤›na ve olgun hücrelerin kullan›lma oran›na ba¤l› olaraks›rayla ortaya ç›karlar. ‹lk önce G-CSF düzeyi yükselir. GM-CSF ve M-CSF düzeylerinin art›fl› daha sonrad›r ve en çokgranülositopenik hastalarda belirgindir. Bunlar hücre üretimiüzerinde daha genifl bir etkiye sahiptir ve a¤›r granülositope-nik hastalar›n dolafl›m›ndaki monosit say›s› art›fl›ndan sorum-ludur. Büyüme faktörü olarak oynad›klar› role ek olarak, gra-nülositlerin ve monositlerin fagositik ve sitotoksik ifllevlerinide güçlendirirler.

� NÖTROF‹L‹

Klinik anlamda nötrofili eriflkinlerde mutlak nötrofil say›s›n›n7 x 109/L’nin (7,000 segmentli granülosit art› bandlar) üzerin-de olmas› olarak tan›mlan›r; yeni do¤anlarda 25,000/μL’ye,bebek ve çocuklarda ise 8,500/μL’ye kadar olan de¤erler nor-mal kabul edilir. Bafll›ca nötrofili nedenleri Tablo 17-1’de lis-telenmifltir. Doku hasar›, enflamasyon ve bakteri enfeksiyon-lar› nötrofillerin yabanc› bir antijene verdi¤i normal yan›t ka-l›b›n› uyar›rlar. Bu kal›p, hücre üretiminde, kemik ili¤indensal›verilmesinde ve dokulara geçiflinde meydana gelen de¤i-fliklikleri kapsar. Di¤er nötrofili nedenleri bu yan›t kineti¤ininyaln›zca bir veya iki ad›m›n›n de¤iflmesine yol açarlar. Örne-¤in, stresin neden oldu¤u granülositozun nedeni, marjinas-yon durumundaki granülosit havuzunda meydana gelen bir


12

3

4

Kan damar�

Kemik ili�i

Tümör nekroz faktörIL-1Trombosit etkinle�tirici faktör

Doku

fiEK‹L 17–1. Enfeksiyona granülosit yan›t›. Enfeksiyona verilen yan›t (1)hücre tutunmas›nda ve dolafl›mdan d›flar› göçünde art›fl›, (2) enfeksiyona da-ha uzak bölgelerdeki hücrelerin demarjinasyonunu, (3) kemik ili¤inin granü-losit havuzunun dolafl›ma kaymas›n› ve (4) yönlenmifl öncül hücre ço¤alma-s›n›n birkaç kat artmas›n› kapsar. Bu yan›ta tümör nekroz faktör, IL-1, trom-bosit etkinlefltirici faktör ve di¤er sitokinler arac›l›k eder.

TABLO 17-1 • Nötrofili etiyolojisi

Neden

Enfeksiyon/enflamasyon/doku hasar›

Miyeloproliferatif hastal›k

Stres/metabolik bozukluk(ketoasidoz, eklampsi vb)

Steroid tedavisi/endotoksin,sigara, lityum tuzlar›

Büyüme faktörü tedavisi(G-CSF, GM-CSF)

Splenektomi

Mekanizma

Üretim art›fl›, kemik ili¤i granülosithavuzundan sal›verilme, demarjinasyon

Üretim art›fl›

Demarjinasyon

Kemik ili¤i granülosit havuzundansal›verilme, demarjinasyon ç›k›flde¤iflikli¤i

Üretim art›fl› içinde de¤ifliklik

Dalak havuzunun azalmas›

Akut miyeloid lösemiler (AML) kemik ili¤inde ve kanda art-m›fl say›da olgunlaflmam›fl miyeloid hücre bulunmas› ile nite-lenen klonal malignitelerdir. Temel onkojenik olay çok erkenöncül hücreler düzeyinde gerçekleflir ve bu da kendi kendisi-ni yenileyebilen ve genifl potansiyel özelliklere sahip bir löse-mik kök hücre oluflumuyla sonuçlan›r. Malign hücre soyu yi-ne de dikkate de¤er bir farkl›laflma yetisine sahiptir. Bu du-rum, normal miyeloid hücre s›n›flamas›na göre kal›pland›r›-lan ve hücrenin morfolojik özelliklerini vurgulayan s›n›flan-d›rma flemalar›n›n oluflturulmas›na yol açm›flt›r.

AML, di¤er yönlerden sa¤l›kl› bir bireyde, akut ve felaketboyutunda bir hastal›k olarak ortaya ç›kabilir. Di¤er yan-dan, kronik miyeloid lösemi, polisitemia vera veya primer mi-yelofibroz gibi bir miyeloproliferatif hastal›¤›n sonlan›m› daolabilir (bkz. 9, 13 ve 19. Bölümler). Bafllang›çlar› ve morfo-lojik görünümleri farkl› olabilmesine ra¤men, AML’lerde kli-nik görünüm, prognoz ve tedavi genel olarak benzerdir.

Amerika Birleflik Devletleri’nde tahmini AML insidans›y›lda 12,000 yeni olgudur ve bu bireylerin üçte ikisi bu has-tal›k yüzünden kaybedilir.

AKUT M‹YELO‹DLÖSEM‹LER 18

Önceden sa¤l›¤› mükemmel olan 28 yafl›ndaki bir er-kek hasta 2 haftad›r devam eden halsizlik ve atefl ya-

k›nmalar›yla baflvurmufltur. Belirgin derecede soluk gö-rünmesi ve ekstremitelerindeki petefliyal döküntüler ne-deniyle ailesi taraf›ndan t›bbi yard›m aramaya ikna edil-mifltir. Fizik muayenesinde dikkat çekici solukluk, petefli-yal döküntüler, gingivit ve farenjit saptanm›flt›r. Lenfade-nopati ve hepatomegali saptanmam›fl olup, fizik muaye-nede baflka patolojik bulgu ile karfl›lafl›lmam›flt›r.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %19/Lökosit say›s› - 32,000/μLNötrofil - %0 Monosit - %2Lenfosit - %13 Otomatik sayac›n “olgunlaflmam›fl” ola-rak tan›mlad›¤› hücreler: %85Trombosit say›s› - 14,000/μL

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Olgun nötrofil yoktur. Trombositler belirgin olarak azal-m›flt›r, fakat eritrosit morfolojisi normaldir. Büyük, aç›knükleer kromatin kal›pl›, belirgin nükleoluslu olgunlaflma-m›fl hücreler görülmektedir. Az say›da hücrede k›rm›z›boyanan, çubuk fleklinde cisimler (Auer cisimcikleri) gö-rülmüfltür.

Sorular• Hasta öyküsü, fizik muayene ve laboratuvar de¤erlen-

dirmeleri aç›s›ndan baflka hangi incelemelere gerekvard›r?

• Tan›sal sürecin h›z› ne olmal›d›r?


fiekil 18-1’de görüldü¤ü gibi, insidans aç›kça yaflla ba¤lan-t›l›d›r: hastalar›n ço¤u eriflkinlerdir ve ortanca bafllang›ç yafl›70’tir. Hastal›k yafll› bireylerde s›kl›kla bir miyelodisplastiksendromun evrilmesi sonucunda ortaya ç›karken, genç birey-lerde de novo AML daha s›k görülür.

� LÖSEM‹ SINIFLANDIRMASI

Orijinal AML s›n›fland›rma flemas› saf morfolojik s›n›fland›r-ma olarak bafllayan Frans›z-Amerikan-‹ngiliz (FAB) sistemi-dir. Fakat y›llar içinde miyeloid farkl›laflman›n çeflitli evreleri-ne iliflkin belirteçlerin kullan›ld›¤› immunhistokimyasal veimmunolojik veriler taraf›ndan desteklenmifltir. Bu bilgileresahip olunsa bile, lösemi s›n›fland›rmas›n›n baflta gelen ilkesimalign hücrenin normal hematopoetik hücre farkl›laflmas› fle-mas›na yerlefltirilmesine devam edilmesi olmufltur. DünyaSa¤l›k Örgütü konferans›nca önerilen en son ve yenilen-mifl AML s›n›fland›rmas› bir ad›m ileri gitmektedir. Bu s›n›f-land›rma genetik bilgileri ve AML’nin bir miyelodisplastiksendromun evrimi sonucunda m›, yoksa de novo hastal›kolarak m› olufltu¤unu da dikkate almaktad›r (Tablo 18-1).Hücre biyolojisi, tedaviye yan›t ve sonlan›m ile ilgili yeni bil-giler elde edildikçe bu yaklafl›m›n da gelecekte evrilmeye de-vam etmesi olas›d›r. Microarray teknolojisi ve moleküler ge-netik incelemelerle gerçeklefltirilen gen ekspresyon profili ta-yininin gelecekteki lösemi s›n›fland›rmalar›n›n üzerinde bü-yük etkisinin olmas› beklenmektedir. Fakat bu tekniklerdenbaz›lar› akademik olmayan hastanelerde rutin kullan›m›n çokuza¤›ndad›r ve zaman al›c›d›r. Tedaviye iliflkin kararlar›n al›-nabilmesi için sonuçlar›n h›zla elde edilmesi gerekti¤i dikka-te al›nd›¤›ndan, kan ve kemik ili¤i morfolojisi ile immunfeno-tipleme AML tan›s›n›n kritik bileflenleri olarak kalmaya de-vam etmektedirler.

Morfolojik S›n›fland›rmaKemik ili¤inde normal miyeloid hücrelerin olgunlaflmas› mor-folojik kriterlere dayand›r›l›r (bkz. fiekil 16-2). Lösemik hüc-re serisinin s›n›fland›r›lmas›nda bu olgunlaflma s›ras›n›n çeflit-li özelliklerinden yararlan›l›r. Bunlardan ilki, olgunlaflmakta

olan granülositlerde sitoplazmik granüllerin ortaya ç›kmas›-d›r. En ilkel (farkl›laflmam›fl) miyeloblastalarda granül bulun-maz ve bu hücrelerin lenfoblastlardan ay›rt edilmesi zordur.Miyelosit öncülü olarak tan›mlanabilen en erken hücrelerdebirincil (özgül olmayan) granüller bulunur ve bunlar Wright-Giemsa boyamas›nda görece büyük, mor (azurofilik) granül-ler olarak görünürler. Hücre serisi promiyelosit evresine do¤-ru olgunlafl›rken birincil granüller çok artar ve çekirde¤i k›s-men örtebilirler (fiekil 18-2A), fakat promiyelositik lösemisiolan baz› hastalarda mikrogranüler morfoloji izlenebilir. Ma-lign miyeloblast ve promiyelositlerde Auer cisimcikleri ola-rak adland›r›lan çubuk fleklinde granüller de bulunabilir (bkz.fiekil 18-2B). E¤er görülebiliyorsa, Auer cisimci¤i granülositik


fiEK‹L 18–1. Yafla göre AML insidans›. 1998-2002 (NCI-SEER program›).AML insidans› yaflla birlikte düzenli olarak artar. Olgular›n ço¤u yaflam›nalt›nc›, yedinci ve sekizinci ony›l›nda görülür.

TABLO 18-1 • Akut miyeloid lösemilerin WHO/FABs›n›fland›rmas›

Genetik anomali ile olan AML

AML–t(8;21) veya inv(16) ile birlikte AML–eozinofili ve inv(16) veya t(16;16) ile birlikte AML–11q23 anomalileri ile birlikte APL–t(15;17) ve varyantlar› ile birlikte

Çoklu dizide displazi/sadakatsizlik ile olan AML

Miyelodisplaziden (MDS) evrilen hastal›kÖncesinde MDS olmayan, fakat 2 veya daha fazla dizide hücrelerin en

az %50’sinde displazi olan hastal›k

Tedavi ile ba¤lant›l› MDS’ye ikincil geliflen AML

Radyasyon veya alkile edici ilaçla ba¤lant›l›Topoizomeraz II inhibitörü ile ba¤lant›l› Di¤erleri

Baflka flekilde kategorize edilemeyen AML-FABs›n›fland›rmas›

Hücre Tipi

Farkl›laflmam›fl

Miyeloblastik

Promiyelositik

Miyelomonositik

Monositik

Eritrolösemik

Megakaryositik

FAB

M0/Ib

M2

M3

M4

M5

M6

M7

Aç›klama

Farkl›laflmam›fl blastlar

Erken granülositikfarkl›laflmagösteren blastlar

Aç›k promiyelositiközellikler

Granülositik vemonositik özelliklerin kar›fl›m›

Aç›k monositik özellikler

Eritroid özellikliblastlar

Megakaryositik özellikli blastlar

‹nsidans (%)a

20

30

10

25

10

4

1

aFAB s›n›fland›rmas›ndaki AML olgular›n›n yüzdesi bM0: peroksidaz aktivitesi pozitifli¤inin olmamas› ve C34, CD13 ve CD33 ekspresyo-nu ile iliflkili olmas› sayesinde tan›n›r; MI benzer bir immunfenotipe sahiptir, fakat mi-yeloperoksidaz içeri¤i aç›s›ndan en az›ndan minimal bir tepki verir (> %3 blast).

‹nci

den

ce /

100,

000

Y›llar

Kronik miyeloid lösemi (KML) ve miyeloproliferatif hastal›k-lar hematopoetik kök hücrenin klonal maligniteleridir. Akutlöseminin aksine, klinik seyirleri daha yavaflt›r, çünkü malignhücreler hastal›¤›n kronik döneminde olgunlaflma yetene¤inikorurlar. Birincil olarak tek bir hücre serisinin ço¤almas› ola-rak ortaya ç›ksalar bile, granülositik, eritrositik ve megakaryo-sitik dizilerin kökenlerini ayn› anormal klondan ald›klar› gös-

terilebilir. Bundan baflka, bu bozukluklar bafllang›çta veyahastal›¤›n seyri s›ras›nda s›kl›kla birbirleriyle örtüflebilirler, buda klinik hekiminin hastal›¤›n s›n›fland›r›lmas› ve tedavisi ko-nusunda güçlük yaflamas›na neden olabilir.

Miyeloproliferatif hastal›klar olarak s›n›fland›r›lan bozuk-luklar Tablo 19-1’de görülmektedir. Bu liste geleneksel ola-rak, kronik miyeloid lösemi, primer miyelofibroz, polisitemia

KRON‹K M‹YELO‹DLÖSEM‹ VE

M‹YELOPROL‹FERAT‹FHASTALIKLAR

19

Altm›fl yedi yafl›ndaki bir kad›n hasta anemi tetkiki içinsevk edilmifltir. Giderek artan halsizlikten yak›nan

hasta son zamanlarda karn›nda fliflkinlik meydana geldi¤i-ni ve kilo kayb› oldu¤unu ifade etmifltir. Erken doydu¤un-dan dolay› yemeklerini bitiremedi¤ini de belirtmektedir.

Birkaç y›l önce jinekologu kendisine kan say›m›n›n çok iyioldu¤unu, hematokritinin yüksek, lökosit say›s›n›n dayükselme e¤ilimli oldu¤unu bildirmifltir. Bu bulgular›n ne-deni araflt›r›lmam›flt›r. ‹ki olays›z gebelik öyküsü olanhastan›n tromboz ve kanama öyküsü yoktur.

Fizik muayenede kaflektik ve soluk oldu¤u görülmüfl-tür. Kar›n muayenesinde hepatomegali ve belirgin sple-nomegali saptanm›fl olup, dala¤›n alt kutbu pelvis giriflin-de ele gelmektedir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 7 g/dL/Hematokrit - %23Lökosit say›s› - 3,500/μL (nötrofil yüzdesinde azalma d›-

fl›nda lökosit formülü normaldir)

Trombosit say›s› - 60,000/μL

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Çok say›da “gözyafl› hücresi” ve seyrek olarak çekir-dekli eritrositler görülmüfltür. Lökosit say›s› azalm›flgörünmektedir, fakat morfolojik anomalileri yoktur.Trombosit say›s› da azalm›flt›r ve dev trombositler iz-lenmifltir.

Sorular• Bu olgunun hangi yönleri klinik hekimini rutin bir ane-

mi tan› sürecinden ileri yönlendirir?• Bu hastal›k kaç hematopoetik hücre dizisi ile ilgili gö-

rünmektedir?• Baflka hangi laboratuvar tetkiklerinin yap›lmas› gere-

kir?


vera ve esansiyel trombositemiden oluflur. Fakat çok say›dadi¤er hastal›k miyeloproliferatif hastal›klar›n özelliklerini pay-lafl›r. Önceden primer miyelodisplastik sendrom olarak s›n›f-land›r›lm›fl olan kronik miyelomonositik löseminin art›k mi-yeloproliferatif hastal›k spektrumuna dahil oldu¤u kabul edil-mektedir. Ayr›ca, blast art›fll› refrakter anemi gibi çeflitli disp-lastik anemiler ve baz› aplastik anemi örnekleri de miyelopro-liferatif hastal›klar›n özelliklerini paylafl›rlar (bkz. 3. ve 9. Bö-lümler) Kronik eozinofilik lösemi de art›k iyi tan›mlanm›flklonal bir hastal›k olarak kabul edilmektedir.

� SINIFLANDIRMA

Miyeloproliferatif hastal›klar›n klinik tan›s› morfolojik özel-lik kal›plar›na dayan›r (Tablo 19-2). Çeflitli bozukluklar›nadlar› onlar›n morfolojik anomalilerini yans›t›r. Böylece KML

miyeloid hücre serilerinin kontrolsüz art›fl› ile nitelenirken,esansiyel trombositemide belirgin bir megakaryosit art›fl› veafl›r› trombosit üretimi söz konusudur. Polisitemia vera (bkz.13. Bölüm) bask›n özellik olarak kontrolsüz eritrosit üretimiile nitelenen bir klonal malignite örne¤idir. Fakat bu üç has-tal›k baz› morfolojik özellikleri parylaflabildiklerinden tan›güçleflebilir. Örne¤in, polisitemia vera hastalar›nda artm›flgranülosit ve trombosit say›lar› al›fl›lmad›k bir bulgu de¤ildir.Gerçekten de, trombosit say›s› 1 milyon/μL’yi aflarak esansi-yel trombositemi hastalar›nda izlenenlere benzer düzeylereyükselebilir.

Primer miyelofibroz genellikle hücre üretimi düzeylerindeazalmayla ve de¤iflen anemi, lökopeni ve trombositopenikombinasyonlar›yla ortaya ç›kar. Miyelofibrozun ay›rt edil-mesi aç›s›ndan kemik ili¤i histolojisi çok önemlidir. Retikülinve kollajen liflerinde dramatik bir art›flla birlikte normal he-matopoetik hücrelerin kayb› tan›n›n temelini oluflturur. Miye-lofibroz de novo hastal›k olarak ortaya ç›kabildi¤i gibi, baflkabir miyeloproliferatif hastal›¤›n bir parças› olarak da geliflebi-lir. O yüzden, morfolojik bulgular›n yorumu hastal›¤›n izledi-¤i klinik seyirin ›fl›¤› alt›nda yap›l›r.

� S‹TOGENET‹K ANAL‹ZLER

KML ve kronik eozinofilik lösemide sitogenetik analiz özel-likle önemlidir. Morfolojik aç›dan anormal bir kromozomolan Philadelphia (Ph1) kromozomu 30 y›ldan uzun bir sü-re önce keflfedilmifl ve KML tan›s›nda kromozom analizikullan›m›nda bir dönüm noktas› olmufltur. Gerçekte Ph1kromozomu Abelson proto-onkojeninin kromozom 9’dankromozom 22’ye translokasyonudur (t9;22) ve bunun so-nucunda BCR-ABL füzyon geni oluflur. (fiekil 19-1) Rekom-binant füzyon geninin, BCR genindeki tam k›r›lma noktas›-na (m-BCR, M-BCR ve μ-BCR) göre her biri farkl› bir pro-tein ekspresyonu (s›ras›yla p190, p210 ve p230) ile birlik-


TABLO 19-1 • Miyeloproliferatif hastal›klar›ns›n›fland›r›lmas›

Kronik miyeloid lösemi (BCR/ABL pozitif)Kronik miyeloid lösemi (BCR/ABL negatif)Kronik nötrofilik lösemi Primer miyelofibrozPrimer (esansiyel) trombositemi Polisitemia vera (bkz. 13. Bölüm)Kronik eozinofililk lösemi Kronik miyelomonositik lösemi (KMML)Juvenil kronik miyelomonositik lösemi

TABLO 19-2 • Miyeloproliferatif hastal›klar›n morfolojik kal›plar›

Hastal›k

Kronik miyeloidlösemi

Primer miyelofibroz

KMML

Primer trombositemi

Kronik eozinofiliklösemi

Morfolojik Özellikler

Kemik ili¤i ve kandabelirgin miyelosit art›fl›

Mutlak bazofili Normal veya artm›fl trombosit say›s›Megakaryosit art›fl›

Çekirdekli eritrositlerin ve“gözyafl› hücrelerinin” görüldü¤üorta dereceli- belirgin normositik anemi

Kemik ili¤i fibrozu(retikülin ve kollajen art›fl›)

Megakaryosit art›fl›

Orta dereceli monosit art›fl›Kemik ili¤i ve kanda “blast”

formlar›n›n art›fl› Kemik ili¤i hiperplazisi ve

miyelomonosit öncüllerinde art›flNormal eritrosit ve granülosit say›s›

Trombosit say›s›nda belirgin art›fl ve kemik ili¤inde megakaryosit art›fl›

Kanda ve kemik ili¤inde olgunlaflm›fl veolgunlaflmam›fl eozinofil say›s›ndabelirgin art›fl

fiEK‹L 19–1. KML’de BCR-ABL translokasyonu. KML’deki temel genetiklezyon, normalde kromozom 9’da bulunan ABL onkojeninin kromozom22’deki BCR genine translokasyonudur ve karyotipik anlamda Philadelphiakromozumu olarak tan›n›r. Sonuçta ortaya ç›kan BCR-ABL gen ürünü he-matopoetik kök hücrelerin malign dönüflümünde rol oynar.

Normal kromozomlar

Philadelphiakromozomu

t(9;22)

Translokasyon

Normal lenfopoez konak savunmas›n›n zorunlu bir bilefleni-dir. Bu süreç, antikor üreten B hücrelerinin, hücre-arac›l›kl›ba¤›fl›kl›k ifllevlerini yerine getiren ve büyük ölçüde ba¤›fl›kl›ksisteminin düzenlenmesinden sorumlu olan T hücrelerininve konak savunmas›nda enfeksiyonlara ve malignitelere karfl›daha çok makrofaj benzeri bir rol üstlenen do¤al öldürücü(natural killer) (NK) hücrelerinin ço¤almas›n› ve ifllevinikapsar. Normal lenfopoezin anlafl›labilmesi için kat›l›mc› hüc-re ifllevlerinin ve hastal›k durumlar›nda bu hücrelerin verme-si beklenen yan›tlar›n bilinmesi gerekir.

� LENFO‹D KÖK HÜCRELER

En önce gelen lenfoid kök hücre kemik ili¤indeki totipotentkök hücre havuzundan türer. Fakat B hücreleri ve T hücrele-ri daha sonra di¤er lenfoid dokularda olgunlafl›rlar. Öncülhücreler kemik ili¤inden ayr›larak immunkompetan hücrele-re dönüflecekleri timusa göç ederler. T hücresi kritik önem ta-fl›yan kendisiyle kendisinden olmayan› ay›rt etme yetene¤initimus ortam›nda kazan›r ve tümünün olmasa da, bir çok oto-immun hastal›¤a temel oluflturan geliflimsel hatalar bu dö-nemde ortaya ç›kar. Timustaki T hücre gelifliminin evreleri iyibilinir ve T hücre malignitelerinin s›n›fland›r›lmas›na iliflkinklinik yaklafl›m›n temelini olufltururlar.

B hücre geliflimi kemik ili¤inde ve periferik lenfoid do-kularda, lenf dü¤ümlerinde ve dalakta gerçekleflir. B hücre ge-lifliminin evreleri T hücrelerinde oldu¤u kadar iyi tan›mlan-mam›flt›r ve hücreler devaml›l›k gösteren bir de¤iflimle sonevre olan plazma hücresine dönüflürler. Antikor üretimi d›-fl›nda B hücreleri antijen sunucu hücre olarak da görev ya-parlar. Bu hücreler çevredeki antijenlerin yerini belirleyip on-lar› ifllemden geçirdikten sonra makrofajlar›n yapt›¤› gibi ba-¤›fl›kl›k sisteminin baflka hücrelerine sunarlar. Bu hücreleringeliflimi ve ifllevi düzenleyici T hücrelerinin kontrolü alt›nda-

d›r. O yüzden, ba¤›fl›kl›k sistemi bozuklu¤una ba¤l› bir hasta-l›kla karfl›lafl›ld›¤›nda B hücrelerinden mi, yoksa T hücrelerin-den mi kaynakland›¤›n›n anlafl›lmas› zor olabilir, çünkü buiki sistem birbirinin içine geçmifltir.

Ba¤›fl›kl›k A¤›“Ba¤›fl›kl›k a¤›” ba¤›fl›kl›k sistemi bozukluklar› ile ilgiliönemli bir kavramd›r. Ba¤›fl›kl›k sisteminin hücreleri dahilibir antijen (yani vücudun kendisinin bir bilefleni) ile harici birantijen (bir mutasyon veya transplantasyon sonucunda ortayaç›kan bir patojen veya molekül) aras›nda temel bir ayr›m yap-mazlar. Ba¤›fl›kl›k hücreleri vücutta proteinler, karbonhidrat-lar ve daha az oranda lipidler de dahil olmak üzere bütünkimyasal yap›lar› tan›rlar. Buna ba¤›fl›kl›k hücrelerinin kendibileflenleri ve ürünleri de dahildir. Fakat “ba¤›fl›kl›k a¤›”: ken-di-antijenlerini tan›yan hücrelerin bask›land›¤›, fakat ortadankald›r›lmad›¤›, yabanc› antijenleri tan›yan hücrelerin de uya-r›ld›¤›, fakat bask›n hale gelmelerine izin verilmedi¤i bir sis-tem olarak dengelenmifltir. Bu nedenle, ba¤›fl›kl›k sistemi bir-birinin içine geçmifl geribildirim sistemleri taraf›ndan kontroledilen dengeli bir pozitif ve negatif etkileflim a¤› olarak kabuledilebilir (fiekil 20-1).

Ba¤›fl›kl›k a¤›n› kontrol eden ilkeleri anlamam›za ve iflleviile ilgili baz› net örnekleri bilmemize ra¤men, tam olarak tarifedilmesi oldukça karmafl›kt›r. Otoimmunite, ba¤›fl›kl›k sistemi-nin gerekli, hatta kritik bir parças›d›r. Normal dengenin bozul-mas›, yani kontrolsüz bir otoimmunitenin ortaya ç›kmas›, hüc-relerin yabanc› bir antijeni tan›ma yetene¤inin bask›lanmas› ve-ya bir ya da daha fazla say›da lenfosit klonunun kontrolsüz ço-¤almas› durumunda hastal›klar ortaya ç›kar. Bununla birlikte,hastal›klarla ilgili olarak “çok fazla supresör hücre varl›¤›” ya da“ çok az yard›mc› hücre varl›¤› “ gibi basit aç›klamalar yap›lma-s› büyük kuflkuyla karfl›lan›r, çünkü bunlar ba¤›fl›kl›k ifllevi bo-zuklu¤unun tam klinik görünümünü temsil etmezler.

NORMAL LENFOPOEZ VE

LENFAT‹K S‹STEM20

Lenfoid Hücre GeliflimiBa¤›fl›kl›k sistemi gelifliminde di¤er önemli bir kavram daonun do¤rusal bir süreç olmad›¤›d›r. Eritrosit ve granülositüretimi normalde, daha az olgunlaflm›fl bir hücreye geri dö-nüflün ve ba¤›ms›z bir klonal art›fl olana¤›n›n olmad›¤›, ta-n›nabilir bir olgunlaflma ad›mlar› serisi ile nitelenir. Fakatbu lenfoid hücreler için geçerli de¤ildir. B ve T hücreleri 3boyutlu bir geliflim tarz›n› benimserler (fiekil 20-2). Bunun-la birlikte, miyelositlerden farkl› olarak, geliflmekte olanlenfoid hücreler bir gen yeniden düzenlenmesi süreci sonu-cunda kendilerini genifl bir antijen çeflitlili¤ine yan›t verebi-lecek flekilde programlayabilirler. Bu da özgül bir antijenitan›ma ve tepki verme yetene¤ine sahip lenfosit klonlar›n›nortaya ç›kmas›yla sonuçlan›r. Bu hücreler antijenle her kar-fl›laflt›klar›nda uyar›l›r ve olgunlaflm›fl bir humoral ve hüc-resel ba¤›fl›kl›k yan›t› için tipik bir ço¤alma ve farkl›laflmasürecine girerler.

Bu karmafl›k ço¤alma ve farkl›laflma kal›b› bir lenfoid hüc-renin geçmifl ve gelece¤inin yaln›zca morfolojisine göre belir-lenmesini zorlaflt›r›r. Örne¤in, etkinleflmifl ve ço¤almakta olanbir T hücresi daha önce hiç antijenle karfl›laflmam›fl, fakat an-tijene tepki veren hücrelerin art›fl›n›n normal seyri s›ras›ndaço¤almakta olan bir hücre olabilir. Di¤er yandan, antijenle ye-ni karfl›laflm›fl ve programlanm›fl sitotoksik efektör ve bellekhücrelerinin meydana gelmesini sa¤lamak için ço¤alan birhücre de olabilir. Veya onkojenik mutasyona u¤ram›fl ve birlenfoma oluflturma yolundaki bir hücre de olabilir. Bu du-rumlar›n her birinde böyle bir hücreyi blast olarak adland›r›rve günümüzde elimizde olan morfolojik, immunolojik ve si-togenetik araçlarla bu çeflitli olas›l›klar› birbirlerinden ay›rtedemezdik. Bir hastal›¤›n klinik olarak selim veya habis ola-rak tan›mlanabilmesi için bütün hastal›k kal›b›n›n incelenme-si gerekir.

� LENFO‹D BÜYÜME FAKTÖRLER‹

Günümüzde lenfosit geliflimini ve ifllevini düzenleyen çeflitlibüyüme faktörleri (interlökinler) tan›mlanm›flt›r. Bu interlö-kinlerin kesin düzenleyici rolleri hâlâ tan›mlanmam›flt›r. Bumoleküllerin lenfosit geliflimini kontrol etmek üzere karmafl›kve birbirleriyle örtüflen yollar izledikleri aç›kt›r. Baz› durum-larda interlökinler (interlökin-3’ün miyelosit ve eritrosit üre-timinde de rol oynamas› gibi) di¤er hücre dizilerini de etkile-yebilirler. Bu nedenle afla¤›da yer alan aç›klamalar kapsaml›olmay›p, yaln›zca bu büyüme faktörlerinin baz›lar›n›n hücregeliflimi ve ifllevi ile ilgili rolleri ile ilgili örnekler verilmesiamaçlanm›flt›r.

‹nterlökin-1 ‹nterlökin-1 (IL-1) farkl› hücre tipleri taraf›ndan üretilir veakut ve kronik enflamasyonun parças› olarak genifl bir etki çe-flitlili¤ine sahiptir. Örne¤in, IL-1 timosit ve fibroblast ço¤al-


fiEK‹L 20–1. “Ba¤›fl›kl›k a¤›.” Ba¤›fl›kl›k a¤› antijene ve birbirlerine özgül olan,karfl›l›kl› etkileflen bir hücre kaskad›ndan meydana gelir. Antijene yan›t verenilk hücre kendisi de di¤er hücreler için antijenik olan bir antikor yarat›r. Buantikorun idiyotipi, antijenik olarak orijinal antijene benzeyen “anti-idiyotip”antikor üretimini uyar›r. Bu etkileflim serisi devam ederek ba¤›fl›kl›k sistemi-ni kontrol eden dengeli bir uyar›c› ve bask›lay›c› etkileflim a¤›n›n oluflumuylasonuçlan›r.

fiEK‹L 20–2. Lenfosit geliflimi. B ve T hücreleri çok boyutlu bir yol izleye-rek geliflirler. ‹lk düzlemde bu, lenfoid hücre öncüllerinde gerçekleflen ve çe-flitlilik gösteren bir ba¤›fl›kl›k yan›t› birikiminin oluflmas›yla sonuçlanan sürek-li bir gen yeniden düzenlenme sürecidir. Bu süreç fetusta bafllar ve yaflamboyunca devam eder. Hücrelerde yeni özgüllükler meydana geldikçe, geli-flimleri antijenden ba¤›ms›z klonal olgunlaflma düzlemine geçer ve bu süreçözgül bir antijeni tan›may› sa¤layan ayn› özgüllükle donanm›fl bir hücre klo-nunun üretilmesiyle sonuçlan›r. Belirli bir özgüllü¤ü olan hücrelerin tümü ay-n› antijen-reseptörü moleküllerine sahip olmalar›na ra¤men, bu düzlemdekiolgunlaflma evrelerine ba¤l› olarak di¤er yönlerden farkl› olabilirler. Son ola-rak, belirli bir klonun hücreleri özgül antijenle karfl›laflt›klar› zaman yeni birdüzlemde olgunlaflmaya bafllarlar, bu da ba¤›fl›kl›k sisteminin tam olarak fark-l›laflm›fl hücrelerinin (B hücreleri söz konusuysa plazma hücreleri; ve efektörT hücreleri) ve bellek hücrelerinin oluflmas› ile sonuçlan›r. Antijen güdümlüklonal geniflleme giderek azal›rken, bellek hücreleri sa¤ kal›rlar ve antijeninyeniden ortaya ç›kmas› durumunda ikincil yan›t› oluflturabilirler.

Antijen

İdiyotip

İdiyotip-anti-idiyotip etkileşimi

Anti-idiyotipantijene benzer

Anti-anti-idiyotip

Antijen güdümlüklonal olgunlaşma

Antijenden bağımsızklonal olgunlaşma

Çeşitlilik oluşumu

Zaman

Uyarlanabilir (T ve B hücreleri) ve do¤ufltan gelen (NK hüc-releri, makrofajlar ve miyeloid efektör hücreler) ba¤›fl›kl›kbileflenlerinden oluflan ba¤›fl›kl›k sistemi (fiekil 20. Bölüm)dikkatle dengelenmifl ve karfl›l›kl› etkileflimlerin söz konu-su oldu¤u bir sistemdir, bu nedenle ba¤›fl›kl›k ifllevinin her-hangi bir bozuklu¤u patojenlere karfl› savunman›n bozul-mas›, otoimmunite ve artm›fl bir malignite riski ile iliflkiliolabilir.

Yap›sal ve primer ba¤›fl›kl›k yetersizlikleri, ço¤unluk-la süt çocuklar›n› etkileyen görece nadir bozukluklard›r. ‹n-san ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i virüsü (HIV) enfeksiyonunun orta-ya ç›kmas›ndan beri edinsel ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i daha

bask›n bir konuma gelmifltir. HIV tan›s› ve onunla iliflkili ya-flam› tehdit eden komplikasyonlar›n (AIDS) tedavisi t›bb›nbir çok alan›n›n bafll›ca u¤rafllar›ndan biri haline gelmiflolup, buna hematoloji de dahildir. Edinsel ba¤›fl›kl›kyetersizli¤i durumuna iliflkin erken ipuçlar›ndan biri mutlaklenfopeni geliflimidir. Bununla birlikte, hastalarda normal,hatta yüksek lenfosit say›s› varl›¤›nda bile derin ba¤›fl›kl›kbozukluklar› bulunabilir.

� NORMAL LENFOS‹T K‹NET‹⁄‹

Lenfosit geliflim yollar› 20. Bölümde ayr›nt›l› olarak ele al›n-m›flt›r. Lenfositler kemik ili¤indeki öncül hücrelerden köken

LENFOPEN‹ VEBA⁄IfiIKLIK

YETERS‹ZL‹⁄‹21

Yirmi üç yafl›nda bir kad›n tekrarlayan sinüzit epizodla-r›, 17 yafl›nda geçirilmifl bir pnömokok pnömonisi öy-

küsü ve bir y›ldan uzun süredir devam eden kronik pro-düktif öksürük yak›nmas› ile baflvurmufl olup, birkaç kezantibiyotik kullanm›fl olmas›na ra¤men öksürü¤ünün geç-medi¤ini belirtmektedir. Hasta son 6 ay içinde 5 kilo kay-betmifl olup, kendisini kronik olarak hasta hissetmekte-dir. Son dört y›l içinde en az 5 farkl› erkekle korunmas›zcinsel birlikteli¤i oldu¤unu belirtmektedir.

Fizik muayenesinde atefli oldu¤u saptanan hastan›n ya-flam belirtileri normaldir, fakat d›fl görünüflünden beslen-mesinin ve genel durumunun bozuk oldu¤u anlafl›lmaktad›r.Boyunda ele gelen, hafifçe büyümüfl a¤r›s›z lenf dü¤ümlerisaptanm›fl ve hepatomegalinin efllik etmedi¤i bir splenome-gali tespit edilmifltir. Oskültasyonda her iki akci¤erin alt k›-s›mlar›nda belirgin ronkus ve raller duyulmufl, plevra s›v›-s› veya konsolidasyon lehinde bulgu saptanmam›flt›r. El par-maklar›nda hafif çomaklaflma mevcuttur. Rutin tam kan sa-y›m› yap›lm›fl ve akci¤er grafisi çekilmifltir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %33/Hemoglobin - 11 g/dLMCV - 93fL MCH - 31 pg MCHC - 33 g/dLLökosit say›s› - 10,900/μLLökosit formülü: Nötrofiller - 7,500/μL

Lenfositler - 2,450/μLMonositler - 850/μLEozinofiller - 100/μLTrombositler - 35,000/μLAkci¤er grafisi - Her iki alt lobda nonspesifik skarlar. Konsolidasyon veplevra s›v›s› yok.

Sorular• Hastan›n öyküsü ve fizik muayenesi belirli bir tan›y›

düflündürmekte midir?• Tam kan say›m›nda hangi anomaliler bulunmaktad›r?• Baflka hangi tetkikler istenmelidir?


al›r ve lenfoid organlarda (T hücreleri timus ve lenf dü¤ümle-rinde; B hücreleri kemik ili¤i ve lenf dü¤ümlerinde) geliflirler.Dolafl›mdaki lenfositler bütün lenfositleri de¤il, daha çok öz-gül nedenlerle dolafl›mda bulunan belirli alt kümeleri temsilederler (Tablo 21-1).

Kanda bulunan lenfositler büyük oranda, kan, lenf dü-¤ümleri, dokular ve lenf damarlar› aras›nda dolaflan T hüc-relerinden (%70-80) meydana gelirler. Bu hücreler lenf dü-¤ümlerinde bulunan özelleflmifl postkapiller venüllerden ç›-karak kandan ayr›l›r, lenf dü¤ümünün içinden geçer ve len-fatik damarlar arac›l›¤›yla tekrar geri dönerler. T hücrelerivücutta perivasküler dokularda da bulunurlar; bu hücrelernormal koflullarda aylar, hatta y›llarca yaflayabilirler. Ba¤›-fl›kl›k sistemindeki rollerinin, belirli bir antijene karfl› geli-flen ba¤›fl›kl›¤›n bütün vücuda yay›lmas› oldu¤u düflünül-mektedir.

Kanda B hücre oran› çok daha düflüktür (%10-15) ve buhücreler T hücreleri gibi dokularda dolaflt›klar› izleniminivermemektedir. Kanda bulunan B hücrelerinin ço¤unun fark-l› bir B hücresi s›n›f›na ait oldu¤u yönünde kan›tlar bulun-makla birlikte bu henüz kesinleflmemifltir. B hücreleri lenf dü-¤ümündeki hücrelerin yaklafl›k %50’sini meydana getirdikle-rinden, dolafl›mdaki az say›da B hücresi muhtemelen özel biramaca hizmet etmektedir. Kandaki B hücreleri otoimmüniteile iliflkilendirilen CD5+ hücreleri de içerir. B hücreleri de, Thücreleri gibi, görece uzun ömürlüdür ve tam olarak plazmahücrelerine farkl›laflt›klar› zaman art›k dolafl›mda de¤il lenfo-id dokularda ve kemik ili¤inde bulunurlar.

Natural killer (NK) hücreleri (dolafl›mdaki lenfositlerin%10-15’i) makrofajlar›n baz› özelliklerini paylafl›rlar ve Thücrelerininkine benzer antijenlere ve ifllevlere sahiptirler. Buhücreler T ve B hücrelerininkinden daha az antijene-özgül birba¤›fl›kl›k tipine arac›l›k ediyor olduklar› izlenimini vermekteolup, ba¤›fl›kl›k belle¤ine de sahip de¤ildirler. Bu hücrelerin Tve B hücrelerinden daha ilkel olduklar› düflünülebilir. Bunun-la birlikte, NK hücreleri viral enfeksiyonlara ve baz› tümörle-re karfl› bafll›ca konak savunma mekanizmas›n› meydana geti-riyor olduklar› izlenimini vermektedir. A¤›r NK ifllev bozuk-lu¤u olan çok az hastan›n saptanm›fl olmas›, bu hücrelerin ko-nak savunmas›ndaki öneminin ifadesi olabilir. NK hücreleri-nin yaflam süresi ve dolafl›m kal›plar› iyi bilinmemektedir.


Tekrarlayan enfeksiyon epizodlar›n›n olmas› durumunda ge-nellikle anlaml› bir lenfopeni veya lenfosit ifllev bozuklu-

¤undan kuflkulan›l›r. Pyojenik, gram pozitif bakteri enfeksi-yonlar› hipogamaglobulineminin efllik etti¤i veya etmedi¤i birantikor üretim bozuklu¤unu düflündürürler. Karmafl›k birbakteriyel antijene özgül olsa bile, bir antikor genellikle dola-fl›mdaki antikorlar›n %10’undan çok daha az›n› oluflturdu-¤undan, toplam immunglobulin düzeyini ölçmek suretiyleözgül antikor üretim bozuklu¤unu saptamak güçtür. Gerçek-te, ço¤u ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i formunda di¤er immunglobulindüzeylerinin yükselmesine yol açan bir geribildirim mekaniz-mas›n›n devreye girmesiyle hastalarda yüksek immunglobulindüzeyleri de ölçülebilmektedir.

Tekrarlayan viral, fungal ve di¤er f›rsatç› enfeksiyonepizodlar› T hücre say›s›nda veya ifllevinde bir bozukluk oldu-¤unu düflündürür. Herhangi bir antijene tepki veren T hücre-lerinin say›s› toplam T hücre havuzunun çok küçük bir bölü-münü oluflturur ve böylece lenfopeni veya herhangi bir T hüc-re alt kümesindeki azalma derin T hücre bozukluklar›n› yan-s›tmayabilir. Bu nedenle ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i oldu¤undankuflkulan›lan bir hastada klinik de¤erlendirme, enfeksiyonla-r›n do¤as› ve s›kl›¤› ile ilgili ayr›nt›l› bir t›bbi öyküye, olas› birgenetik bozuklu¤u ayd›nlatmaya yönelik aile öyküsüne ve birlenfoproliferatif bozuklu¤a iflaret eden semptom ve belirtileraç›s›ndan yap›lacak dikkatli bir muayeneye dayanmal›d›r.

Laboratuvar ‹ncelemeleriBu hastalar›n laboratuvar incelemeleri rutin tam kan say›m› velökosit formülünü, kandaki bafll›ca lenfosit alt kümelerininölçümünü ve bafll›ca immunglobulin s›n›flar›n›n nicel ölçüm-lerini kapsamal›d›r. Kanda lenfosit alt kümelerinin da¤›l›m› veher bir alt kümedeki mutlak hücre say›s› Tablo 21-1’de göste-rilmifltir. Lenfosit say›s›n›n 1,500/ μL’nin alt›nda olmas› mut-lak lenfopeni olarak adland›r›l›r. Fakat toplam lenfosit say›s›normal olsa bile, bir veye daha fazla lenfosit alt kümesinin ek-sikli¤i anlaml› bir ba¤›fl›kl›k yetersizli¤ine yol açabilir.

Bafll›ca immunglobulin s›n›flar›n›n (IgG, IgM, IgA) toplamdüzeylerinin ölçülmesi ba¤›fl›kl›k yetersizli¤inin saptanmas›aç›s›ndan görece duyars›zd›r. Ba¤›fl›kl›k sisteminin özgül anti-kor oluflturma yetene¤inin daha duyarl› bir ölçüsü hastan›nkarfl›laflm›fl oldu¤u bilinen antijenlere karfl› üretilmifl antikor-lar›n miktar› belirlenerek elde edilebilir. Bu, bilinen enfeksi-yon etkenlerine (Candida, kabakulak, rubella, Epstein-Barr,herpes veya sitomegalovirüs) karfl› geliflen antikor titreleriniveya aktif ba¤›fl›klama (Pneumovax, tetanoz toksoidi, hepatitB) öncesinde ve sonras›ndaki antikor titrelerini ölçerek yap›-labilir.

T hücre ifllevinin laboratuvar de¤erlendirmesi mevcutlaboratuvar hizmeti düzeyine ba¤l› olacakt›r. Candida veyaPPD gibi antijenlerle yap›lan deri testleri kullan›labilir, fakatbunlar›n yorumlanmas› çok özneldir ve yan›tl›l›¤›n olmama-s› özgül bir ba¤›fl›kl›k bozuklu¤undan çok enflamatuar yan›-t›n genel olarak bask›lanm›fl oldu¤una iflaret ediyor olabilir.T hücrelerinin fitohemagluttinin gibi mitojenlere, tetanoztoksoidi gibi çözünebilir antijenlere veya allojeneik T hücre-lerine (karma lenfosit say›n›t) yan›t olarak geliflen in vitroço¤alma yetene¤i T hücre ifllevinin daha nicel vetekrarlanabilir bir ölçüsüdür. T hücrelerinin in vitro karfl›-laflma sonras›nda allojeneik hücreleri imha edebilme yetene-¤i (hücre arac›l›kl› lenfoliz olarak adland›r›l›r) onlar›n anti-

B Ö L Ü M 21 / L E N F O P E N ‹ V E B A ⁄ I fi I K L I K Y E T E R S ‹ Z L ‹ ⁄ ‹ 259

TABLO 21-1 • Kanda lenfosit alt kümelerinin normal da¤›l›m›

Alt küme

Lenfositler

T hücreleri

B hücreleri

NK hücreleri

CD4 T hücreleri

CD8 T hücreleri

Yüzde

65-75

10-15

10-20

35-45

30-40

Mutlak Say› (hücre/μL)

1,500-4,000

1,300-1,500

200-300

200-400

700-900

600-800

KRON‹K LENFOS‹T‹K LÖSEM‹ VE

D‹⁄ER LÖSEM‹K LENFOPROL‹FERAT‹F

HASTALIKLAR

22

Önceden sa¤l›¤›n›n yerinde oldu¤unu ifade eden 68yafl›nda bir erkek hasta son zamanlarda ortaya ç›kan

belirgin halsizlik ve nefes darl›¤› yak›nmas›yla baflvurmufl-tur. Enfeksiyon s›kl›¤› art›fl› ve kanama e¤ilimi öyküsü ol-mayan hasta ailesinde de herhangi bir hematolojik hasta-l›k bulunmad›¤›n› ifade etmifltir. Soluk görünümlü olanhastan›n fizik muayenesinde, boyun, koltuk alt› ve kas›kbölgelerinde çok say›da, sert, a¤r›s›z ve serbest hareketettirilebilen lenf dü¤ümü saptanm›flt›r. Karaci¤er ve dalakpalpe edilememifltir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %18/Hemoglobin - 6 g/dLMCV - 88 fL MCH - 33 pg MCHC - 36 g/dLLökosit say›s› - 20,500/μL Trombosit say›s›: 30,000/μl

Lökosit formülü:Nötrofiller - %18Lenfositler - %80Monositler - %1Eozinofiller - %1

Retikülosit say›m› - %14Retikülosit indeksi - 3Coombs testi - pozitif

Sorular• Kan incelemelerinde hangi anomaliler saptanm›flt›r?• Hangi ileri laboratuvar tetkikleri istenmelidir?


Bat› ülkelerinde en çok görülen lenfoproliferatif bozukluk Bhücreli kronik lenfositik lösemidir (KLL). Bununla birlikte,kendisini lösemik bir bileflenle belli eden ve KLL’den ay›rtedilmesi gereken di¤er baz› lenfoproliferatif bozukluklar davard›r. Çeflitli lenfoproliferatif bozukluklar›n anlafl›lmas› veteflhis edilebilmesi için 20 ve 21. bölümlerde tan›mlanan nor-mal lenfosit alt kümelerinin bilinmesi gerekir.

� B HÜCREL‹ KRON‹K LENFOS‹T‹KLÖSEM‹

B hücreli KLL’nin tipik olarak uzun bir seyri vard›r ve o yüz-den lenfoproliferatif bozukluklar›n en az “malign” olan› ola-rak kabul edilir. B hücreli KLL hemen her zaman yafll› erifl-kinlerde görülür (ortanca yafl 65-68; hastalar›n %90’› 40 ya-fl›n üzerindedir). KLL çeflitli toplumlarda farkl› genetik veçevresel etkiler ile iliflkilidir. Amerika Birleflik Devletlerin-de beyaz ›rka mensup erkek ve kad›nlarda KLL insidans› s›-ras›yla 5 ve 2.5: 100,000’dir. Buna karfl›l›k, B hücreli KLLAsya kökenlilerde (uzun y›llar önce ABD’ye göçmüfl olanlarda dahil) çok enderdir. Yeni çal›flmalarda KLL’deki klonal Bhücre ço¤almas›n›n bafllat›lmas›nda etkili olan genetik fak-törlerle günümüze de¤in tan›mlanamam›fl olan çevresel fak-törler aras›ndaki etkileflimler araflt›r›lm›flt›r. Avrupa toplum-lar›nda, KLL klonlar›ndaki immunglobulin genlerinin de¤ifl-ken (variable-V), çeflitlilik (diversity-D) ve ba¤lanma (joi-ning- J) bölgelerinin rekombinasyon süreci esnas›nda seçi-len de¤iflken a¤›r zincir (IgVH) genlerinin do¤as›n›n, özgülpoliklonal hücrelerde s›kl›kla saptanan IgVH’lerden farkl› ol-du¤u gösterilmifltir.

KLL’nin bafll›ca klinik belirtisi dolafl›mdaki lenfosit say›-s›n›n artmas›d›r. KLL hastalar›nda, çok hafiften yo¤un tutu-luma kadar de¤iflen derecelerde lenfadenopati bulunabilir.Lenfosit belirteçi incelemeleri giderek daha yayg›nlaflt›¤›n-dan KLL art›k daha erken teflhis edilebilmekte ve daha gençhastalarda da saptanabilmektedir. Gerçekte, di¤er yönlerdennormal olan, kan say›mlar› normal s›n›rlarda olan (<5,000lenfosit/μL) 40 yafl üzeri bireylerin %3-4’ünde, 60 yafl üzeribireylerin ise %5.1’inde B hücreli KLL’nin karakteristik yü-zey belirteçlerine (CD19, CD20 ve CD5 pozitif) sahip olanufak klonal B hücre topluluklar› saptanabilmektedir. KLLhastalar›n›n ailelerinde, dolafl›mdaki ufak monoklonal KLLB hücre toplulu¤u s›kl›¤›n›n daha da yüksek olmas› (~%13),kal›tsal bir yatk›nl›¤› düflündürmektedir. Fakat bu durumaile üyeleri aras›nda gerçek klinik hastal›k insidans›nda kar-fl›laflt›r›labilir bir art›fl meydana gelmesiyle sonuçlanmaz.Tekrarlayan antijenik uyar› gibi di¤er bir uyar›n›n da varl›¤›gereklidir.

KLL ile küçük hücreli lenfositik lenfoma aras›ndakiay›r›m büyük ölçüde semantiktir. Dolafl›mda belirgin lenfositart›fl› olup, daha az lenfadenopatisi olan hastalar KLL hastas›olarak de¤erlendirilirken, belirgin lenfadenopati ve/veya mo-noklonal CD19+ CD5+ B hücreli tümör kütlesi ve normale ya-k›n bir lökosit say›s› saptanan hastalar da küçük hücreli len-foma hastas› olarak belirlenirler. Lenf dü¤ümü biyopsisinde“küçük hücreli” veya “ diffüz iyi farkl›laflm›fl” lenfositik lenfo-ma görülür (bkz. 23. Bölüm). Fakat, lenfosit say›s› normal ol-sa bile, bu tip hastalarda dolafl›mda CD19+ CD5+ lenfoma

hücreleri saptanabilir ve böylece onlarda küçük hücreli lenfo-ma/KLL bulundu¤u söylenebilir. Klinik aç›dan, doku lenfo-mas› olan hastalarla yaln›zca kronik lösemisi olan hastalar ara-s›nda az fark vard›r ve bunlar ayn› hastal›¤›n farkl› ortaya ç›-k›fl biçimleri olarak kabul edilmelidirler.

KLL önemli immunolojik ve hematolojik anomalilerle deortaya ç›kabilir. En s›k görülen tablo B veya T hücre köken-li ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i olup, tekrarlayan enfeksiyonlar, oto-immun hemolitik anemi veya trombositopeni ve daha nadirende saf eritrosit aplazisi ile sonuçlanabilir. O yüzden, bu tip bo-zuklu¤u olan hastalarda ay›r›c› tan›da KLL akla gelmeli ve kansay›mlar› ve lenfosit belirteçlerinin yard›m›yla do¤rulanmal›veya d›fllanmal›d›r. Dolafl›mdaki lenfosit say›s› normal olup,bu hücrelerin büyük ölçüde KLL hücreleri oldu¤u hastalarlakarfl›lafl›lmas› nadir de¤ildir.

Klinik ÖzelliklerB hücreli KLL s›kl›kla di¤er yönlerden asemptomatik bir bi-reyde yap›lan rutin kan say›m› neticesinde ortaya ç›kar›l›r. Bhücreli KLL hastalar›nda halsizlik, kolay yorulma, kilo kayb›ve gece terlemesi gibi özgül olmayan semptomlar da bulu-nabilir. Semptomlar genel tümör yüküyle korelasyon gösteri-yor gibi görünmektedir. Semptomatik hastalarda fizik muaye-nede hemen daima yayg›n lenfadenopati, splenomegali ve ba-z› olgularda tonsil büyümesi saptan›r. Lenf dü¤ümleri tipikolarak a¤r›s›z , çok say›da , hafif-orta derecede büyümüfltür,palpe edilebilen bütün bölgelerde saptanabilirler ve çevre do-kuya yap›fl›k de¤ildirler. KLL daha agresif bir form olan bü-yük hücreli lenfomaya (Richter dönüflümü) dönüflmedi¤i sü-rece, önemli lenf dü¤ümü büyümeleri bile bas› semptomlar›-na neden olmazlar.

Dolafl›mdaki B hücre say›s› art›fl› klinik görünümle ko-relasyon göstermez. Ço¤u KLL hastas› dolafl›mda büyükmiktarlarda lenfosit bulunmas›na ra¤men semptomsuzdur.Lenfositoz 100,000-300,000/μL düzeyinde olsa bile hiçbirzaman mikrodolafl›msal lökostaza yol açmaz ve di¤er hema-topoetik hücre serilerinin üretimini etkilemez. Anemi,trombositopeni ve nötropeni daha çok hastal›¤›n kemik ili-¤inde ilerlemesi, otoimmun komplikasyonlar, hipersple-nizm veya tedavinin yan etkileri gibi faktörlere ba¤l› olarakortaya ç›kar.

B hücreli KLL hastalar›nda ba¤›fl›kl›k yetersizli¤ininsemptomlar› da ortaya ç›kabilir. Hastalar›n yar›s›ndan ço-¤unda görülebilen hipogamaglobulinemi bakteriyel pulmo-ner enfeksiyonlar›n oluflmas›yla sonuçlanabilir. T hücre ek-sikli¤i daha çok tedavinin bir sonucudur ve viral ve f›rsatç›enfeksiyon riskinde art›flla birliktedir (bkz. 21. Bölüm).KLL’de, otoimmun trombositopeni, Coombs pozitif hemo-litik anemi ve saf eritrosit aplazisi gibi otoimmun belirtilerde s›k görülür.

Laboratuvar incelemeleriB KLL’nin do¤ru tan›s› tam kan say›m›, kemik ili¤i ince-lemesi ve B hücrelerinin ak›m sitometri ile (flow cyto-metry) fenotiplendirilmesi ile koyulur. Tipik kan say›m›kal›b›nda dolafl›mdaki olgun görünümlü lenfosit say›s›n›n5,000/μL’nin üzerine yükselmifl oldu¤u, eritrosit, granülo-sit ve trombosit say›lar›n›n etkilenmemifl veya çok az etki-

B Ö L Ü M 22 / K R O N ‹ K L E N F O S ‹ T ‹ K L Ö S E M ‹ V E D ‹ ⁄ E R L Ö S E M ‹ K L E N F O P R O L ‹ F E R A T ‹ F H A S T A L I K L A R 269

Hodgkin d›fl› lenfomalar (HDL) B veya T hücrelerinin ma-lin proliferasyonu ile nitelenen hastal›klard›r. Klinik aç›-dan, lenfomalar genel olarak lenfoid sistemin (lenf dü¤üm-lerinin, Waldeyer halkas›n›n, dalak, kan ve kemik ili¤inin)tümörleri olarak ortaya ç›karlar. Fakat lenfositler do¤alar›gere¤i heterojen olduklar›ndan ve bütün anatomik bölgele-re eriflebildiklerinden HDL’lar merkezi sinir sistemi de da-hil olmak üzere bütün organlar› tutabilirler. Klinik ve pato-lojik evrelendirme sistemlerindeki geliflmelere paralel ola-rak, spesifik NHL’nin kesin tan›s› ve hastal›¤›n seyrininöngörülebilmesi konusunda da büyük geliflmeler kayde-dilmifltir. Bu geliflmeler etkin tedavinin planlanabilmesinide mümkün k›lm›flt›r.

Lenfoma oluflumunun zemininde yatan etiyolojik meka-nizmalar henüz bütünüyle anlafl›lamam›flt›r. Radyasyon, kim-yasal maddeler, human T cell lymphotrophic virus type

[HTLV-1], hepatit C [HCV], Epstein-Barr virüsü gibi virüslerile Helicobacter pylori ve Campylobacter jejuni gibi bakterilerikapsayan çevresel faktörler birçok HDL alt tipinde belirgin birrol oynamaktad›rlar. Bu durum en iyi HDL’lerde gözlemlenentekrarlayan genetik anomaliler (protoonkojenler, sinyal iletimfaktörleri, hücre döngüsü düzenlemesi ve apoptoz yollar›n› il-gilendiren translokasyon ve mutasyonlar) yard›m›yla gösteri-lebilir. Epigenetik faktörler HDL’da neredeyse kesin olarak birdi¤er önemli etiyolojik mekanizmad›r. ‹nsidans›n artmas›, ba-¤›fl›kl›k yetersizli¤i durumlar›yla iliflkili olmalar› ve tedavidekigeliflmeler lenfomalarda kesin tan›n›n ve etkili tedavinin öne-mini art›rm›flt›r. Son yirmi y›l içinde insidans iki kat›n üzerin-de artm›flt›r ve bu yaln›zca AIDS ile iliflkili B hücreli lenfoma-lara de¤il, muhtemelen çevresel kimyasal madde maruziyeti-nin artmas›na da ba¤l›d›r.

HODGK‹N DIfiILENFOMALAR 23

K›rk alt› yafl›nda bir erkek son zamanlarda sol koltuk al-t›nda fark etti¤i a¤r›s›z bir kütlenin de¤erlendirilmesi is-te¤iyle baflvurmufltur. Hasta bu kütlenin son üç haftaiçinde giderek büyüdü¤ünü belirtmekteydi. Kilo kayb›,atefl veya titreme tarif etmeyen hasta kendini iyi hisset-mekteydi ve geçirilmifl bir hastal›k, hematolojik bir has-tal›¤a iliflkin aile öyküsü mevcut de¤ildi.

Fizik muayenede hastan›n belirtti¤i 5-6 cm çap›ndakikütleye ek olarak, her iki koltuk alt›nda ve boyunda 1-2cm büyüklü¤ünde çok say›da lenf dü¤ümü saptanm›flt›r.

Lenf dü¤ümleri a¤r›s›z, serbest olarak hareket ettirilebi-len ve lastik k›vam›nda idi. Hepatosplenomegali ve elegelen abdominal kütle saptanmam›flt›r; alt ekstremiteler-de bilateral gode b›rakan ödem mevcuttur.

Hastan›n tam kan say›m› tamamen normaldir; kanyaymas›nda anormal hücre saptanmam›flt›r.

Soru• Hangi tan›sal ifllemlerin yap›lmas› gereklidir?


HDL’ler genel olarak tedaviye çok iyi yan›t verirler veço¤u olguda hekim hastas›na hem daha uzun bir sa¤kal›m sü-resi hem de daha iyi yaflam kalitesi sunabilmektedir. Ancakagresif HDL’li hastalarda tam kür sa¤lanabilirken, yavafl seyir-li HDL’li hastalarda uzun bir sa¤kal›m süresine ra¤men hiçbirzaman tam kür sa¤lanamamaktad›r.

Lenfoma hücreleri dolafl›ma geçerek yaln›z lenfoid or-ganlara de¤il vücudun her yerine herhangi bir bulgu verme-den ulaflabildi¤inden, evrelendirme, remisyon ve nüks kav-ramlar› solid tümörlere k›yasla çok daha zor olmaktad›r.Lenfoma hücreleri giderek daha hassas yöntemlerle tes-pit edilebildi¤inden, önceden bölgesel hastal›¤› oldu¤udüflünülen bireylerde s›kl›kla vücudun baflka yerlerinde debulunabildikleri gösterilebilmektedir. Benzer flekilde, ola-¤an kullan›lan kriterlere göre tam remisyonda olduklar› dü-flünülen hastalarda s›kl›kla lenfoma hücreleri tespit edile-bilmektedir. HDL bazen remisyon ve aktivasyon dönemle-rinin izlendi¤i bir seyir gösterebilmektedir. Bu hastalar ge-nellikle, hafif flikayetlerin bile ilerleme veya nükse iflaretediyor olabilece¤i kuflkusuyla, büyük bir dikkatle takipedilmelidirler.

� TANI

HDL tan›s› lenfoid dokular›n normal yap›s›n› bozan veya len-foid olmayan dokular› istila eden ya da bunlar›n her ikisini degerçeklefltiren klonal lenfoid hücrelerin tespit edilmesine da-yan›r. Lenfoman›n erken evrede teflhis edilmesi ise daha güçolabilir. Tek bir lenfositin yaln›zca morfolojisine bak›larakmalin olarak tan›mlanmas› zordur olas›l›kla da imkans›zd›r,çünkü normal lenfositler normal immün cevab›n oluflumu sü-recinde ço¤alma ve farkl›laflma sürecinde maliniteyi taklitedebilen morfolojiye sahip olabilirler. Reaktif bir lenf dü¤ü-münde malin lenfoma hücrelerine benzeyen aktive lenfositlerbulunurlar.

Bu nedenle, lenfoman›n kesin tan›s›n›n koyulabilmesi içinmorfolojiyi oluflturan büyük bir hücre alan›n› göstermeye ye-tecek miktarda doku biyopsisinin al›nmas› gerekir. Kan, ke-mik ili¤i, vücut s›v›s› ve aspirat örneklerinin sitolojik incele-meleriyle lenfoma varl›¤›ndan kuflkulan›labilir, fakat tan›danemin olabilmek için hekimin tutulan lenfoid doku veya di¤erdokulardan iyi bir cerrahi biyopsi al›nabilmesi her türlü çaba-y› göstermesi gerekir. Biyopsi için uygun çok say›da bölgemevcutsa, kas›k ve koltuk alt› gibi s›kl›kla normal reaktif lenfdü¤ümlerinin bulundu¤u bölgelerden kaç›n›lmas› gerekir.Patoloji uzman›na kesin tan› için gereken örnekleri sa¤layabil-mek amac›yla patolojik tan›da her zaman ilk planda cerrahibiyopsi düflünülmelidir.

Klonaliteyi saptamaya yönelik immunolojik ve gene-tik testlerin kullan›ma girmesiyle birlikte kemik ili¤i vekan gibi birçok yerde klonal ve immunfenotipik aç›dananormal lenfositlerin saptanmas›yla kuvvetle lenfoma tan›-s›na yönelinebilir, fakat klonalite mutlaka maliniteyi kan›t-lamaz ve tek bafl›na prognozla ilgili bilgi sa¤lamaz. O yüz-den yaln›z bu kriterlere dayanan bir tan› kuflkuyla karfl›lan-mal› ve mümkünse doku düzeyinde do¤rulanmas› sa¤lan-mal›d›r.

� SINIFLANDIRMA

Hodgkin d›fl› lenfomalar›n s›n›fland›r›lmas›n› sa¤lamak ve te-davisine rehberlik etmek üzere y›llar içerisinde Rappaport,Lukes-Collins, Lennert ve son olarak da International Wor-king Formulation gibi çeflitli lenfoma s›n›fland›rmalar› geliflti-rilmifltir. Bu sistemler neredeyse tamamen morfolojik kriterle-re dayan›rlar. Working Formulation’da farkl› olarak, çeflitlilenfomalar klinik davran›fllar›na göre düflük, orta ve yüksekdereceli olarak s›n›fland›r›lm›flt›r. ‹mmunolojik ve genetiközelliklerin dahil edilmesiyle daha iyi tan›mlamalar›n yap›l-mas› ve yeni belirteçlerin eklenmesi sa¤lam›fl olup, GözdenGeçirilmifl Avrupa Amerika S›n›flamas› (Revised EuropeanAmerican Classification- REAL) son olarak da Dünya Sa¤l›kÖrgütü (WHO) s›n›flamas› yap›lm›flt›r. Dünya Sa¤l›k Örgütüs›n›flamas› Tablo 23-1’de özetlenmifltir.


TABLO 23-1 • Lenfoma s›n›fland›rmas›

B Hücreli Neoplaziler

Öncül B Hücre Neoplazileri

B lenfoblastik lösemi/lenfoma

Olgun B hücreli neoplaziler

KLL/küçük lenfositik lenfomaB hücreli prolenfositik lösemi Lenfoplazmositik lenfomaSplenik marjinal zon lenfomas›Tüylü hücreli lösemi Plazma hücreli miyelomKemikte soliter plazmositom Kemik d›fl› plazmositomEkstranodal marjinal zonda

Mukoza ile iliflkili dokunun B hücreli lenfomas› (MALT)

Nodal marjinal zon B-hücrelilenfoma

Folliküler lenfoma Mantle hücreli lenfoma Diffüz büyük B hücreli lenfomaMediastinal (timik) büyük

B hücreli lenfoma ‹ntravasküler büyük B hücreli

lenfoma Primer efüzyon lenfomaBurkit lenfoma/lösemi

Malign potansiyeli belirsizB hücre ço¤almalar›

Lenfomatoid granülomatozTransplantasyon sonras›

lenfoproliferatif bozukluk, polimorfik

T Hücreli ve NK HücreliNeoplaziler

Öncül T Hücreli Neoplaziler

T lenfobastik lösemi/lenfomaBlastik NK/T lenfoma

Olgun T hücreli neoplaziler

T hücreli prolenfositik lösemi T hücreli büyük granüler

lenfositik lösemi Agresif NK hücreli lösemi Eriflkin T hücreli lenfoma/lösemi Ekstranodal NK/T hücreli

lenfoma, nazal tipEnteropati-tip T hücreli lenfomaHepatosplenik T hücreli lenfomaDeri alt› pannikülit benzeri

T hücreli lenfomaMycosis fungoidesSezary sendromuAnaplastik T hücreli primer

deri lenfomas›Periferik T hücreli lenfoma,

belirlenmemifl Anjioimmunoblastik T hücreli

lenfoma Malin potansiyeli belirsiz

Malign potansiyeli belirsiz T hücre ço¤almalar›

Lenfomatoid papüloz

Hodgkin lenfoma birçok yönden bütün hematolojik malini-telerin tan› ve tedavisi için bir model oluflturan farkl› bir len-foma türüdür. Hodgkin lenfoman›n nedenleri halen büyükölçüde bilinmemesine ra¤men, kemoterapi ve radyoterapide-ki geliflmeler sayesinde önceleri ölümcül olan bu hastal›k ar-t›k büyük ölçüde iyilefltirilebilmektedir. ‹lk büyük ilerleme buhastal›¤›n ›fl›nlamaya duyarl›l›¤›n›n ve lenfoid sistemde özgünbir biçimde ad›m ad›m ilerledi¤inin fark edilmesi ile gerçek-leflmifltir. Bu da yaln›zca tutulan lenf dü¤ümlerinin de¤ilkomflu bölgelerdeki lenf dü¤ümlerini de kapsayan genifl alan-lar›n ›fl›nland›¤› baflar›l› radyoterapi stratejilerinin tasarlanma-s›n› sa¤lam›flt›r ve o yüzden de do¤ru evrelendirmenin büyükönem tafl›d›¤› anlafl›lm›flt›r. Daha sonralar› kemoterapi rejim-lerinin yayg›n hastal›kta bile flifa sa¤layabildikleri kan›tlan-m›flt›r. Bundan baflka bu iki tedavi birlefltirilerek toksisiteleriazalt›labilmifltir. Bu tedavi rejimleri kullan›ma girmeden önceHodgkin lenfomas› olan hastalar›n %90’› 2-5 y›l içinde kaybe-dilirken, günümüzde %85-90’› modern tedavilerle flifaya ka-vuflturulabilmektedir. O yüzden, Hodgkin lenfoma bir mali-nitede flifaya götüren en iyi stratejik yaklafl›m örneklerindenbiridir.

Hodgkin lenfoma olan hastalar›n ço¤u art›k tedavi edile-bildi¤inden, tedavilerin uzun süreli toksisiteleri daha fazla

mercek alt›na al›nmaya bafllam›flt›r (özellikle uzun vadelivasküler toksisite ve kardiyotoksisite ile ikincil malinite ge-liflimi). Bu tip sekeller yüksek etkinli¤in düflük toksisite ilebirlikte oldu¤u ve genç eriflkinlerde do¤urganl›¤›n korun-mas›n› sa¤layan yeni tedavi rejimlerinin aranmas›na yol aç-m›flt›r. Bu aray›flta dikkat edilmesi gereken ön önemli noktatabii ki hastal›¤›n iyilefltirilebilirli¤inde bir azalmaya yol aç›l-mamas›d›r.

Hodgkin lenfoman›n (HL) insidans› çevresel faktörler,sosyal durum, enfeksiyon etkenleri ve genetik yatk›nl›k gibibir çok etmenle iliflkilendirilmifltir. HL erkeklerde biraz dahas›kt›r ve ailelerde, insan topluluklar›nda ve okullarda yo¤un-laflabildi¤inin gözlemlenmifl olmas› enfeksiyöz bir etkeni dü-flündürmektedir. Ayr›ca bu hastal›k geliflmifl ülkelerde dahas›k görülmektedir. Enfeksiyöz mononükleoz geçirmifl olanveya Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu geçirmifl oldu¤u-na dair olumlu test sonucu olan bireylerde Hodgkin lenfoma-s› riski 3 kez artm›flt›r. Mesleki olarak kimyasal maddeleremaruz kalan veya immün yetersizli¤i olan bireyler aras›ndada insidans artar. Tek yumurta ikizleri üzerinde yap›lan arafl-t›rmalar, HL’ye genetik yatk›nl›¤a henüz tan›mlanmam›fl olançevresel veya enfeksiyöz süreçlerin eklenebildiklerini düflün-dürmüfltür.

HODGKIN LENFOMA 24

Yirmi alt› yafl›ndaki erkek birkaç ay önce boynundafark etmifl oldu¤u bir kütle nedeniyle baflvurmufltur.

Bu kütle önceleri gerilemifl ve hasta yeniden büyümeyebafllayana kadar onu göz ard› etmifltir. Son birkaç hafta-d›r gece terlemeleriyle uyanan hasta bir neden olmaks›-z›n üç kilo kaybetmifltir.

T›bbi öyküsü ve aile öyküsü özelliksizdir. Son befl y›liçinde iki arkadafl›nda Hodgkin lenfoma teflhis edilmifl ol-mas› kendisinde de kayg› uyand›rm›flt›r.

Fizik muayenede servikal bölgede lastik k›vam›nda,serbestçe hareket ettirilebilen 3 cm çap›nda a¤r›s›z birlenf dü¤ümü saptanm›flt›r. Bunun d›fl›nda fizik muayeneözelliksiz bulunmufltur.

Soru• Hangi ifllemler ve laboratuvar tetkikleri gereklidir?


� TANI VE SINIFLANDIRMA

Hodgkin lenfoma genellikle ergenlik veya genç eriflkinlik ça-¤›nda izole servikal ya da mediastinal lenf dü¤ümü (daha na-diren koltuk alt› veya inguinal lenf dü¤ümü) büyümesi flek-linde ortaya ç›kar. Atefl, kilo kayb›, gece terlemesi ve halsizlikgibi sistemik semptomlar (B- semptomlar› ad› verilir) görüle-bilir, fakat erken dönemde daha nadirdirler. Lenf dü¤ümü yü-zeysel yerleflimliyse, tan› ince i¤ne aspirasyon biyopsisinde birküçük lenfosit toplulu¤unun aras›nda ya da granülomatöz birreaksiyonun içinde Reed-Sternberg hücrelerinin görülmesi ilekoyulur (fiekil 24-1). Fakat genel olarak cerrahi lenf dü¤ümübiyopsisi tercih edilir.

� REED–STERNBERG HÜCRELER‹ VELENFOS‹T‹K/H‹ST‹OS‹T‹K HÜCRELER

HL’de varsay›msal malin hücre, büyük, s›kl›kla çift çekirdek-li ve lenfositten çok makrofaja benzeyen bir hücre olan Reed-Sternberg hücresidir (bkz. fiekil 24-1). Göreceli Reed-Stern-berg hücresi say›s› de¤iflken olabilir, fakat her zaman görü-nürdeki tümör yükünün %2’sinden az›n› oluflturmal›d›r. Buhücreler baz› olgularda ancak dikkatli bir incelemeyle görüle-bilirler ve onlar olmadan kesin tan› koyulmas› mümkün de-¤ildir. Lezyonda görülen hücrelerin büyük k›sm› çeflitlilikgösteren ve lenfositler, eozinofiller ve di¤er reaktif hücreler-den meydana gelen bir hücre toplulu¤udur; bu hücreler lez-yonda bulunan hücreler aras›nda ço¤unlu¤u olufltursalar da,onlar›n pasif veya gerçek malin hastal›¤a ikincil olduklar› dü-flünülmektedir.

Reed-Sternberg hücrelerinin incelenmesi güçtür, çünküsay›lar› çok azd›r ve etraflar›ndaki reaktif hücre infiltrasyo-nundan ay›rt edilmeleri zordur. O yüzden yaln›zca az say›dahücre serisi belirlenebilmifltir. ‹zole edilmifl Reed-Sternberghücrelerinin immunfenotiplemesi onlar›n germinal merkezhücrelerinden kaynaklanan monoklonal B hücreleri oldu¤u-nu düflündürmektedir, fakat ufak bir k›sm› (< %2) T hücreöncüllerinden kaynaklanm›fl oldu¤u izlenimini vermektedir.

Bununla birlikte bu hücrelerde B ve T lenfositlerinin tipik yü-zey antijenlerinin ço¤u bulunmaz, onun yerine baz› al›fl›lma-d›k antijenlerin (örn. CD30, CD15, CD70, TARC ve IRF4)ekspresyonu görülür. Ayr›ca B hücre kökeni ile uyumlu im-munglobulin gen yeniden düzenlenmeleri görülmesine ra¤-men, Reed-Sternberg hücrelerinde Ig transkripsiyonu gerçek-leflmez. Afl›r› CCR7 ekspresyonu, Reed-Sternberg hücreleri-nin lenf dü¤ümleri ve dalakta yerleflmelerinin olas› nedeniolarak dikkati çekmektedir. Çeflitli sitokinler ve reseptörleri(tümör nekroz faktör, nükleer faktör-ÎB, Th2 sitokinleri ve in-terlökin-[IL]-3); B semptomlar›, nodüler sklerozlu alt tiptekifibroblast ço¤almas›, eozinofil infiltrasyonu ve hastal›k için ti-pik olan anormal ba¤›fl›kl›k yan›t› gibi klinik özelliklerin ço-¤undan sorumlu olduklar› izlenimini vermektedirler.

Y›llar süren araflt›rmalara ra¤men, Reed-Sternberg hücre-lerinin ortaya ç›kma mekanizmas› ve malin süreçte oynad›k-lar› kesin rol karanl›kta kalmaya devam etmektedir. Di¤er len-fomalarda oldu¤u gibi primer bozuklu¤un bir ço¤alma art›fl›de¤il, normal apoptozda bozulma oldu¤u düflünülmektedir.Klasik Hodgkin lenfomada olgular›n yaklafl›k %50’sinde Re-ed-Sternberg hücrelerinden Epstein-Barr virüsü (EBV) izoleedilebilmektedir ve geçmiflinde enfeksiyöz mononükleoz olanbireylerde Hodgkin lenfomas›n›n insidans› EBV ile karfl›lafl-mam›fl olan bireylerdekinden daha yüksektir. Fakat malin sü-reçte EBV’nin erken entegre oldu¤u yönünde kan›tlar bulun-mas›na ra¤men (EBV’nin entegre oldu¤u klonal Reed-Stern-berg hücresi genomunun varl›¤›), EBV enfeksiyonunun etiyo-lojik rolü kan›tlanmam›flt›r.

‹mmunolojik ve genetik incelemelerin s›n›rlamalar› nede-niyle, Hodgkin lenfomas›n›n tan›s› büyük ölçüde biyopsi ma-teryalindeki patolojik bulgular›n yorumlanmas›na ba¤l›d›r.Kesin tan›n›n koyulabilmesi için (a) Reed-Sternberg hücrele-rinin veya (b) nodüler lenfosit bask›n tipte “patlam›fl m›s›r”veya L-H hücrelerinin (Lukes-Butler s›n›flamas›ndaki len-fositik veya histiositik hücreler [veya her ikisi de]) bulun-mas› ve (c) bu hücrelerin çeflitlilik gösteren, B ve T lenfositle-rinden, eozinofillerden ve di¤er reaktif hücrelerden oluflan birhücre toplulu¤unun içinde bulunmas› gerekir (bkz. fiekil 24-1). Hodgkin hastal›¤›nda lenf dü¤ümlerindeki infiltrasyondabask›n hücreler CD4+ düzenleyici T hücreleridir ve bunlar›niki formu vard›r; birincisi IL-10 (immunsupresif bir sitokin-dir), ikincisi ise hücresel temasla ba¤›fl›kl›k hücrelerini bask›-lar. Bu hücrelerin varl›¤› Reed-Sternberg hücrelerinin ba¤›fl›k-l›k sistemi taraf›ndan yok edilmeden korunmas› ve genel im-munsupresyon ile iliflkilidir. Tümörün genel histolojik özelli-¤i klinik seyirle güçlü bir iliflki gösterir ve 5 ayr› kategoride in-celenir (Tablo 24-1).

Hodgkin Lenfomas›n›n Histopatolojik TipleriNodüler lenfosit bask›n Hodgkin lenfomas› (NLBHL, %5)Poppema paragranülomas› olarak da adland›r›l›r ve histolojikolarak lenfositten zengin, Reed-Sternberg hücresinin farkl› birvaryant› olan L-H veya “patlam›fl m›s›r” hücresi içeren be-lirsiz bir nodüler yap› ile nitelenir (fiekil 24-2). Bu hücrelerinetraf›nda CD57+ T hücreleri ve çok say›da ufak poliklonal Bhücreleri bulunur. “Patlam›fl m›s›r” hücresinin fenotipi B hüc-resininkine benzer (CD19/20/22/45+ ve CD15/CD30-). Bu


fiEK‹L 24–1. Hodgkin lenfomada lenf dü¤ümünün histopatolojisi. Hodgkinlenfoma olan bir hastan›n lenf dü¤ümü kesitinde klasik Reed-Sternberg hüc-resi (k›rm›z› boyanan belirgin nükleolleri olan, çift çekirdekli bir dev hücre)ve etraf›ndaki reaktif lenfositler görülmektedir.

Akut lenfositik lösemi (ALL) öncelikli olarak çocuklardagörülen bir hastal›kt›r. B hücreli ALL 15 yafl alt› çocuklarda ens›k görülen malinitedir. Çocuklarda B ALL’nin tan›s› ve teda-visi hematoloji alan›ndaki en büyük baflar› öykülerinden biri-dir. Hodgkin hastal›¤› gibi ALL’de de bilim ve klinik anlay›fl›nbirleflimi gerçek kür oran›n›n yüksek olmas›n› sa¤lam›flt›r.

ALL’nin tan› ve tedavi prensiplerinin anlafl›lmas› bütün löse-

milere yaklafl›m için bir model oluflturur. Bu tedavi prensiple-

rinin eriflkin ALL hastalar›na uygulanmas› daha düflük bir kür

olas›l›¤› ile birlikte olmas›na ra¤men, hâlâ en iyi tan› ve teda-

vi yaklafl›m›d›r.

AKUT LENFOS‹T‹KLÖSEM‹ 25

On alt› yafl›nda bir genç k›z yeni bafllam›fl olan halsiz-lik, bafl a¤r›s› ve tekrarlayan kontrolü güç burun ka-

namas› yak›nmas›yla baflvurmufltur. Önceden sa¤l›¤› iyiolan hastan›n kiflisel ve aile öyküsünde ciddi bir hastal›kyoktur. Hasta dört kardefli oldu¤unu ifade etmifltir. Fizik muayenede konjunktivalar soluk bulunmufl ve ba-caklar›n alt k›s›mlar›nda çok say›da petefli saptanm›flt›r.Bat›n muayenesinde dala¤›n hafifçe büyümüfl oldu¤u farkedilmifltir. Nörolojik inceleme de dahil olmak üzere gerikalan fizik muayene bulgular› normaldir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %25/Hemoglobin - 8 g/dLMCV - 90 fL MCH - 32 pg MCHC - 31 g/dLLökosit say›s› - 110,000/μLTrombosit say›s› - 45,000/μL

Lökosit formülü: Nötrofil - %10Olgun lenfosit - %3Olgunlaflmam›fl blast - %85Monosit/eozinofil/bazofil <%1

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normositik, normokromik eritrositler, nadir shift cell(polikromazi). Bask›n blast popülasyonu (ufak sitoplaz-mal›, etraf› anormal kromatin kal›b› ile çevrelenmifl belir-gin nükleolleri olan orta büyüklükte hücreler), geri kalan

az say›da nötrofil ve lenfosit normal görünümlüdür,trombosit say›s› azalm›flt›r.

Sorular• Tam kan say›m›nda hangi anomali vard›r?• Hangi ileri tetkiklerin yap›lmas› endikedir?


� SINIFLANDIRMA

ALL s›n›fland›rmas› morfolojik (Frans›z-Amerikan ‹ngiliz[FAB]), immunfenotipik ve moleküler/genetik özelliklerinbirleflimine dayan›r.

Morfolojik zelliklerAkut miyeloid lösemilerin FAB s›n›fland›rmas›na benzer fle-kilde, ALL periferik kandaki ve kemik ili¤indeki lenfositlerinmorfolojik görünümüne göre 3 s›n›fa (L1, L2 ve L3) ayr›labi-lir (fiekil 25-1).

L1 hastal›kta tekbiçimli, küçük çekirdekli, küçük sitop-lazmal›, belirgin olmayan nükleolleri olan ufak lenfositler gö-rülür. L2 hastal›kta düzensiz çekirdekli, belirgin nükleollü,daha büyük sitoplazmal›, büyük, heterojen hücreler izlenir.L3 hastal›kta ise büyük ve yo¤un bazofilik görünümlü sitop-lazmas›, yuvarlak çekirdekleri ve belirgin nükleolleri olan bü-yük hücreler vard›r. FAB s›n›fland›rmas›nda kullan›lan özelboyamalar söz konusu oldu¤unda, ALL lenfoblastlar› genel-likle peridodik asit-Schiff (PAS) ve terminal deoksinükleotidtransferaz (TdT) boyas›yla boyan›rlar, fakat esteraz ve perok-sidaz boyalar›n› almazlar. L1 ALL çocuklarda, L2 ALL ise erifl-kinlerde daha s›k görülür. Bu morfolojik ayr›mlar T ve B hüc-reli ALL’nin birbirlerinden güvenilir bir flekilde ay›rt edilme-sini sa¤layamazlar.

‹mmunfenotipik S›n›fland›rmaBu s›n›fland›rma ALL’yi çok erken T ve B hücre öncüllerinden(örn. pre-B hücreleri) ve daha olgun B ve T hücrelerinden tü-reyen hücrelere ay›r›r. Bu ay›r›m yap›l›rken kullan›lan yüzeybelirteçleri ve çeflitli alt tiplerin göreceli s›kl›¤› Tablo 25-1’deözetlenmifltir. Hücre dizisi kökeni aç›k olmayan ALL alt tipide (önceleri “dizisi tan›mlanamayan” olarak adland›r›lm›flt›r)CD antijenlerine karfl› geliflmifl antikorlar yard›m›yla tan›mla-nabilir. Di¤er bir ALL hasta grubunda ALL’nin beklenen B/T

hücre belirteçleri ile birlikte bir veya daha fazla miyeloid be-lirteçin aberan ekspresyonu (örn. CD13 veya CD33) görülebi-lir. Bu alt grup eriflkinlerde (olgular›n belki de %10-20’si) ço-cuklara (%5-10) daha s›k görülür ve eriflkinlerde daha kötübir prognozla birlikte olabilir.

ALL s›n›fland›rmas› hücrelerin immunglobulin veya Thücre reseptörü (TCR) gen yeniden düzenlenmeleri ince-lenerek genetik olarak da yap›labilir. Bu yaklafl›m hücrenin Bhücre kökenli mi yoksa T hücre kökenli mi oldu¤unu belirle-menin en iyi yoludur, fakat aç›k flekilde tek bir yüzey antijendizisi eksprese edildi¤inden s›kl›kla gereksizdir. B hücreli vepre-B hücreli ALL’lerin büyük ço¤unlu¤unda immunglobulina¤›r zincir ve daha az oranda da hafif zincir gen yeniden dü-zenlenmeleri saptan›r. Fakat B hücreli ALL’de TCR gen yeni-den düzenlenmeleri de görülebilir. Bunun aksine, T hücreliALL’de eflzamanl› immunglobulin gen yeniden düzenlenmele-ri nadirdir.

Genetik S›n›fland›rmaALL s›n›fland›rmas›n›n di¤er bir temeli de moleküler veya si-togenetik anomali varl›¤›d›r. Bu anomaliler rastgele olarak or-taya ç›kmazlar ve dikkate de¤er bir prognostik öneme sahipolduklar› bilinir. Sitogenetik anomalilerin varl›¤› iki farkl› dü-zeyde tan›mlanabilir. Birinci düzey, hücrelerdeki DNA mikta-r›n›n anormal olmas›d›r. Bu durum DNA anöploidisi olarakadland›r›l›r ve ak›m sitometre (flow cytometry) yard›m›yla herbir hücreye düflen DNA miktar› belirlenerek (DNA indeksi)kolayca ölçülebilir. Hiperdiploidi (hücre içinde fazla say›dakromozom bulunmas›, DNA indeksinin 1.0’›n üzerinde olma-s›) çocuklarda daha s›kt›r ve indeksin 1.15’in üzerinde oldu-¤u hasta grubunun prognozu daha iyidir. Hipodiploidi isedaha nadirdir. Ço¤u olguda hücresel DNA içeri¤i normaldir.Fakat bu hastalarda karyotip veya moleküler incelemelerdes›kl›kla yap›sal bir anomali saptan›r.

Sitogenetik anomalilerin ço¤u proto-onkojen, aktif kinazveya transkripsiyon faktörlerinin mutasyonu veya translo-


fiEK‹L 25–1. ALL’nin morfolojik tipleri. ALL’nin bafll›ca 3 morfolojik tipivard›r. Küçük hücreli L1 tipi en s›k çocuklarda görülür, fakat eriflkinlerde deoluflabilir. L2 ve L3 formlar› eriflkinlerde daha s›kt›r ve prognozlar› anlaml›derecede daha kötüdür.

Küçük blastlar, boyutlar› ayn›d›rKüçük sitoplazmaYuvarlak çekirdekKüçük nükleol

Büyük blastlar, boyutlar› düzensizdirDaha büyük sitoplazmaDüzensiz çekirdekBelirgin nükleol

Büyük blastlar, boyutlar› ayn›d›rBüyük sitoplazmaVakuoller Yuvarlak çekirdekBelirgin nükleol

TABLO 25-1 • ALL’de immunolojik belirteçler

Fenotip

B hücreli ALL

B1 (pro-B)B2 (common)B3 (pre-B)

B4 (B hücresi)

T hücreli ALL

T1 (pro-T)T2 (pre-T)

T3 (kortikal)T4 (olgun)

S›kl›k

Çocuklar Eriflkinler

%87 %76

%5 %11%63 %52%16 %9

%3 %4

%13 %24

%1%11

%9%3

Karakteristik Belirteçler

CD19+, CD22+,CD79a+, HLA-DR+

TdT+, CD10-, CD34+

CD10+, cIg-, CD34+

CD10++, CD20+, cIgM+, CD34-

sIgM+

CD7+, cCD3+, sCD3-

CD7+

CD7+, CD2+, CD5+, CD8+

CD1a+

sCD3+, CD1A+

Plazma hücreleri B lenfosit hücre dizisinin en son farkl›laflm›flhücreleridir. Bu hücrelerin bütün enerjilerini ve sentez kapa-sitelerini tek bir antikor proteinini üretmeye yönlendirmiflolan hücresel fabrikalar olduklar› düflünülmektedir. Plazmahücreleri normalde bölünme yetene¤ine sahip de¤ildir ve ola-s›l›kla birkaç haftay› aflmayan nispeten s›n›rl› bir yaflam süre-leri vard›r. Bu hücreler yo¤un olarak lenf dü¤ümlerinin me-düller kordonlar›nda ve daha aza olarak kemik ili¤inde geli-flirler. Farkl› morfolojileri sayesinde kemik ili¤inde kolayl›klatespit edilebilirler (fiekil 26-1).

Bazen plazma hücresi diskrazileri olarak da adland›r›lanplazma hücresi bozukluklar› terimi önemi bilinmeyen mo-noklonal gammopati (ÖBMG), Waldenström makroglobuli-nemisi (WM), amiloidoz ve multipl miyelom (MM) gibi çeflit-li hastal›klar› kapsar. Plazma hücrelerinin en s›k görülen ma-linitesi, kemik ili¤inde geliflerek osteolitik lezyonlara yol açanve kan ve idrar belirtilerine yans›yan monoklonal immunglo-bulin bileflenleri üreten malin hücrelerin bulundu¤u multiplmiyelomdur.

PLAZMA HÜCRES‹BOZUKLUKLARI 26

Altm›fl befl yafl›nda bir erkek hasta 1 ayd›r devam edenve zorlama sonucunda ortaya ç›kan bel a¤r›s› yak›n-

mas› ile baflvurmufltur. ‹stirahat etmesine ve a¤r› kesicialmas›na ra¤men a¤r›s› geçmemifltir. Geçmiflte de bu tipbel a¤r›lar› olmufl olan hasta genel sa¤l›k durumunun iyioldu¤unu belirtmifltir. Fizik muayenesinde nörolojik bul-gu saptanmayan hasta halsizli¤inin artt›¤›n› ve bunu iler-leyen yafl›na ba¤lad›¤›n› ifade etmifltir. Konjunktivalardasolukluk d›fl›nda muayene bulgular› normaldir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %31/Hemoglobin - 10.1 g/dLMCV - 90 fL MCH - 32 pg MCHC - 31 g/dLLökosit say›s› - 85,00/μLTrombosit say›s› - 230,000/μLLökosit formülü - normal

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Normokromik, normositik eritrositler, belirgin rulooluflumu ve lam üzerinde belli belirsiz mavimsi arka plan.

Sorular• Bu olgunun hangi özellikleri onu rutin bir bel a¤r›s›

de¤erlendirmesinin d›fl›na tafl›r?• Baflka hangi de¤erlendirmelerin yap›lmas› endikedir?


� PLAZMA HÜCRES‹ BOZUKLUKLARININ B‹YOLOJ‹S‹

Spesifik antijen taraf›ndan uyar›ld›ktan sonra, germinal mer-kezlerdeki B hücreleri farkl›laflmaya bafllayarak uzun ömür-lü B hücrelerini ve plazma hücrelerini meydana getirirler(Bkz. 20. Bölüm). Daha sonra kemik ili¤ine göç eden plaz-ma hücresinin ço¤almas› durur ve bafllang›çta B hücresininyüzeyinde yerleflmifl olan antikor büyük miktarlarda üretil-meye bafllan›r (bir hücre bir gün içinde 1 ng veya daha faz-la antikor üretir). Normal plazma hücresi yaln›zca birkaçhafta veya birkaç ay yaflar. Plazma hücrelerinde apoptozundüzenlenmesinde iki hücresel maddenin anahtar rol oynad›-¤› gösterilmifltir. Bunlar bcl-2 mitokondriyal protein ailesi(bcl-2, bcl-XL ve mcl-1) ve interlökin-[IL]-6’d›r. Mitokon-dri membran›ndaki bcl-2 ve mcl-1 ekspresyonu düzeyi plaz-ma hücresinin apoptotik uyar›lara yan›t›n› belirler, IL-6 isebcl-2 etkinli¤inin önemli bir düzenleyicisidir. O yüzden, birantikorun normal üretiminin sürdürülebilmesi için prog-ramlanm›fl B hücresi öncüllerinden yeni plazma hücreleri-nin oluflturulmas› gerekir. Plazma hücresi maliniteleriningeliflimi apoptoz kayb› ile belirlenir ve böylece plazmada M-komponenti (monoklonal immunglobulin veya M-proteini

olarak da adland›r›l›r) olarak ortaya ç›kan tek bir antikoruafl›r› miktarlarda üreten bir plazma hücresi klonunun “birik-mesi” ile seyreder.

Multipl miyelom (MM) esas olarak öncüllerin afl›r› ço¤al-mas›ndan çok olgun hücrelerin apoptotik uyar›lara yan›t ver-meyerek ölmemesi sonucunda ortaya ç›kar. Klinik olarak tes-pit edilebilecek düzeyde M proteini üretilebilmesi için yakla-fl›k 1 milyar (109) plazma hücresinin birikmesi gerekir. Has-tal›¤›n daha geç dönemlerinde görülen ikincil mutasyonlarkemoresistans ve IL-6’dan ba¤›ms›z tümör ço¤almas›ndan so-rumludur. En önemli olanlar› kromozom 13’deki ras onkoje-ni ve p53 mutasyonlar›d›r.

Farelerin kullan›ld›¤› hayvan modellerinde ve insanlardagörülen hastal›kta da gösterildi¤i üzere, klonal plazma hücre-leri tercihen kemiklerde geliflirler. MM’daki kemik hastal›¤›-n›n nedeni klonal plazma hücrelerinin neden oldu¤u bölge-sel osteoklast etkinleflmesidir (fiekil 26-2A). Bu olay IL-1β, tü-mör nekroz faktör-α, IL-6 gibi kemokinlerin ve en önemlisimakrofaj enflamatuar protein (MIP) -1α ve -1β üretimi ile


fiEK‹L 26–1. Plazma hücresi farkl›laflmas› ve morfolojisi. Olgun B lenfosit-leri yüzeylerinde özgül antijen için reseptör olarak görev yapan bir antikoreksprese ederler. Bu antikorla karfl›laflt›klar› zaman uyar›larak ço¤almaya vefarkl›laflmaya bafllarlar, bu da bellek B hücresi ve plazma hücresi oluflumuy-la sonuçlan›r. Plazma hücresi ayn› antikoru büyük miktarlarda üretmek vesalg›lamak üzere özelleflmifltir.

fiEK‹L 26–2. Kemik ili¤indeki osteoklastlar ve diffüz plazma hücresi infil-trasyonu. A: Osteoklast (bir megakaryositin tipik sitoplazmas›n›n bulunma-d›¤› çok çekirdekli bir hücre). B: Bir miyelom hastas›n›n kemik ili¤indeki dif-füz plazma hücresi infiltrasyonu (kemik ili¤i aspirat›; Wright boyamas›)

Antijen reseptörü-immunglobulin

B lenfosit

Antijen

Çoğalma

Bellek B hücreleri

Çözünebilirantikor üretimi Plazma hücresi

Eksantrik çekirdek, kümelenmiş kromatinBelirgin Golgi cisimciğiBazofilik sitoplazma

Özgül antijentarafından uyarılma

Monosit-makrofaj sistemini oluflturan olgun hücreler fagositve antijen sunucu hücre olarak görev yaparlar. Monosit/mak-rofaj dizisinin bozukluklar› oldukça heterojen olup, Langer-hans hücreli histiositoz, reaktif histiositoz ve lizozomal depohastal›klar› gibi “benign” durumlar›n yan› s›ra monositik vehistiositik malign hastal›klar› da kapsarlar. Bu hastal›klarisimlendirilirken, “histiosit” terimi dokularda yerleflmifl fago-sitik hücreleri tarif etmek üzere “makrofaj” teriminin yerinekullan›lm›flt›r.

Doku makrofaj›n›n morfolojik görünümü bu hastal›klar›nay›r›c› tan›s›nda anahtar rol oynar. Örne¤in, reaktif histiosi-toz monositoz ve makrofajlar›n enfeksiyona karfl› geliflen ko-nak savunmas› çerçevesinde dokularda normal olarak olufl-turduklar›na benzer belirgin bir granülomatöz reaksiyon iletan›mlan›r. Depo hastal›klar› karbonhidrat ve lipid y›k›m›n-

dan sorumlu baz› genetik enzim eksikliklerinin sonucundaortaya ç›karlar. Bu enzim eksiklikleri olas›l›kla vücuttaki bü-tün hücreleri etkilemelerine ra¤men, karakteristik anomali y›-k›lan hücresel art›klar›n doku makrofajlar›nda birikmesidir.Doku makrofajlar›n›n primer maligniteleri oldukça nadir-dir; bu malignitelerin ay›rt ettirici özelli¤i kemik ili¤i ve doku-lar›n eritrofagositik histiositler taraf›ndan istila edilmesidir.

� NORMAL MONOS‹T-MAKROFAJ S‹STEM‹

Di¤er hematopoetik hücre serilerinde oldu¤u gibi, monosit-makrofaj hücre dizisi de ortak hematopoetik kök hücredenköken al›r. Dolafl›ma kat›lacak olgun monositlerin oluflma-s›n› sa¤layan hücre farkl›laflmas› ve olgunlaflmas› granülo-

MONOS‹T-MAKROFAJ

BOZUKLUKLARI27

K›rk befl yafl›nda bir erkek hasta buzda kay›p düfltük-ten sonra femur boynunda meydana gelen patolojik

k›r›k nedeniyle kendisini tedavi eden ortopedi uzman› ta-raf›ndan sevk edilmifltir. K›r›k olufltu¤unda çekilen rönt-gen filmlerinde uzun kemiklerin uç k›s›mlar›nda ters birErlenmeyer tüpüne benzeyen bir anomali görülmektedir.

Aflkenazi Musevisi olan ve ailevi bir hastal›k öyküsüvermeyen hasta di¤er yönlerden sa¤l›¤›n›n iyi oldu¤unuifade etmifltir.

Fizik muayenede, büyümüfl olan dalak kaburga kav-sinin birkaç santim alt›nda ele gelmekte olup, hepato-

megali de saptanm›flt›r. Di¤er muayene bulgular› nor-maldir.

Trombosit say›s›ndaki orta dereceli azalma (80,000/μL)d›fl›nda tam kan say›m› da normaldir.

Sorular• Bu s›n›rl› miktardaki bilgi akla hangi tan›y› getirmekte-

dir?• Hastan›n de¤erlendirilmesi için baflka hangi inceleme-

lerin yap›lmas› gerekir?


sit-makrofaj koloni uyar›c› faktör (GM-CSF), granülositkoloni uyar›c› faktör (G-CSF) ve monositik koloni uya-r›c› faktörün (M-CSF) kontrolü alt›ndad›r. Fenotipik özel-liklerine göre kanda iki farkl› monosit kategorisi saptan›r.Bütün monositler CD14 eksprese ederler ve büyük ço¤un-lu¤u CD16- özelli¤i tafl›r, %10’u daha olgundur ve CD16+

ile birlikte s›n›f II majör histokompatibilite kompleksi(MHC) ve CCR2 ile CX3CL1 gibi adhezyon moleküllerieksprese ederler (bkz. 16. Bölümde, Kemokinler ve resep-törleri) Bu “olgun” monositler interlökin [IL] -1, IL-6, tü-mör nekroz faktör [TNF]-α ve IL-12 gibi proenflamatuar si-tokinler üretirler. Etkinleflmifl monositler doku faktörü eks-prese ederek ve P-selektin glikoprotein ligand-1 (PSGL-1)arac›l›¤›yla etkinleflmifl trombositlere ba¤lanarak p›ht›lafl-mada ve enflamasyon bölgelerinde fibrin birikmesinde roloynarlar (bkz. 28. Bölüm).

Monositler dokulara göç ederek doku makrofajlar›-na/histiositlere dönüflürler ve çeflitli dokulardaki farkl›morfolojilerine göre adland›r›l›rlar. Bu hücreler sonradanalveoler makrofaj, hepatik Kupffer hücresi, dermal Langer-hans hücresi ve kemik ili¤i retiküloendotelial hücresi gibiisimler al›rlar. Bu doku makrfajlar› farkl› membran resep-törlerine sahiptir. Toll-like reseptör olarak da adland›rl›-lan tan›ma reseptörleri, patojen-iliflkili molekül yap›lar›(pathogen-associated molecular patterns-PAMP) tan›yabi-lirler. Monosit Fc reseptörleri (ayr›ca bkz. 17. Bölüm) im-munglobulin moleküllerinin Fc parças› ile etkileflirler; eniyi tan›mlanm›fl olanlar› IgG reseptörü FcγRI (CD64), II(CD32) ve III’tür (CD16). Monosit reseptörleri immunglo-bulin (Ig) affiniteleri ve sinyal iletimi aç›s›ndan farkl›l›kgösterirler. Buda Fc reseptörüne ba¤lanma, monositlerinimmunkompleksleri ve opsonize edilmifl partikül ve pato-jenleri tan›mas›n› sa¤lar. Monositlerin üzerindeki komple-ment reseptörleri CR1 (CD35) ve CR3 (CD11b/CD18), s›-ras›yla opsonize edilmifl patojenlerin üzerinde sabitlenmiflC3b/C4b ve C3b komplekslerine ba¤lan›rlar. Monositlerpatojenlerin üzerindeki mannoz oligosakaridlerini tan›yanmannoz reseptörleri arac›l›¤›yla di¤er komplement yollar›ile de iliflki içindedirler. Di¤er önemli reseptörler, bakteri-yel lipopolisakaridlere ve lipoprotein ve aterosklerotikplaklardaki kolestereole yönelik “çöpçü” reseptörler; γ-in-terferon, M-CSF ve TNF-α’ya yönelik sitokin reseptörleri;ve transferrin reseptörüdür (CD71).

Yukar›da sözü geçen reseptörleri kullanan monosit-mak-rofaj sisteminin bafll›ca 4 ifllevi flunlard›r: bakteri fagositozuve imhas›, ba¤›fl›kl›k reaksiyonunu bafllatmak üzere T lenfo-sitlere antijen sunumu, enflamatuar yan›t›n ayarlanmas› vemonositlerin p›ht› yap›s›na dahil edilmesi (fibrinolizde rol oy-narlar). Yaln›zca ilk 3 ifllev klinik hastal›k tablolar›yla birlikteoldu¤undan, burada onlar tart›fl›lacakt›r.

Fagositoz ve Bakterilerin Ortadan Kald›r›lmas› Monosit ve makrofajlar granülositlerle birlikte bakterileriaktif bir flekilde fagosite ederler. Etkinleflmifl hücreler içleri-na ald›klar› bakterileri süpreoksit oluflturarak imha edebilir-ler. Monosit ve makrofajlar ile nötrofiller karfl›laflt›r›ld›¤› za-man, antimikrobiyal yetileri aras›nda benzer ve farkl› yönler

bulundu¤u görülür. Örne¤in, dokuda yerleflmifl makrofaj-larda dolafl›mdaki bir nötrofil veya monositten çok daha azmiyeloperoksidaz bulunur. Bu farklar k›smen baz› enfeksi-yonlar›n klinik belirtilerinden sorumludur. Tüberküloz gibibelirli enfeksiyonlarda görülen granülom oluflumu dokumakrofaj›n›n mikobakteriyi yok etmeyi baflaramad›¤›n› gös-terir. Kronik granülomatöz hastal›¤› olan bireylerin mono-sit-makrofajlar›nda genetik bir süperoksit oluflturma bozuk-lu¤u vard›r.

Monosit–Makrofajlar ve Ba¤›fl›kl›k Sistemi Monositker ve doku makrofajlar› do¤ufltan ve edinilmifl ba¤›-fl›kl›k sisteminde anahtar rol oynarlar. Bu hücreler antijenleriifllemden geçirerek karmafl›k bir süreç sonunda T lenfositleri-ne sunarlar (fiekil 27-1). Antijen sunumu makrofajlar›n ve Thücrelerinin paylaflt›¤› bir özellik olan s›n›f I ve s›n›f II MHCmolekülü ekspresyonu ile ba¤lant›l›d›r. S›n›f I MHC mole-külleri CD8 T hücre etkileflimleri ile iliflkili iken, s›n›f II mo-lekülleri CD4 T hücre etkileflimlerinde rol oynarlar (bkz.20.bölüm). Patojenin tipine ve salg›lanan sitokin dengesineba¤l› olarak, makrofajlar ve dendritik hücreler 2 tip T hücreyan›t› ortaya ç›karabilirler. TH1 yan›t› IL-2, γ-interferon uyar›-s› ve TNF-α sal›nmas› ile iliflkilidir ve bu da hücresel sitotok-sisite efektörlerinin etkinleflmesi ile sonuçlan›r. TH2 yan›t› isegenelde humoral yan›tlar› tetikleyen bir IL-4, IL-5, IL-10 veIL-13 sekresyonu ile iliflkilidir.

B Ö L Ü M 27 / M O N O S ‹ T - M A K R O F A J B O Z U K L U K L A R I 335

fiEK‹L 27–1. Monosit-makrofaj ifllevi. Normal monosit/makrofaj, fagositoz(patojenlerin ortadan kald›r›lmas›) ve tam bir ba¤›fl›kl›k yan›t›n›n oluflmas›n›sa¤lamak üzere sindirilmifl antijeni T hücrelerine sunma yetisine sahiptir. Mo-nositler T hücre yan›t›n› uyarmak ve genel bir enflamatuar yan›t› teflvik et-mek üzere çeflitli sitokinler salarlar.

T HÜCRESİ

ANTİJENSUNUMU

FAGOSİTOZ

MONOSİT/MAKROFAJ

B HÜCRELERİ

IL-1TNFGM-CSFM-CSFIL-8

IL-2IL-3IL-4IL-5İnterferon

MHC I

MHC II

CD2

CD3

CD8

CD4

Normal hemostaz en iyi bafll›ca bileflenlerine göre (damar du-var›, trombosit ifllevi, p›ht›laflma yolu ve p›ht› inhibisyonu/li-zis) kavramsallaflt›r›l›r. Bu bileflenler kanaman›n uzamas›n› vetromboz geliflimini önlemek amac›yla birlikte çal›fl›rlar. Damarendotelinin zedelenmesi p›ht› oluflumunun güçlü bir uyar›c›s›-d›r. Hücresel ve protein bileflenler taraf›ndan gerçeklefltirilenbölgesel bir süreç olan hemostaz damarsal devaml›l›ktaki ke-sintinin giderilmesi, kan kayb›n›n s›n›rlanmas› ve yara iyilefl-mesi sürecinin bafllamas› için gereklidir. Patolojik trombozoluflumu ile sonuçlanacak kadar güçlü bir yan›t›n önlenebil-mesi için, sa¤lam endotel hücrelerinin p›ht›laflma önleyiciözelli¤i, dolafl›mda etkinleflmifl p›ht›laflma faktörlerinin inhibi-törlerinin bulunmas› ve bölgesel fibrinolitik enzimler gibi kar-fl› denge sa¤lay›c› mekanizmalar›n varl›¤› gerekir. Ço¤u he-mostaz anomalisi bu p›ht›laflma sürecinde yer alan bir veya da-ha fazla ad›mdaki bozukluklar›n sonucunda ortaya ç›kar. Oyüzden hemostaz fizyolojisinin anlafl›lmas› önemlidir.

� DAMAR DUVARI

Damar duvar›n›n içini kaplayan sa¤lam endotel tabakas› p›h-t› oluflumunun önlenmesinde çok önemli bir rol oynar. Buyap› öncelikle dolafl›mdaki trombositlerle yüksek tromboje-nik özellikli subendotelial ba¤ dokusu aras›nda bir bariyer gö-revi yapar. Ayr›ca, endotel hücreleri metabolik etkinlikleriylekan ak›m›n›n, trombosit agregasyonunun ve p›ht›laflma yolu-nun düzenlenmesinde rol oynarlar. Düz kas gevflemesi ve da-mar genifllemesi aç›s›ndan önem tafl›yan nitrik oksit ve pros-tasiklinin bafll›ca üretim yeri endotel hücreleridir. Endotelhücre yüzeyinin zedelenmesi afl›r› bir kas kontraksiyonuna vedamar spazm›na yol açar. Bu durum kan kayb›n› durdurma-ya yönelik etkili bir reflekstir ve trombus oluflumuna zeminhaz›rlar. Zarar görmüfl endotel hücreleri trombosit adezyonu-nu, aktivasyonu ve agregasyonunu uyarabilme özelli¤ine sa-

hiptir. Endotel hücreleri damar bütünlü¤ünün bozuldu¤ubölgelerde trombosit adezyonunun önemli bir kofaktörü ola-rak görev yapan von Willebrand faktörünün de (vWF) bafl-l›ca kayna¤›d›r.

Bir yaralanma bölgesine komflu olan normal endotel hüc-releri ayn› zamanda p›ht› oluflumunun s›n›rland›rlmas› aç›-s›ndan da çok önemlidir. Mikroçevredeki trombin normal en-dotel hücrelerinin prostasiklin üretimini belirgin olarak art›r-malar›na neden olur; prostasiklin ise trombosit aktivasyonu-nu ve agregasyonunu önler. Trombin ayn› zamanda endotelhücresindeki trombomoduline ba¤lan›r; trombomodulin pro-tein C’yi aktive ederek trombin oluflumunu azalt›r. Küçük da-marlarda bol miktarda trombomodulin bulundu¤undan, buifllev mikrodamarlar›n bütünlü¤ü aç›s›ndan kritik önemdeolabilir. Son olarak, bafll›ca fizyolojik fibrinolitik enzim olandoku plazminojen aktivatörünün (t-PA) en önemli kayna¤›endotel hücreleridir.

� TROMBOS‹T ‹fiLEV‹

Dolafl›mda bulunan normal trombositler uzun ekseni 2-4 μmve hacmi 5-12 fL olan uzunca bir diske benzerler. Onlar as-l›nda megakaryosit sitoplazmas›n›n parçalar›d›r. Çekirdekleriolmamas›na ra¤men, sitoplazmalar›nda aerobik metabolizma-y› sa¤layan mitokondriler, anaerobik glikoliz için glikojen de-polar› ve içerikleri p›ht›laflma aç›s›ndan önem tafl›yan spesifikgranüller bulunur (fiekil 28-1). Trombosit hacminin neredey-se %20’si granüllerden oluflurken, içindeki proteinlerin%25’ini trombosit kontraksiyonu için gereken aktin ve myo-sin oluflturur.

Trombositler hücre bazl› bir hemostaz ortam› sa¤larlar.Dolafl›mdaki trombositler hasar görmüfl bir damardaki suben-dotelial dokuyla temas ettikleri zaman, integrin reseptörüGPIa/IIa arac›l›¤›yla aç›¤a ç›km›fl olan kollajene ve ikinci bir

NORMAL HEMOSTAZ 28

III. KISIMHemostaz Bozukluklar›

reseptör GPIb/IX-V arac›l›¤›yla kollajene ba¤l› vWF’a tutunur-lar. Trombositler vWF’ye ba¤land›kdan sonra, hasar görümüflyüzey üzerinde yuvarlanmaya ve kaymaya bafllarlar ve psödo-pod uzant›lar› gelifltirerek biçim de¤ifltirirler. Bu durum,trombositlerin birbirlerinin çok yak›n›nda kalmas›na yard›meder ve onlar›n birbirlerine tutunmas›n› ve aktivasyonunu ar-t›r›r. GPIb/IX-V’nin vWF’e ba¤lanmas› GPIIb/IIIa reseptörün-de de bir yap› de¤iflikli¤ine neden olur, bu da vWF’ye dahasa¤lam tutunulmas› ile sonuçlan›r.

Trombositler trombin taraf›ndan da aktive edilirler.Trombosit GPIb’si, membranla iliflkili reseptörler – GPV vePAR (protease activated receptor) – arac›l›¤›yla bu reaksiyo-nun kofaktörü olarak görev yapar. Böylece, büyümekte olan

trombosit t›kac›na daha fazla trombosit toplanmas›na yard›meder. Kollajen de trombosit adezyonu ve agregasyonuna katk›sa¤lar. Kollajen GPIa/IIa reseptörü arac›l›¤›yla trombositleribir bölgeye toplarken, GPVI reseptörü arac›l›¤›yla ikinci birbölgedeki trombositleri aktiflefltirir. GPVI’nin kollajene ba¤-lanmas›, intraselüler kinaz ailesi protein (örn. HSI [hemato-poietic-lineage cell-specific protein -1]) sinyallerinin oluflmu-na yol açar. GPIIb/IIIa, GPIb/IX-V ve GPIa/IIa eksikli¤i olanhastalarda önemli bir hemostaz bozuklu¤unun olmas›, bu ad-ezyon ve aktivasyon reseptörlerinin klinik önemini göster-mektedir.

Trombosit adezyonu kan›n ak›m h›z›ndan da (endotel yü-zeyi üzerindeki kan ak›m h›z›) etkilenir. Mikrodamarlar içintipik olan düflük ak›m h›zlar›nda (< 1,000 sn-1) trombositle-rin aktivasyon ve fibrinojene ba¤lanmalar› için yaln›zca GPI-Ib/IIIa reseptörü yeterlidir. Buna karfl›l›k, arter sistemindekigibi çok yüksek ak›m h›zlar›nda (> 10,000 sn-1) adezyon veagregasyona esas olarak GPIb/IX-V arac›l›k eder. Orta düzey-deki kayma h›zlar›nda her iki yol da etkindir, trombosit akti-vasyonu gerekir ve fibronektin önemli bir rol oynar.

Trombositlerin birbirlerine ilk tutunmalar›, laboratuvar-da trombositlerin plazmadaki agregasyonu gibi ölçülebilir. ‹nvitro agregasyonun ilk dalgas› geri dönüfllüdür ve agregasyonuyar›s› epinefrin ya da düflük adenozin 5’-difosfat (ADP) doz-lar›nda görüldü¤ü gibi zay›fsa, ancak k›sa bir süre (1-2 daki-kadan az) devam eder. Yüksek dozda ADP, trombin ve trom-boksan A2 (araflidonik asit uyar›s› arac›l›¤›yla) trombosit ag-regasyonunu daha güçlü bir flekilde uyar›r, bu da ikinci vegeri dönüflsüz bir agregasyon dalgas›yla sonuçlan›r. Bu ikin-ci dalga trombosit degranülasyonu ve yo¤un granül içeri¤i-nin (ADP ve serotonin), α-granül içeri¤inin (trombosit faktör4 ve β -tromboglobulin) sal›nmas› ve trombosit siklooksije-naz yolu üzerinden (COX-1) daha fazla tromboksan A2 olufl-turulmas› ile iliflkilidir (Tablo 28-1). ADP, trombositleri Gproteini ile ba¤lant›l› P2Y12 reseptörü ve GPIIb/IIIa üzerin-den aktive ederek trombositlerin birbirlerine tutunmas›n› ka-rarl› hale getirir.

Aktive trombositler, p›ht›laflma faktörü V, XI ve VII’yespesifik yüzey reseptörleri eksprese ederek; faktör IXa ve Xave VIII-vWF kompleksini ba¤layarak; ve yüzeyinde negatifyüklü fosfolipid fosfatidilserini eksprese ederek trombin olu-flumunu kolaylaflt›ran bir yüzey meydana getirir. Trombositüzerindeki bu trombin üretimi p›ht›ya daha fazla aktifleflmifltrombosit toplar ve fibrinojenin fibrine dönüflmesini uyararaktrombosit agregat› ve fibrinden meydana gelen bir p›ht›n›noluflmas›n› sa¤lar. Trombin, büyük vWF multimerlerini dahaküçük parçalara ay›ran bir proteaz olan ADAMTS13’ün prote-olizine yol açmak suretiyle trombosit agregasyonunu dolayl›olarak da destekler. Büyük miktarlarda vWF multimerininbulunmas› GPIb/IX-V ba¤lanmas›n› art›r›r. Patolojik p›ht›oluflumuyla sonuçlanan abart›l› trombosit agregasyonu, kom-flu endotel hücrelerinden t-PA, prostasiklin ve nitrik oksit sa-l›nmas›, trombin etkinli¤inin dolafl›mdaki antitrombin tara-f›ndan ortadan kald›r›lmas› ve ADP’nin membrana ba¤l› birADPaz taraf›ndan y›k›lmas› gibi mekanizmalarla do¤al yollar-dan önlenir.

Trombosit degranülasyonu s›ras›nda baflka maddelerde sal›n›r (bkz. fiekil 28-1). ADP ve serotoninin yan› s›ra, yo-

K I S I M I1I / H E M O S T A Z B O Z U K L U K L A R I342

fiEK‹L 28–1. Trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu. Trombo-sit adezyonu ve aktivasyonu s›ras›nda trombosit önce psödopod uzant›lar›gelifltirerek fleklini de¤ifltirir, sonra intraselüler granül içeri¤ini hücre d›fl›naboflaltarak dolafl›mdaki trombositleri p›ht›da toplanmalar› için uyar›r. Yara-lanma bölgesinde trombosit trombusu oluflumu, trombosit adezyonunu veagregasyonunu gerektirir. Trombositin GPIa/IIa reseptörleri aç›¤a ç›km›flolan kollajene direkt ba¤lan›rken, GPIb/IX-V ve GPIIb/IIIa reseptörleri su-bendotelial dokuya tutunabilmek için von Willebrand faktörü (vWF) ile et-kileflirler. Agregasyon GPIIb/IIIa reseptörü ile zorunlu kofaktörü fibrinojenide gerektirir. Aktivasyon ile birlikte eksprese edilen α-granül reseptörü P-selektin monosit ve nötrofilleri trombositlere ba¤lar ve onlar› fibrinden olu-flan p›ht›n›n içine al›rlar.

α-granuleMikrotübüller

Glikojen

Yoğun granül

Trombosit

Trombosit

Trombosit

Monosit

Kollajen

Adezyon Fibrinojen

P-selektin

Agregasyon

Mitokondri

Trombositp›ht›s›

ADP salınması TxA2Trombin

Aktivasyon

Klinik uygulamada kanama e¤ilimli veya afl›r› kanamal› hasta-lara s›k rastlan›r. De¤erlendirme s›ras›nda hasta öyküsününve fizik muayenenin bafll›ca unsurlar›n›n tespit edilmesi vebunlar›n laboratuvar sonuçlar› ve tedavi seçenekleri ile bütün-lefltirilmesi gerekir. De¤erlendirme s›kl›kla baflka bir hastal›-¤›n tan›s›n›n veya tedavisinin bir parças›n› (örn. cerrahi ifllems›ras›nda veya sonras›nda afl›r› kanamas› olan veya sistemikbir hastal›¤›n bir parças› olarak koagülopati geliflen bir hasta)oluflturur. O yüzden, kanama bozukluklar›na baflar›l› bir fle-kilde tan› koyulabilmesi büyük ölçüde hasta bafl›nda klinis-yen hekiminin yetene¤ine ba¤l›d›r.

� KL‹N‹K DE⁄ERLEND‹RME

Baz› hastal›klarla kanama anomalileri aras›nda bir ba¤lant›bulundu¤undan dolay›, hastan›n klinik durumu tan›ya yöne-lik önemli bilgiler sa¤layabilir. Bu ba¤lant›lar› ayd›nlatabilme-si için klinisyen hekiminin flu verileri toplamas› gerekir:

• Kim: Hastan›n yafl›, cinsiyeti, ›rk› ve ailevi anormal kana-ma öyküsüne iliflkin bilgiler önemlidir.

• Ne zaman: Herhangi bir hastal›kla, travmayla, cerrahi gi-riflimle veya ilaç kullan›m› ile iliflki sorgulanmal›d›r. Ayr›-ca, kanaman›n bafllama zaman› ve seyri ile ilgili ayr›nt›larda önemlidir.

• Nerede: Kanama bölgeleri (deri, mukus membranlar, gas-trointestinal sistem, solid organ, eklem, kas) tespit edil-melidir.

• Ne: Kanaman›n fiziksel özellikleri (özellikle petefliyal [ka-piller] kanamalarla purpura, ekimoz ve hematom gibi da-ha büyük damarlardan kaynaklanan kanamalar ay›rt edil-melidir) tespit edilmelidir.

Bu verilere dayan›larak kanama bozuklu¤unun sebebi-nin anlafl›lmas› mümkün olur. Hematolojik bir malinitesiolan veya yüksek dozlu kemoterapi uygulanan hastalar a¤›rtrombositopeni ve mukozal kanama riski alt›ndad›r. Trombo-sit ifllev bozukluklar› da mukozal kanamalara neden olabilir

(örn. edinsel von Willebrand hastal›¤› [vWH] ve esansiyeltrombositemi). Buna karfl›l›k, varfarin kullanan hastalarda Kvitaminine ba¤›ml› faktörlerin üretiminde bir bozukluk bu-lunmas› beklenir. Karaci¤er hastal›¤› olan kiflilerde multifak-töriyel bir eksiklik durumu ve bazen de fibrinojen yap›s›ndave ifllevinde bozukluk geliflme riski vard›r. Son olarak, a¤›rsepsis bulunan hastalarda bütün p›ht›laflma faktörlerini etki-leyen bir tüketim koagülopatisi geliflebilir.

Konjenital koagülopatilerin saptanmas› konusuna gelin-ce, komplike eden herhangi bir hastal›¤›n ve antikoagülan ilaçkullan›m›n›n söz konusu olmamas› hekimin dikkatini kal›-t›msal bir bozuklu¤a çekebilir. Bu durumda, tan›ya götürenbafll›ca ipuçlar› hastan›n yafl›, cinsiyeti, ›rk›, aile öyküsü ve ka-naman›n bafllang›c›na ve seyrine ait özelliklerdir.

� LABORATUVAR ‹NCELEMELER‹

P›ht›laflma yolaklar›n›n de¤erlendirilmesini sa¤layan çeflitlilaboratuvar testleri vard›r. Bunlardan baz›lar› (örne¤in. trom-bosit ifllevleri ile ilgili olanlar) bir hematologun uzmanl›¤›n› vebir referans laboratuvar›n›n varl›¤›n› gerektirirler. Di¤erleri iserutin laboratuvar ortam›nda yap›labilirler. Bir p›ht›laflma bo-zuklu¤unu de¤erlendiren her hekimin rutin testleri kullanma-y› bilmesi gerekir (Tablo 29-1). Bu testler trombosit say›s›, ka-nama zaman› (KZ), tam kan trombosit fonksiyon analizi (pla-telet function analysis- PFA), protrombin zaman› (PZ), aktiveparsiyel tromboplastin zaman› (aPTZ), trombin zaman› (TZ),spesifik faktör ve faktör inhibitörü testleri (kar›flt›rma incele-meleri dahil), fibrinojen konsantrasyonu ve y›k›m ürünleri vetrombolizi düzenleyen proteinlerin (örn. α2-antiplazmin) dü-zeylerinin tayinidir.

Trombosit Say›s›Optik veya impedans yöntemleri kullanan modern hücre sa-y›m› cihazlar› çok düflük olsa bile trombosit say›s›n› do¤ruolarak belirleyebilmektedir. Hücre say›m cihazlar› a¤›r trom-

KANAMA BOZUKLUKLARINA

KL‹N‹K YAKLAfiIM 29

bositopeniyi do¤rulamak için immunolojik tekniklerden deyararlan›rlar. Trombosit say›s› Wright boyas› ile boyanm›fl pe-riferik kan yaymas› incelelenerek de tahmin edilebilir. Nor-malde, her 20 eritrosite karfl›l›k 1 trombosit görülür (fiekil 29-1). Trombosit say›s› 20,000/μL’nin alt›nda oldu¤unda mik-roskopide büyük büyütme alt›nda bir tane trombositin bilesaptanmas› zor olabilir.

Tam kanda normal trombosit say›s› 150,000-450,000/μLaras›nda olmal›d›r. Örnekte iyi antikoagülasyon sa¤lanmama-s›na ba¤l› geliflen trombosit agregasyonu ve p›ht›laflma nede-niyle ya da daha nadir olarak etilendiamintetraasetik asite(EDTA) duyarl› bir antikorun trombosit aglutinasyonuna ve

trombosit satellitizmine neden olmas› sonucunda yanl›fl dü-flük trombosit say›lar› tespit edilebilir. Kan tüpünün p›ht› var-l›¤› aç›s›ndan de¤erlendirilmesi veya boyanm›fl kan yaymas›n-da lökositlerin etraf›nda trombosit agregatlar›n›n veya satelli-tizmin saptanmas› (fiekil 29-2 ve 29-3) genellikle bu psödot-rombositopeni durumlar›n› ayd›nlat›r.

Simplate Kanama Zaman› ve Trombosit Fonksiyon AnaliziKanama zaman› klinik olarak trombosit ifllevinde anlaml› birbozukluk olup olmad›¤›n›n tespit edilmesi için kullan›l›r. Bu-nun için her zaman bir cihazdan (örn. Simplate) yararlan›lma-


TABLO 29-1 • Kanamay› de¤erlendirmeye yönelik rutin p›ht›laflma testleri

Test

Trombosit say›s›Kanama zaman› (KZ) (template)PFA-100 (kollajen/epinefrin)PFA-100 (kollajen/ADP)Protrombin zaman› (PZ)Uluslar aras› normallefltirilmifl oran (INR)Parsiyel tromboplastin zaman› (aPTZ) Trombin zaman› (TZ)Fibrinojen testi

Sa¤l›kl› bireylerA¤›r hastal›¤› olan bireyler

Fibrin/fibrinojen parçac›klar› Lateks aglütinasyonD-dimer testi

α2-antiplazmin düzeyi

Normal De¤erlera

150,000-450,000/μL3-8 dak82-150 sn60-100 sn10-14 sn0.80-1.3022-35 sn9-25 sn

200-400 mg/dL400-800 mg/dL

0-1+ (<10 μg/mL)<2.5 μg/mL%80- 120

aTablo 29-1’deki referans aral›klar›n›n üretici ya da tek bir kurum taraf›ndan tayinedilmifl oldu¤una dikkat ediniz. Bütün laboratuvarlar kendi referans aral›klar›n› olufl-turmal›d›r.

fiEK‹L 29–1. Normal kan yaymas›. Rutin kan yaymas›nda trombositler 2-4μm büyüklü¤ünde, az say›da granül içeren çekirdeksiz hücreler olarak görü-lebilirler. Trombosit say›s› normalse (150,000- 450,000/μL), her 20 eritrosi-te karfl›l›k 1-2 trombositin görülebilmesi gerekir.

fiEK‹L 29–3. Trombosit satellitizmi. Trombositopeniyi do¤rulamak üzerehaz›rlanan kan yaymas›nda nötrofillere çok say›da trombositin ba¤land›¤›görülmektedir (trombosit satellitizmi). Nadir olmas›na ra¤men bu EDTA’yaba¤l› in vitro olgu, afl›r› trombosit aktivitesi ile seyreden hastal›¤› (sepsis,mikroanjiyopati) ve yalanc› trombosit say›s› düflüklü¤ü bulunan bireylerdegörülebilir.

fiEK‹L 29–2. Periferik kan yaymas›nda trombosit kümeleflmesi. Trombo-sitopeninin do¤rulanmas› için EDTA ile antikoagüle edilmifl örnekten haz›r-lanan kan yaymas›n›n mikroskopik incelemesinde trombosit agregatlar›n›nolufltu¤u görülmektedir. Daha sonra heparinle antikoagüle edilmifl kandatrombosit say›s›n›n normal oldu¤unun ve agregat bulunmad›¤›n›n görülme-si, bu laboratuvar hatas›na EDTA’ya ba¤›ml› bir antikorun neden oldu¤unugöstermektedir.

‹ntrensek veya travma ya da enflamatuar de¤ifliklikler nede-niyle oluflan damar duvar› bozukluklar›, p›ht›laflma sisteminormal olmas›na ra¤men anormal kanamalara neden olabilir-ler. Damar bütünlü¤ünü de¤erlendirmeye yönelik özgül test-ler olmad›¤›ndan, damar yap›s›n› ilgilendiren anomalilerintan›s› s›kl›kla keskin bir gözleme dayan›r. Örne¤in, dudak-larda çok say›da telanjiektazi bulunmas› herediter hemorajiktelanjiektazi tan›s›n› düflündüren bir bulgudur. Trombositsay›s›, p›ht›laflma testleri, trombosit ifllevleri normal olan has-

talarda petefli, purpura veya minör travma ya da cerrahi giri-flim sonras›nda afl›r› kanama gibi belirtilerin bulunmas› dazeminde vasküler bir bozukluk bulunabilece¤i kuflkusunuuyand›rmal›d›r.

� NORMAL DAMAR ‹fiLEV‹

Kan damarlar› p›ht› oluflumuna izin vermeksizin kan ak›m›n-da h›zlanma ve yavafllama aras›nda kritik bir denge kurulma-

VASKÜLER PURPURA 30

K›rk alt› yafl›nda bir kad›n 3 aydan uzun bir süredirdevam eden halsizlik ve egzersiz dispnesi yak›nmas›

ile baflvurmufltur. T›bbi özgeçmiflinde burun tamponu,septal dermoplasti ve lazer uygulamas› gibi çeflitli tedavil-er gerektirmifl olan, tekrarlayan burun kanamalar›öyküsü vard›r. Fizik muayenede dudaklar›nda ve parmak-lar›nda solukluk ve çok say›da mavi-k›rm›z› lezyon sap-tanm›flt›r. Di¤er incelemelerinde d›flk›da gizli kan testipozitifli¤i d›fl›nda önemli özellik saptanmam›flt›r.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 7 g/dL/Hematokrit - %22MCV - 64 fL MCH - 24 pg MCHC - 24 g/dLRDW-CW - %24 Lökosit say›s› - 65,00/μLTrombosit say›s› - 410,000/μL

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Mikrositik, normokromik eritrositler, belirgin anizositozve poikilositoz, polikromazi, nadir puro flekilli hücre.Lökosit ve trombositler normaldir.

Retikülosit say›m›: %1.3Retikülosit indeksi: <1

Sorular• Bu anemi nas›l tan›mlanabilir ve t›bbi öykü özgül bir

etiyolojiyi düflündürmekte midir?• Anemi nedeninin do¤rulanabilmesi için baflka hangi

tetkiklerin istenmesi gerekir?


s›n› sa¤larlar. fiekil 30-1’de görüldü¤ü üzere, kan damar›n›nduvar›, ifllevlerine hizmet eden organize bir yap›ya sahiptir.Kan damarlar›n›n içini kaplayan endotel hücreleri kan hüc-relerinin damar d›fl›na geçiflini önleyen basit bir bariyer olufl-turmaktan çok daha fazla iflleve sahiptir. Metabolik aç›dançok aktif olan endotel hücreleri kan bileflenleri ile damarduvar› aras›ndaki etkileflime arac›l›k eden maddeler üre-tirler. Bunlardan prostasiklin (PGI2), nitrik oksit, heparansülfat, doku plazminojen aktivatörü (t-PA), trombomodulin,doku faktörü yolu inhibitörü (TFPI) ve ADPaz gibi baz›lar›trombosit aktivasyonuna, agregasyonuna ve p›ht› oluflumunakarfl› yönde etki göstererek kan›n s›v› durumda kalmas›n›sa¤larken, di¤erleri travma veya kanamaya neden olan baflkabir durum söz konusu oldu¤unda kan›n p›ht›laflma özelli¤i-ni güçlendirmek üzere etkinlefltirilir ve konumland›r›l›rlar(Tablo 30-1).

P›ht›laflmay› destekleyici ve önleyici faktörlerin teminin-den sorumlu önemli hücre içi organeller, çok büyük vonWillebrand faktörü (vWF) multimerleri, vazokonstriktör en-dotelin, t-PA ve damar yeniden modellenmesinde ve enfla-masyonda aktif bir protein olan anjiopoetin-2 içeren Wei-bel-Palade (WP) cisimcikleridir. Salg›lanan bu faktörler ara-s›ndaki denge hemostaz›n korunmas›na, p›ht›n›n flekillen-mesine ve damar bütünlü¤ünün korunmas›na yard›m eder.Endotel hücrelerinin ifllevi hücrelerin yap›s›nda var olandestekleyici mekanizmalar ile de kontrol edilir, özellikle WP

cisimciklerinin hücre membran›na ba¤lanmas›n› ve proko-agulan maddeler salmas›n› engelleyen nitrik oksit sal›n›m›önemlidir.

Endotel hücrelerinin di¤er bir önemli ifllevi de, lökositle-rin kandan damar duvar›na, oradan da dokulara göçünündüzenlenmesine sa¤lad›klar› katk›d›r (bkz. 16. Bölüm). Endo-tel hücreleri taraf›ndan eksprese edilen P-selektin lökositlerindamar duvar›na gevflek bir biçimde tutunmas›n› destekler veyuvarlanma, marjinasyon ve göç dizisini bafllat›r. Endotelhücre faktörleri (β1 ve β2 integrinler) ile immunglobulin (Ig)benzeri reseptör PECAM-1’in de rolü vard›r. Bu moleküllerenflamatuar yan›t›n bir parças› olarak hemostatik mekaniz-malarla da etkileflirler. Bu enflamasyon ve hemostaz döngü-sünden eritrositler de etkilenir, çünkü onlar›n yap›flkan löko-sitlere tutunmas› orak hücreli anemi gibi hastal›klarda damart›kanmas›n› etkileyebilir.

Endotel hücreleri, subendotelial matriks bileflenlerinin(örn. elastin, laminin, trombospondin, vWF, fibronektin veçeflitli kollajen tipleri) üretimi de dahil olmak üzere subendo-tel dokusunun yap›s›n›n ve ifllevinin belirlenmesindeönemli bir rol oynarlar. Ayr›ca endotel hücreleri devaml›prostasiklin ve nitrik oksit üreterek (bu iki molekül damarduvar›na nüfuz ederek güçlü düz kas gevfletici etki gösterir)damar duvar› tonusunu da kontrol ederler.

Damar Yap›s›Dolafl›m sisteminde damar yap›s› bölgeye göre de¤iflir. Ço¤udamar›n içi k›sm› devaml›l›k gösteren bir endotel tabakas› ilekapl› olmakla birlikte, karaci¤er ve dalak sinüzoidlerinde buorganlar›n özgül transport gereksinimlerini yans›tan fenestreendotel bulunur.

Subendotel dokusunun yap›s› da ifllevsel gereksinimleregöre de¤iflir. Örne¤in yüksek damar içi bas›nç düzeylerinedayanmak zorunda olan büyük arterlerin kal›n bir kas duvar›ve iyi tan›mlanm›fl bir iç elastik laminas› vard›r. Düflük ba-

fiEK‹L 30–1. Damar duvar›n›n yap›s› ve ifllevi. Damar duvar›ndaki endotelhücreleri hemostazda önemli rol oynarlar. Bu hücreler trombosit etkinlefl-mesini önleyen maddeler (ADPaz, prostasiklin ve nitrik oksit) salg›larlar. Ay-r›ca trombomodulin, heparan sülfatlar ve doku plazminojen aktivatörü sa¤-layarak p›ht› oluflumuna karfl› hareket ederler. Endotel hücrelerinden sal›nannitrik oksit ve prostaglandin de damar tonusu aç›s›ndan önem tafl›r. Endo-tel hücreleri zarar gördükleri zaman nitrik oksit üretiminin durmas› nedeniy-le dengelenmeden kalan düz kas kontraksiyonu vazospazma yol açabilir.

TABLO 30-1 • Koagulasyonu düzenleyen endotel hücre faktörleri

Prokoagülan Antikoagülan

Damar kontraksiyonu Trombosit inhibisyonuEndotelin ADPazKoagulasyon faktörleri Nitrit oksitüretimi ProstasiklinFaktör C inhibitör P›ht› inhibisyonu/lizisFaktör VIII Heparan sülfatlarvon Willebrand multimerleri TrombomodulinFibronektin Doku faktör yolu Adezif antijen ekspresyonu inhibitörüSelektinler (CD62P, CD62E) Plazminojen aktivatörPECAM-1 inhibitörü-1Integrinler (β1 ve β2) t-Plazminojen aktivatörüDamarsal yeniden yap›lanmaAnjiopoietin-2

B Ö L Ü M 30 / V A S K Ü L E R P U R P U R A 357

Trombositler

t-PAHeparan sülfat

Endotelhücreleri

ADPazPGI2 NO

PGI2NO

Düz kas

Trombomodulin

Endotel

Düz kaslifleri İç elastik

membran

Normal hemostaz dolafl›mda yeterli say›da ve iyi ifllev görentrombositlerin olmas›n› gerektirir. Trombosit say›s› azald›k-ça kanama riski artar. Bununla birlikte trombositopenininhastaya getirdi¤i genel risk baflka hastal›klar›n varl›¤›naba¤l›d›r. Normal bir birey 10,000/μl’nin alt›ndaki bir trom-bosit say›s›n› tolere edebilmesine ra¤men, akut hastal›¤›

olan bir kifli 20,000-30,000/μL düzeyinde bir trombosit sa-y›s› ile kanama riski alt›ndad›r, hatta cerrahi hemostaz ge-rekliyse bu say› 100,000/μl kadar yüksek olabilir. O yüz-den klinik de¤erlendirme trombositopeni derecesini mev-cut hastal›k durumu ile efllefltirmelidir. Bu, tedavi planla-mas› için de geçerlidir.

TROMBOS‹TOPEN‹ 31

Elli alt› yafl›nda bir erkek bir haftad›r devam eden dö-küntü ve burun kanamas› yak›nmas›yla baflvurmufltur.

Hasta 10 y›l önce Hodgkin d›fl› lenfoma (HDL; follikülmerkez hücreli) nedeniyle kendisine kemoterapi ve rad-yoterapi yap›ld›¤›n› belirtmifltir. Üç y›ld›r kolesterol dü-flürücü ilaç kullanmakta olan hastaya yeni herhangi birilaç yaz›lmam›flt›r. Fizik muayenede ayak ve bald›r›n önk›sm›nda petefliyal döküntü ve a¤›zda çok say›da kabarc›ksaptanm›flt›r. Di¤er fizik muayene bulgular› normaldir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 12 g/dL/Hematokrit - %36MCV - 84 fLLökosit say›s› - 7,500/μLTrombosit say›s› - 10,000/μL

• YAYMA MORFOLOJ‹S‹Eritrositler normositik, normokromik ve normal görü-nümlüdür. Lökositler normaldir. Çok az trombosit var-d›r, dev trombositler görülmüfltür.

Sorular• Tam kan say›m›nda hangi anomali görülmektedir?• Baflka hangi tetkiklerin yap›lmas› endikedir?


� NORMAL TROMBOS‹T K‹NET‹⁄‹

Dolafl›mdaki normal trombosit say›s› nispeten dar s›n›rlariçinde tutulur (Kuzey Avrupal›larda 150,000-450,000/μL;Akdeniz kökenli bireylerde 90,000-300,000/μL). Bu fark öz-gün trombosit hacmindeki (boyutu) hafif kal›t›lm›fl de¤iflken-likle iliflkilidir. Trombosit hacmi trombosit say›s›yla ters oran-t›l›d›r, böylece dolafl›mdaki trombosit kütlesi her iki popülas-yonda da ayn›d›r. Herhangi bir zamanda trombositlerin yak-lafl›k üçte biri dalakta sekestre olur. Dalaktaki trombosit se-kestrasyonu splenomegalide dramatik biçimde artar. Birtrombositin ömrü yaklafl›k 9-10 gün oldu¤undan, kararl› du-rumun korunabilmesi için her gün 15,000- 45,000/μL trom-bositin üretilmesi gerekir. Yeni trombosit üretiminden, kemikili¤inde görece az say›da bulunan (kemik ili¤i hücrelerinin%0.1’i), çok büyük ve çok çekirdekli (10,750 fL) hücrelerolan megakaryositler sorumludur (fiekil 31-1). Di¤er hema-topoetik hücrelere benzer flekilde, megakaryositler de interlö-kin (IL)-3, IL-6, granülosit makrofaj koloni uyar›c› faktör(GM-CSF), IL-11 ve trombopoetin (c-Mpl ligand) gibi büyü-me faktörlerinin kontrolü alt›nda pluripotent kök hücrelerin-den türerler.

Trombopoetin (TPO) trombosit üretimini düzenleyen enönemli proteindir. TPO geni kromozom 3’de yer al›r (3q26-27). TPO mRNA karaci¤er, böbrek ve kemik ili¤i stromas›n-da eksprese edilir. Bu molekül yo¤un bir flekilde glikozile ol-mufl bir 38- kDa proteini yar›lanma ömrü 20-30 saat olan bir90-kDa proteine dönüfltürür. TPO’nun reseptörü c-Mpl me-gakaryosit ve trombosit yüzeyinde bulunur. Normal ortalamaTPO düzeyi 100 pg/mL’dir. Trombosit say›s› azald›¤› zamanTPO düzeyi üssel olarak artar, megakaryosit ve trombosit küt-lesi (yaln›zca trombosit say›s› de¤il) art›nca da düfler. Bu, hi-persplenizmi olan hastalarda TPO düzeyinin ve trombositüretiminin neden artmad›¤›n› aç›klar, çünkü splenik havuz-

lanma megakaryosit/trombosit kütlesini azaltmaz. TPO bu-lunmad›¤› zaman, kemik ili¤i megakaryosit kütlesi %80’denfazla azal›r.

Endojen TPO megakaryosit ço¤almas›n› (proliferasyonve endomitoz), sitoplazma olgunlaflmas›n› ve trombosit sa-l›nmas›n› uyar›r. Kemik ili¤inin rekombinant TPO veyaTPO-mimetik/agonist antikorlarla uyar›lmas› megakaryositsay›s›nda ve megakaryosit boyutu ve ploidisinde görünür ar-t›fllara yol açar, bunu trombosit say›s›nda art›fl izler. TPOuyar›s›, eritropoetin uyar›s›na yan›t olarak kemik ili¤indenretikülosit sal›nmas›na benzer flekilde, normalden daha bü-yük, RNA içeri¤i artm›fl, genç retiküle trombositlerin sal›n-mas› ile sonuçlan›r. Artm›fl trombosit y›k›m›na normal fiz-yolojik yan›t›n geliflmesi durumunda, trombosit üretimi ge-nellikle 10 gün içinde 6-8 kat artar. Geribildirimsel düzen-lenme sonucunda TPO trombositler taraf›ndan al›n›r ve y›-k›l›r. O yüzden, maksimum düzeyde trombosit üretilen idi-opatik trombositopenik purpurada (ITP) TPO düzeylerinormal bulunur, çünkü büyüme faktörü trombositlerle bir-likte ortadan kald›r›l›r. TPO’nun trombosit üretimi üzerin-deki etkisi megakaryosit reseptör anomalileri, reseptör son-ras› sinyal iletimi ve TPO klirensi gibi faktörler taraf›ndande¤iflikli¤e u¤rat›labilir.


Hatas›z bir flekilde trombositopeni varl›¤›na iflaret eden özgülsemptom veya benzersiz klinik özellik yoktur. Trombosit sa-y›s› çok düflük olan hastalarda burun, muköz membran, gas-trointestinal sistem, deri ve damar ponksiyon bölgelerindenönemli kanamalar olabilir. Deri, konjunktiva ve/veya muközmembranlarda ortaya ç›kan bir petefliyal döküntü kuvvetletrombositopeniye iflaret eden bir belirtidir. Bu tablo genellik-le alt ekstremitelerde daha belirgindir (hidrostatik bas›nç art›-fl›). Hemartroz ve hematom oluflumu tipik de¤ildir ve genel-likle bir p›ht›laflma faktörü bozuklu¤una (örn. hemofili) iflaretederler.

Trombositopeni tan›s› laboratuvarda trombosit say›s›ölçülerek koyulur. Otomatik hücre say›m cihazlar› çok dü-flük trombosit say›lar›n› bile h›zla ve do¤ru bir flekilde belirle-yebilirler. Yanl›fl düflük hücre say›mlar›na yol açan hatalar ge-nellikle örnekte p›ht›laflma, kendili¤inden trombosit aglüti-nasyonu veya dolafl›mdaki lökositlere ba¤lanma gibi faktörlernedeniyle meydana gelirler. Psödotrombositopeni genelliklelaboratuvar teknisyeninin yapt›¤› kan yaymas› incelemesi iletespit edilir. Psödotrombositopeninin bafll›ca 3 nedeni vard›r:etilendiamintetraasetik asit (EDTA)-antikorlar›n›n bafllatt›¤›aglütinasyon, so¤uk aglütininler ve trombosit satellitizmi(trombosit-lökosit rozet oluflumu; fiekil 31-2).

Klinik hekimleri trombositopeni ile s›k karfl›lafl›rlar. Örne-¤in, kemoterapi uygulanan hastalar ve hematopoetik maligni-teleri olan bireyler trombosit üretim bozuklu¤u aç›s›ndanyüksek risk alt›ndad›r. Trombositopeni hepatit C ve HIV vi-rüsü enfeksiyonlar› gibi kronik viral enfeksiyonlarda da s›kgörülür. Septik (bakteriyel enfeksiyon) hastalarda p›ht›laflmayolunun etkinleflmesine ikincil geliflen bir tüketim trombosi-topenisi görülebilir (bkz. YDP; 25. Bölüm). O yüzden, etiyo-lojiye yönelik dikkatli bir genel klinik durum de¤erlendirme-

B Ö L Ü M 31 / T R O M B O S ‹ T O P E N ‹ 365

fiEK‹L 31–1. Megakaryositler. Megakaryositler (çok loblu çekirdekleri olançok büyük hücreler) kemik ili¤i aspirasyon örne¤inde kolayca tan›n›rlar.

Trombosit ifllev bozuklu¤u, trombosit say›s› normal olmas›nara¤men kanamaya neden olabilir. Trombositin kendisinde ve-ya primer adheziv ligandlardan (örn. von Willebrand faktörü)birindeki anomali bulunmas› durumunda ifllev bozuklu¤u or-taya ç›kabilir. Geliflmifl ülkelerde trombosit ifllevleri s›kl›klatedavi amaçl› olarak engellenir ve ço¤u trombosit ifllev bozuk-lu¤u görece hafif bir kanama e¤ilimine neden olmas›na ra¤-men, genel klinik uygulamada bu tip durumlar›n fark›ndaolunmas› önemlidir.

� NORMAL TROMBOS‹T ‹fiLEV‹

Trombosit adezyonu, agregasyonu ve bunu izleyen p›ht› olu-flumu fiekil 32-1’de gösterilmifltir. Damar duvar›, trombositinifllevsel bileflenleri, von Willebrand faktörü (vWF) ve fibri-noyen bu sistemin önemli parçalar›d›r. Damar›n kas›lma yeti-si ve subendotelial ba¤ dokunun durumu da önemli unsurlar-d›r. Zarar gören damarda meydana gelen refleks kontraksiyonkan ak›m›n› azalt›r ve trombositlerin aç›¤a ç›kan kollajene ya-

TROMBOS‹T ‹fiLEVBOZUKLU⁄U VE VON

WILLEBRANDHASTALI⁄I

32

Yetmifl alt› yafl›nda bir erkek, düfltükten birkaç saatsonra bafllayan ve giderek fliddetlenen bir bafl a¤r›s›

yak›nmas›yla baflvurmufltur. T›bbi özgeçmiflinde hiper-tansiyon, koroner arter hastal›¤› ve 4 y›l önce geçirilmiflbypass operasyonu öyküsü vard›r. Kolesterol düflürücüilaç, beta-bloker ve asetilsalisilik asit kullanmaktad›r. Soloksipital bölge üzerindeki a¤r›l› ekimoz d›fl›nda fizik mu-ayene bulgular› özelliksizdir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39MCV - 94 fL MCH - 31 pg MCHC - 32 g/dLRDW-CV - %11Lökosit say›s› - 8,500/μLTrombosit say›s› - 310,000/μL

• KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹Normositik, normokromik eritrositler; anizositoz, poiki-lositoz ve polikromazi yok. Lökositler normal; çok say›-da normal görünümlü trombosit.

PZ = 12.6 sn (<14 sn)INR = 1.1 (<1.3)PTZ = 31 sn (22-35 sn)

Sorular• ‹ntrakranial kanama riski göz önünde tutuldu¤unda, bu

laboratuvar sonuçlar›yla bir koagülopati d›fllanabilir mi?• Baflka hangi tetkiklerin yap›lmas› gereklidir?


p›flmalar›n› destekler. Bu refleksin damar anatomisindeki ve-ya zeminde bulunan kollajen dokudaki bir bozukluk nede-niyle kaybedilmesi normal trombosit p›ht›s› oluflumunu en-geller.

Trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu trom-bosit p›ht›s› oluflumunda merkezi bir rol oynar. Bu bileflenler-den herhangi birinin (örn. GPIb veya GPII/b/IIIa reseptör eks-presyonu, α-granül veya yo¤un granül içeri¤inin sal›nmas›,tromboksan A2 sentezi, nükleotid metabolizmas› veya faktörV reseptörlerinin ekspresyonu) hatal› olmas›, ifllevsel bozuk-luk geliflimiyle sonuçlan›r. Ayr›ca, trombosit adezyonu, agre-gasyonu ve p›ht› oluflumu aç›s›ndan vWF ve fibrinojen de zo-runlu unsurlard›r; vWF önce trombositlerin GPIb yüzey re-septörlerinin subendotelial ba¤ dokuya tutunmas› için gerek-lidir. Fibrinojen ve vWF, GPIIb/IIIa ile etkileflir ve sonrakitrombosit agregasyonunda kofaktör olarak ifllev görürler.

Endotel hücreleri plazmada bulunan vWF’nin bafll›ca kay-na¤› olduklar› izlenimini vermektedirler. Endotel hücrelerin-de ilk olarak bir propolipeptid üretilir ve dimer fleklinde Wei-bel-Palade cisimciklerinde depolan›r. Daha sonra peptidin birparças› ayr›l›r ve dimerler de¤iflen boyutlarda multimerleroluflturmak üzere disülfid ba¤lar›yla birbirlerine ba¤lan›rlar.Bu multimerler dolafl›ma sal›n›r ve trombosit adezyonu ve ag-regasyonunda kofaktör ya da faktör VIII tafl›y›c›s› olarak gö-rev yaparlar. Bu ikinci ifllev faktör VIII’in dolafl›mdan uzaklafl-t›r›lma oran›n›n belirlenmesi aç›s›ndan önemlidir. Dolafl›mda-ki en büyük vWF multimerleri vWF parçalay›c› enzim

ADAMTS13 taraf›ndan daha küçük multimerlere ayr›l›rlar(Bkz. 31. Bölüm, TTP ile ilgili k›s›m). vWF’nin multimerikformlar›n›n boyut da¤›l›m› trombosit ifllevinin önemli bir be-lirleyicisidir; daha büyük multimerik vWF trombosit adezyo-nunda ve ifllevinde art›flla iliflkilidir.

Megakaryositler de vWF üretirler ve bu moleküller sal›-nan trombositlerin α-granüllerinde depolanm›fl halde bulu-nurlar. α-granüllerinde bulunan multimerler dolafl›mda bulu-nanlardan daha büyüktür ve çok büyük vWF (ultra-largevWF- ULvWF) olarak adland›r›l›rlar. Bu trombosit vWF’sitrombositler flekil de¤ifltirir ve α-granül içeri¤ini d›flar› salar-ken hücre yüzeyinde belirir. Trombosit yüzeyindeki vWF di-¤er trombositlerin yüzeyinde bulunan GPIIb/IIIa kompleksi-ne ba¤lanarak fibrinojenle birlikte daha fazla trombositin ag-regasyona kat›lmas›n› sa¤lar.


Trombositopenide oldu¤u gibi, trombosit fonksiyon bozuklu-¤unda da özgül semptom ve belirti bulunmaz. Kal›tsal bozuk-luklar nadirdir ve genel olarak hafif bir kanama e¤ilimi vard›r.von Willebrand hastal›¤› farkl›l›k gösterir, çünkü belirli vonWillebrand hastal›¤› alt tipleri a¤›r kanama ile iliflkili olabilirler.

Trombosit fonksiyon bozuklu¤u olan hastalarda genellik-le trombositopeni için karakteristik olan petefliyal kanamalar-dan çok kolay morarma, purpura tarz›nda mukokutan kana-malar, genitoüriner (kad›nlarda a¤›r menoraji görülebilir) ve-ya gastrointestinal sistemden kanamalar› görülür. Kanamae¤iliminin, di¤er bir anomali taraf›ndan a¤›rlaflt›r›lana kadargözden kaçmas› nadir de¤ildir. Örne¤in, bozukluktan ilk ola-rak bir minör cerrahi giriflim ya da difl çekimi sonras›nda afl›-r› kanama meydana gelmesiyle veya antikoagülan ya da trom-bosit inhibitörü (asetilsalisilik asit veya klopidogrel) kullan›-m›ndan sonra al›fl›lmad›k bir mukokutan kanama görülme-siyle kuflkulan›labilir. O yüzden, al›fl›lmad›k bir kanama öy-küsü, kal›tsal bir anomaliye iflaret eden aile öyküsü ve kliniktablo önemli ipuçlar› verebilir.

Laboratuvar ‹ncelemeleri

A. Trombosit ‹fllev Analizi (‹n Vitro Kanama Zaman›)‹n vitro kanama zaman› (KZ) trombosit ifllev bozuklu¤ununtespit edilmesini sa¤layan geleneksel bir tarama testi olarakkullan›lm›flt›r. Fakat zaman içinde bu testin hemostaz bozuk-luklar›n›n taranmas› aç›s›ndan iyi bir yöntem olmad›¤› farkedilmifl oldu¤undan pek çok merkezde art›k kullan›lmamak-tad›r. Otomatik bir “in vitro kanama zaman›” testi olan trom-bosit fonksiyon analizi (platelet function analysis-PFA) bü-yük ölçüde in vivo kanama zaman›n›n yerini alm›fl durumda-d›r. PFA’da bir trombosit agonisti ile karfl›laflan tam kan›np›ht›laflmas›na kadar geçen ve “kapanma zaman›” ad› verilensüre ölçülür (bkz. 29. Bölüm); bu test trombosit ifllevinde ase-tilsalisilik asit veya von Willebrand hastal›¤›n›n neden oldu¤uinhibisyonu tespit etmek için kullan›labilir (Tablo 32-1).Trombosit fonksiyonunun normal olmas› durumunda kapan-ma zaman› 180 saniye (kollajen/epinefrin kartuflu için) ve 120saniyenin (kollajen/ADP kartuflu için) alt›ndad›r.

B Ö L Ü M 32 / T R O M B O S ‹ T ‹ fi L E V B O Z U K L U ⁄ U V E V O N W I L L E B R A N D H A S T A L I ⁄ I 385

fiEK‹L 32–1. Normal trombosit ifllevi. Trombosit adezyonu ve agregasyo-nunun önemli unsurlar› trombositin flekil de¤ifltirmesi; subendotelial kollaje-ne yap›flmas›; etkinleflen trombositlerin agregasyonu; ve ADP, tromboksanA2 (TxA2), trombosit faktör 4 (PF4) ve β-tromboglobulin (βTG) sal›nmas›sonucunda daha fazla trombositin etkinleflmesi ve agregata baflka trombo-sitlerin eklenmesidir. Trombin, en güçlü fizyolojik trombosit etkinlefltiricisiolarak süreci h›zland›r›r. Subendotelial kollajene ba¤lanan von Willebrandfaktörü GPIb reseptörü arac›l›¤›yla gerçekleflen trombosit adezyonu için zo-runludur. Fibrinojen ise GPIIb/IIIa’n›n arac›l›k etti¤i trombosit agregasyon sü-recinin zorunlu bir kofaktörüdür.

Yoğun granül

Fibrinojen

vonWillebrandfaktörü

α-granül

Trombin

‹ntrensek yoldaki koagülasyon faktörlerinin (faktör VIII, IX veXI) bozukluklar› anlaml› bir kanama e¤ilimine yol açarlar. X-ba¤lant›l› resesif geçifl gösteren hemofili A (faktör VIII) ve B(faktör IX) bu anomalilerin bafll›ca örnekleridir. Faktör VIIIveya IX’un belirgin olarak azalmas›, spontan ve afl›r› kanama-lara (özellikle hemartroz ve kas kanamalar›) neden olabilir.Kromozom 4’teki bir gen taraf›ndan kodlanan faktör XI’in ek-sikli¤i genel olarak daha hafif, fakat yine de anlaml› bir kana-ma e¤ilimi ile birliktedir.

� NORMAL ‹NTRENSEK YOL

‹ntrensek yolda yer alan koagülasyon faktörlerinin etkileflim-leri fiekil 33-1’de gösterilmifltir. Bafllang›çtaki etkinleflme uya-r›s› yüzey temas› ile faktör XII’nin (Hageman faktörü) fak-tör XIIa’ya dönüflmesidir. Bu reaksiyon, yüksek molekül a¤›r-l›kl› kininojen (high molecular weight kininogen-HMWK)varl›¤› ve prekallikreinin (PK) aktif proteaza kallikreine dö-nüflmesi ile kolaylaflt›r›l›r.

HEMOF‹L‹ VE D‹⁄ER‹NTRENSEK YOLAK

BOZUKLUKLARI33

Altm›fl alt› yafl›ndaki erkek hasta bir gün önce bir duvar›boyad›ktan sonra sa¤ kolunda meydana gelen morarma

ve fliddetli a¤r› nedeniyle baflvurmufltur. T›bbi öyküsündeosteoartroz, hipertansiyon ve insüline ba¤›ml› olmayan di-yabet bulunan hastada daha önceye ait kanama öyküsü bu-lunmamaktad›r. Devaml› olarak hidroklorotiazid ve glibu-rid kullanan hasta bir gece önce a¤r› için ibuprofen kullan-m›flt›r. Fizik muayenede sa¤ omuz ve triseps üzerinde bü-yük ekimozlar, sa¤ önkol ve bilekte flifllik ve hassasiyet sap-tanm›flt›r. Di¤er fizik muayene bulgular› normaldir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39MCV - 94 fL MCH - 29 pg MCHC - 28 g/dL RDW-CV - %11 Lökosit say›s› - 13,500/μL Trombosit say›s› - 300,000/ μL

Lökosit formülü: Nötrofiller - %45Lenfositler - %50Monositler - %5PZ - 12.1 sn (<14 sn)INR - 1.0 (<1.3)PTZ - 77 sn (22-35 sn)

Sorular• Bu hastada tam kan say›m› ve p›ht›laflma testleri özgül

bir tan›ya iflaret etmekte midir?• Tan›n›n ve tedavinin belirlenmesine yönelik ek incele-

meler yap›lmas› gerekli midir?


Parsiyel tromboplastin zaman› (PTZ) ölçümü için bu te-mas aktivasyonu gerekli olmas›na ra¤men, faktör XII, HMWKve PK eksiklikleri klinik kanamaya yol açmazlar.

Laboratuvardaki PTZ ölçümünde faktör XIIa faktör XI’ifaktör XIa’ya etkinlefltirir o da faktör IX’u (Christmas fac-tor) aktif hale getirir. Faktör IXa faktör X’un faktör Xa olufl-turacak flekilde bölünmesini sa¤lar, sonra da ortak yol bafl-lar. Faktör IXa ile X aras›ndaki reaksiyon kalsiyum ve fos-folipid varl›¤›nda ba¤lanma ile kolaylaflt›r›l›r; PTZ’de kulla-n›lan tescilli etkinlefltirici ayraç da fosfolipid içerir. Fizyolo-jik ortamda, fosfolipid yüzeyini trombositler sa¤lar (özellik-le de etkin hale geldiklerinde). Faktör X’un faktör IXa tara-f›ndan faktör Xa’ya dönüfltürüldü¤ü reaksiyonda maksiumh›z›n sa¤lanabilmesi için etkinleflmifl kofaktör VIII’nin bu-lunmas› gerekir.

Faktör IX, karaci¤erde üretilen, K vitaminine ba¤›ml›tek zincirli bir moleküldür. Faktör XIa taraf›ndan etkinlefl-tirilirken, 2 ard›fl›k peptid ba¤› 2 zincirli bir serin proteazoluflturacak flekilde bölünür. Faktör VIII karaci¤erde, me-gakaryositlerde ve vücudun çeflitli bölgelerindeki retikülo-endotelial dokularda üretilir. Küçük bir molekül olan fak-tör VIII dolafl›mda çok daha büyük bir protein olan vWF’eba¤l› halde bulunur. Bu iliflki son derece önemlidir. vonWillebrand hastal›¤› olan bireylerde vWF düzeyi azald›¤›zaman (Bkz. 32. Bölüm) ba¤lanmam›fl faktör VIII plazma-dan uzaklaflt›r›l›r ve düzeyi oldukça azal›r. Faktör X etkin-lefltirilirken kofaktör olarak kat›l›m sa¤layabilmesi için fak-

tör VIII’in önce trombin taraf›ndan bölünerek faktör VIII-a’ya dönüfltürülmesi gerekir.


A¤›r faktör VIII ve IX eksikli¤i hemofili A (faktör VIII eksik-li¤i) ve hemofili B (faktör IX eksikli¤i) ad›yla bilinen majörkanama bozukluklar›na yol açar. Hemofili nadir bir bozukluk(hemofili A 1:5,000 erkek do¤umu; hemofili B 1:30,000 er-kek do¤umu) olmas›na ra¤men, bu hastal›¤›n cinsiyetle ba¤-lant›l› ailevi bir kanama bozuklu¤u olarak tan›mlanmas› çokeski ça¤lara dayan›r. Bu durum k›smen, a¤›r hemofili hastala-r›nda do¤umdan hemen sonra bafllayan ve çocukluk ça¤›ndada s›k aralarla tekrarlamaya devam eden majör kanamalar›ngörüldü¤ü gerçe¤ini yans›t›r. Bundan baflka, ailede hemofilimutasyonu bir kez ortaya ç›kt›¤›nda, ekspresyonunda çok azde¤ifliklik meydana gelerek nesiller boyunca sürdürülebilir.Bununla birlikte, olgular›n üçte birinde hemofili yeni spontanmutasyon (genellikle anneye ait gamette) olarak da ortaya ç›-kabilir.

Hemofili AHemofili A’n›n moleküler temeli tan›mlanm›flt›r. Faktör VIIIgeni X kromozomu üzerinde bulunan 186 kb boyutunda çokbüyük bir gendir. Hemofili A hastalar›n›n yaklafl›k yar›s›ndafaktör VIII geninin büyük bir bölümünde (intron 22) inversi-yon bulunur ve bu da faktör VIII üretiminin bozulmas› ile so-nuçlan›r. Geri kalan hastalarda çeflitli nokta mutasyonlar›, in-sersiyonlar ve X kromozom genomunun büyük k›s›mlar›n›ndelesyonu gibi faktör VIII antijen ve aktivite düzeyinin çokdüflmesine yol açan (genellikle normalin %1’inin alt›nda) de-¤ifliklikler bulunur. Missens mutasyonlar da a¤›r hastal›¤a ne-den olabilirler. Stop kodon, nokta mutasyonu ve minör deles-yon gibi di¤er mutasyonlar genellikle faktör VIII düzeylerinin%1’in üzerinde oldu¤u daha hafif bir hastal›¤a neden olurlar.Baz› hastalarda ifllevsel aç›dan anormal bir protein üretilir; im-munolojik faktör VIII antijen ölçümü (protein düzeyi normal-dir) ile faktör VIII aktivitesini saptamaya yönelik koagülasyontesti (aktivite düflüktür) aras›ndaki uyumsuzluk da bu duru-mu yans›t›r.

Genel bir kural olarak, hemofili A’n›n a¤›rl›¤› faktörVIIIaktivite düzeyi ile iliflkilidir. Normal bireylerde faktör VIIIaktivitesi %50-150 aras›ndad›r ve havuzlanm›fl normal plaz-madaki düzey %100 aktiviteyi tan›mlar. A¤›r hemofili hasta-lar›nda faktör VIII aktivite düzeyleri normalin %1’inin alt›n-dad›r (<1 IU/mL) ve tan› s›k geliflen spontan eklem, kas ve ya-flamsal organ kanamalar› nedeniyle genellikle çocukluk ça¤›n-da koyulur. Bu hastalarda s›k s›k faktör VIII replasman› gere-kir, fakat o zaman bile ilerleyici ve deforme edici artropati ris-ki geliflme riski vard›r.

Tespit edilebilir faktör VIII düzeyinin %1-5 aras›nda ol-mas› bile hastal›¤›n fliddetinin azalt›lmas› için yeterlidir. Buhastalarda cerrahi giriflim veya travma ile kanama riski halavard›r, fakat spontan hemartroz ve hematomlar konusundaçok daha az zorluk yaflarlar. Faktör düzeyleri %6-30 aras›nda

B Ö L Ü M 33 / H E M O F ‹ L ‹ V E D ‹ ⁄ E R ‹ N T R E N S E K Y O L A K B O Z U K L U K L A R I 399

fiEK‹L 33–1. ‹ntrensek yol. PTZ ile ölçülen intrensek yol, yüzey temas› (s›k-l›kla kaolin) ile bafllar, HMVK ve prekallikrein –kallikrein dönüflümü de bunukolaylaflt›r›r. Bu uyar› ile faktör XII faktör XIIa’ya dönüflür, sonra faktör XIfaktör XIa’ya ve faktör IX’da faktör IX’a ya etkinleflir. Faktör IX’da faktörX’un bölünmesini sa¤lar. Normal fizyolojik ortamda faktör X’un trombineyan›t olarak oluflturulan kritik kofaktör VIIIa ile birlikte trombosit yüzeyineba¤lanmas› Xaz reaksiyonunu kolaylaflt›r›r. Faktör Xa ortaya ç›kt›¤› zamandaha fazla trombin meydana gelir ve p›ht› oluflur.

AKT‹VE TROMBOS‹T

Kallikrein

YT

Prekallikrein

Trombin

‹ntrensek yolak

Ekstrensek ve ortak yolun anomalileri önemli bir kanama e¤i-limine neden olabilir. Tek kal›t›msal koagülasyon faktörü ek-sikli¤i (faktör VII, V, X veya protrombin) nadirdir. Kanamalardaha s›kl›kla birkaç faktörün edinsel eksikli¤i sonucunda or-taya ç›karlar. Bu durum K vitaminine ba¤›ml› faktörlerin ço-¤unun karaci¤erde üretildi¤ini yans›t›r, böylece karaci¤er has-tal›¤›n›n ve K vitamini eksikli¤inin birçok faktörü ilgilendirenbir anomaliye yol açmas› beklenir.

� NORMAL EKSTRENSEK VE ORTAKYOLAKLAR

Ekstrensek ve ortak yollardaki faktörlerin etkileflimleri fiekil34-1 ve 34-2’de gösterilmifltir. Ekstrensek yol dolafl›mdaki

aktif faktör VII’nin (VIIa) hasarl› dokulardan kaynaklanan ve-ya etkinleflmifl monositlerin yüzeyinde eksprese edilen dokufaktörüne (TF) ba¤lanmas›yla bafllar. Doku faktörünün varl›-¤›nda, faktör VIIa faktör X’un Xa’ya dönüflmesi için güçlü biruyar› oluflturur. Bu, fizyolojik hemostaz› bafllatan, ufak mik-tarlarda trombin oluflumuna yol açan (trombin geribildirimleintrensek yol faktörlerini etkinlefltirir) ve sonuçta daha yük-sek trombin düzeyleri oluflmas›na katk›da bulunan yoldur.Doku faktörü yolu inhibitörü (tissue factor pathway inhibitor-TFPI), doku faktörü- VIIa-Xa kompleksini h›zla inhibe eder;bundan dolay› daha ileri faktör X aktivasyonu ve fibrin oluflu-mu intrensek yola ba¤›ml›d›r, bu da hemofili A (faktör VII-I eksikli¤i) ve hemofili B’nin (faktör IX eksikli¤i; bkz. 33. Bö-lüm) a¤›rl›¤›n› aç›klar.

EKSTRENSEK VEORTAK YOLAK

KOAGÜLOPAT‹LER‹34

Yetmifl bir yafl›nda bir kad›n, birkaç gün süren nefesdarl›¤› ve konfüzyon sonras›nda geliflen bafl a¤r›s› ve

vücudun sol yan›nda güçsüzlük yak›nmas› ile baflvurmufl-tur. Kalp kapa¤›na ba¤l› olmayan atrial fibrilasyonu ve hi-pertansiyonu olan hastada daha önceye ait bir trombozveya kanama öyküsü yoktur. Hasta beta-bloker ve var-farin kullanmaktad›r. Fizik muayenede k›smi sol hemiple-ji ve her iki önkolda ekimozlar saptanm›flt›r. Her iki ak-ci¤erin alt zonlar›nda raller duyulmakta olup, kalp ritmidüzensizdir ve sternum sol kenar›nda kalp aktivitesi göz-le izlenebilmektedir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 12 g/dL/Hematokrit - %35MCV - 89 fL MCH - 30 pg MCHC - 27 g/dLRDW-CV - %10 Lökosit say›s› - 6,500/μL

Trombosit say›s› - 225,000/μLPZ - 55.1 sn (<14 sn)INR - 7.1 (<1.3)PTZ - 39 sn (22-35 sn)

Sorular• Bu hastada p›ht›laflma testi sonuçlar› özgül bir kanama

e¤ilimi nedenine iflaret etmekte midir?• Tan› ve tedavinin belirlenmesi için baflka tetkik yap›l-

mas› gerekli midir?


Ortak yolda (Bkz. fiekil 34-2) faktör Xa protrombindentrombin oluflmas›n› sa¤lar, bunu izleyerek fibrinojenden fib-rin p›ht›s› oluflur. Protrombin kompleksinin oluflmas› için yü-zey membran fosfolipidleri ve faktör V gereklidir. Bu unsur-lardan herhangi birinin eksikli¤i p›ht›laflman›n bozulmas›nave kanama e¤ilimine yol açabilir.


Bu p›ht›laflma faktörlerinden herhangi birinin hafifçe azalma-s› durumunda hastalar asemptomatik olabilir veya daha belir-gin bir azalma varsa kolay morarma, burun kanamas› ve me-norajiden majör mukus membran kanamalar›, hemartroz vehematom oluflumu ile seyreden a¤›r hemofili tipinde kanama-

lara kadar de¤iflebilen bir kanama e¤ilimi ortaya ç›kar. Bu so-nuncusu yaln›zca faktör düzeyleri %1-2’nin alt›nda olan has-talarda görülür.

� KALITSAL ANOMAL‹LER

Herediter faktör VII eksikli¤i otozomal resesif kal›t›mlageçen ve a¤›rl›¤› çok de¤iflken olan son derece nadir bir has-tal›kt›r. Yaln›zca homozigot bireylerde faktör VII düzeylerisemptomatik kanamaya yol açacak kadar düflüktür (<%15).Bu hastalar özgün laboratuvar bulgular› (PZ uzamas› ve nor-mal PTZ) (Tablo 34-1) ve K vitamini replasman›na yan›t ver-meyen izole faktör VII eksikli¤inin varl›¤› ile kolayca tan›-n›rlar.

Kal›tsal faktör X, V ve protrombin eksiklikleri deotozomal resesif olarak geçerler ve a¤›r eksiklikler nadirdir(1:1,000,000 canl› do¤um). Bu faktörlerin hepsi ortak yo-lun parças› olduklar›ndan, a¤›r eksiklik bulunan hastalardahem PZ hem de PTZ uzar. Kal›tsal faktör V eksikli¤i olanhastalarda, p›ht› oluflumunu destekleyen faktör V-trombo-sit ifllevi etkileflimi nedeniyle, PFA kapanma zamanlar› dauzar.

Kal›tsal fibrinojen üretim anomalileri ortak yolunson ad›m›n› engellerler. Düflük fibrinojen düzeyleri ile sey-reden hipofibrinojenemi ve afibrinojenemi otozomal resesifolarak geçen, nadir bozukluklard›r. Afibrinojenemi hastala-r›nda spontan ve postravmatik kanamalara yol açabilen a¤›rbir kanama diyatezi bulunur. Kanamalar yaflam›n ilk günle-rinde bafllayabildi¤inden, bu bozukluk bafllang›çta hemofi-li ile kar›flabilir. Hipofibrinojenemisi olan hastalarda genel-likle spontan kanamalar oluflmaz, fakat cerrahi giriflim vetravmalarda sorunlar yaflanabilir. Plazma fibrinojen düzeyi50-100 mg/dL’nin alt›nda olan hastalarda a¤›r kanamalarbeklenebilir.

Disfibrinojenemi Hipofibrinojenemi ve afibrinojenemiden daha s›k görülendisfibrinojenemi de anormal fibrinojen üretimi söz konu-sudur. Normal fibrinojen molekülü, üç polipeptid zinciri(α, β, γ) çiftinden oluflan 340 kDa a¤›rl›¤›nda bir glikopro-teindir. Fibrinojen kromozom 4’te yer alan ve her biri birzincirden sorumlu 3 genin kontrolünde karaci¤erde üreti-lir. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar fibrinopeptid-lerin çözünmeyen fibrin oluflturmak üzere gerçeklefltirdik-leri normal polimerizasyonun bozulmas›na yol açarak dis-fibrinojenemiye neden olurlar. ‹fllev bozuklu¤una, bazen defibrinojen miktar›n›n azalmas›na yol açan 300’den fazlamutasyon bildirilmifltir. Bunlar›n ço¤u otozomal dominantkal›t›mla geçer.

Disfibrinojeneminin klinik görünümü çok de¤iflkendir.Fibrinojenin miktar›n›n azalm›fl ve ifllevlerinin bozulmufl ol-du¤u hastalarda genellikle afl›r› kanamalar görülür. Bu, disfib-rinojenemi aç›s›ndan homozigot olan az say›da ile için de ge-çerlidir. Fakat ço¤u disfibrinojenemi hastas› bu özellik aç›s›n-dan heterozigottur ve p›ht›laflma testleri anormal olmas›nara¤men, ço¤unda kanama e¤ilimi bulunmaz. Genel olarak,


fiEK‹L 34–1. Ekstrensek yol. Ekstrensek yol (ve fizyolojik hemostaz) hasarl›dokulardan mikrozomal lipoproteinlerin (doku faktörü) sal›nmas›yla bafllar.Doku faktörü (TF) faktör IX’u ve X’u etkinlefltirmek üzere dolafl›mda aktiffaktör VII’ye (VIIa) ba¤lan›r.

fiEK‹L 34–2. Ortak yol. ‹ntrensek ve ekstrensek yollar ortak yolun etkinlefl-mesini sa¤larlar. Faktör X, Xa’ya dönüflür, o da protrombinin trombine dö-nüflümünü uyar›r (trombosit membran›n›n yüzeyindeki fosfolipidler ve et-kinleflmifl faktör Va bu reaksiyonu kolaylaflt›r›r). Trombin oluflumu ve onunfibrinojen üzerindeki etkisi fibrin

ETK‹NLEfiM‹fi TROMBOS‹T

AKT‹VE TROMBOS‹T

Ekstrensek yolak

Fibrin p›ht›s›

Trombin

Trombin Ortak yolak

Fibrinojen

Protrombin

Sistemik hastal›klarda p›ht›laflma yolaklar› yayg›n bir biçimdeetkinleflebilirler. Böyle bir durumda yaflam› tehdit eden intra-vasküler p›ht›laflma ve fibrinolizle seyreden yayg›n damariçip›ht›laflmas› (disemine intravasküler koagülasyon-YDP-YDP) geliflebilir ve trombosit ve p›ht›laflma faktörlerinin azal-mas›na ba¤l› olarak a¤›r kanamalara yol açabilir. Di¤er hasta-l›klar düflük dereceli YDPYDP veya sadece trombosit p›ht›s›oluflumuna (trombosit YDP’si) s›n›rl› bir süreçle YDP birlik-te olabilirler. Bu ikinci durumda, ana bozukluk organ hasar›olabilir. O yüzden, YDP’in varl›¤›n›n ve seyrinin fark edilme-si önemlidir, çünkü böylece tan› süreci h›zlanabilir, organ ha-sar› önlenebilir ve kanama e¤ilimi tedavi edilebilir.

� TROMBOZ VE TROMBOL‹Z

P›ht› oluflumu s›k›ca kontrol edilen bir süreçtir; trombosit ak-tivasyonu ve agregasyonu, trombin oluflumu ve ard›ndan p›h-t› oluflumu hassas bir flekilde kontrol edilir. Yaralanma bölge-sinin komflulu¤unda yer alan endotel hücreleri prostasiklin venitrik oksit sal›vererek ve membranla iliflkili bir ADPaz yard›-m›yla adenozin 5’ difosfat’›n (ADP) y›k›lmas›n› sa¤layaraktrombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu s›n›rlarlar (fiekil35-1). Doku faktörü yolu inhibitörü (tissue factor pathwayinhibitor- TFPI) TF-VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarak faktörX’un etkinleflmesini s›n›rlar. Bununla birlikte, dolafl›mdaki

TÜKET‹MKOAGÜLOPAT‹LER‹ 35

Otuz yedi yafl›nda bir erkek hasta üçüncü defa tekrar-layan akut pankreatit ata¤› ile acil birimine kabul

edilmifltir. Hastada karaci¤er sirozu bulgular›n›n efllik et-medi¤i bir kronik alkolizm öyküsü d›fl›nda öyküsündedikkate de¤er bir bulgu mevcut de¤ildi. S›k›nt›l› görünenhastan›n fizik muayenesinde bat›nda yayg›n hassasiyet verijidite saptanm›fl, Turner belirtisi pozitif bulunmufl, os-kültasyonda ba¤›rsak seslerinin azalm›fl oldu¤u görülmüfl-tür. Yaflamsal belirtiler: KB: 110/60 mmHg; Nab›z:110/dak; Solunum say›s›: 16/dak; Atefl: 38°C

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 11 g/dL/Hematokrit -% 33MCV - 90 fL MCH - 30 pg MCHC - 33 g/dLLökosit say›s› - 16,000/μLTrombosit say›s› - 110,000/μL

Serum amilaz ve lipaz düzeyleri - Her ikisideyüksekSerum LDH düzeyi - 1,000 IU/mLP›ht›laflma testleriPZ - 15.1 sn (<14 sn)PTZ - 42 sn (22-35 sn)

Sorular• Bafllang›ç tetkiklerinde hangi anomaliler mevcuttur?• Akut (hemorajik) pankreatiti olan bir hastada baflka

hangi p›ht›laflma testlerinin yap›lmas› gerekir?


trombin özgül bir proteaz inhibitörü olan antitrombin tara-f›ndan inaktive edilir. Bu tepkime eksojen heparin ve endotelhücreleri taraf›ndan üretilen heparin benzeri moleküller olanendojen heparan sülfatlar taraf›ndan kolaylaflt›r›l›r. Ayr›ca,trombinle aktivasyon sonras›nda endotel hücrelerinden sal›-nan trombomodulin protein C’yi aktive eder, aktive proteinC’de faktör Va ve VIIIa’y› inaktive ederek trombin aktivitesiniazalma yönünde düzenler. Protein S bu sonuncu tepkimedekofaktör olarak yer al›r.

Fibrin p›ht›s›n›n oluflumu hassas bir flekilde kontrol edi-lir. Endotel hücreleri taraf›ndan üretilen doku plazminojenaktivatörü (tissue plazminogen activator; t-PA) p›ht›n›n için-de bulunan plazminojeni aktive proteaz olan plazmine dönüfl-türerek etkinlefltirir. Plazmin fibrin p›ht›s›n›n parçalanmas›n›kolaylaflt›r›r. Sonuçta fibrinoliz s›n›rland›r›lm›fl olur ve p›ht›yeniden flekillenir. Kontrol d›fl› fibrinoliz ve fibrinojen y›k›m›dolafl›mda bulunan plazmin inhibitörü olan α2-antiplazmin, t-PA’y› engelleyen plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) vetrombinle aktive edilebilen fibrinoliz inhibitörü (thrombin ac-tivatable fibrinolysis inhibitor- TAFI) taraf›ndan önlenir.

Bu fizyolojik etkileflimlerin bilinmesi tüketim koagülopa-tilerinin tan›s› için bir çerçeve oluflturur. Normal bireylerdetrombosit say›s› ve p›ht›laflma faktörü düzeyleri göreceli ola-

rak dar bir normal da¤›l›m aral›¤›nda yer al›rlar. P›ht›laflmayolaklar› güçlü bir flekilde etkinlefltikleri zaman, dolafl›mdakitrombosit say›s› ve faktör düzeyleri s›ras›yla kemik ili¤inin vekaraci¤erin sentez yetene¤i hücre ve faktör tüketimini karfl›la-yabildi¤i sürece korunabilirler. Üretim bozuklu¤unun bulun-mas› veya üretimin tüketimi karfl›layamamas› durumundatrombosit ve faktör düzeyleri düflmeye bafllar. Bunun yan› s›-ra fibrinoliz art›fl› da tüketim koagülopatisi oluflumuna önem-li katk› sa¤lar.


Tüketim koagülopatisinde mikrovasküler tromboza ba¤l› or-gan hasar›n›n ve/veya anormal bir kanama e¤iliminin bulguve belirtileri bulunur. Koagülopati örne¤i s›kl›kla altta yatanhastal›k için karakteristiktir. Örne¤in, yayg›n bir malignitesiolan hastalarda tromboemboli ve kronik düflük dereceli YDPriski artm›flt›r. Buna karfl›l›k, sepsisli hastalarda veya abrup-tio placentae ya da amniyon s›v›s› embolisi olan kad›nlardaakut, a¤›r bir YDP ve kanama diyatezi daha s›kt›r. Bundandolay›, YDP’li hastalar›n hem trombotik hem de hemorajikbelirtileri aç›s›ndan de¤erlendirilmesi son derece önemlidir(Tablo 35-1).

Küçükdamar trombozlar› çok odakl› nörolojik belirti-ler, deri enfarktüsü, ani geliflen akut böbrek yetersizli¤i, akutsolunum s›k›nt›s› sendromu ve ba¤›rsak enfarktüsleri ile ni-telenirler. P›ht›laflma faktörlerinin ve trombositlerin belirginolarak azalmas› nedeniyle petefliyal purpura, mukozal mem-bran kanamalar›, kateter yerleflim bölgelerinden ve venponksiyonu yap›lan yerlerden s›z›nt› tarz›nda kanamalar,gastrointestinal sistem ve genitoüriner sistem kanamalar›,hatta intraserebral kanamalar görülebilir. Baz› hastalarda in-travasküler fibrin birikimleri eritrositlerin parçalanmas›na veanemi oluflmas›na yetecek düzeyde bir hemolize (mikroanji-opatik hemolitik anemi) neden olurlar, böyle durumlardaeritrosit parçalanmas›n›n sonucu olarak periferik yaymadaflistositler görülebilir.

B Ö L Ü M 35 / T Ü K E T ‹ M K O A G Ü L O P A T ‹ L E R ‹ 421

fiEK‹L 35–1. Tromboz ve tromboliz. Bir tüketim koagülopatisinde fibrinp›ht›s› oluflma e¤ilimine karfl› koyan çeflitli inhibitörler vard›r. Endotel hücre-leri prostasiklin, nitrik oksit ve ADPaz sal›vererek trombosit aktivasyonunuve agregasyonunu engellerler. Doku faktörü yolu inhibitörü TFPI, TF-VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarak faktör X’un etkinleflmesini önler. Ayr›ca, endo-tel hücrelerinde trombinle aktivasyon sonras›nda endotel hücrelerinden sa-l›verilen trombomodulin, protein C’nin aktif formuna dönüflmesini sa¤lar,aktif protein C de faktör V ve VIII’i inaktive ederek trombin oluflumunu azal-ma yönünde düzenler. Protein S bu reaksiyonda kofaktör olarak görev ya-par. Antitrombin trombini direkt olarak inhibe eder, endotel hücre yüzeyin-de bulunan heparan sülfat molekülleri bu reaksiyonu h›zland›r›rlar. Son ola-rak, t-PA güdümündeki plazmin sistemi fibrin p›ht›s›n›n çözülmesini sa¤laya-bilir. Fibrinoliz oran›, plazmin inhibitörü α2-plazmin ve D-dimer düzeyleri öl-çülerek de¤erlendirilir.

TABLO 35-1 • Tüketim koagülopatilerinin bulgu ve belirtileri

Küçük damar trombozu

Nörolojik

Pulmoner Renal GastrointestinalDeri

Kanama belirtileri

Nörolojik PulmonerRenal GastrointestinalDeri

Nöbetler, delirium, koma, multifokal kortikalenfarktüsler

Hipoksemi, akut solunum zorlu¤u sendromu Oligüri, böbrek yetersizli¤iMukozal ülserasyonlar, ba¤›rsak enfarktüsüDeri enfarktüsü, parmaklarda gangren

Hemorajik enfarktüsler, intraserebral kanamaPulmoner hemoraji HematüriMukozal membran ve intestinal kanamalarPetefli, purpura, burun kanamas›, ven ponksiyon

bölgelerinden ve yaralardan kan s›z›nt›s›

α2-antiplasmin

t-PA: plazmin

İntrensek/ekstrensek

yolaketkinleşmesi

Prostasiklin Nitrik oksit

ADPaz

Antitrombin IIIHeparin

TrombomodulinProtein C ve S

D-dimer/FYÜ

Fibrin p›ht›s›

Trombin

Anormal p›ht› oluflumu ve tromboemboli primer hiperkoagü-labilite durumuna veya çok çeflitli hastal›klara ba¤l› olarak or-taya ç›kabilir. Trombotik hastal›¤›n patofizyolojik temelindeedinsel kan damar› veya kan ak›m› anomalileri, afl›r› trom-boplastik madde üretimi (örn.bölgesel doku nekrozunda gö-rülebilir) ve kal›t›msal p›ht›laflma faktörü anomalileri bulu-nur. O yüzden trombotik hastal›¤› olan hastalar›n klinik de-¤erlendirmesi tromboz ve tromboemboli ile iliflkili oldu¤u bi-linen klinik hastal›klar›n aranmas›n›, di¤er yandan da p›ht›-laflma önleyici ve fibrinolitik sistemlerle ilgili laboratuvar in-celemelerini kapsar.

� NORMAL PIHTI OLUfiUMUNUNKONTROLÜ

P›ht› oluflumu normal olarak çeflitli fizyolojik sistemler tara-f›ndan s›n›rlan›r. P›ht› bölgesinde afl›r› trombosit agregasyo-nu, adenozin 5’-difosfat (ADP), tromboksan A2 ve trombin gi-bi trombosit uyar›c› maddelerin h›zla ortadan kald›r›lmas›ylave komflu endotel hücrelerden sal›verilen ADPaz, prostasiklinve nitrik oksitin trombositleri do¤rudan engellemesiyle önle-nir. Bu inhibitörler birlikte hareket ederek trombosit p›ht›s›-n›n boyutlar›n› ve p›ht›laflman›n trombositler taraf›ndan dahafazla etkinlefltirilmesini s›n›rlarlar.

TROMBOT‹K BOZUKLUKLAR 36

Otuz yedi yafl›nda bir kad›n hasta nefes darl›¤› ve solbald›r›nda ödem ve a¤r› yak›nmas› ile acil birimine

getirilmifltir. Hasta semptomlar›n üç gün önce, Avustral-ya’dan Amerika Birleflik Devletleri’ne yapt›¤› uçak yolcu-lu¤unun ard›ndan bafllad›¤›n› ifade etmektedir. Plöritikbir gö¤üs a¤r›s› tarif eden, fakat ateflinin ve öksürü¤ününolmad›¤›n› belirten hastan›n t›bbi özgeçmiflinde bir özel-lik yoktur. ‹laç olarak yaln›zca oral kontraseptif kullan-makta, sigara ve alkol kullanmamaktad›r. Anne ve babas›hayatta olan hastan›n babas› bilinmeyen bir nedenle “kansuland›r›c›” kullanmaktad›r.

Fizik muayenede hastan›n terli ve takipneik oldu¤ugörülmüfl, sol hemitoraks oskültasyonunda inspiratuarsürtünme sesi (frotman) duyulmufl, sol bald›r çap›n›n di-¤erine göre %50 artm›fl oldu¤u saptanm›fl ve sol bacaktaHomans belirtisi pozitif bulunmufltur. Yaflamsal belirtiler:KB: 100/60 mmHg; Nab›z: 115/dak; Solunum say›s›:26/dak; Atefl: 38°C. Pulse oksimetri sonucuna göre odahavas›nda O2 satürasyonu %92’dir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39MCV - 88 fL MCH - 31 pg MCHC - 32 g/dLLökosit say›s› - 11,000/μL; lökosit formülü normalTrombosit say›s› - 310,000/μL

Troponin I <0.04 ng/mL (<0.04 ng/mL)Gebelik testi - negatif

P›ht›laflma testleri:PZ - 12.1 sn (<14 sn)PTZ - 27 sn (22-35 sn)D-dimer - 1,400 ng/mL (<500 ng/mL)

Sorular• Hastada öyküsü ve fizik muayene bulgular›na göre

hangi tan› düflünülmelidir?• Tarama amaçl› laboratuvar testleri bu sonuçlar› do¤-

rulamakta m›d›r?• E¤er öyle de¤ilse, hangi ileri tetkiklerin yap›lmas› ge-

rekir?


Fibrin p›ht›s› oluflumunu kontrol eden faktörler trombi-nin antitrombin (AT) taraf›ndan inhibe edilmesi; faktör Va veVIIIa’n›n endotelial protein reseptörü/trombomodulin gü-dümlü protein C/S taraf›ndan inhibe edilmesi; doku faktörüyolunun inhibisyonu; protein Z’ye ba¤›ml› proteaz inhibitörü;ve fibrinolizdir. fiekil 36-1’de görüldü¤ü gibi, doku faktörüyolu inhibitörü (tissue factor pathway inhibitor-TFPI) dokufaktörü (TF)- faktör VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarak faktörXa’n›n protrombini etkinlefltirmesini önler. Bu süreç TF’ninprokoagülan etkisini s›n›rlar. Protein Z’ye ba¤›ml› proteaz in-hibitörü protein Z varl›¤›nda faktör Xa’y› inhibe eder, bu datrombin oluflumunda azalma ile sonuçlan›r. Trombin taraf›n-dan etkinlefltirilen endotel hücreleri trombomodulin sal›verir-ler, o da negatif geribildirimsel etki ile protrombin etkilerininazalma yönünde düzenlenmesine yol açar; trombin trombo-moduline ba¤land›¤› zaman art›k fibrinojenle etkileflemez vetrombositleri etkinlefltiremez. Dolafl›mda bulunan AT h›zlatrombine ve p›ht›laflma yolundaki di¤er serin proteazlar›naba¤lanarak etkilerini ortadan kald›r›r. Bu reaksiyon endotelhücrelerinin yüzeyindeki heparin benzeri maddeler taraf›n-dan kolaylaflt›r›l›r, farmakolojik heparin tedavisi de AT meka-nizmas› arac›l›¤›yla etkili olur.

Protein C’nin endotelial protein C reseptörü (EPCR) vetrombin/trombomodulin kompleksi ile olan etkileflimi ara-c›l›¤›yla aktifleflmesi de di¤er bir önemli ve do¤al p›ht› ön-

leyici yoldur. EPCR’ye ba¤lanma büyük damarlarda önemlirol oynuyor gibi görünürken, trombomodulin yolu en çokküçük damar sisteminde etkili olur. Aktive protein C, ko-faktörü olarak görev yapan protein S ile birlikte faktör Vave VIIIa’y› inaktive ederek daha fazla trombin oluflmas›n›engeller. Di¤er bir önemli p›ht› kontrol mekanizmas› dafibrinolizdir.Endotel hücreleri taraf›ndan üretilen dokuplazminojen aktivatörü (t-PA) fibrin p›ht›s›n›n içinde bulu-nan plazminojenin bir serin proteaz› olan plazmine dönüfl-mesini sa¤lar. Fibrinoliz, t-PA karfl›t› etki gösteren plazmi-nojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) ve plazmin inhibitörleriα2-antiplazmin ve α2-makroglobulin taraf›ndan azalt›l›r.Trombinle aktive edilebilen fibrinoliz inhibitörü de (throm-bin activatable fibrinolysis inhibitor- TAFI) karboksi-termi-nal lizin kal›nt›lar›n› fibrinden uzaklaflt›r›p plazminin fibrinp›ht›s›na ba¤lanmas›n› s›n›rlayarak fibrinolizi bask›lamae¤ilimi gösterir.

Bu normal p›ht›laflma önleyici mekanizmalardan birininbozulmas› hiperkoagülabilite durumu ile sonuçlan›r. Enyayg›n genetik risk faktörleri faktör V genindeki bir noktamutasyonuna ba¤l› APC direnci (faktör V Leiden mutasyonu)ve protrombin (faktör II) düzeylerinin artmas›na yol açanprotrombin gen mutasyonu G2O210A’d›r. Do¤al antikoagülan(AT, protein C ve protein S) eksiklikleri ve hiperhomosiste-inemi de benzer flekilde anormal bir tromboz e¤ilimi ile bir-liktedir. Faktör VIII, XI, IX ve fibrinojen düzeylerinin artmas›da venöz ve arteriyel tromboz geliflimi ile iliflkilendirilmifltir.t-PA düzeyinin düflük, TAFI veya PAI-1 düzeyinin yüksek ol-mas› da tromboz e¤ilimine neden olabilir. Bununla birlikte,venöz tromboz ve tromboemboli en s›k edinsel damar hasar-lar›nda ve baz› hastal›klarda görülürler. Arteriyel trombozoluflumundan sorumlu p›ht›laflma bozukluklar›: yüksek fibri-nojen ve t-PA (antijen)-PAI-1 kompleksi düzeyleri, hiperho-mosisteinemi, trombosit ifllev bozukluklar› (GPIIIa’n›n HPA-1b polimorfizmi) ve antifosfolipid antikorlar›n›n (örn. lupusantikoagülan›) varl›¤›d›r.


Anormal tromboz e¤ilimi venöz tromboemboli, pulmoneremboli (PE) veya arter t›kanmas›na ba¤l› çeflitli semptomlarlaortaya ç›kabilir.

Derin Ven TrombozuAlt ekstremitelerin derin venlerinde oluflan p›ht›lar klinikolarak sessiz kalabildikleri gibi a¤r› ve ödem gibi belirtilerede yol açabilirler, fakat semptomatik olduklar›nda bile tan›koymak güç olabilir. Derin ven trombozuna (DVT) hassasi-yet, ›s› art›fl› ve eritem gibi belirtiler de efllik edebildi¤in-den, selülit, kas, tendon, kemik enflamasyonu veya travma-tik popliteal kist ya da kas rüptürü gibi enflamasyonla sey-reden di¤er durumlardan ay›rt edilmesi zor olabilir. Ayr›ca,bu durumlar fizik muayeneyle de net bir flekilde birbirlerin-den ay›rt edilemeyebilece¤inden, tan› koyabilmek için im-pedans pletismografisi, Doppler ultrasonografisi ve kon-trast venografi gibi yöntemlerden ak›lc› bir flekilde yararla-n›lmas› gerekebilir.

B Ö L Ü M 36 / T R O M B O T ‹ K B O Z U K L U K L A R 429

fiEK‹L 36–1. Patolojik p›ht› oluflumunun önlenmesi. P›ht› oluflumu çeflitlinoktalarda kontrol edilir. Normal komflu endotel hücrelerinden sal›verilenADPaz, prostasiklin (PGI2) ve nitrik oksit (NO) trombosit agregasyonunuönler. Doku faktörü inhibitörü (TFPI) TF-VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarakdaha fazla TF güdümlü p›ht›laflma oluflumunu bask›lar. Trombinin antitrom-bin (AT) taraf›ndan do¤rudan inhibe edilmesi ve aktive protein C’nin (APC)faktör V ve VIII’i inhibe etmesi de (gösterilmemifltir) fibrin p›ht›s› oluflumu-nun azalma yönünde düzenlenmesi ile sonuçlan›r. APC, trombin-trombo-modulin etkileflimi arac›l›¤›yla bir geribildirim döngüsü çerçevesinde uyar›l›r,protein S APC’nin kofaktörü olarak görev yapar. Son olarak, fibrin p›ht›s›n›nboyutu fibrinoliz taraf›ndan kontrol edilir. Endotel hücreleri t-PA sal›verirler,t-PA p›ht›n›n içinde bulunan plazminojenle etkileflerek plazmin oluflumunave fibrin polimerlerinin y›k›lmas›na yol açar.

Trombomodulin

Plazmin

ADPazPlazminojen

Trombin

Lizis

Fibrinp›ht›s›

Trombositler

Trombotik hastal›¤› olan hastalar›n baflar›l› bir flekilde tedaviedilebilmesi için tromboz risk faktörlerinin de¤erlendirilme-si, p›ht›n›n yerlefliminin ve boyutunun dikkatle de¤erlendi-rilmesi ve iyi bir antikoagülan seçimi ve uygulamas› gerekli-dir. Tromboembolik hastal›¤› olan bireylerin tan› amaçl› de-¤erlendirmesi 36. Bölümde ele al›nm›flt›r. Tromboz tedavisip›ht›n›n çözülmesini ve tekrar›n›n önlenmesini kapsar. Etki-lenen damar›n tipine (arter veya ven) ve klinik duruma göreözgül tedavi uygulan›r (Tablo 37-1). Genel bir kural olarak,arter trombozlar›nda en iyi tedavi, t›kay›c› trombozun h›zlaçözülmesini sa¤lamak üzere verilen trombolitik ilaçlarla tek-rarlaman›n önlenmesi için verilen anti-trombosit ilaçlar›nbirlikte kullan›lmas›d›r. Buna karfl›l›k, venöz tromboemboli-lerde yan›t en iyi p›ht›laflma faktörlerinin ifllevini ve oluflu-

munu engelleyen heparin, fondaparinuks ve varfarin gibiilaçlarla al›n›r.

� ANT‹-TROMBOS‹T ‹LAÇLAR

Anti-trombosit ilaçlar trombosit ifllevlerini engelleyerek etkigösterirler. En yayg›n kullan›lan anti-trombosit ilaçlar asetil-salisilik asit ve klobidogreldir. Bu ilaçlar aras›nda en iyi arafl-t›r›lm›fl, en popüler ve en ucuz olan› asetilsalisilik asittir. Di-¤er trombosit agregasyon inhibitörleri, integrin blokerleridir(absiksimab, eptifibatid ve tirofiban). Absiksimab AmerikanG›da ve ‹laç Dairesi (FDA) taraf›ndan perkütan transluminalkoroner anjioplasti yap›lan hastalarda kullan›lmak üzereonaylanm›flt›r. Eptifibatid akut koroner olaylarda ve anjiop-

TROMBOT‹K HASTALIKLARIN

TEDAV‹S‹NDEANT‹KOAGÜLASYON

37

Elektif histerektomi planlanm›fl olan 57 yafl›nda siyahibir kad›n hasta periperatif dönemde antikoagülan te-

davinin ayarlanmas› amac›yla sevk edilmifltir. Befl y›ld›r bi-linen atrial fibrilasyon nedeniyle günde 3 mg varfarin alanhastan›n özgeçmiflinde bir kez embolik olay geçirdi¤i yeralmaktad›r. Hipertansiyonu ve diyabeti olan hasta, anji-yotensin dönüfltürücü enzim (ACE) inhibitörü ve bebekaspirini kullanmakta ve diyet uygulamaktad›r.

Yak›nmas› olmayan hastan›n fizik muayenesinde dü-zensiz bir kalp ritmi ve zay›f bir diyastolik üfürüm saptan-m›flt›r. Yaflamsal belirtiler: KB: 155/80 mmHg; Nab›z:75/dak; Solunum say›s›: 16/dak; Atefl: 37°C

P›ht›laflma tetkikleriTrombosit say›s› = 210,000/μLPZ = 25.1 sn (<14 sn)INR = 2.4 (0.8-1.3)PTZ = 29 sn (22-35 sn)

Sorular• Cerrahi giriflim s›ras›nda anlaml› kanama potansiyeli

göz önünde tutuldu¤unda, bu hasta nas›l tedavi edil-melidir?


lasti veya stent uygulanacak olan hastalarda kullan›lmak üze-re onaylanm›flt›r. Tirofiban da akut koroner olaylarda hepa-rinle birlikte kullan›lmak üzere onaylanm›flt›r.

Farmakokinetik Asetilsalisilik asit prostaglandin G/H sentaz› asetilleyereksiklooksijenaz aktivitesinin kayb›na ve tromboksan A2 üreti-mi ile trombosit agregasyonunun engellenmesine yol açar. Buetki geri dönüflümsüzdür, o yüzden ifllev üzerindeki etkisitrombositin 10 günlük yaflam süresi boyunca devam eder.Asetilsalisilik asitin 40-100 mg düzeyindeki çok küçük bir

dozu bile dolafl›mdaki trombositlerin ço¤unun ifllevini engel-lemek için yeterlidir. Asetilsalisilik asitin trombosit adezyonuüzerinde özgül bir etkisi yoktur. Dipiridamol (Persanti-ne)fosfodiesteraz› inhibe ederek ve hücrede siklik adenozin3’, 5’- monofosfat (cAMP) miktar›n› art›rarak trombositlerinagonistlere yan›t›n› engeller. Asetilsalisilik asitten çok daha azetkili bir inhibitördür.

Klopidogrel (Plavix), trombotik trombositopenik purpu-ra (TTP) insidans› nedeniyle tiklopidinin yerini büyük ölçüdealm›fl olan bir ikinci kuflak adenozin 5’-difosfat (ADP) resep-tör blokeridir. Klopidogrel ADP’nin trombosit üzerindeki re-


TABLO 37-1 • Trombotik bozukluklarda önerilen tedavilera

Durum Koroner arter hastal›¤›

Kararl› angina/enfarktüs önleme Karars›z angina

Akut miyokard enfarktüsü (<6 saat süre geçmifl)

Anterior transmural enfarktüs (mural tromboz riski)Reinfarktüs önleme Bypass greft aç›kl›¤›

Serebral arter hastal›¤›

Geçici iskemik atak (TIAb)Tekrarlayan TIA/geliflmekte olan trombotik inmeTamamlanm›fl trombotik inme

Serebral emboli

BT’de kanama yokBT’de kanama var

Kalp kapak hastal›¤›

Atrial fibrilasyon veya emboli öyküsününefllik etti¤i kapak hastal›¤› (özellikle mitral stenoz);tekrarlayan paroksismal atrial fibrilasyon ataklar›

Atrial fibrilasyon –kardiyoversiyon

Biyoprotez mitral kapakMekanik protez kapak

Venöz hastal›k

Derin ven trombozuyla birliktepulmoner emboli

Yüzeysel flebit veya bald›r damarlar›nas›n›rl› hastal›k

Katetere ba¤l› subklavyen/superiorvena cava trombozu

Tromboemboli profilaksisi

Zorunlu yatak istirahati/genel cerrahiOrtopedi/elektif kalça cerrahisi

a Yeni anti-Xa ve trombin inhibitörlerinin (örn. fondaparinuks) kullan›m›na iliflkin öneriler elde edilecek klinik çal›flma verilerine göre de¤iflecektir. Kullan›m kolayl›¤›, karfl›laflt›r›la-bilir etkinlik ve daha düflük kanama ve tromboembolik komplikasyon insidans› nedeniyle oral ilaçlar›n ço¤u tromboemboli riski ile seyreden durumda tercih edilecek tedavi ha-line gelmesi beklenmektedir.

b TIA: geçici iskemik atak (transient ischemic attack)

Tedavi

Asetilsalisilik asit Asetilsalisilik asit ± klopidogrel (poliklinik hastalar›); Asetilsalisilik asit + DMAH veya

standart heparin (FH) (hastanede yatan hastalar)Trombolitik tedavi (intravenöz streptokinaz veya t-PA) + tam doz heparin ve asetilsalisi-

lik asit Tam doz heparin, sonra 2-3 ay süreyle varfarinUzun süreli asetilsalisilik asit ± klopidogrelAsetilsalisilik asit/klopidogrel

Asetilsalisilik asit veya klopidogrel ya da her ikisi birdenDMAH veya FH, sonra tek bafl›na varfarin veya asetilsalisilik asit (tart›flmal› tedavi)Asetilsalisilik asit veya klopidogrel ya da her ikisi birden

DMAH veya standart Heparin, sonra uzun süreli varfarin tedavisiAntikoagülasyonu 2 hafta erteleyin

Uzun süreli varfarin tedavisi

Kardiyoversiyondan 2-3 hafta önce bafllay›p 4 hafta sonras›na kadar süren varfarintedavisi

Uzun süreli, orta dozlu varfarin tedavisi (INR: 2.0-2.5)Uzun süreli varfarin tedavisi (INR: 3.0-4.0) (dipiridamolle birlikte veya tek bafl›na)

DMAH, fondaparinuks veya tam doz standar Heparin (7 gün süreyle), sonra risk faktör-lerine göre 6 ay veya daha uzun süreyle varfarin

Proksimal yay›l›m olmad›kça antikoagülasyon endikasyonu yoktur.

Trombolitik tedavi (streprokinaz veya t-PA), sonra heparin, k›sa süreli varfarin ve kate-terin ç›kar›lmas›

DMAH (30 mg deri alt› yolu ile.; günde iki kez) veya fondaparinuks (2.5 mg deri alt› yolu ile)DMAH, fondaparinuks veya düflük doz varfarin

Kan transfüzyonu yirminci yüzy›l bafllar›nda kan grubu anti-jenlerinin, kan grubu tayin yöntemlerinin ve vericiyle al›c›n›nefllefltirilmesini sa¤layan yöntemlerin keflfedilmesiyle birlikteuygulanabilir hale gelmifltir. Bunu izleyerek eritrositlerin da-ha iyi korunmas› için güçlendirilmifl antikoagülanlar, kan›nfraksiyonlanmas›na imkan veren biyo-uyumlu plastik torbasistemi, hastal›k bulaflmas›n› önlemeye yönelik genifl tetkikolanaklar› ve kan bilefleni tedavisi ile ilgili modern kavramlargelifltirilmifltir. Transfüzyon uygulamas› art›k e¤itimli bir kli-nik hekiminin bütün hünerlerini ortaya koymas›n› gerektirenkarmafl›k bir tedavi disiplini haline gelmifltir. Kan bilefleni te-davisi hiçbir zaman hafife al›namaz ve yaln›zca gerekli olmas›durumunda ve klinik durum dikkatli bir flekilde de¤erlendi-rildikten sonra uygulanmal›d›r.

Transfüzyon her zaman klinik soruna yönelik olmal›d›r(kan kayb›, anemi, trombositopeni, koagülopati). Yaln›zca enuygun kan bileflen(ler)i istenmeli ve transfüze edilmelidir(Tablo 38-1). Hastan›n özel gereksinimlerinin de dikkat al›n-mas› gerekir (örn. ba¤›fl›kl›k sistemi bask›lanm›fl olan bir has-tada transfüzyonla iliflkili GVHH [T‹-GVHH] geliflmesindenkaç›nmak için yaln›zca ›fl›nlanm›fl ürünler kullan›lmal›d›r).Verici ürünü ile al›c› aras›nda efllefltirme yap›l›rken meydanagelebilecek hatalar›n önlenmesi ve transfüzyon reaksiyonlar›-n›n fark edilmesi ve tedavisi konusunda çok dikkatli olmal›-d›r. Bu önlemler tedavi hizmeti veren bütün hekim ve hemfli-relerin sorumlulu¤undad›r.

� TAM KAN

Tam kan transfüzyonunun yerini büyük ölçüde kan bileflenireplasman› alm›flt›r. Fakat baz› kan merkezleri büyük hacim-li kan kay›plar›n›n tedavisi için tam kan veya “modifiye edil-mifl” tam kan (trombositleri uzaklaflt›r›lm›fl tam kan) sa¤laya-

bilmektedir. Tam kan kullan›m› zamandan tasarruf edilmesi-ni sa¤layabilir, daha ucuzdur ve al›c›n›n daha az say›da vericiile karfl›laflmas›n› sa¤lar. Masif kan kayb› olan hastalarda mo-difiye tam kan plazmadaki p›ht›laflma faktörü düzeylerininsürdürülmesini sa¤layabilir, fakat trombositlerin ayr› olarakverilmesi gerekir. Masif kanama veya travmalarda tam kan in-füzyonunu taklit eden kan bilefleni transfüzyonunun (yani 1ünite eritrosit için 1 ünite plazma) morbidite ve mortalite aç›-s›ndan daha iyi sonlan›mlar sa¤lad›¤› yönündeki kan›tlar gi-derek artmaktad›r.

� ER‹TROS‹TLER

Eritrosit transfüzyonu nedeninden ba¤›ms›z olarak aneminintedavi edilmesi ve dokulara daha fazla oksijen sa¤lanmas› içinkullan›l›r. Bir ünite eritrosit süspansiyonunun içinde 450 mltam kanda bulunan bütün eritrositler (~200 mL eritrosit) ve130 mL plazma/asit sitrat dekstroz (acid dextrose citrat-ACD)solüsyonu bulunur (hematokrit de¤eri yaklafl›k %60’t›r). Birünite eritrosit süspansiyonunda HLA antijenlerine karfl› allo-immunizasyon geliflmesine ve depolanma ile birlikte sitokindüzeylerinin febril transfüzyon reaksiyonu oluflturacak flekil-de artmas›n› sa¤lamaya yetecek kadar lökosit ve trombosit devard›r. Bu nedenle ço¤u kan bankas› ve transfüzyon merke-zinde baflka eritrosit ürünleri de bulunur:

• Lökositleri azalt›lm›fl eritrosit süspansiyonu: Eritrositüniteleri bir mikrofiber filtreden geçirilirken lökositlerin%99.9’u ve eritrositlerin de %15-20’si kaybedilir. Bu ad›mHLA alloimmunizasyonu, sitomegalovirüs (CMV) bulafl-mas› ve hücreler depolanma öncesinde filtreden geçiril-mifllerse, sitokinlere ba¤l› febril reaksiyon geliflme riskiniazalt›r. Önceden tekrarlayan febril reaksiyonlar› olan has-talarda ve uzun süreli transfüzyon deste¤i gerektiren has-

KAN B‹LEfiENLER‹TEDAV‹S‹ 38

IV. KISIMTransfüzyon T›bb›

talarda (örn.hematopoetik maligniteler, aplastik anemi,kök hücre transplantasyonu) bu ürün tercih edilmelidir.Ço¤u merkezde eritrosit süspansiyonlar›n›n lökosit içeri¤idepolanma öncesinde azalt›lmaktad›r.

• Y›kanm›fl eritrosit süpansiyonu: Bu kan bilefleni üretilir-ken eritrositler transfüzyondan hemen önce izotonik sod-yum klorürle y›kan›r ve sonra izotonik sodyum klorürlüeritrosit süspansiyonlar› haz›rlan›r. Bu yöntemle orijinalplazman›n %99’u uzaklaflt›r›l›r. Y›kanm›fl eritrosit süspan-siyonunun bafll›ca endikasyonu transfüzyon s›ras›nda is-tenmeyen olaylar›n önlenmesidir. Geçmiflte paroksismalnoktürnal hemoglobinüri gibi hastal›klar› olan bireyleriplazma fraksiyonundaki komplementin yol açt›¤› alevlen-melerden koruyabilmek için y›kanm›fl eritrositler verilmifl-tir. Fakat modern eritrosit üretim tekniklerinin geliflmesiy-le birlikte plazma art›k kan ürününün son derece küçükbir bölümünü oluflturmaktad›r. Fakat IgA eksikli¤i olup,anti-IgA antikorlar› olan hastalarda küçük miktardaki plaz-ma bile fliddetli anafilaktik reaksiyonlara neden olabilmek-tedir. O yüzden, bu hastalarda ve eritrosit tranfüzyonuylatekrarlayan, a¤›r anafilaktik reaksiyon geliflen bireylerde y›-kanm›fl eritrositler kullan›labilir. Zaman içinde, depolan-m›fl eritrosit süspansiyonlar›nda so¤uk depo koflullar› ne-deniyle Na/K pompas›n›n inhibe olmas› sonucunda super-natant plazmada potasyum birikir. O yüzden, süt çocukla-r›nda veya hiperpotasemi riski alt›nda olan hastalarda da(örn. a¤›r, diyaliz gerektiren böbrek hastal›¤›) transfüzyon-dan önce supernatant plazman›n azalt›lmas› veya uzaklafl-t›r›lmas› için eritrositlerin y›kanmas› uygun olabilir.

• Dondurulmufl (gliserolü uzaklaflt›r›lm›fl) eritrositsüspansiyonu: Y›kanm›fl hücreler gibi, dondurularakkorunan eritrositler de gliserol uzaklaflt›r›ld›ktan sonray›kan›r ve izotonik sodyum klorür süspansiyonu olarakhaz›rlan›r. Fakat dondurulmufl eritrositlerin bafll›ca kul-lan›m alan› nadir kan tipine sahip hastalar veya yüksekfrekansl› eritrosit antijenlerine karfl› geliflmifl alloantikor-lar nedeniyle çapraz karfl›laflt›rmada güçlüklerin yaflan-d›¤› durumlard›r.

• Ifl›nlanm›fl eritrosit süspansiyonu: Bu ürün, transfüzeedilen eritrositlerin T‹-GVHH’na (transfüzyonla iliflkiligraft versus host hastal›¤›) yol açma olas›¤› bulunan, ba¤›-fl›kl›¤› belirgin derecede bask›nlanm›fl hastalarda endike-dir. Eritrositler transfüzyondan önce en az 2,500 cGy dü-zeyinde bir dozla ›fl›nlan›rlar. Genel olarak tehlikesiz birifllem olmakla birlikte ›fl›nlama supernatant plazmada po-tasyum düzeyini art›r›r. Ayr›ca, ›fl›nlanm›fl eritrositlerin“raf ömrü” belirgin ölçüde k›sal›r.

• CMV-negatif eritrosit süspansiyonu: Bu ürün, hemato-poetik kök hücre transplantasyonu yap›lan hastalar bafltaolmak üzere, CMV-negatif hastalarda tercih edilir. Verici-ler kanlar›nda CMV antikorlar› araflt›r›larak bu virüs aç›-s›ndan test edilirler; IgM ve IgG antikoru saptanmamas›durumunda CMV-negatif olarak kabul edilirler. Fakat,CMV enfeksiyonu her yerde bulunabildi¤inden, ço¤u kanmerkezinde son derece s›n›rl› say›da “CMV-güvenli” ürünbulunur. Lökositleri azalt›lm›fl eritrositlerin de neredeyse“CMV-güvenli” ürünlerle eflde¤er oldu¤u saptanm›flt›r,çünkü virüs tipik olarak lökositlerde bulunur. Bu neden-le ço¤u transfüzyon t›bb› uzman› lökositi azalt›lm›fl eritro-sitleri birçok endikasyonda CMV-negatif ürünlerle eflde-¤er kabul eder.

Eritrosit TransfüzyonuEritrosit transfüzyonu risksiz bir ifllem de¤ildir, o yüzden yal-n›z aç›kça endike oldu¤u zaman yap›lmal›d›r. Hastanelerineritrosit transfüzyonunun ne zaman endike oldu¤u (biri giri-flime ba¤l› kan kayb›, a¤›r anemi [yafl, herhangi bir hastal›kveya kardiyopulmoner hastal›k daha yüksek bir hemoglobindüzeyini gerektirmedi¤i sürece hemoglobin düzeyinin <7-8g/dL’nin alt›nda oldu¤u durumlar] veya devam eden bir kana-ma) konusunda kat› tedavi protokolleri vard›r. Eritrositler hi-povolemiyi düzeltmek için de¤il, dokulara daha iyi oksijensa¤lanmas› için kullan›l›r (Bkz. 10. Bölüm). Eritrositler birmiktar hacim genifllemesi sa¤lamakla birlikte, aktif kanamal›hastalara daha ileri hacim deste¤i elektrolit/kolloid çözeltilerive plazma transfüzyonu ile verilir. Bir ünite eritrosit süspansi-yonu ortalama vücut a¤›rl›¤›na sahip bir kiflide hemoglobindüzeyini 1 g/dL (~%3 hematokrit art›fl›) artt›r›r.

Hastalara yaln›zca ayn› veya uygun ABO ve Rh grubundankan transfüze edilebilir. Ayr›ca plazmada bulunan, çeflitli mi-nör kan grubu antijenlerine karfl› geliflmifl olan antikorlar çap-raz karfl›laflt›rmay› güçlefltirebilir, hatta hastay› transfüzyonyap›lamaz hale getirebilirler. O yüzden kan grubu antijenleriile ilgili temel bilgilerin edinilmesi önemlidir.

A. Kan Grubu AntijenleriKan grubu antijenleri eritrosit yüzeyinde bulunan, hücreninba¤›fl›kl›k potansiyelini tan›mlayan ve kal›t›mla geçen ami-noasit ve karbonhidrat yap›lar›d›r. Bir antijenin bulunmad›-¤› bir hastaya antijen-pozitif kan verilmesi durumunda allo-antikorlar oluflabilir ve bu da transfüze edilen hücrelerin y›-k›ma u¤rad›¤› bir transfüzyon reaksiyonuyla sonuçlan›r. Yir-mi üç kan grubuna ait 250’den fazla antijen tan›mlanm›flt›r.Fakat transfüzyon uygulamalar›unda yaln›zca ABO ve Rhsistemleri ile az say›da minör kan grubu antijeni (Kell,Duffy, Kidd ve MNS sistemleri) birincil öneme sahiptir. Kan

K I S I M IV / T R A N S F Ü Z Y O N T I B B I466

TABLO 38-1 • Transfüzyon uygulamas›nda kullan›lan kanbileflenleri

Eritrosit

Eritrositler Lökositleri azalt›lm›fl eritrositlerY›kanm›fl eritrositlerIfl›nlanm›fl eritrositlerDondurulmufl (gliserolü uzaklaflt›r›lm›fl) eritrositlerCMV-negatif eritrositler

Trombosit

Havuzlanm›fl rastgele verici trombositleriTek verici aferez trombositleriHLA-uygun tek verici trombositleri

P›ht›laflma faktörleri

Taze dondurulmufl plazma Kriyopresipitat

kl‹n‹k - thd

Documents