Kurs nr. O-4054

Testistumores.

Histopatologi, forskning og klinikk.

Oslo, 23. – 24. september 2004

1

INNHOLDSFORTEGNELSE: WHO histological classification of testis tumours ............................................... 3 Oversettelse WHO til BTTP................................................................................. 5 TNM ..................................................................................................................... 6 Royal Marsden Stadie-inndeling .......................................................................... 6 Diagnoseliste: ....................................................................................................... 7 Nyttige markører, oversikt over immunhistokjemi (v/GCA) ............................... 9 Beskjæring (v/GCA) ........................................................................................... 11 Mikro/Diagnoseformulering (v/GCA) ................................................................ 12 Normal anatomi (v/HGR) ................................................................................... 14 Embryologi, sammenlignende anatomi (v/HS)................................................... 16 Epidemiologiske aspekter (v/TG) ....................................................................... 17 Genetikk og forskning (v/RIS og GL)................................................................. 19 Behandling, prognostiske faktorer (v/DJ) .......................................................... 20 Differensialdiagnostiske aspekter (v/GKJ) ......................................................... 21 Histologiske typer, del 1 (v/VA) ......................................................................... 23

Intratubulær germinalcelle neoplasi UNS (IGCNU) ...................................... 23 Seminom......................................................................................................... 24

Kasus 37 ..................................................................................................... 26 Kasus 31 ..................................................................................................... 27 Kasus 18 ..................................................................................................... 28 Kasus 17 ..................................................................................................... 29

Spermatocyttisk seminom .............................................................................. 30 Kasus 30 ..................................................................................................... 31

Histologiske typer, del 2 (v/GCA) ...................................................................... 32 Non-Seminom................................................................................................. 32

Kasus 10 ..................................................................................................... 33 Kasus 25 ..................................................................................................... 34 Kasus 24 ..................................................................................................... 35 Kasus 6 ....................................................................................................... 36 Kasus 2 ....................................................................................................... 37 Kasus 3 ....................................................................................................... 38 Kasus 9 ....................................................................................................... 39 Kasus 26 ..................................................................................................... 40 Kasus 32 ..................................................................................................... 41 Kasus 16 ..................................................................................................... 42 Kasus 28 ..................................................................................................... 43 Kasus 1 ....................................................................................................... 44

Svulster med sekundær malign komponent.................................................... 45 Kasus 4 og 5 ............................................................................................... 47 Kasus 27 ..................................................................................................... 48 Kasus 12 a og b........................................................................................... 50

2

Ekstragonadale germinalcelle svulster ........................................................... 51 Kasus 8 ....................................................................................................... 52 Kasus 14 ..................................................................................................... 53

Histologiske typer, del 3 (v/VA) ......................................................................... 54 Leydig celle svulster ....................................................................................... 54

Kasus 38 ..................................................................................................... 56 Kasus 39 ..................................................................................................... 57 Kasus 34 ..................................................................................................... 58

Sertolicelle svulster UNS ............................................................................... 59 Kasus 21 ..................................................................................................... 61

Granulosacelle tumor...................................................................................... 62 Sex cord/gonade stroma tumor; ufullstendig differensiert ............................. 62

Kasus 19 ..................................................................................................... 63 Histologiske typer, del 4 (v/HS) ......................................................................... 64

Testis-svulster hos barn .................................................................................. 64 Kasus 40 ..................................................................................................... 65 Kasus 41 ..................................................................................................... 66 Kasus 42 ..................................................................................................... 67 Kasus 45 ..................................................................................................... 68

Histologiske typer, del 5 (v/GCA) ...................................................................... 69 Andre typer svulster ....................................................................................... 69

Kasus 13 ..................................................................................................... 70 Kasus 11 ..................................................................................................... 71 Kasus 29 ..................................................................................................... 72 Kasus 20 ..................................................................................................... 73 Kasus 23 ..................................................................................................... 74 Kasus 35 ..................................................................................................... 76 Kasus 36 ..................................................................................................... 77 Kasus 22 ..................................................................................................... 78 Kasus 43 ..................................................................................................... 79 Kasus 44 ..................................................................................................... 80

Sekundære svulster ......................................................................................... 81 Kasus 7 ....................................................................................................... 82 Kasus 15 ..................................................................................................... 83 Kasus 33 ..................................................................................................... 84

Referanser/oppslagsverk..................................................................................... 85 Foredragsholdere ................................................................................................ 86

3

WHO histological classification of testis tumours

Germ cell tumours Intratubular germ cell neoplasia, unclassified 9064/2¹ Other types Tumours of one histological type (pure forms) Seminoma 9061/3 Seminoma with syncytiotrophoblastic cells Spermatocytic seminoma 9063/3 Spermatocytic seminoma with sarcoma Embryonal carcinoma 9070/3 Yolk sac tumour 9071/3 Trophoblastic tumours Choriocarcinoma 9100/3 Trophoblastic neoplasms other than choriocarcinoma Monophasic choriocarcinoma Placental site trophoblastic tumour 9104/1 Teratoma 9080/3 Dermoid cyst 9084/0 Monodermal teratoma Teratoma with somatic type malignancies 9084/3 Tumours of more than one histological type (mixed forms) Mixed embryonal carcinoma and teratoma 9081/3 Mixed teratoma and seminoma 9085/3 Choriocarcinoma and teratoma/embryonal carcinoma 9101/3 Others Sex cord/gonadal stromal tumours Pure forms Leydig cell tumour 8650/1 Malignant Leydig cell tumour 8650/3 Sertoli cell tumour 8640/1 Sertoli cell tumour lipid rich variant 8641/0 Sclerosing Sertoli cell tumour Large cell calcifying Sertoli cell tumour 8642/1 Malignant Sertoli cell tumour 8640/3 Granulosa cell tumour 8620/1 Adult type granulosa cell tumour 8620/1 Juvenile type granulosa cell tumour 8622/1 Tumours of the thecoma/fibroma group Thecoma 8600/0 Fibroma 8810/0 Sex cord/gonadal stromal tumour: Incompletely differentiated 8591/1 Sex cord/gonadal stromal tumours, mixed forms 8592/1 Malignant sex cord/gonadal stromal tumours 8590/3

4

Tumours containing both germ cell and sex cord/ gonadal stromal elements Gonadoblastoma 9073/1 Germ cell-sex cord/gonadal stromal tumour, unclassified Miscellaneous tumours of the testis Carcinoid tumour 8240/3 Tumours of ovarian epithelial types Serous tumour of borderline malignancy 8442/1 Serous carcinoma 8441/3 Well differentiated endometrioid carcinoma 8380/3 Mucinous cystadenoma 8470/0 Mucinous cystadenocarcinoma 8470/3 Brenner tumour 9000/0 Nephroblastoma 8960/3 Paraganglioma 8680/1 Haematopoietic tumours Tumours of collecting ducts and rete Adenoma 8140/0 Carcinoma 8140/3 Tumours of paratesticular structures Adenomatoid tumour 9054/0 Malignant mesothelioma 9050/3 Benign mesothelioma Well differentiated papillary mesothelioma 9052/0 Cystic mesothelioma 9055/0 Adenocarcinoma of the epididymis 8140/3 Papillary cystadenoma of the epididymis 8450/0 Melanotic neuroectodermal tumour 9363/0 Desmoplastic small round cell tumour 8806/3 Mesenchymal tumours of the spermatic cord and testicular adnexae Secondary tumours of the testis ______ ¹ Morphology code of the International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) (808) and the Systematized Nomenclature of Medicine (htth://snomed.org). Behaviour is coded /0 for benign tumours, /2 for in situ carcinomas and grade III intraepithelial neoplasia, /3 for malignant tumours, and /1 for borderline or uncertain behaviour.

5

Oversettelse WHO til BTTP

(British Testicular Tumour Panel Classification)

TD: Umodent og/eller modent teratom. (Teratoma differentiated)

MTI: Umodent og/eller modent teratom + embryonalt karsinom og/eller plommesekktumor. Alle teratomer med sekundær malign komponent.

(Malignant teratoma intermediate) MTU: Embryonalt karsinom med eller uten plommesekktumor. (Malignant teratoma undifferentiated) MTT: Alle svulster med choriokarsinomkomponent. (Malignant teratoma trophoblastic) (Bare syncytiale trofoblastceller er ikke tilstrekkelig)

Combined tumor: Alle svulster som i tillegg til å representere TD, MTI, MTU eller MTT også har en seminomkomponent. Teratomkomponentens differensiering skal angis. (eksempel: Combined tumor, MTU + seminom)

Seminomer, spermatocyttiske seminomer og plommesekksvulster i ren form klassifiseres som sådan.

6

TNM

(fra Histopathology reporting. Guidelines for surgical cancer. Allen DC. Springer 2000)

Royal Marsden Stadie-inndeling

( fra Diagnostic Surgical Pathology. 3.utgave 1999. Table 2, side 1975)

7

Diagnoseliste:

Kasus nr. side Diagnose 1 Arr, utbrent tumor 2 Plommesekktumor 3 Plommesekktumor 4 Sekundær malign utvikling, rhabdomyosarkom i

teratom 5 Sekundær malign utvikling, rhabdomyosarkom i

metastase 6 Choriokarsinom og embryonalt karsinom med

blastocyster 7 Non-Hodgkin lymfom 8 Extra-gonadal germinalcelletumor, seminom i thymus 9 Plommesekktumor

10 Embryonalt karsinom 11 Serøst papillært adenokarsinom 12 Sekundær malign utvikling i metastase, adeno (a)- og

plateepitel-karsinom (b) 13 Epidermoidcyste 14 Malign histiocytose 15 Plasmocytom 16 Polyembryom i teratom 17 Seminom og embryonalt karsinom 18 Seminom 19 Gonadestromatumor, ikke nærmere klassifiserbar 20 Papillært cystadenom i epididymis 21 Sertolicelletumor 22 Persisterende Müllersk gang syndrom PMDS 23 Umodne Sertolicelleknuter 24 Plommesekk og embryonalt karsinom, ”embryom” 25 Embryonalt karsinom, in situ og invasivt 26 Plommesekktumor, parietal variant? 27 Sekundær malign utvikling, rhabdomyosarkom i

metastase 28 Umodent teratom 29 Malignt mesotheliom, bifasisk type 30 Spermatocyttisk seminom 31 Seminom 32 Blandet type (Choriokarsinom, plommesekktumor og

teratom)

8

33 Metastase fra prostatakarsinom 34 Malign Leydigcelletumor 35 Cystadenom av sertoliform type 36 Adenomatoid tumor 37 Seminom 38 Leydigcelletumor 39 Leydigcelletumor, usikkert malignitetspotensiale 40 Plommesekktumor (i prepubertal testis) 41 Teratom (i prepubertal testis) 42 Embryonalt rhabdomyosarkom, paratestikulært 43 Vasitis nodosa og spermiegranulom 44 Aksessorisk milt 45 Akutt B-lymfoblastisk leukemi

9

Nyttige markører, oversikt over immunhistokjemi (v/GCA)

A-STOFF

MØNSTER

BRUK

MERKNAD

PLAAP

Membranøst (kan være cytoplasmatisk i EK)

In-situ (IGCNU) Seminomer Embryonale karsinomer (Choriokarsinom) (Plommesekk)

Kan gi uspesifikk reaksjon med glatt muskulatur.

Oct 3/4 Kjerne In-situ (IGCNU) Seminomer Embryonale karsinomer

Transkripsjonsfaktor i pluripotente celler, nedreguleres i senere differensieringstadier

Pan-keratin AE1/AE3

Cytoplasma Non-seminomer Obs: S kan vise punktvis positivitet, spes. hyppig i mediastinale S (gjelder også for CAM5.2).

CD30 Membranøst og cytoplasma

Embryonale karsinomer

Av og til positiv i PS og CC, evt. enkeltceller i S.

AFP

Cytoplasma Plommesekk

HCG Cytoplasma Choriokarsinomer Syncytotrofoblast-celler

HPL

Cytoplasma Intermediær trofoblast

EMA Membranøst og cytoplasma

Teratom og adenokarsinomer

Obs: kan reagere med CC.

Inhibin Cytoplasma Leydigceller og Sertoliceller

Ofte fokalt i Sertoliceller. Ekspresjon kan bli neg. i maligne sertolicellesvulster

Calretinin Cytoplasma

Leydigceller Rete testis

CD10 Membranøst Rete testis Epididymis

Vimentin Cytoplasma Leydigcelle- og Sertolicellesvulster

S: Seminom, EK: Embryonalt karsinom, PS: Plommesekktumor, CC: Choriokarsinom

10

TUMORTYPE

”KLASSISK” IMMUN-PROFIL

Seminomer

PLAAP+, OCT3/4+, AE1/AE3- (obs.unntak punktvis farging), CD30-, EMA-

Embryonale karsinomer

CD30+, AE1/AE3+, PLAAP+, OCT3/4+, EMA-

Plommesekk

AE1/AE3++, AFP+ (ofte fokalt og enkeltceller)

Choriokarsinom

AE1/AE3+, HCG+, Inhibin+, PLAAP+, vimentin-, CD30-

Sertolicelletumor

AE1/AE3+, CK5/6+, vimentin+, inhibin+ (ofte fokalt), EMA-, PLAAP-

Leydigcelletumor

AE1/AE3 svak/-, inhibin+, vimentin+, Calretinin+, EMA-, HMB 45-, PLAAP-

Spermatocyttisk seminom

PLAAP-, OCT3/4-, AE1/AE3- (obs.unntak), CD30-, EMA-

Immunhistokjemiske markører er først og fremst viktige for å

• gjenkjenne in-situ forandringer i biopsier • ved ekstra-gonadale germinalcellesvulster • identifisere områder av ikke seminom-type i seminomer, • bekrefte mistanken om sex-cord-stromal opprinnelse .

Forøvrig kan immunhistokjemiske markører benyttes for å identifisere ulike differensieringsformer i non-seminomer. Det eksisterer imidlertid ingen 100% fasit når det gjelder de ulike reaksjonsmønstre og som regel er det morfologien som til syvende og sist er avgjørende for den endelige diagnosen.

11

Beskjæring (v/GCA)

Det er åpenbare fordeler for klinikere med å la patologen håndtere et ufiksert preparat: 1. Kliniker fritas for ansvar for skamfering og dårlig fiksering 2. Man får en bedre systematisering av uttak av materiale til undersøkelser som

krever ferskt vev (bl.a. cytogenetikk) eller til innfrysing, imprint 3. Patologen får førstehånds inntrykk og kan lettere orientere seg etter fiksering 4. Preparatet kan bli fotografert

Testis: Patologen må kjenne til visse særtrekk ved testis før beskjæring: 1. Vær paranoid - tenk forurensing!

Spermier – og seminomceller sprer seg! Dette er ikke-kohesive svulster lokalisert i et løst stroma!

2. Beskjær alltid funikkelen først, før kniven har berørt tumor! 3. Skyll kniven nøye mellom hvert snitt! 4. Tørk alle snittflater og overflater med rent cellestoff/gas før nedlegging i

brikett. 5. Etterfiksér briketter og restvevet hvis nødvendig. Skjær testis i tynne, parallelle skiver 90o på epididymis slik at man er sikret å få snitt som inneholder rete testis. Dersom det foreligger en tumor, måles denne i alle tre plan og tumors relasjon til testiskapselen (tunica albuginea), rete testis og epididymis beskrives. Tumors snittflate beskrives (ensartet farge? spraglet med blødninger og nekroser? avgrensning?). Om tumors utseende varierer fra område til område, skal snittene tas fra forskjellige områder slik at man får med forskjellige differensieringer. Om mulig skal snittene også tas slik at relasjon til tunica albuginea, rete testis og epididymis kommer med.

• Ta nok snitt: 3 snitt fra funikkel, distalt, midtre del og ved basis. Minimum 6 snitt fra tumor (antall modifiseres hvis storsnitt), eller evt. hele tumor innstøpes. Ett snitt fra upåfallende parenchym.

Retroperitoneale lymfeknute-toiletter: 1. Dokumentér lokalisasjon (og funn) ved hjelp av tegning eller fotografi.

Preparatene kommer oftest på korkplate, montert på plansje for anatomisk

12

lokalisering. Ved mottak av ferske preparater skal preparatet vurderes før fiksering for evt. cytogenetisk undersøkelse og vev til tumorbank.

2. Beskrivelse av funn (størrelse og antall) er viktig for riktig TNM klassifikasjon. Husk å angi størrelse også på nekroser.

3. Representative snitt skal tas fra alle områder i glandeltoalettet, med mulig unntak av områder med åpenbart bare kar.

4. Ved synlige patologiske funn, ta evt. snitt fra flere plan - rester av vitalt tumorvev kan være meget små! Hensikten med resektatet er å vurdere effekt av behandling. Ved funn av vitalt tumorvev (med unntak for modne teratom-rester) skal pasienten ha mer behandling. Det er derfor viktig å ta ut snitt fra alle områder med mulig tumorvev: først og fremst i periferien av nekroser. Vær oppmerksom på at teratomrester kan se uskyldige ut og ligge som isolerte små glattveggede cyster i lymfeknuter eller tilgrensende, evt. fibrøst vev. Ta heller for mange enn for få snitt, i flere plan ved større nekroser eller tumorssuspekte lesjoner.

Mikro/Diagnoseformulering (v/GCA)

Testis: • Klassifikasjon: WHO.

Alle tumors ulike differensieringer skal fremgå i diagnosen. Den dominerende komponent nevnes først. Funn av syncytiale trofoblastceller angis.

• Tumors størrelse sammenholdes med makroskopisk mål, spesielt mht multifokal vekst. Største yttermål for tumoraffisert område angis, evt. angis størrelse på de enkelte foci og største yttermål på disse samlet. Risikoen for mikrometastaser øker når tumor er >4cm og/eller vokser inn i rete. Målene har derfor behandlingsmessige konsekvenser!

• Tumors relasjon til kapsel, rete testis, epididymis og funikkel. Hvis tumor vokser gjennom rete og når ut til fettvevet, skal dette presiseres i diagnosen (viktig for seminom-pasienter, som da får adjuvant kjemoterapi). Vær oppmerksom på muligheten av intratubulær spredning til rete, først og fremst fra seminomer.

• Tumortromber i kar, påvist eller ikke påvist. • Vevet rundt tumor skal beskrives:

Forekomst av intratubulær germinalcelle neoplasi. Arr? Atrofi? Leydigceller – normalt antall, hyperplasi? Umodne sertolicellereder som ved kryptorkisme? Normal spermiogenese?

13

Eksempel på diagnoser: 1) Testikkel (høyre) med seminom.

Multifokal tumor med utbredelse i hele testis, største mål (på testis) 5,5 cm. Ikke sett innvekst i rete testis eller kar. Infiltrasjon i kapsel, men uten gjennomvekst. Epididymis og funikkel uten malignitet. Tilgrensende testisvev med utbredt intratubulær germinalcelle neoplasi, dels med affeksjon av rete testis, og atrofi. Normale Leydigceller. Spermiogenese ikke påvist.

2) Testikkel (venstre) med malign germinalcelletumor, differensiert som embryonalt karsinom (dominerende komponent, se beskrivelse) og plommesekktumor. Velavgrenset tumor med største mål 3,5 cm. Tumorinfiltrasjon i, men ikke gjennom rete testis. Tumortromber i kar påvist, også i kar i funikkel. Ingen infiltrasjon i kapsel. Epididymis uten påvist tumorvev. Tilgrensende testisvev med flekkvis atrofi uten intratubulær germinalcelle neoplasi. Spermiogenese påvist.

Retroperitoneale glandeltoiletter: Ved mikroskopisk beskrivelse sammenholdes patologiske funn med lokalisering på makrofoto av korkplate. Nekroser og fibroser/arr er regrediert tumorvev og skal angis. Ved funn av vitalt tumorvev må differensieringen angis. Vær oppmerksom på at behandling kan gi irregulære forandringer i modne teratomelementer, spesielt i kjertelepitel og brusk. Atypi i modent teratom betyr derfor ikke nødvendigvis umodent (foster)vev eller malign transformasjon! Funn av irregulære forandringer skal nevnes i mikrobeskrivelsen, men tas ikke med i diagnosen. Eksempler på diagnoser: 1) Retroperitonealt glandeltoalette med én velavgrenset nekrose

med største mål 3 cm og multiple områder med fibrose. Om lokalisasjon, se beskrivelse og vedlagt foto. Vitalt tumorvev ikke påvist.

2) Retroperitonealt glandeltoalette med metastaser fra malign germinalcelle tumor, differensiert som modent teratom. To små tumorfoci påvist i snitt 2, i relasjon til velagrenset nekrose med mål 2,5 cm. Om lokalisasjon, se beskrivelse og vedlagt foto. Forøvrig lymfeknuter uten patologi.

14

Normal anatomi (v/HGR)

15

16

Embryologi, sammenlignende anatomi (v/HS)

17

Epidemiologiske aspekter (v/TG)

I løpet av de siste 50 år har forekomsten av testikkelkreft økt med en faktor på to til tre i Norge så vel som i de fleste andre vestlige land. Den aldersjusterte insidensraten her i landet ligger nå på 10.9 per 100 000 personår (2001) og er blant de høyeste i verden. Testikkelkreft er den hyppigste kreftformen blant menn i aldersgruppen 15-29 år, og aldersfordelingen har sitt maksimum rundt 30 års alder, noe som indikerer at sykdommen har sin opprinnelse tidlig i livet. Denne kreftformen har både genetiske og miljømessige årsaksfaktorer. Et eksempel på det første er at risikoen for testikkelkreft er økt hvis far eller bror har sykdommen. At miljøet har betydning, støttes av store forskjeller i forekomst mellom de nordiske landene, med sin genetisk sett ensartede populasjon. Den sterke økningen som nylig er observert, skyldes trolig endringer i miljøfaktorer. I samme periode som testikkelkreft har økt, har det også trolig vært en økning av genitale misdannelser som hypospadi og kryptorkisme. Det er dessuten indikasjoner på at sædkvaliteten kan være redusert i den samme perioden. Disse tilstandene ser ut til å ha til dels felles risikofaktorer, noe som tyder på at de kan ha felles opphav i fosterlivet. I 2001 ble begrepet ‘testikulært feilutviklingsssyndrom’ (testicular dysgenesis syndrome) innført for å framheve enheten mellom disse tilstandene. Årsaken(e) til økningen i sykdommer relatert til mannlige genitalia er ukjent, men det er både epidemiologiske og eksperimentelle data som tyder på at økt østrogenpåvirkning, eller forstyrrelser i balansen mellom østrogener og androgener, tidlig i svangerskapet er en risikofaktor. Epidemiologiske studier har vist at risikoen for testikkelkreft har økt jevnt for fødselskohortene fra 1920-tallet og framover, bortsett fra en reduksjon i risiko for de som var født under andre verdenskrig. Tilsvarende observasjoner er gjort i Sverige og Danmark, noe som støtter hypotesen om at ytre forhold tidlig i livet (f eks endringer av mors kosthold under svangerskapet) spiller en rolle for utviklingen av denne kreftformen. Det er lansert ulike hypoteser om at økningen i forekomsten av testikkelkreft kan skyldes miljøgifter, både naturlige (f eks mykotoksiner) og menneskeskapte (f eks pesticider), som begge kan påvirke hormonelle forhold eller ha en direkte genotoksisk effekt. Røyking under svangerskapet er også foreslått som risikofaktor, men betydningen av disse faktorene i forhold til testikkelkreft er ikke avklart.

18

Økningen i gjennomsnittsvekten med påfølgende insulinresistens som har funnet sted i befolkningen de siste tiårene, kan også ha bidratt til økt østrogeneksponering under svangerskapet. Dette ved at insulin supprimerer syntesen av kjønnshormon-bindende globulin som binder østrogen i plasma. I så fall kan det indikere at testikkelkreft er en ‘sivilisasjonssykdom’ på linje med kreft i bryst (postmenopausalt), colon og endometriet, som også er assosiert med overvekt.

19

Genetikk og forskning (v/RIS og GL)

20

Behandling, prognostiske faktorer (v/DJ)

Testikkelkreft rammer i overkant 200 nye pasienter i Norge i året. Dette er den hyppigste kreftsykdommen blant unge menn (20-35 år). Insidensen er svakt økende. Med dagens behandling vil rundt 90% av pasientene helbredes for sykdommen. Det finnes i overkant av 3500 personer i dag som er behandlet for testikkelkreft. De maligne germinalcelle svulstene utgjør ca 95% av alle maligne svulster i testiklene, og disse er igjen jevnt fordelt mellom seminomer og non-seminomer. Jeg vil i forelesningen gå gjennom utredningsopplegg, stadieinndeling, behandling av de forskjellige stadier, bivirkninger, samt kontroll av disse pasientene1.

1 Schmoll HJ et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 15, 1377-1399, 2004

21

Differensialdiagnostiske aspekter (v/GKJ)

En korrekt diagnose er baseret på

- relevante kliniske oplysninger spec. alder, dernæst forandringens lokalisation, størrelse og udseende iøvrigt

- repræsentative snit fra velfikseret væv også fra nekroser og hæmoragiske områder

- rutinefarvede snit af god kvalitet - få diagnostiske immunohistokemiske markører

nødvendig anvendelse i forholdsvis få tilfælde - nogen histopatologiske erfaring

trods alt et relativt begrænset antal diagnostiske muligheder - få håndbøger

spec. WHO`s testistumorklassifikation 2004

Diagnostiske overvejelser - tumor versus tumor-lignende forandring

- germinalcelletumor versus non-germinalcelletumor - seminom versus non-seminom

WHO histologisk testistumorklassifikation 2004

- germinalcelletumorer - sex cord/gonadale stromale tumorer - andre tumorer - lymfomer - sekundære

Germinalecelletumortyper

- seminom - spermatocytiske seminom - embryonalt karcinom - blommesækstumor - trofoblastisk tumor - teratom

Seminoner inkludert morfologiske varianter med

- kribriform, pseudoglandulær eller tubulær struktur - højt mitosetal - syncytiotrofoblast

22

Seminom - differentialdiagnostiske problemer - ualmindelige varianter

- sparsomt stroma og få lymfocytter - talrige trofoblastiske celler - udtalte reaktive, granulomatøse forandringer - ardannelse - minimale non-seminomatøse komponenter - spermatocytisk seminom

Non-seminom - differentialdiagnostiske problemer - solid type af embryonalt karcinom - solid type af blommesækstumor - hæmoragiske og nekrotiske områder - varianter af trofoblastisk tumor - teratom med somatisk-type af malignitet

Non-germinalcelletumor – differentialdiagnostiske problemer

- epidermoid cyster - juvenil granulosacelletumor - Sertoli celle tumor - malignt lymfom - metastaser til testis

Immunhistokemiske markører til differentialdiagnostik ved testistumorer CK EMA AFP CD30 CD117 HCG PLAP INHIB SEM (+) - - - +++ (+) +++ - EC ++ - + ++ + - ++ - YST +++ - ++ - ++ - - - CC ++ + - - - +++ ++ +++ SS (+) - - - + - - - LYM - + - ++ ++ - - - SER ++ - - - - - - ++ Referanse: Winstanley AM et al. Handling and reporting of biopsy and surgical specimen of testicular cancer. European Urology 45, 564-573, 2004

23

Histologiske typer, del 1 (v/VA)

Intratubulær germinalcelle neoplasi UNS (IGCNU)

WHO definisjon: Germinalceller med rikelig vakuolisert cytoplasma med store uregelmessige kjerner og tydelige nukleoler lokalisert i sædkanalene. Synonymer: Intratubular malignant germ cell, carcinoma in situ, intratubular preinvasive tumor, gonocytoma in situ, testicular intraepithelial neoplasia, intratubular atypical germ cells, Forekomst: Hos voksne 2-4%, hos barn 2-8% av pasienter med kryptorkisme. 1% av menn med infertilitetsproblemer har IGCNU. Pasienter med intersex syndrom har IGCNU i opptil 25% av kasus. De fleste testes med germinalcelle tumor har i tellegg IGCNU. Siden risikoen for å ha IGCNU i kontralaterale testis er høy (25-50x) taes nålebiopsi av denne. I ca 5-7% oppdager man IGCNU. IGCNU oppdages også hos et stort antall av pasienter med primær germinalcelletumor retroperitonealt. Klinikk: Symptomene er som ved de assosierte funn; atrofi, kryptorkisme, infertilitet, tumor. Makro: IGCNU er en mikroskopisk diagnose. Mikro: Se definisjon. De maligne germinalcellene er større enn de normale spermatogoniene. De har rikelig med lyst eller vakuolisert glykogenholdig (PAS+++) cytoplasma. Kjernene er store, uregelmessige, hyperkromatiske med en eller flere nukleoler. Mitoser er ikke uvanlig. Cellene er som regel lokalisert basalt og mellom Sertolicellene. Cellene kan vokse pagetoid i rete testis og også i funikkelen. Immunhistokjemi: PLAAP og CD117 +++ Prognose: 50% -70% av kasus progredierer til malign germinalcelle tumor etter hhv 5 og 7 år

24

Seminom

M 90613 WHO definisjon: Germinalcelle tumor bygget opp av uniforme celler med lyst eller tett glykogenholdig cytoplasma med stor regelmessig kjerne med en eller flere nukleoli og tydelige cellegrenser Forekomst.: Ca 50% av alle germinalcelle svulster i testis. Gjennomsnittsalder er ca 40 år, ca. 5-10 år eldre enn pasienter med non-seminom. Seminom forekommer uhyre sjelden hos barn, ungdommer eller hos pasienter over 70 år. Klinikk: Forstørrelse av testis. Vanligvis ingen smerter. Av og til hydrocele. Prognose: Tumorstørrelse, nekroser, karinfiltrasjon og infiltrasjon i rete testis har vært relatert til prognose. Tumor metastaserer til paraaortale lymfeknuter, deretter til mediastinale og supraklavikulære. Hematogen spredning opptrer sent i forløpet og affiserer lever, lunge, skjelett og andre organer. Makro: Som regel forstørret testis med grå, kremliknende, lys rosa, bløt og homogen tumor med diffus eller knutet snittflate. Nekroser kan forekomme. Cyster og blødningsområder er uvanlig (ta alltid snitt av slike områder – de kan representere en annen germinalcelle differensiering som for eksempel teratom, embryonalt karsinom, plommesekk tumor eller choriokarsinom). Av og til sees tumor som multiple separate knuter. Tumor infiltrerer sjelden i epididymis eller funikkel. Mikro: Se definisjon. Tumorcellene danner vanligvis flak, grupper og strenger adskilt fra hverandre med tynne, mer eller mindre lymfocyttinfiltrerte bindevevsdrag. Av og til sees fibrøse drag og ”cyster” som gjerne har oppstått pga ødem. Granulomatøs reaksjon og fibrose sees relativt ofte og hvis dette er uttalt kan det være vanskelig å oppdage seminomet. I tillegg til den solide tumor sees også intatubulær vekst, infiltrasjon mellom tubuli og pagetoid vekst i rete. Som regel sees intratubulær germinalcelle neoplasi i testisvevet rundt tumor. Varianter: Seminom med kribriform, pseudoglandulær og tubulær vekst. IH kan være nyttig for å bekrefte diagnosen (PLAAP og CD117 +++, Inhibin, CD30 og AFP negativ) Seminom med høy mitosefrekvens, og uttalt pleomorfi har vært kalt atypisk seminom, anaplastisk seminom eller seminom med høy mitosefrekvens. Den prognostiske betydning av disse funn er kontroversiell og disse svulster skilles i følge den nye WHO boken ikke ut som egen gruppe.

25

Immunhistokjemi: PLAAP +++, CD117+++, cytokeratin og CD30 negativ eller bare svakt og fokalt tilstede. Differensialdiagnose: Embryonalt karsinom, inflammatorisk prosess (i tilfeller med svær granulomatøs reaksjon i seminomet), spermatocyttisk seminom, Leydig celle tumor og Sertoli celle tumor (i de tilfeller der cytoplasma er klart og det ikke sees tubuli), metastaser (malignt melanom). I alle disse tilfeller sees ikke IGCNU og immunhistokjemiske undersøkelser burde kunne begrense feildiagnoser.

26

Kasus 37

31 år gammel mann.. Operert for kryptorkisme 8-9 år gammel. Operert for kjempecelletumor i høyre proksimale humerus våren 2001. I begynnelsen av november 2003 merket han økning, ømhet og hard høyre testis. Ultralyd viste tumor i høyre testistestis og tumorsuspekte forandringer i venstre testis. Ingen tegn til metastaser. Lett forhøyet HCG preoperativt 10.11. 03 orkiektomi høyre side og reseksjon av testikkeltumor venstre side. Makro Høyre side :Flere distinkte gråhvite, bløte knuter i testisparenchymet. Mål:4cm, 1,3 cm og 1,7 cm. Venstre side: Mottatt 4 vevsbiter med diameter opptil 1,5 cm homogent, hvitlig vev med litt fast konsistens. Snitt fra høyre testis Diagnose: Høyre testis: Seminom -diameter 4cm. Ingen infiltrasjon i kar, rete testis, kapsel eller funikkel. Atrofi og IGCNU i omgivende tetisvev Venstre testis: (frysesnitt) Seminom med infiltrasjon i og gjennom kapsel. Karinfiltrasjon påvist. IGCNU påvist Oppfølging: 05.12.03 Fjernet venstre testis. Testis med postoperative forandringer og intratubulær neoplasi. Adjuvant kjemoterapi (2EP-kurer) Depot testosteron hver 14. dag Juni 2004 ingen tegn til spredning. Kommentar: Typisk histologisk bilde av seminom. Tumorcellene er jevnstore med rund kjerne, en til flere tydelige nucleoli, ganske mange mitoser, tydelige cellegrenser, lyst glykogenholdig cytoplasma (PAS +), karførende lymfocyttinfiltrerte bindevevsdrag med antydning til små granulomer. Tumorcellene er PLAAP +, CD30 -, HCG: enkelte få + mononukleære celler, hPL -, AFP -

27

Kasus 31

38 år gammel mann. Skade mot testikkelen for 8 år siden. Residiverende smerter i høyre testikkel de siste 5-6 år. Testikkelen har vært hard. I den senere tid dysuri og tiltakende forstørret testikkel. Høyre testikkel fjernet.. Makro: Testikkelen måler 4 x 3,5 x 2,5 cm. Ca 4/5 av testikkelen er inntatt av en uskarpt avgrenset fast gråhvit knut med nekroser. Tumor ligger helt opp mot rete. Ingen synlig infiltrasjon i tunica albuginea. Diagnose. Ekstirpert høyre testis med seminom med svær granulomatøs reaksjon og fibrose. Tumordiameter 3 cm. Uttalt fibrose og kronisk betennelse i kapselen, rete testis og bløtdelene utenfor. Karinfiltrasjon påvist. Epididymis og funikkel uten påvist tumorvev. Oppfølging: Bilaterale små lungefortetninger - bare synlig på CT - suspekt på metastaser. Dette ble observert. Normale tumormarkører. Inngikk i en randomisert studie og fikk 20 GY mot et paraaortalt felt. Ingen tegn til residiv Kommentar: Den svære granulomatøse betennelse med nekrose dominerer bildet. I de store konflerende granulomene sees også mindre områder med seminom. Det omgivende testisvev er atrofisk, men det sees også områder med spermiogenese. Det er ikke sett IGCNU i dette kasus, hvilket vanligvis er en hjelp til å stille korrekt diagnose hvis den granulomatøse reaksjon har destruert enda mer av tumorvevet.

28

Kasus 18

40 år gammel mann. Ømhet og økning av høyre testikkel fra desember 1999. Oppsøkte lege som ikke fant noe spesielt. Mulig betennelse og han ble antibiotikabehandlet. Noe reduksjon av størrelsen, men deretter igjen økning med knudrete partier. Ultralyd primo mai 2000 viste tumor i testikkelen. 10.05.00 fjernet høyre testikkel, epididymis og del av funikkel. Makro: Testis målte 8,5 x 7 x 6,3 cm, nesten fullstendig inntatt av en gråhvit tumor. Infiltrasjon til, men ikke gjennom tunica albuginea. Diagnose: Ekstirpert høyre testis med seminom, tumordiameter ca. 8 cm.. Infiltrasjon i testiskapselen, men ikke gjennom denne. Karinfiltrasjon påvist. Tumorinfiltrsjon i rete kan ikke vurderes. Epididymis og funikkel uten påvist tumorvev Oppfølging: Vurdert som Seminoma testis stadium I -”wait and see” CT abdomen desember 2001 viste retroperitonealt recidiv -12mm-cytologisk verifisert. 4EP-kurer. Lett forhøyet HCG og AFP. BEP kurer. 12.06.02: retroperitonealt glandeltoilette. Hist.us: Ingen metastaser (eller nekroser). April 2004: recidivfri Kommentar: I snittet sees et typisk seminom. Det er karførende bindevevsdrag med manglende eller sparsom lymfocyttinfiltrasjon. Her sees større og mindre cyster og spalter som kan gi et løsmasket inntrykk. Tumor er PLAAP +++, CD30 -, enkelte av cystene er kledt av AE1/AE3 +++ celler, enkelte celler er HCG +++, CD117 – (!), AFP -.

29

Kasus 17

Sykehistorie: 55 år gammel mann. Skilt, et barn. For et år siden spark mot h. testis som hovnet opp. Tiltakende størrelse fra april 2004. Klinisk stor tumor som fylte opp høyre skrotalhalvdel. Ultralyd ga mistanke om malign tumor. Preoperativ HCG: 510. 28.06.04 orkiektomi. Makro: Høyre testikkel måler 8 x 6 x 6cm med en gråhvit spraglet tumor med gulenekroser som inntar hele testikkelen. Mulig infiltrasjon i kapsel og i rete. Diagnose: Ekstirpert testis med blandet germinalcelle tumor differensiert som seminom og embryonalt karsinom. Tumordiameter 8 cm. Syncytiale kjempeceller påvist. IGCNU påvist Sikker karinfiltrasjon ikke påvist Infiltrasjon i rete testis og gjennombrudd av kapsel med infiltrasjon i peritestikulært vev. Infiltrasjon i epididymis og funikkel ikke påvist. Oppfølging: Innlagt DNR til kjemoterapi 27.07.04 To BEP kurer planlagt. HCG<5 postoperativt Nålebiopsi fra venstre testis uten påvist intratubulær germinalcelle neoplasi Kommentar: I snittet sees et typisk seminom som omgir en knute med tumorvev med nekroser og større og mindre cyster og spalter. Tumorcellene i denne knuten likner på seminomcellene, men har noe større kjerner, tydeligere cellegrenser, flere mitoser og spaltene er kledt av epitelliknende celler. Det er ingen lymfocyttinfiltrerte bindevevsdrag i denne knuten.. Dette er et område med embryonalt karsinom. I seminomkomponenten sees også syncytiale kjempeceller som forklarer den økte HCG-verdi preoperativt. Immunhistokjemisk er seminomkomponenten PLAAP +++, CD30 -, AE1/AE3-, HCG +++ i trofoblastcellene, hPL + i enkelte få celler. Den embryonale karsinomkomponent er også PLAAP + men svakere og mer flekkvis, CD30 +++ og AE1/AE3 +++. Det er viktig å gjenkjenne non-seminom komponenter i germinalcelletumores da disse pasientene får en helt annen behandling.

30

Spermatocyttisk seminom

M 90633 WHO definisjon:.En tumor bygget opp av germinale celler som varierer i cellestørrelse fra lymfocyttliknende til 100 my i diameter med størstedelen av tumorcellene av intermediær type. Forekomst: Meget sjelden tumor. Klinikk: Forstørrelse av testis. Forekommer som regel hos eldre menn. Gjennomsnittsalder 52 år. De fleste svulster er unilaterale og finnes bare i testis (ikke i ovarier, i midtlinjen retroperitonealt, mediastinalt eller i hjernen). Negative tumormarkører. Prognose: God. Denne tumor metastaserer ikke (bare ett kasus er rapportert). Makro: Ofte store svulster, 7 cm (2 - 20 cm), bløte, velavgrensete svulster med slimet frambukende snittflate, kan være knutet, cystisk og med blødninger. Mikro: Se definisjon. Tumorcellene ”henger ikke sammen”. Stroma er løst og ødematøst. Lymfocyttreaksjon og granulomdannelse sees vanligvis ikke. Glykogen sees ikke. Immunhistokjemi: De fleste IH markører for germinalcelle tumores er negative. Differensialdiagnose: Seminom, lymfom.

31

Kasus 30

83 år gammel mann. Gift 3 barn. Sommeren 96 økt størrelse av venstre testikkel. Ultralyd viste en uregelmessig ekkofattig forandring på 3 cm, suspekt på malignitet. Lab.verdier: AFP og HCG normale. Orkiektomi. Makro: Testis måler 7 x 4,5 x 4,5 cm med en velavgrenset, gråhvit, gelatinøs, knudret tumor med sentralt henfall. Tumor måler 4,5 x 4 x 3,5 cm og strekker seg ut mot rete testis og tunica albuginea Diagnose: Spermatocyttisk seminom, tumordiameter 4,5 cm. Infiltrasjon i, men ikke gjennom tunica albuginea. Infiltrasjon til, men ikke i rete testis Infiltrasjon i kar, epididymis og funikkel ikke påvist. Oppfølging: Ingen mistanke om metastaser. Negativ CT abdomen og bekken. Ingen videre behandling. Død i oktober 2000 av ukjent årsak. Kommentar: Typisk kasus med spermatocyttisk seminom. Det sees ”tre cellestørrelser” (kan være vanskelig å oppdage hvis man ikke leter). Det er ødem, noe fibrose og blødning. Bindevevsdrag med lymfocyttinfiltrasjon mangler. Det sees intratubulær vekst av spermatocyttisk seminom, men IGCNU sees ikke. Referanser: Burke AP, Mostofi FK. Spermatocytic seminoma. A clinicopathologic study of 79 cases. J Urolog Pathol. 1; 21-32: 1993 Theaker JM, Mead GM. Diagnostic pitfalls in the histopathological diagnosis of testicular germ cell tumours. Current Diagnostic Pathology 10; 220-228: 2004.

32

Histologiske typer, del 2 (v/GCA)

Non-Seminom

Germinalcellesvulster av non-seminom-type hos menn kan betraktes som abnorme graviditeter. De enkelte differensieringsformer kan derfor gjenkjennes hvis man er kjent med det histologiske utseende på foster, inkludert plommesekk, og placenta-vev. Også flere av de immunologiske markører man benytter i diagnostikken er de samme som ved vanlig graviditet: placenta alkalisk fosfatase, humant choriogonadotropin og alfa føtoprotein. Hyppigste non-seminom i ren form er embryonale karsinomer, som anslagsvis utgjør mellom 2 - 20% av germinalcellesvulstene. (De store forskjellene i insidens reflekterer først og fremst ulik praksis vedr. inklusjon av mindre områder med plommesekkdifferensiering og toleranse av primitivt mesenchym i tilgrensning til EK, noe som tradisjonelt har vært tolererert som del av karsinomet.) Kasus 25 er et slikt eksempel på tumor med bare én histologisk type (”pure forms”). I rundt halvparten av germinalcellesvulstene hos post-pubertale menn sees mer enn én type differensiering, slik det også er å forvente ved forsøk på foster og morkakedannelse. De øvrige eksempler på differensieringstyper i det kommende kapittel er derfor tatt fra områder med relativt ”ren” differensiering i svulster med flere vekstmønstre. Alle celletyper i germinalcellesvulster hos menn er å oppfatte som maligne, uavhengig av mengde og et tilsynelatende høyt differensiert og cytologisk ”benignt” utseende, og har evnen til å metastasere. Det er derfor et poeng å gjenkjenne de ulike differensieringer og å nevne disse i diagnosen. Dessverre foreligger ofte ennå ikke svar på serologiske markører når preparatet undersøkes av patolog. Kliniker bør derfor be om en revurdering av preparatet hvis de serologiske markører ikke er i overenstemmelse med den histopatologiske diagnosen. Non-seminomer med dårlig evne til å differensiere er assosiert med dårligere prognose. Tumores med dominerende komponent av embryonale karsinomer (i ren form eller i mer enn 50% av tumor), eller manglende funn av plommesekk eller teratom fremheves som ugunstige prognostiske faktorer i blandede svulster i stadium I (se WHO 2004 for referanser). Selv om kriteriene for f.eks diagnose av plommesekkdifferensiering som egen tumorkomponent er uklare, fremhever dette ytterligere behovet for gjenkjenning av de ulike differensieringsmønstre.

33

Kasus 10

Embryonalt karsinom Sykehistorie: 28 år. Samboer, ingen barn. Snekker. Ingen descensproblemer. I lengre tid diffuse magesmerter og tung pust (mulig allergisk betinget). Siste måned gradvis økning av testikkelstørrelse med ømhet høyre side, nevnt tilfeldig under konsultasjon av annen årsak hos fastlege, umiddelbart henvist og operert samme dag. Laboratorieverdier: AFP <5, HCG ikke undersøkt. Makro: På snittflaten et diffust avgrenset område med gråhvitt spettet vev med blødninger, største tverrmål 0,3 cm. Kapselen er intakt. Snitt fra makroskopisk tumor. Mikro: Det sees tumorceller med epitelialt preg og grov cellulær atypi. Tumor vokser relativt kompakt med sprekkdannelse i områder og kjertel-lignende strukturer og strenger. Enkelte reder viser klemmeskade i periferien. Det er ingen vesentlig betennelsesreaksjon. Tumor vokser i kar. Tilgrensende parenchym viser fokale in-situ forandringer av ikke klassifiserbar type, men det er også normal spermiogenese. Immunhistokjemi:AE1/AE3+, PLAAP+, CD30+. Oppfølging: På grunn av høyrisiko stadium I (karinnvekst) gitt adjuvant cytostatikabehandling (2 BEP-kurer). Pasienten sliter med psykiske ettervirkninger, samlivsbrudd. Siste kontroll juni 2004 viste ingen tegn til residiv. Kommentar: Kasus er et klassisk eksempel på et embryonalt karsinom, med lite reaksjon i tilgrensende vev og nærmest totalt fravær av betennelsesceller. I testisparenchymet utenfor karsinomet ble det også påvist små infiltrater av seminom i interstitiet og i kar, såkalt ”mikroinvasivt karsinom”2. (Dette er ikke fremstilt i kurssnittet, men på CD-fil fra kasus.) Dette er et relativt vanlig funn ved germinalcelletumores med intratubulære forandringer i tilgrensende parenchym og er påvist i 20% av GCT av non-seminom type og i nesten halvparten av non-seminomer med en tydelig seminomkomponent. I slike tilfeller er imidlertid skillet mellom seminomkomponent og såkalt mikroinvasivt karsinom uklar. Prognostisk er det ikke vist noen forskjell på pasienter med eller uten mikronvasivt karsinom så lenge tumor er begrenset til testikkelen (”stage I”), men andre faktorer som for eksempel størrelse eller karinnvekst er ikke nevnt i de statistiske analysene1.

2 Eyben FE et al. Microinvasive germ cell tumour (MGCT) adjacent to testicular germ cell tumours. Histopathology 44, 547-554, 2004.

34

Kasus 25

Embryonalt karsinom, invasivt og in situ Sykehistorie: 24 år. Ingen barn. Ingen descensproblemer. Tidligere stoffmisbruker.Tumor colli siste år, biopsi våren 04 viste lymfeknute med markert follikulær hyperplasi, HIV negativ. Nylig palpert forstørret, ruglete testikkel høyre side samt liten knute venstre side. Ultralyd viste hypoekkoiske lesjoner med mye kalk. Ingen metastaser. Orkiektomi høyre side. Laboratorieverdier: Preoperativt AFP og HCG <5. Makro: Testikkelen måler 4,8 x 3,2 x 2,5 cm. I øvre pol en tumor med diameter 3 cm, grågul, nokså fast og brunlig spettet. Tunica albuginea er litt buklet på utsiden av tumor, men det sees ikke tumorgjennombrudd. Tumor ligger inn mot rete testis. Mikro: Det sees et grovt atypisk epitelialt tumorvev i knuter med sentrale nekroser og kraftig betennelsesreaksjon. I tilgrensning til tumor sees tubuli utfylt av tumor-”sylindre” med komedonekroser og kalkavleiring. Det sees også intrabulært seminom, dels i samme tubuli som in-situ EK. Immunhistokjemi: CD30+, PLAAP+, AFP-, HCG-. Cytogenetisk undersøkelse: Karyotype: 46, XY. Ingen klonale avvik påvist i vevsprøver, hverken fra høyre eller venstre side (frysesnitt, se nedenunder). Oppfølging: Frysesnittsdiagnose fra venstre testikkel viste to knuter på hhv 1 og 2cm med umodne sertolicelleknuter, såkalt ”Picks adenom”, og testikkelen ble ikke fjernet på denne side (se CD-rom for illustrasjon). Innstøpt materiale viste heller ingen mistanke om in situ. Klinisk ble tumor høyre side vurdert som non-seminom av lavrisiko type (ingen innvekst i kar, kapsel eller rete testis) og ”wait and see”. Kontroll etter 10 uker upåfallende. Kommentar: In situ forandringer av embryonal karsinomtype vokser ofte som ”ormer” med sentrale komedonekroser eller kalk, og kan være vanskelig å skille fra kar-innvekst. Karmarkørene CD31 og CD34 ga i dette tilfelle negativt resultat. Embryonale karsinomer kan provosere en kraftig immunologisk respons med rikelig betennelsesceller. Pasienten hadde også glandelsvulst på hals, men dette har sannsynligvis vært et tilfeldig funn. En kraftig epiteloidcelle-reaksjon i drenasjeområder fra germinacellelsvulster er imidlertid ikke uvanlig og økt forekomst av sarkoidose har vært rapportert.

35

Kasus 24

Embryonalt karsinom og plommesekktumor: embryom Sykehistorie: 24 år. Lastebilmekaniker. Ingen descensproblemer. Ingen barn. Astma. Kjent tumor i høyre testikkel 2 måneders tid før kontakt med lege. Tumor smertefull til å begynne med. Også smerter i mage og rygg, men ryggsmerter også fra før. Us. viste appelsinstor tumor i testikkel samt forstørrete lymfeknuter paraaortalt på høyde med nyrearterier. Orkiektomi sept. 94. Laboratorieverdier: LD preop. >1100, AFP og HCG ukjent (ikke i journal). Postoperativt LD 760, AFP 350, HCG 105, normalisering av verdier etter cytostatika. Makro: Testikkel med største mål 10 cm, nesten helt gjennomsatt av tumor med hvitlig preg perifert og med store nekroser og blodige områder. Mikro: Vevet er preget av nekroser og betennelse. Store områder vokser epitelialt med cyster, hulrom eller kribriformt. Tumor vokser i to cellelag, hvorav det ene er tydelig lavere. Det sees også solide områder med mer typisk EK utseende og med mikrocystisk, løsmasket preg som ved PS, spesielt inn mot nekroser. Det er spredte trofoblastceller og minst ett fokus med sannsynlig CC-utvikling. Immunhistokjemi: AE1/AE3 ++ i begge cellelag av embryom, det laveste kraftigst, AFP + i lavt cellelag, CD30 +, PLAAP + (i EK). HCG + i trofoblaster og foci med mulig choriokarsinom Oppfølging: Mistanke om lungemetastaser i tillegg til retroperitonealt. 4 BEP-kurer, deretter høyresidig glandeltoilette. God behandlingseffekt med komplett regresjon av metastaser. Ved siste kontroll i 2000 residivfri. Ingen persisterende nevropati, i fullt arbeid. Kommentar: Kasus er eksempel på embryom-differensiering, en intim blanding av plommesekk og embryonalt karsinom. De fleste betrakter dette som en blandet tumor.

36

Kasus 6

Embryonalt karsinom med blastocyster og choriokarsinom Sykehistorie: 27 år, ugift, ingen barn. Descenderte testikler. Fra febr. 92 merket øm tumor i høyre testis. Litt hevelse i venstre mamille. Ultralyd viste 12 mm tumor. Rtg. thorax u.a. Orkiektomi i april 92. Laboratorieverdier: Preoperativt: AFP 17, HCG 25590, postoperativt: HCG 45420. Fra juli 92 AFP og HCG <5. Makro: I nedre pol en 1,2 cm spettet, lyst grålig tumor. Mikro: Relativt velavgrenset tumor med dels solid, dels papillær eller cystisk vekst. Solide og papillære områder viser store grovt atypiske, kubiske til sylindriske celler. Cystiske strukturer med mer avflatet epitel minner om blastocyster. I tillegg sees rikelig syncytiale kjempeceller, dels avflatet over kompakte reder av trofoblastlignende tumorceller. Immunhistokjemisk undersøkelse: CD30 + (tydeligst i papillære områder og ”blastocyster”). HCG + (trofoblast). AFP+ (bare enkelte celler). PLAAP+ (ikke i kjempeceller). Oppfølging: CT abdomen i mai 92 viste flere metastaser > 2 cm. Cytostatikabehandlet mai til august (BEP og EP), retroperitonealt glandeltoilette oktober 92 med fullstendig regredierte metastaser. Utviklet betydelig nevropati under behandlingen, ved siste kontroll i 98 fortsatt kontinuerlige smerter under fotsåler og noe nummenhet i fingre. Bleomycin-indusert lungefibrose normalisert etter ett år. Lett redusert hørsel. Fullført ingeniørstudier etter behandling, i fullt arbeid. Ingen resttumor. Gjenværende testis atrofisk. Kommentar: Dette kasus ble primært diagnostisert som et embryonalt karsinom med rikelig syncytiotrofoblastceller. Det kan sees nokså rikelig med syncytiotrofoblastceller i embryonale karsinomer, men i dette tilfelle sees også foci med lagdeling og mer kompakte lag av celler som tolkes som intermediær trofoblast. Disse områdene ble oppfattet som EK. Det er viktig å være oppmerksom på at trofoblastceller kan vise samme grad av atypi som embryonalt karsinom og at det kan finnes flytende overgang mellom de to differensieringene. Legg merke til at CD30 ikke er spesifikt for EK, men også kan reagere med trofoblast. EK-komponenten viser her for øvrig et sjeldent vekstmønster, med rikelig cyster som sannsynligvis representerer forsøk på blastocyst-dannelse, altså et tidlig stadium av embryogenesen.

37

Kasus 2

Plommesekktumor med granulomatøs reaksjon Sykehistorie: 20 år. Ugift, ingen barn. Feberkramper som barn, lett sentral og kortikal atrofi, Tourettes syndrom. Ingen descensproblematikk. Merket kul i venstre scrotum vinteren 97. Ryggsmerter våren 97, til slutt immobiliserende. Ved palpasjon og ultralyd påvist ert-stor tumor og hydrocele i venstre testis, rtg. thorax viste multiple lungemetastaser, CT store tumormasser i mediastinum og retroperitonealt/paraaortalt med mulig affeksjon av m.iliopsoas. Usikre lesjoner i lever og milt. Hydronefrose venstre side. Orkiektomi. Laboratorieverdier: AFP normal, HCG >55000, LD >2000. Makro: 1,3 cm stor, kulerund tumor i nedre testispol. Hydrocele i øvre pol, tverrmål 2,5 cm. Mikro: Det sees en velavgrenset tumor dominert av to komponenter: strenger med antydning til tubulusdannelse og epiteloide celler med rikelig eosinofilt cytoplasma, granulomdannelse og kjempeceller. Sentralt sees også overgang til områder med solid og dels mikrocystisk vekst. Trofoblaster sees ikke. Immunhistokjemi: Epitelial komponent og solide, mikrocystiske områder: AE1/AE3++, CK8+. Granulomatøse områder: CD68+, vimentin+, CD3+ (i T-celler), AE1/AE3-, AFP-, PLAAP-, CD30-, calretinin-, inhibin-, Myo D1-. Oppfølging: I tumor ble det også påvist områder med teratom og embryonalt karsinom (ikke i kurssnitt). Pasienten fikk respirasjonsproblemer etter orkiektomi i juli og ble innlagt som ø-hjelp. C-BOP og BEP kurer ble gitt fra juli til oktober 97. Venstresidig retroperitonealt glandeltoilette ble utført november 97 uten at vitalt tumorvev ble påvist, men likevel økning av HCG. Metastaser til hjernen ble oppdaget desember 98 og kirurgisk fjernet, senere residiv både i hjerne og lunger. Mors januar 99. Kommentar: Man ser relativt ofte en kraftig og granulomatøs epiteloidcellereaksjon i intim relasjon til plommesekktumor av denne type, men dette er ikke spesifikt kommentert i lærebøkene. HCG er ikke undersøkt på snitt, men kjempecellene har ikke utseende som trofoblastceller. CD68+ bekrefter at det dreier seg om makrofager. Det er sannsynlig at pasientens metastaser viste en annen differensiering enn primærtumor, noe blant annet de høye HCG-verdiene tyder på. Tumor i hjernen ble diagnostisert som "udifferensiert karsinom".

38

Kasus 3

Plommesekktumor Sykehistorie: 31 år. Samboer, ingen barn. Ingen descensproblemer. Sommeren 91 smerter i venstre flanke, oppfattet som nyresten. Samtidig øm i venstre testis. I desember oppsøkt lege grunnet smerter i korsrygg. Påvist stor solid tumor i venstre testis, innlagt samme dag og orkiektomert. Laboratorieverdier: AFP 490, HCG <5. Makro: 8 cm stor testikkel, nesten helt inntatt av tumor med vekslende konsistens, dels faste og cystiske som ved teratom, dels mykere. Mistanke om gjennomvekst av kapsel. Kurs-snitt fra mykere område. Mikro: Tumor med varierende utseende: makro- og mikrocystiske områder, dels med eosinofile globuli i cytoplasma, endodermalsinus strukturer, strengformet vekst i myxoid stroma eller solide områder. Det sees også områder med mye eosinofilt stroma, dels i relasjon til kar. Immunhistokjemi: AE1/AE3+, AFP+, PLAAP-. Oppfølging: Påvist metastaser retroperitonealt. 4 CEB-kurer januar 92. Fra februar normale serummarkører. Venstresidig retroperitonealt glandeltoilette mai 1992 viste regredierte forandringer og tre gjenværende metastaser differensiert som modent teratom. Residivfri fram til mai 98, da det ble påvist tumor i gjenværende testikkel, histologi viste seminom, tumorvekst i rete testis og inn til epididymis, gjennomvekst av kapsel og i kar. Normale tumormarkører, ingen metastaser. "Wait and see". Testosteronsubstitusjon med store problemer med dosering, plaget av aggressivitet og dårlig libido. Nedfrosset sæd for dårlig for IVF-forsøk. Samlivsbrudd i 00. Ingen nevropatier. I fullt arbeid. Ved siste kontroll i mai 2004 residivfri. Kommentar: Kasus er et eksempel på ulike typer differensiering av plommesekktumores. Pasienten utviklet senere også tumor i høyre testikkel. Risikoen for ny tumor i gjenværende testikkel er generelt øket hos pasienter med germinalcelletumores og regnes som 20x større enn hos normalbefolkningen hvis gjenværende testikkel ble definert som normal. Risikoen er betydelig større hvis gjenværende testikkel har vært kryptorkid eller er atrofisk.

39

Kasus 9

Plommesekktumor, dels myxoid Sykehistorie: 39 år, ugift. Tvillinger, 4 år gml. Venstre testikkel descendert først i barneårene. I 95 betennelse i høyre lyske, antibiotikabehandlet. Samme tidspunkt hevelse i testikkel. Henvist sykehus, innkalt etter 18 mnd. Time til ultralyd, men uteblitt fordi legen sa det var for sikkerhets skyld og "bare" hydrocele og ikke farlig. I juli 98 forstørret glandel i fossa supraclavicularis ve. side, henvist under mistanke om lymfom, finnålsaspirasjon viste malign tumor, type usikker. Utbredt sykdom med stor tumor i høyre testis, metastaser til lunger og lymfeknuter. Orkiektomi juli 98. Laboratorieverdier: AFP 11575, HCG <5 Makro: Ca 9 cm, delvis nekrotisk tumor som inntar hele testikkelen, gjennomvekst av kapsel med polyppøse masser på utsiden. Mikro: Bildet er blandet. Tumor er dominert av strenger og nettverk av atypiske celler i myxoid stroma. Det er også overgang til solid vekst i disse områdene. Videre sees områder med cystisk vekst og kjertellignende strukturer. Det er også områder med spolformet stroma Immunhistokjemi: APF++ (mye forurensing, også rete testis og epididymis), AE1/AE3+ (bortsett fra enkelte spolformede områder). Protein S100-, desmin-, actin-, SMA-. Oppfølging: C-BOP/BEP kurer juli til november, høyresidig retroperitonealt glandeltoilette desember 98 med nekroser >5cm uten gjenværende vitalt tumorvev. Delvis sykemeldt ca. ett år, senere i fullt arbeid. Nevropati i underekstremiteter. Fryser lett. Ubehag ved høye toner. bilateral tinnitus, redusert hørsel. Retrograd ejakulasjon. Forbigående psykiske problemer med forvirringstilstand, suicidalforsøk og stoffmisbruk. CT hjerne u.a., MR ikke gjennomført. Ved siste kontroll 2003 i fullt arbeid, normal seksualfunksjon, persisterende nevropati. Etter 5 år oppfattet som varig kurert, ingen videre kontroller. Kommentar: Kasus er ment å illustrere det myxoide vekstmønster av plommesekkstumor, men det sees også andre former med cyster og kjertler. Det foreligger også elementer av umodent teratom som initialt ble oversett. Slik avgrensning kan være vanskelig og vel også vesentlig av akademisk interesse så lenge man ikke har mistanke om sekundær malign utvikling.

40

Kasus 26

Plommesekktumor, parietal variant i metastase Sykehistorie: 22 år. Student. Ingen barn. Ingen descensproblemer. Merket ubehag og kul i testis et par uker. Brunlig sæd i perioder. Ikke gynekomasti. Ryggsmerter. CT abdomen viste 16 cm stor prosess i kraniokaudal retning, opp til leverhilus og 5 cm stor tumor i mediastinum. Orkiektomi som viste malign germinalcelletumor av non-seminomtype med stor choriokarsinomkomponent. Cytostatikabehandling nov. 99 til mars 00, retroperitonealt glandeltoilette. Laboratorieverdier: Ved primærdiagnose: HCG >12.000, AFP ukjent. Makro: Retroperitonealt glandeltoilette montert på korkplate med en lobulær tumor med mål 13,5 x 8,5 x 7 cm. På snittflaten en overveiende multicystisk glattvegget tumor. I kaudal ende ses cyster utfylt av et gulaktig nekrotisk vev. I mindre områder har tumor et mer kompakt gråhvitt utseende. Mikro: Det sees et antydet lappedelt, men solid tumorvev med lyse, epiteloide celler som overveiende ligger i smale border adskilt av rikelig hyalint, basalmembranlignende materiale. Langs periferien av noen av redene er cellene sylindriske. Kjernene er relativt monomorfe ved liten forstørrelse, men ved større forstørrelse sees litt ujevn form, tydelige, men små nukleoler og aksentuert kromatin. Immunhistokjemi: AE1/AE3+, EMA+, vimentin+, S-100+. APF-, actin-. Andre spesialundersøkelser: Amyloid ikke påvist (Kongo-farging). Oppfølging: I perioden juni til august 2000 også fjernet retroperitoneale lymfeknuter venstre side uten metastaser, samt tumores i mediastinum (modent teratom) og i høyre lunges overlapp (tolket som sannsynlig regrediert tumorvev). Cytogenetisk undersøkelse av metastasen i mediastinum viste anormale karyotyper, deriblant isokromosom 12 (i12, p10). Residivfri ved siste kontroll juni 2004. Lette Raynauds fenomener, lett øresus, men god allmenntilstand. Kommentar: Initialt ble området i det utsendte snitt mistenkt å være sekundær adenokarsinomutvikling (svakt EMA+). Kasus ble sendt flere internasjonale eksperter for vurdering. Connie Parkinson i London gjorde oppmerksom på en referanse i Am J Surg Pathol, 24, 257-273, 2000, som illustrerte såkalt parietal variant av plommesekktumor, som viser helt samme vekstmønster. Uttrykket parietal referer til det rikelige ekstracellulære basalmembran-materialet i tumor. Det indre, parietale lag av normal plommesekk er belagt med en tykk basalmembran (Reichert’s membran), og tumor er tenkt å etterape dette. Basalmembranlignende eosinofilt materiale gjenfinnes ekstracellulært også i de fleste PS med annet vekstmønster, men ikke i samme grad. I andre områder ble funnet sekundære sarkom-komponenter (ikke i snitt, se CD-rom).

41

Kasus 32

Non-seminom, blandet type Sykehistorie: 24 år. Enslig, bor på behandlingshjem grunnet ADHD og epilepsi. Orkiopeksi bilateralt som barn. Kjent tumor i høyre scrotum siste måned. Metastaser ikke påvist. Orkiektomi. Laboratorieverdier: HCG 6190, AFP 1917. Makro: Testikkel med største mål 9 cm, inntatt av tumor med cyster, nekroser og hvitlige områder. Bare en smal brem av sannsynlig testisparenchym i periferien. Ingen mistanke om gjennomvekst av kapsel. Mikro: Dominerende i snittet er knuter med trofoblastceller, typisk med et lag av syncytiotrofoblastceller. Det sees kompakte områder med litt mer blandet epitelialt preg, dels med vakuolisering. I tillegg sees komponenter av modent og umodent teratom. Ìmmunhistokjemi: AE1/AE3+, HCG+ i choriokarsinom, AE1/AE3+, AFP+ i plommesekktumor, CD30+, PLAAP+ i mer epiteliale områder.

Oppfølging: Cytostatikabehandling (stadium I, høyrisiko-gruppe grunnet karinnvekst) til juli 2002. Residivfri ved senere kontroller, sist i august 2004. Kommentar: Tumor viser noe av det rikholdige spekter man kan se ved non-seminomer av blandet type.

42

Kasus 16

Polyembryom Sykehistorie: 24 år. Smerter og øket størrelse av venstre testikkel siste måned. Orkiektomi 1950. Laboratorieverdier: ikke undersøkt. Makro: Testikkel med mål 5 x 4 x 5cm. I den ene enden sees valnøttstor tumor. Mikro: Det sees et ødematøst vev med multiple embryoide legemer med litt varierende utseende, men der man kan gjenkjenne en embryonalplate med to cellelag. Amnion og plommesekk er antydet. Det sees også tilgrensende del av modent teratom med plateepitel og kjertelstrukturer. Immunhistokjemi: AE1/AE3+, AFP+, HCG+. Oppfølging: Ingen ytterligere behandling, ikke residiv. 31 år senere (1981) diagnosert seminom i høyre testikkel (HCG og AFP <5), orkiektomert og strålebehandlet. I 1989 småcellet lungekarsinom ve. side, cytostatika- og strålebehandlet. Mors 1990. Kommentar: Rene polyembryomer er ikke rapportert i testikkelen. Polyembryom-differensiering er også sjeldent å finne i så ren form som dette, men spredte embryoide legemer sees ofte i umodne teratomer og plommesekktumores. Man er uenig om hvorvidt legemene er å anse som et meget umodent stadium av teratom eller en unik og høyt differensiert variant av embryonalt karsinom og plommesekktumor, analogt med embryomer. Tumores med polyembryom-komponenter skiller seg ikke klinisk fra øvrige germinalcelletumores av blandet type. Denne pasienten overlevde sin første testikkeltumor uten annen behandling enn kirurgi.

43

Kasus 28

Umodent teratom (i blandet tumor) Sykehistorie: 32 år. Samboer, 2 barn. Selger av yrke. Kjent tumor i venstre testikkel medio april. Ingen metastaser. Orkiektomi. Laboratorieverdier: AFP 18, HCG <5, NSE 5. Makro: Snittflaten viser en sentral tumor med diameter ca 3 x 3 x 2,5 cm. Gråhvit snittflate med enkelte små blødninger og små cyster, men nekroser ikke sett. Ytterligere en knute sees opp mot øvre pol, mer hvitlig og homogen, tverrmål ca. 1 cm. Det er ikke sett gjennombrudd av kapsel. Kurs-snitt fra største knute. Mikro: Det sees tumorvev dominert av umodent stroma, dels med umoden brusk og nevroektodermale elementer. Stroma er celletett med rikelig mitoser. Det er nokså rikelig med kjertelstrukturer. Epitelet i de fleste av disse er grovt atypisk, men med antydet "snutedannelse" apikalt og med et løsmasket tilgrensende stroma i flere områder. Omliggende vev viser intratubulær neoplasi. Immunhistokjemi: AFP+, fokalt i kjertelområder med løsmasket stroma. CD30+ i øvrige epiteliale områder. CD99+, Fli-1+, Myf-4+, fokalt, betydning usikker. Actin(+). Oppfølging: Vurdert som non-seminom av lav risiko pga manglende innvekst i kar, kapsel eller rete, ”Wait and see”. Residivfri ved siste kontroll august 2004. Kommentar: I umodne teratomer kan det være svært vanskelige å skille ut evt. sekundære maligne komponenter av mesenchymal eller nevroektodermal opprinnelse, selv med stor erfaring. Det ble her gjort forsøk på bedre definering ved hjelp av immunhistokjemi. Myf 4 er en kjernemarkør mot skjellettmuskel myogenin og nyttig for gjenkjenning av rhabdomyosarkomer, men i umodent teratom forventes tilstedeværelse av umoden tverrstripet muskulatur. CD99 (cytoplasma) og Fli 1(kjerne) er begge rettet mot den spesifikke translokasjonen i Ewing sarkom/PNET (t(11;22)(q24;q22)), med Fli 1 som den mest spesifikke. I germinalcelletumores foreligger imidlertid en rekke kromosomale avvik, også på kromosom 11, og betydningen av deteksjon av slike translokasjoner i testis-svulster er derfor ikke avklart. Se forøvrig avsnitt om sekundær malign utvikling for referanser. Man konkluderte derfor i dette tilfelle med at det mesenchymale stroma mest sannsynlig var del av en umoden komponent i teratomet og pasienten fikk ingen adjuvant behandling. Det gjenstår å se om dette var riktig. For øvrig vises til avsnitt om sekundær malign utvikling for nærmere diskusjon om prognose. Denne tumor inneholder også komponenter av plommesekk og sannsynlig embryonalt karsinom, men også disse kan være vanskelig å skille ut når de er så tett ”integrert” som her. I andre snitt ble det vist seminom.

44

Kasus 1

Arr, utbrent tumor Sykehistorie: 29 år, samboer, en 2 årig sønn. Jojo-testis venstre side, høyre side alltid noe større. I mai 94 fjernet gynekomasti ve. side. Desember 95 ryggsmerter, senere tungpusten, feber og nattesvette, vekttap. Antibiotikabehandlet mot mistenkt pneumoni, innlagt. Påvist multiple rundskygger, 2-3 cm diameter, i begge lunger. Nålebiopsier fra lunge viste fragmenter av nekrotisk vev med gjenværende skygger. Ekspansiv prosess i abdomen v/høyre binyre, levermetastaser. Ultralyd testikler uten sikker tumor, noe større og fastere på høyre side, venstre virker atrofisk. C-BOP/BEP behandling. Bilateralt retroperitonealt glandeltoilette juli 96, helt nekrotiske metastaser. Under oppholdet påvist hjernemetastaser, stråle- og kjemoterapibehandlet, 2.linje-prep (adriamycin og actinomycin). Høsten 98 resesert hjernemetastase uten funn av vitalt vev, nekrose. Januar 02 palpert liten lesjon i venstre testikkel, orkiektomi. Laboratorieverdier: Før behandling HCG >300 000, AFP <5. Makro: I distal del en hvitlig skinnende tumor, største tverrmål 12 mm. Mikro: Velavgrenset strukturløst kollagenrikt område med spredte kar. Omgivende testiparenchym atrofisk, in situ forandringer sees ikke. Immunhistokjemi: Ikke utført. Oppfølging: Uttalt nevropati. Ved siste kontroll i mai 04 epilepsi og ve.sidig hemiparese, sekvele etter hjernetumor. I bedring etter opptrening på Sunnås . Arbeider deltid. Kommentar: Denne pasienten ble primært registrert som ekstragonadal tumor. Det foreligger imidlertid ingen typisk ekstragonadal midtlinje tumor, men et mer klassisk metastaseringsmønster. Arrforandringene i testikkelen representerer heller ikke en ”ekte” utbrent primærtumor, men må snarere oppfattes som status etter forutgående behandling. Kasus er likevel tatt med under dette avsnitt fordi det histologiske bilde ved utbrente tumores kan være identisk.

45

Svulster med sekundær malign komponent

Definisjon: Et teratom med en malign komponent av somatisk type, typisk for andre organ og vev, for eksempel sarkomer eller karsinomer. Synonym: Germinalcellesvulst med ”malign transformasjon”. Svulster med sekundære maligne komponenter av somatisk type klassifiseres under teratomer, som det er naturlig å oppfatte dem som utgående fra. Sekundære maligne komponenter kan oppstå både i primærtumor og i metastaser. Forekomsten er usikker, men har vært funnet hos rundt 3% både hos pasienter med metastaser fra testis3 og i ekstragonadale mediastinaltumores.4 Den sekundære maligne komponenten skal ifølge litteraturen være tydelig ”invasiv” eller ”ekspansiv” og vise overvekst av den omgivende germinalcelletumor. Det har også vært foreslått at tumor skal fylle minst 50% av synsfeltet med 4x forstørrelse for å kunne karakteriseres som sekundær malign komponent. Dette er imidlertid ikke alltid tilfelle, noe kasus 4 er et eksempel på. Hyppigst er utviklingen av sarkomer, enten udifferensierte eller med differensiering som tverrstripet muskulatur. Avgrensningen mellom ”bare” teratom med umodent mesenchymalt vev og sekundære maligne komponenter kan være svært vanskelig, særlig hvis det dreier seg om småcellete tumores som rhabdomyosarkomer, primitive neuroektodermale tumores (PNET) eller nefroblastomer. Den prognostiske betydningen av funn av sekundær malign utvikling er avhengig av om problemstillingen gjelder primærtumor i stadium I eller i metastaser. Prognosen er betydelig bedre ved tumorutvikling begrenset til testikkelen.5 (Referansene går ikke inn på evt. forskjell mht karinnvekst, men vårt kasus 4 kan tyde på at funn av karinnvekst forverrer prognosen.) De første studier på genekspresjon ved sekundær malign utvikling er for små til å være konklusive. 6 Som et ”fingeravtrykk” finner man som oftest isokromosom 12p også i den sekundære maligne komponenten. Tilleggsfunn av feks. tap av heterozygositet på 11p13 (WT1 lokus) har vært brukt som differensialdiagnostisk argument for

3 Ahmed T et al. Teratoma with malignant tranformation in germ cell tumors in men. Camcer 56: 860-863, 1985. 4 Moran CA, Suster S. Primary germ cell tumors of the mediastinum. Part I. Cancer 80: 681-90, 1997. 5 Motzer RJ et al. Teratoma with malignant transformation: diverse malignant histologies arising in men with germ cell tumors. J Urol 159, 133-138, 1998. 6 Sugimura J et al. Gene expression profiling of early- and late-relapse nonseminomatous germ cell tumor and primitive neuroectodermal tumor of the testis. Clin Cancer Res 10, 2368-2378, 2004

46

utvikling av sekundært nefroblastom i germinalcellesvulster,7 men dette, i tillegg til en rekke andre avvik, er vanlige funn også uten sekundær malign utvikling.8 Uttrykket ”malign transformasjon” er språklig misvisende og bør unngås.

7 Emerson RE et al. Nephroblastoma arising in a germ cell tumor of testicular origin. Am J Surg Pathol 28, 687-692, 2004 8 von Eyben FE. Chromosomes, genes, and development of testicular germ cell tumors. Cancer Genet Cytogenet 151, 93-138, 2004.

47

Kasus 4 og 5

Umodent teratom med sekundær malign komponent og retroperitoneal metastase Sykehistorie: 21 år. Epilepsi som liten. Ingen barn. I flere måneder merket tiltagende størrelse på venstre testikkel. I februar 91 palpert appelsinstor, fast testikkel med påfallende jevn, glatt overflate. Rtg. thorax og CT abdomen negative. Orkiektomi (kasus 4), vurdert som lav risiko gruppe og "wait and see". Retroperitoneale metastaser påvist i september. CEB-kurer. Retroperitonealt glandeltoilette februar 92, påvist mandarinstor gjenværende metastase uten sikker cytostatikaeffekt (kasus 5), sannsynlig ikke radikalt operert. Laboratorieverdier: Preoperativ verdier ukjent. Pre- og postchemoterapi: AFP og HCG <5. Testis februar 91 (Kasus 4): Makro: Tumor med mål 11 cm, bruskhard konsistens med lysegrå, småcystiske partier og gulhvite nekroser i snittflaten. Blødninger ikke sett. Mikro: Det sees umodne elementer med rikelig brusk med varierende modningspreg, umodent epitel og umodent stroma. I små kar i tumor og kapsel sees også en småcellet komponent med "blå kjerner" og varierende mengde eosinofilt cytoplasma. Immunhistokjemi: Desmin+ (i småcellete områder). Retroperitonealt glandeltoilette september 92 (Kasus 5): Makro: Preparat på korkplate med en 5 cm stor gjennomskåret tumor med hvitlig flesket vev, lokalisert oppunder venstre nyrevene. Mikro: Celletett tumorvev med sparsomt cytoplasma. Varierende kjerner, dels mer spolformet, dels rundaktige. Eosinofilt cytplasma nå vanskelig å gjenkjenne. Store mengder mitoser og apototiske legemer Immunhistokjemi: Desmin+ Oppfølging: Overgang til adjuvant kjemoterapi etter Ewing-protokoll med forbigående effekt. Stort residiv i abdomen februar 93, forsøkt fjernet med ekstirpasjon av milt, pankreashale, venstre nyre og colon descendens. I mai påvist levermetastaser, mors juni 93. Ingen obduksjon. Kommentar: Kasus er et eksempel på metastasering fra en sekundær malign komponent i testis. Opprinnelig ble de mesenchymale områdene i testikkelen vurdert som del av det umodne teratom, men ved revisjon fant man at vekstmønsteret med infiltrerende vekst ikke var forenlig med dette. Malign sekundær utvikling i testikkelen er angitt å ha bedre prognose enn når dette skjer i metastaser. Oppfølgingen antyder at dette muligens ikke gjelder ved innvekst i kar.

48

Kasus 27

Rhabdomyosarkom, sekundær malign komponent i metastaser Sykehistorie: 17 år. Jojo-testis høyre side som barn. Vekst av høyre testikkel i ca. ett års tid. Tiltagende slapp, kvalm og dyspné fra høsten 99, relatert til mistrivsel på skole. Påvist forhøyede leverfunksjonsprøver ved rutineprøve relatert til medikamentell behandling av depresjon, innlagt lokalt sykehus med spørsmål om abdominal sykdom. Påvist 15 cm stor tumor i høyre testikkel og retroperitoneale metastaser. Orkiektomert september 99, 14 cm stor malign germinalcelletumor med modent og umodent teratom og plommesekktumor, gjennomvekst av rete testis inn i funikkel og innvekst i kar. Innkommer til kjemoterapi med dyspné, ankelødemer, økte venetegninger, skrotalt ødem, ascites og bilateral pleuravæske. BEP og EP-kurer. Reseksjon av retroperitoneale lymfeknuter høyre side i januar 2000. Laboratorieverdier: AFP 2782, HCG 321. Makro: Tre små bøtter. Glass I , tumor ved aorta : en stor delvis kapselkledd tumorknute med vekt 170 gram, mål 9 x 8 cm, tykkelse opptil 5 cm. Noe av overflaten er ødelagt, mulig intraoperativt. Ved gjennomskjæring et relativt mykt og litt småcystisk, nærmest spongiøst vev med hvitlige områder og noe grålig preg. Det er større områder med nekroser med gulaktig til rødlig utsende, mulig gamle blødninger. I kanten av den store tumor sees en mindre knute som er hvitlig homogen, tilgrensende litt slimet mørkt brunt vev (kurssnitt). Mikro: Det sees en stor komponent av umodne skjelettmuskelceller med store blaster med rikelig eosinofilt cytoplasma i et stroma som dels er eosinofilt, dels inneholder nevroektodermale komponenter med et relativt modent preg. I tillegg sees et mer myxoid, opprevet område med uregelmessige kjertelstrukturer og fokalt et småcellet mesechymalt vev. Immunhistokjemi: Desmin+, SMA- i ”klassiske” rhabdomyoblaster. Mer småcellete områder viser bare enkeltcellefarging for desmin og flekkvis positivitet for SMA. MyoD1 viste svak kjernefarging i småcellet område, usikkert resultat. Oppfølging: Retroperitonealt inngrep var komplisert med fjerning også av høyre nyre, galleblære og del av lever. På grunn av funn av vitalt vev også resesert venstre side i mars, vitalt tumorvev ikke påvist. Primært ble vitale tumorområder i glandeltoilettet vurdert som umodent teratom og ”ikke tilstrekkelig for malign transformasjon”, men det ble bemerket at primærtumor i testikkelen virket ”uvanlig aggressiv”. Pasienten fikk ingen videre behandling. I januar 2002 ny tumor i abdomen, 17 x 17 cm. HCG og APF normale, LD 6618. Biopsi viste rhabdomyosarkom, høygradig malignt. Behandlet etter skandinavisk sarkom-protokoll, reseksjon av tumor i kjemoterapi-intervall mai 2002, ca 10 cm stort rhabdomyosarkom i omentet over colon transversum, med moderat

49

behandlingseffekt og malignitetsgrad II. Residivfri pr. juni 2004. Ingen plager etter cytostatikabehandling. Kommentar: Rhabdomyoblaster er lette å kjenne igjen når de viser rikelig eosinofilt cytoplasma, slik de gjør i store områder av metastasen. Dersom slike områder ikke er dominerende og tydelige tumoraktige, er de som regel å oppfatte som komponent av umodent teratom, noe de ble i dette kasus. Derimot bør man være forsiktig med å undervurdere mer småcellete ”blå” områder, slik de sees i kanten av den mer myxoide knuten i kurs-snittet. I dette tilfelle ble disse områdene også vurdert som dels nekrotiske rester av umodent teratom med blastema-preg, men spesielt etter forutgående behandling må funn av slike småcellete områder vekke mistanke om sekundær malign utvikling. Immunhistokjemi kan være nyttig, men fargingene mot desmin og glatt muskelaktin (SMA) var ikke entydige i dette tilfelle. Spesielt fokal positivitet for SMA ble primært vurdert som ikke forenlig med rhabdomyosarkomutvikling. Senere studier har imidlertid vist positivitet for SMA i opp mot 50% av pleomorfe rhabdomyosarkomer.9 Desmin er ofte bare fokalt positiv i enkeltceller. Myo D1 er et kjerneprotein som uttrykkes tidlig i myogenesen10 og er således en nyttig markør for rhabdomyosarkomer. Fargereaksjonen i glandeltoilettet var i dette tilfellet usikker, men kraftig positiv i en senere metastase og fokalt positiv primærtumor. Det er viktig å merke seg at verdien av denne type ”tidlige” markører for svulster av somatisk type er av usikker verdi i germinalcelletumores med umodne teratom-elementer. Diagnosen av sekundær malign utvikling må derfor inntil videre i hovedsak basere seg på morfologiske aspekter som vekstmønster og atypi. I dette tilfellet inneholdt primærtumor såpass rikelig småcellet mesenchymalt eller nevroektodermalt vev at det kan diskuteres hvorvidt det forelå sekundære maligne komponenter allerede i testis (se kurs-CD for illustrasjon av primærtumor). Som i kasus 4 viste også her det primære teratom et agressivt vekstmønster, som gjorde at sekundær malignitet ble overveiet. Hvor grensen går er imidlertid ofte usikkert og forblir inntil videre en vanskelig avveining fra kasus til kasus.

9 Furlong MA et al. Pleomorphic rhabdomyosarcoma in adults: a clinicopathologic study of 38 cases with emphasis on morphologic variants and recent skeletal muscle-specific markers. Mod Pathol 14, 595-603, 2001 10 Sebire NJ et al. Myogenin and MyoD1 expression in paediatric rhabdomyosarcomas. Review. J Clin Pathol 56, 412-416, 2003

50

Kasus 12 a og b

Retroperitoneal metastase med sekundære maligne komponenter, adeno- og plateepitelkarsinom Sykehistorie: 24 år. Gift, ingen barn. Industriarbeider. En testikkel descendert i barneårene, ukjent side. Smerter i venstre testikkel april 89, behandlet med antibiotika uten effekt. Orkiektomi viste 2,5 cm stor tumor med modent og umodent teratom, ingen infiltrasjon i rete, kapsel eller kar. "Wait and see." Etter tre måneder påvist lungemetastaser, tilbakegang etter BEP-EORTC kurer. Resttumor fjernet i januar 90, modent teratom (brusk og epiteliale cyster) med reaktive forandringer. I fullt arbeid som sjømann fra sommeren 90. Et barn i 2. ekteskap i 95. Vinteren 01-02 økende bukomfang. Ultralyd viste stor cystisk tumor og ve.sidig hydronefrose. Operert mars 02. Laboratorieverdier: Verdier fra august 91: AFP og HCG <5. Makro: 25 cm stor cystisk, gråhvit tumor med adheranser. I lumen gulgrått, porøst vev som fragmenterer. Også områder i cysten med gråhvite påleiringer i vegg. Utenfor cysteveggen også områder med fastere preg. Mikro: Snitt 12a viser en høyt differensiert tumor med kjerteldifferensiering, med endometroid preg uten tydelig slim. Snitt 12b viser et forhornende plateepitelkarsinom. Deler av snittene viser muskulatur i cysten med mucinøst epitel med lettere atypi, forenlig med del av modent teratom. Immunhistokjemi: AFP+ (fokalt, i adenokarsinomet), plate-komponenten ikke undersøkt. Cytogenetisk undersøkelse: Massive strukturelle og numeriske klonale kromosomavvik ledende til en hyperdiploid karyotype. i(12p) påvist, sannsynlig primærforandring. Oppfølging: Persisterende lettgradige parestesier. Skilt, ingen flere barn, angivelig sterilisert. Innlagt neurologisk avdeling grunnet gyratorisk preget vertigo 2002, funnet små postischemiske lesjoner i hemisfærene og i hjernestamme, men ingen holdepunkter for metastaser. Siste kontroll i mai 04 residivfri og igjen i fullt arbeid som sjømann. Kommentar: Dette er et uvanlig forløp, med senresidiv hele 13 år etter fjerning av primærtumor. Vår diagnose er utvikling av to ulike sekundære komponenter. Svak AFP-positivitet kunne tale for en variant av plommesekksdifferensiering, en vanlig differensiering i sen-residiver (se også kasus 26), men disse viser et mer monomorft mønster. Her sees også overgang til områder med lavere atypi, noe som taler mer for sekundær malign utvikling. Uttrykket ”malign transformasjon” bør unngås, da det feilaktig impliserer ”transformasjon” fra en forutgående benign tilstand.

51

Ekstragonadale germinalcelle svulster

Kriterier for ekstragonadale germinalcellesvulster er lokalisasjon i midtlinjen og manglende funn av tumor i testiklene. Funn av utbrente lesjoner/arr i testikkelen finnes ofte ved retroperitonealt lokaliserte svulster, og de fleste slike regnes derfor som metastaser. Dette underbygges av økt forekomst av intratubulær germinalcelleneoplasi ved retroperitoneale svulster, mens det rapporteres å ikke være noen slik assosiasjon ved mediastinale svulster (AFIP1999). En nylig studie fra Norge har imidlertid vist tydelig økt forekomst av in-situ forandringer også ved mediastinale svulster,11 selv om andelen var lavere enn hos de med metastaserende sykdom til retroperitoneum (20% versus 34%). Funn av in-situ i testikkelen utelukker altså ikke en ekstragonadal germinalcelletumor. Som ”ekte” ekstragonadale lesjoner regnes derfor tumores i fremre mediastinum (hyppigst), sacrococcygealt (hos barn) eller i hjernen (glandula pinealis opg suprasellært). Det er sjeldent man får godt med materiale fra disse lokalisasjonene. Som regel foreligger små nålebiopsier med mye nekrotisk vev og blokkene blir raskt nedskåret som følge av spesialundersøkelser. Det blir sporadisk rapportert enkeltkasus med ekstragonadale GCT i andre lokalisasjoner enn midtlinjen. Hvorvidt disse faktisk er oppstått i gonade-celler som er blitt dislokalisert til disse organene under embryogenesen, er imidlertid høyst usikkert. Ekstragonadale GCT kan skille seg immunhistokjemisk fra GCT i gonadene.12 Spesielt økt forekomst i mediastinum av seminomer med positiv reaksjon for cytokeratin (pan-keratin og Cam5.2) er differensialdiagnostisk viktig å være klar over.

11 Fosså SD et al. Testicular carcinoma in situ in patients with ekstragonadal germ-cell tumours: the clinical role of pretreatment biopsy. Ann Oncol 14: 1412-1418, 2003. 12 Suster S et al. Germ cell tumors of the mediastinum and testis: a comparative immunohistochemical study of 120 cases. Hum Pathol 29, 737-742, 1998.

52

Kasus 8

Ekstragonadal germinalcelletumor: Seminom i thymus Sykehistorie: 22 år gml. Siste to år under utredning for rheumatologisk sykdom, MCTD ("Mixed connective tissue disease"). Behandlet med steroider og methotrexate. Rtg. thorax grunnet uspesifikt ubehag ved dyp inspirasjon viste breddeforøket mediastinum, ved CT funnet tumor på 4 x 10 cm i fremre mediastinum. Finnålsaspirasjon viste sannsynlig thymom med mulig malignitetsutvikling i epitelial cellepopulasjon. Operert under mistanke om thymom. Laboratorieverdier: Preoperative verdier ukjent. APF og HCG postoperativt normale. Forbigående lett økning av LD (<600) etter avsluttet behandling. Makro: Preparat med vekt 90 gram og ujevn, lobulert overflate. Ved gjennomskjæring sees cyster med et gelatinøst eller tyktflytende innhold. Andre steder er vevet fastere, fargen varierer fra sterkt gulaktig til mer hvitlig. Mikro: Det sees grupper og enkeltceller av store atypiske celler med dels klart, dels eosinofilt cytoplasma i lymfoid vev med rikelig cyster. Tumorceller vokser dels i veggen av disse cystene, som er kledt av et dårlig avgrensbart epitel. Det sees regresjonsforandringer med fibrose og makrofager. I kanten av snittet sees en struktur som minner om et Hassalsk legeme, forenlig med lokalisasjon i thymus. Immunhistokjemi: AE1/AE3+, i bredt nettverk av epiteliale celler rundt cystiske strukturer og i som brede bånd inn i stroma. Tumorceller AE1/AE3-, PLAAP+, Thyreoglobulin-, AFP-, HCG- , synaptophysin-, CD45-. Oppfølging: Biopsier fra begge testikler viste IGCNU. Behandlet med BEP-kurer i 2002. Ved siste kontroll i mars 04 residivfri. Kommentar: Det foreligger et seminom i en thymus med cyster. Multilokulære thymuscyster er en relativt sjelden tilstand som man ifølge lærebøkene tror representerer en cystisk transformasjon av medullære områder, sannsynlig på reaktivt grunnlag. Det er ikke uvanlig med funn av thymuscyster ved maligne tilstander i fremre mediastinum, og både germinalcelletumores, karsinomer og lymfomer er rapportert. Ofte undersøkes pasienten på grunn av et tilfeldig funn av forstørret thymus og det maligne funn er uventet. Om cystene er følge av en tidligere betennelse eller oppstår som følge av tumor er uklart. Seminomet i fremre mediastinum oppfattes i dette tilfelle som ”ekte” ekstragonadalt, selv om det ble påvist IGCNU i testiklene. Se også innledning.

53

Kasus 14

Malign histiocytose Sykehistorie: 27 år. Samboer. Ingen barn. Industriarbeider. Tiltagende slapp, tørrhoste, men røyker. Nattesvette og svimmelhet. Innlagt juni 03 grunnet pancytopeni med Hb 5.1, hvite 2.6 og trombocytter 28. LD 179, CRP 54, subfebril. CT viste stor mediastinaltumor, mistenkt lymfom, men biopsi viste mulig karsinom. Ny biopsi viste utelukkende nekrotisk vev. Benmargsbiopsi ga uspesifikt bilde. Metastaser til lunge, lever, milt. Mistanke om germinalcelletumor. Ingen overbevisende patologi på frysesnitt fra testikkel, likevel orkiektomi venstre side. Lab.verdier: AFP 170, HCG 26. Makro: Liten testikkel uten sikre sykelige forandringer. Noe blødning i parenchymet, mistenkt sekvele etter frysesnittuttak. Mikro: Det sees en intertubulær prosess av dels spolformede og vanskelig avgrensbare celler med eosinofilt cytoplasma og store og middels store uregelmessige og dels avlange kjerner. Mange tumorceller inneholder brunt pigment i cytoplasma som tegn på erythrofagocytose (Perls positivt). Immunhistokjemi: CD 45+, 14+, 68+, 4+, 30+ (svak), lysosym + (svak). Mac 387-, likeledes CD1A-, 21-, 23-, 35-. PLAAP positiv i et par cellegrupper i én tubulus. AFP-. Oppfølging: Senere benmargsbiopsier viste infiltrasjon av malign histiocytose med hemofagocytose, av samme type som i testikkel. Immunprofil i testis og benmarg skilte seg fra tumor i mediastinum, som var kraftig positiv for AE1/AE3. Cytostatikabehandling ble gitt mot ekstragonadal germinalcelletumor med god effekt på tumormarkører, men med liten effekt på benmargsfunksjon og histiocytosen. Stort transfusjonsbehov og tiltagende problemer med væske i pericard, pleura og abdomen. Mors i november 03. Kommentar: Det foreligger to tilstander: en malign histiocytose med affeksjon av testikkel og benmarg, og en tumor i mediastinum, sannsynlig en ekstragonadal germinalcelletumor. Denne siste tumor var AE1/AE3+, vimentin+, CD30-, CD45-, PU.1-, CD68-. Ikke-lymfocyttære leukemier har vært rapportert som sekundære maligne komponenter ved mediastinale germinalcellesvulster.13 Det er mulig at dette er en slik sekundær utvikling. Vi har ikke funnet rapportert at slik sekundær malign tumor fra ekstragonadal lokalisasjon har debutert i testikkelen, som muligens er tilfelle her.

13 Motzer RJ et al. Teratoma with malignant transformation: diverse malignant histologies arising in men with germ cell tumors. J Urol 159, 133-138, 1998.

54

Histologiske typer, del 3 (v/VA)

Leydig celle svulster

M 86501/86503 WHO definisjon: En tumor bygget opp av Leydig celler. Synonym: Interstitiellcelle tumor Forekomst: Sjeldne svulster, 1-3% av alle testis svulster. Den største publiserte serie omhandler 40 pasienter. Klinikk: Som regel unilateral tumor. Forekommer i alle aldre, gjennomsnitts alder 46 år (2-90 år). Første symtom er som oftest forstørret testis. Ca 15-30% er assosiert med gynekomasti hos voksne og isoseksuell pseudoprecox hos barn. Hos pasienter med gynekomasti finner man av og til en ikke palpabel testis tumor ved ultralyd. Ca 10-15% av pasientene har hatt kryptorkisme og noen ganske få har Klinefelter’s syndrom. Prognose: Ca. 10-20% av de publiserte kasus med Leydigcelle svulster har vært maligne. Høy alder, stor tumor (7 cm), infiltrerende vekst, karinfiltrasjon, nekroser, mitosefrekvens >3/10HPF, kjerneatypi taler for malign utvikling. Aneuploiditet og høy proliferativ aktivitet målt ved hjelp av MIB-1 antistoff korrelerer også med malignitet. Malign Leydig celle tumor metastaserer til regionale lymfeknuter, lever og skjelett. Ca. 20% av pasientene har metastaser på diagnosetidspunktet. Makro: Svulstene er vanligvis velavgrenset med gjennomsnittlig diameter på 3 cm (0,5 – 10 cm), noen ganger knutet med fibrøse septa, faste og gule eller blekgule, men av og til brune/grønnbrune eller gråhvite. Blødninger og/eller nekroser sees i 25% av kasus. Mikro: Tumor består av middels store til store polygonale celler med rikelig eosinofilt cytoplasma og tydelige cellegrenser. Cytoplasma er av og til vakuolisert, avhengig av lipidinnholdet. Reinke krystaller finnes i 35% av svulstene og lipofuskin i ca 15% Av og til er cellene spolformet med sparsomt cytoplasma. Kjernene er runde med en tydelig nukleolus. Noe variasjon av kjernestørrelsen forekommer. Mitoser er som regel sjelden. Tumor er godt vaskularisert (husk dette er endokrine celler). Det er som regel sparsomt med stroma. Tumorcellene danner vanligvis flak og knuter, men kan også vokse trabekulært, insulært, pseudotubulært eller danne strenger. Tumor kan også være ødematøs og mikrocystisk.

55

Immunhistokjemi: Inhibin +, Vimentin +, EMA - , cytokeratin- eller fokal +, HMB 45-. Ploidi: DNA aneuploiditet er assosiert med, men ikke diagnostisk for malign utvikling. Differensialdiagnose: Leydigcelle hyperplasi, malakoplaki, testikulære ”svulster” hos pasienter med adrenogenitalt syndrom. Sertolicelle svulster, lymfom, sarkom, metastaser.

56

Kasus 38

Sykehistorie: 62 år gammel mann, skilt, 2 voksne barn. Merket et hardt område i øvre del av høyre testikkel sommeren 2003. Ultralyd i september 2003 viste en 1 cm stor tumor, suspekt på seminom. 01.10.03 orkiektomi. Makro: Ekstirpert testikkel med funikkel. Testis måler 5,5 x 2,5 x 3 cm og inneholder en subkapsulær, lys brunlig ,velavgrenset tumor med diameter 1 cm. Diagnose: Ekstirpert testikkel med Leydigcelletumor, diameter 10 mm. Karinfiltrasjon ikke påvist Ingen infiltrasjon i testiskapsel, rete testis, epididymis eller funikkel Immunhistokjemisk undersøkelse: Inhibin +++ , vimentin +++, EMA -, P53<5%+, Ki67<5% +. Ploidianalyse: Diploid. Ingen oppfølging. Kommentar: Typisk histologisk bilde av Leydig celle tumor. Tumor er liten, velavgrenset, uten nekroser eller blødninger. Liten kjernevariasjon, få eller ingen mitoser. Diploid DNA histogram. Mest sannsynlig dreier det seg om en benign tumor.

57

Kasus 39

Sykehistorie: 81 år gammel mann. Gift, 2 barn. Fra juni 99 smerter i venstre testis. UL påviste tumor i testis. Orkiektomi i juli. Normale tumormarkører. CT abdomen og thorax viste ingen tegn til metastaser. Makro: Testis med epididymis, tunica vaginalis og 11 cm av funikkel. Testis måler 4 x 2,5 x 2 cm. Ved gjennomskjæring sees en nodulær grågul tumor sentralt i testis som måler 2 x 1,5 x 1,5 cm. Ingen makroskopisk infiltrasjon i tunica albuginea, epididymis eller funikkel Diagnose: Ekstirpert venstre testikkel med Leydigcelletumor, benign? malign? Tumordiameter 2 cm. Karinfiltrasjon ikke påvist Ingen infiltrasjon i testiskapsel, rete testis, epididymis eller funnikel Immunhistokjemisk undersøkelse: Inhibin +++, vimentin +++ , EMA -, AE1/AE3 + fokalt, P53 ca. 30% +, Ki67 ca 50% +. Aneuploid tumor Oppfølging:Siste kontroll DNR 2001 viste ingen tegn til residiv. Kommentar: Tumor er liten, men vokser knutet med nekroser og ganske stor kjernevariasjon, økt mitosefrekves (6/10HPF), atypiske mitoser og aneuploid DNA histogram trekker i malign retning. Pga at tumor er relativt liten har vi diagnostisert den som usikker benign/malign.

58

Kasus 34

Sykehistorie: 73 år gammel mann. Gift. Ingen barn. Innlagt november 2001 med dyspné, vekttap, hemoptyse. Radiologisk påvist forstørrede glandler retroperitonealt og oppfylning i høyre scrotum. Biopsi av halsglandel viste metastase fra karsinom , evt metastase fra melanom. Høyre skrotalhalvdel har vært forstørret de siste 15 år. Desember 2001 orkiektomi høyre side. Makro:Testis med funikkel, vekt 82 gram. Det meste av preparatet er gjennomsatt av grågult, til dels knutet tumorvev som også finnes på utsiden av testis. Testis måler 3,8 x 3 cm. Epididymis gjenfinnes ikke. Diagnose: Ekstirpert høyre testis med høygradig malign gonadestromatumor, sannsynlig Leydigcelletumor. Infiltrasjon i og gjennom testiskapsel, i rete testis, epididymis og massivt i funikkelen. Karinfiltrasjon påvist Ikke fri rand i funikkelen. Immunhistokjemisk undersøkelse: Inhibin +++ , men – i de mest udifferentierte områder, vimentin +++, EMA -, men fokalt + i de mest udifferensierte områder, AE1/AE3 + fokalt, P53 og Ki 67mest +++ i de udifferensierte områder . Tetraploid tumor Oppfølging: CT abdomen/bekken viste forstørrete LK para-aortalt og paracavalt. Mistanke om lungemetastaser. Forhøyet kreatinin, sannsynlig pga. avklemning av ureteres. Ingen kurativ behandling og pasienten ble overflyttet lokalsykehus der han døde 5 dager senere. Kommentar: Det foreligger åpenbart en malign sex cord stromal tumor som infiltrerer utenfor testis og massivt i kar og med et histologisk bilde og en IH profil som passer best med en malign Leydigcelle tumor. Tumor debuterte med metastaser på halsen og ifølge sykehistorien har pasienten sannsynigvis hatt utbredt metastasering idet pasienten døde ganske kort tid etter diagnosetidspunktet. Tumor i testis har pasienten imidlertid hatt i 15 år. Referanser: Billings SD. Roth L, Ulbright TM. Microcystic Leydig cell tumors mimicking yolk sac tumor. A report of four cases. Am J Surg Pathol 23(5);546-551:1999. Cheville JC, Sebo TJ, Lager DJ, Bostwick DG, Farrow GM. Leydig cell tumor of the testis. A clinicopathologic, DNA content, and MIB-1 comparison of nonmetastasing and metastasing tumors. Am J Surg Pathol 22(11);1361-1367:1998. Kim I, Young RH, Scully RE. Leydig cell tumor of the testis. A clinicopathological analysis of 40 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol 9(3);177-192:1985. McCluggage WG, Shanks JH, Arthur K, Banerjee SS. Cellular proliferation and nuclear ploidy assessment augment established prognostic factors in predicting malignancy in testicular Leydig cell tumours. Histopathology 33;361-368:1998. McCluggage WG, Shanks JH, Whiteside C, Maxwell P, Banerjee SS, Biggart JD. Immunohistochemical study of testicular sex cord-stromal tumors, including staining with anti-inhibin antibody. Am J Surg Pathol 22(5);615-619:1998.

59

Sertolicelle svulster UNS

M 86401 Undergrupper: Sertoli cell tumour lipid rich variant M 86410 Sclerosing Sertoli cell tumour M 86421 Large cell calcifying Sertoli cell tumour M 86421 WHO definisjon: Sertoli celle tumor er en sex-cord stromal tumor i testis som er bygget opp celler med utseende som føtale, preburtale eller voksne Sertoli celler. Undergrupper: se lærebøker Synonym: Androblastom Forekomst: Meget sjeldne svulster, <1% av alle testis svulster. Den største publiserte serie omhandler 60 pasienter. Klinikk: Dette er unilaterale svulster som forekommer i alle aldre med gjennomsnitts alder på 45 år (15-80 år). Forekommer svært sjelden hos menn under 20 år. Undergruppene og særlig de som er ledd i syndromer (Peutz-Jegher syndrom, Carney syndrom, androgen insensivitets syndrom) forekommer hos barn og unge. De fleste svulster er sporadiske. De fleste pasienter merker en tumor i testis som første symptom. Noen pasienter har observert en forstørrelse av testis over flere år. Hos enkelte er smerter det første symptom. Ca. 10-20% av pasientene har gynekomasti. Makro: Velavgrensete, faste , gråhvite eller gule svulster. Noen kan ha blødninger eller små cyster. Størrelse gjennomsnitt 3,5 cm (1 – 20 cm). Mikro: Diffuse flak eller knuter med tumor celler som danner solide strenger, hulrom eller tubuli. Tumorcellene har oval eller rund kjerne. Nukleoli er ikke framtredende. Cytoplasma er blekt eosinofilt. Atypi sees vanligvis ikke. Mitoser er uvanlig . Cellene danner tubuli som er omgitt av basalmembran. Av og til kan det forekomme et retiformt vekstmønster. Stroma kan være fibrøst/ hyalinisert og godt vaskularisert. Vanligvis ingen betennelsesreaksjon. Små forkalkninger kan forekomme. Immunhistokjemi: Vimentin , cytokeratin, inhibin, calretinin er nyttige markører ved de benigne Sertoli celle svulstene. De maligne er ofte inhibin negative.

60

Ploidi: Ukjent Prognose: De fleste Sertoli celle tumores er benigne. Ca 10-20% av pasientene i de to større publiserte serier har hatt maligne svulster. Det eneste sikre malignitetstegn er metastaser. Store tumores (>5 cm), nekroser, kjernepleomorfi, høy mitosefrekvens og karinfiltrasjon trekker i malign retning. Metastasemønster: Lymfeknuter i lyske og retroperitoneum, skjelett og lunge Differensialdiagnose: Seminom, plommesekk tumor, endometrioid adenokarsinom, metastaser, malignt melanom Et bredt panel med IH undersøkelser er av og til nødvendig for å komme fram til en sikker diagnose.

61

Kasus 21

Sykehistorie: 62 år gammel mann. Gift 3 barn. Merket i februar 2000 en klump i høyre testikkel som ble observert (i samråd med lege). Ultralyd av scrotum i 02.01.01 viste tumor i testikkelen. 03.01.01 utført orkiektomi. CT thorax og abdomen viste ingen metastaser, Lett forhøyet FSH. HCG og AFP: normale verdier. Makro: Testis målte 6 x 4 x 3 cm, funikkelen var 10 cm lang. Sentralt i testis såes en hvit/gulig tumor med diameter 2,3 cm Diagnose: Høyre testikkel med Sertoli celle tumor, diameter 2,3 cm Karinfiltrasjon ikke påvist Infiltrasjon i rete testis Ingen infiltrasjon i testiskapsel, epididymis eller funikkel. Oppfølging: Ingen tegn til residiv. Siste kontroll februar 2004. Normal HCG og AFP. Lett forhøyet FSH. Normale prolaktin, LH, østradiol og testosteron verdier. Kommentar: Tumor er relativt liten og velavgrenset. Den infiltrerer i rete testis, men ikke i noen andre tilgrensende strukturer. Det er ikke sett karinfiltrasjon og det er ikke sett nekroser. Det er ingen tydelig atypi og ingen eller få mitoser. Tumor er mest sannsynlig benign, men alle Sertoli celle svulster oppfattes og kodes som usikker benign/malign. Referanser: Compérat E, Tissier F. Boyé, de Pinieux G, Vieillefond A. Non-Leydig sex-cord tumors of the testis. The place of immunohistochemistry in diagnosis and prognosis. A study of twenty cases. Virchows Arch 444;567-571:2004 Krag Jacobsen G. Malignant Sertoli cell tumors of the testis. Review. J Urol Pathol. 1;233-255:1993. Kratzer SS, Ulbright TM, Talerman A, Srigley, Roth LM, Whale GR, Moussa M, Stephens JK, Millos A, Young R. Large cell calcifying Sertoli cell tumor of the testis. Contrasting features of six malignant and six benign tumors and review of the literature. Am J Surg Pathol 21(1);1271-1280:1997. Plata C, Algaba F, Andújar M, Nistal M, Stocks P, Martínez, Nogales FF. Large cell calcifying Sertoli cell tumour of the testis. Histopathology 26;255-259:1995. Young RH, Koelliker DD, Scully RE. Sertoli cell tumors of the testis, not otherwise specified. A clinicopathologic analysis of 60 cases. Am J Surg Pathol 22(6);709-721:1998.

62

Granulosacelle tumor

WHO definisjon: Granulosacelle tumor i testis er morfologisk lik granulosacelle tumor i ovariet. Det skilles mellom to typer: Adult og juvenil type. Forekomst: uhyre sjelden tumor. Vi har ikke med eksempel av denne i kurskassen

Sex cord/gonade stroma tumor; ufullstendig differensiert

WHO definisjon: Svulster hovedsakelig bygget opp av udifferensiert vev der man kan gjenkjenne abortive tubuli, grupper med Leydigceller eller andre spesifikke gonadestroma celler. Disse inkluderer også svulster som er gjenkjennelig som sex cord/stromale celler men uten gjenkjennelig celletype. Forekomst: Sjeldne svulster. Ca 1/3 diagnostiseres hos barn. Klinikk: Det første symptom er forstørrelse av testis ledsaget av gynekomasti hos 10%. Prognose: Sjelden malignitet hos barn. Ca 25% av svulstene hos voksne er maligne. Malignitetskriterier er som ved andre sex cord/stromale svulster: stor tumor, kjerneatypi, høy mitosefrekvens, nekroser og blødninger. Spredningsmønster til lymfeknuter i lyske og retroperitonealt. Makro: Velavgrenset, hvit/gul tumor med knutet snittflate. Av og til sees små cyster, av og til blødninger. Mikro: se definisjonen. Differensialdiagnose: Andre sex cordstromale svulster, blandete sex/cord stromale svulster.

63

Kasus 19

20 år gammel mann. Smerter og rivning i venstre testis i ca. 1mnd. Økende ubehag. Hard, større enn høyre testis. Ultralyd 30.05.03 viste tumor i venstre testis. Orkiektomi 31.07.03. CT thorax, abdomen, bekken normal. Lab. prøver normale. Makro: Testis måler 5,5 x 4 cm. Glatt overflate. Ved gjennomskjæring såes en 5,5 x 3 x 2,5 cm stor tumor, velavgrenset, gulhvit snittflate. Ingen relasjon til kapsel, rete testis eller epididymis Diagnose: Ekstirpert venstre testis med gonade stroma tumor av ikke nærmere klassifiserbar type, mulig granulosa celletumor, med usikkert malignitets potensiale. Tumordiameter 5,5 cm. Ingen infiltrasjon i kar, testiskapsel, rete testis eller funikkel. Aneuploid tumor Oppfølging: Desember 2003 frisk. Lab.verdier (HCG, AFP) og CT undersøkelse normale. Ingen senere opplysninger. Kommentar: I forbindelse med kurset konsulterte jeg Professor Robert H. Young om dette kasus. Her er hans kommentar: ”I think I would call this a granulosa cell tumor. They may be very fibromatous as we see centrally on the slide. The epithelial component at the periphery just looks more granulosa than Sertoli although I know one gets a hint of the latter pattern to a degree. As you well know the variants of sex cord tumor do shade into each other and sometimes it is a matter of individual pathologist preference where one puts a case. One would certainly have to consider this to have some malignant potential, albeit relatively low”. Referanser: WHO og AFIP

64

Histologiske typer, del 4 (v/HS)

Testis-svulster hos barn

Testistumores hos barn er sjeldne, men skiller seg fra testistumores hos voksne på måter som får avgjørende betydning for behandlingen. I Norge registrerer Kreftregisteret ca. 2 tilfelle per år av testistumor hos barn under 15 år. Nesten alle er enten under 5 år eller over 10 år. Noen få diagnostiseres ved fødselen eller i 1. levemåned. Plommesekktumor (PST) er den hyppigst forekommende germinalcelletumor i prepubertal testis. Den er malign, men har bedre prognose enn plommesekktumor i annen alder og lokalisasjon. PST i prepubertal testis er alltid rene PST, mens PST etter pubertet nesten alltid er en komponent i en blandet germinalcelletumor. Teratomer i prepubertal testis metastaserer ikke og er benigne. Andre germinalcelletumores enn rene PST og teratomer forekommer (nesten) ikke i prepubertal testis. (Ingen seminomer, embryonale karsinomer, choriokarsinomer eller blandete germinalcelletumores). Ingen intratubulær neoplasi. Ingen isokromosom 12p. Gonadestroma-tumores utgjør omkring 20% av prepubertale testistumores. Noen av disse er maligne. Rhabdomyosarkom er hyppigste paratestikulære tumor. Referanser: Hawkins EP , Perlman EJ: Germ cell tumors. In Parham DM (ed): Pediatric Neoplasia. Morphology and Biology. Phildelphia, Lippincott-Raven 1996. Kay R: Prepubertal testicular tumor registry: J Urol. 1993; 150:671-4. Kaplan GW et al.: Prepubertal yolk sac testicular tumors – report of the testicular tumor registry. J Urol 1988;140:1109-12 Levy DA et al.: Neonatal testis tumors: A review of the prepubertal testis tumor registry. J Urol 1994;151:715-7. Ross JH et al.: Clinical behavior and a contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: A summary of the prepubertal testis tumor registry. J. Urol. 2002;168:11675-9 Ulbright TM et al.: Tumors of the Testis, Adnexa, Spermatic Cord, and Scrotum. Atlas of Tumor Pathology 3rd series, fasc. 25, Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC 1999. Thomas JC et al: Stromal testis tumors in children: A report from the prepubertal testis tumor registry. J Urol 2001; 166: 2338-40.

65

Kasus 40

Plommesekktumor (i prepubertal testis) Mikroskopisk ses en prepubertal testikkel med en ganske velavgrenset tumor. Tumor har et noe vekslende preg, delvis retikulært eller mikrocystisk, delvis papillært/pseudopapillært, og delvis mer solid vekstmønster. Bildet er typisk for plommesekktumor (PST). Schiller-Duval-legemer, hyaline globuli og laminært basalmembranliknende materiale ses. Dette er en ren PST, uten tilblanding av andre non-seminom komponenter eller seminom, slik det typisk finnes i prepubertale PST. Immunhistokjemi er ikke vesentlig for diagnosen. Cytokeratin AE1/AE3 er positiv over det hele; alfa-fetoprotein er fokalt kraftig positiv, men negativ i store områder; CEA er fokalt sparsomt positiv; PLAP og CD30 er negative; Ki-67 viser en betydelig proliferativ aktivitet. Selv om tumor virker velavgrenset, ses infiltrasjon mellom testistubuli nær tumors periferi. Pasienten ble behandlet med orkiektomi alene, uten retroperitoneal lymfeknutedisseksjon eller kjemoterapi. Kontroller av AFP i serum har vært normale, og det har ikke vært tegn til residiv eller metastaser ved oppfølging til 15 års alder. Plommesekktumor er den vanligste germinalcelletumor i prepubertal testis og skiller seg fra plommesekktumor i andre lokalisasjoner og i testis etter puberteten. De er alltid rene PST, uten tilblanding av seminom eller andre non-seminom komponenter. Tumor er malign, men har en god prognose. I en rapport over 154 prepubertale PST fra det amerikanske ’Prepubertal Testicular Tumor Registry’ døde 20 (13%) av sykdommen eller behandlingen. 80% av prepubertale PST i testis presenterer seg i stadium I, og disse behandles med orkiektomi alene, uten retroperitoneal lymfeknutedisseksjon eller kjemoterapi, og følges opp med kontroll av AFP i serum. Kjemoterapi gis ved residiv eller metastaser, og retroperitoneal lymfeknutedisseksjon gjøres ved residiverende retroperitonale tumormasser etter kjemoterapi.

66

Kasus 41

Teratom (i prepubertal testis) Mikroskopisk ses en prepubertal testis med en delvis cystisk tumor med komponenter av nervevev, muskulatur, bindevev, brusk, tarmepitel etc., lett gjenkjennelig som et teratom. De fleste av vevene fremtrer som modne eller nesten modne, men fullstendig modne er vevene ikke og kan vel karakteriseres som infantile eller føtale. Tydeligst er umodenheten i det sentralnervøse vevet, som er klart mer cellerikt enn modent sentralnervøst vev, og hvor det finnes små grupper av umodne ganglieceller og neuroblastom-liknende celler. Teratomer i prepubertale testes er likevel benigne, metastaserer ikke og skiller seg på flere måter fra teratomer i eller etter puberteten. De har normale kromosomer, er ikke kombinert med andre non-seminom komponenter eller seminom, og de følges ikke av intratubulær neoplasi (germinalcelle tumor in situ) i omgivende testisvev. Anbefalt behandling er testis-konserverende kirurgi, hvor bare tumor fjernes og resterende testis blir beholdt. Tumor er benign og langvarig oppfølging eller adjuvant behandling er ikke nødvendig. Pasienten ble behandlet med orkiektomi, og kontroll ble avsluttet etter 6 måneder. Ved siste kontakt etter 2 år er pasienten frisk og uten tegn til residiv eller metastaser. Referanser: Rushton HG et al.: Testicular sparing surgery for prepubertal teratoma of the testis: A clinical and pathhological study. J Urol 1990;144:726-30 Grady RW et al.: Epidemiological features of testicular teratoma in a prepubertal population. J Urol. 1997:158:1191-

67

Kasus 42

Embryonalt rhabdomyosarkom, paratestikulært Mikroskopisk ses en tumor som er klart atskilt fra testis, og som består av vekslende myksoide og celletette områder. Cellene er spolformige eller stjerneformige med sparsomt cytoplasma og en god del mitoser. ’Strap cells’ eller tverrstripning ses ikke lysmikroskopisk. PAS viser rikelig positivt materiale i cytoplasma som forsvinner ved diastasebehandling og representerer glykogen. Immunhistokjemisk er tumorcellene delvis positive for desmin, negative for myoglobin og rikelig positive for myogenin. Elektronmikroskopisk ses bunter av myofibriller med litt vagt antydete Z-bånd. Diagnose: Embryonalt rhabdomyosarkom, paratestikulært. Diagnosen støttes av cytogenetiske funn. Embryonalt rhabdomyosarkom har ingen patognomoniske cytogenetiske forandringer. Pasienten ble behandlet med radikal orkiektomi og cellegift og er frisk uten tegn til residiv eller metastaser ved siste kontroll 5 år etter diagnose. Paratestikulært rhabdomyosarkom er den nest hyppigste (17%) maligne intraskrotale tumor hos barn etter plommesekktumor, og representerer omkring 20% av alle rhabdomyosarkomer iflg AFIP. Gjennomsnittsalder (mean) ved diagnose er 6,6 år. De fleste rhabdomyosarkomer i denne lokalisasjonen er av embryonal subtype, bare 6% angis å være alveolære. For pasienter som presenterer seg i stadium I er prognosen god, med rapportert 5-års overlevelse på 92% og ’event-free survival’ på 82% (Stewart et al). Referanser: Quesada EM et al.: Paratesticular rhabdomyosarcoma in children. J Urol. 1986; 136: 303-4. Weiss SW and Goldblum JR: Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors, 4th ed., St.Louis, Mosby 2001 Stewart RJ et al.: Treatment of children with nonmetastatic paratesticular rhabdomyosarcoma: results of the Malignant Mesenchymal Tumors studies (MMT 84 and MMT 89) of the International Society of Pediatric Oncology. J. Clin Oncol 2003; 21: 793-8.

68

Kasus 45

Akutt B-lymfoblastisk leukemi Mikroskopisk ses en prepubertal testikkel med massiv interstitiell infiltrasjon av umodne lymfoide celler. Utbredt infiltrasjon ses også i ekstratestikulært vev, inkludert epididymis. Immunhistokjemisk er cellene negative for CD20, positive for CD79a, CD10 og TdT, som typisk for B-lymfoblastisk leukemi/lymfom. Pasienten ble benmargstransplantert da han var 8 ½ år og var frisk ved siste kontroll, 10 år gammel. Leukemi/lymfom i testis hos barn er nesten alltid sekundær. Testes og ovarier er predileksjonssteder for ekstramedullær infiltrasjon ved B-ALL, ved siden av CNS, lymfeknuter, milt og lever. Testisaffeksjon er rapportert ved primær diagnose hos 5% av pasientene med B-lymfoblastisk lymfom (B-LBL) og 2% av pasientene med akutt B-lymfoblastisk leukemi. Isolert leukemisk residiv i testis forekommer. Referanser: Dalle JH et al: Testicular disease in childhood B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: the French Society of PediatricOncology experience. J Clin Oncol 2001; 19: 2397-403. Gajjar A et al.: Overt testicular disease at diagnosis is associated with high risk features and a poor prognosis in patients with childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1996; 78: 2437-42. Jaffe ES et al.: Tumours of Haematopoietic anc Lymphoid Tissues. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon, IARC Press 2001.

69

Histologiske typer, del 5 (v/GCA)

Andre typer svulster

Dette avsnitt inneholder noen eksempler på entiteter som kan opptre som tumores i testikkelen, enten de er neoplasmer, reaktive prosesser eller utviklingsanomalier.

70

Kasus 13

Epidermoidcyste Sykehistorie: 34 år. Oppdaget tumor i venstre testis 4 uker siden. Orkiektomi. Lab.verdier: Ukjent. Makro: Sentralt i testivevets nedre halvdel en skarpt avgrenset tumor med største tverrmål 2,7 cm. Marglignende vev som perifert er hvitt, sentralt brunlig misfarget og mulig nekrotisk. Ligger ut mot kapselen til en side. Mikro: Cyste som mot lumensiden er avgrenset av flerlaget plateepitel med markert forhorningstendens. Ingen andre komponenter sees. Ingen arrforandringer i tilgrensende parenchym. Immunhistokjemi: Ikke utført. Oppfølging: Ukjent. Kommentar: Ved epidermoidcyster er det særlig viktig at alt materiale innstøpes. Andre elementer enn modent platepitel er ikke tillatt ved denne diagnosen. Sees andre elementer skal tumor klassifiseres som et modent teratom og betraktes som en malign germinalcelletumor hvis personen ikke er et barn. Etiologien bak epidermoidcyster er fortsatt uklar, men alle rapporterte lesjoner har oppført seg benignt. Epidermoidcyster kan også sees i scrotum og det er lettere å godta at de der, som i øvrig hud, ikke er ekte neoplasmer. Det har vært spekulert på om epidermoidcyster i testis representerer utviklingsanomalier eller evt. status etter tidligere skade. Det var ingen kjent skade eller andre faktorer som skulle initiere vekst hos denne pasienten. Uttrykket ”dermoid cyste” brukes ofte feilaktig om epidermoidcyster eller modent teratom. Dermoide cyster av ovarial type er ansett for å være benigne, men er ekstremt sjeldne i testikkelen. Ved funn av ICGNU i testisparenchymet forøvrig bør man ikke stille diagnosen epidermoidcyste eller dermoid cyste.

71

Kasus 11

Serøst papillært adenokarsinom Sykehistorie: 71 år. Bonde. Tre barn. Hjertekarsykdom, ACB-operert, hypertensjon, apoplexier med sekvele i form av lett venstresidig parese. Ingen kjent descensproblematikk. Venstre testikkel gradvis tiltatt i størrelse over >10 år, ikke smerter. Ingen ryggsymptomer. Ultralyd viste lav-ekkogen struktur omgitt av en tykk kapsel med mindre forkalkninger i testis. Orkiektomi i mai 02. Laboratorieverdier: Normale verdier for AFP, HCG og CA 125. Makro: Sentralt i testikkelen en tumor med mål 4,2 cm, ca 5 mm fra testiskapselen. Snittflaten viser en cyste med brunt seigtflytende innhold (beskrevet av kirurgen som skar gjennom preparatet) og hvitlige papillære ekskresenser i veggen. Mikro: Det sees en fibrøs cyste med en papillær tumor med ciliære tumorceller. Tumor vokser stedvis infiltrerende, dels med tubulære strukturer, dels med mikroinvasivt preg og enkeltceller. Immunhistokjemi: CA125+, CEA+, PLAAP+, østrogen og progesteronreseptor+, AFP-. Ploidianalyse: Diploid DNA fordeling. Oppfølging: Ingen sikre metastaser ved klinisk undersøkelse, behandlet med "wait and see". Residivfri ved siste kontroll februar 04. Kommentar: Funn av epiteliale carcinomer av ovarial type i testis er sjeldent, men av disse er den serøse typen den hyppigste. Opprinnelsen av disse svulstene er usikker, men man har vurdert muligheten for tumorutvikling i metaplastisk epitel i tunica vaginalis, eventuelt i inklusjoner i testis. Det er områder i denne tumor der det er tydelig reaktive forandringer i ytre deler av kapsel med mesotelproliferasjon, men da sykehistorien ikke nevner noen tidligere skade er årsaken til dette usikker. Det er også flekkvise områder med atypi i tunica vaginalis, noe som taler for at tumor kan ha hatt sitt utgangspunkt i strukturer derivert herfra. Alternativt kan disse foci representere overflatespredning fra den serøse tumor. Histologisk skiller disse svulstene seg ikke fra det som sees i ovariene.

72

Kasus 29

Malignt mesotheliom av bifasisk type Sykehistorie: 91 år. Gift, en sønn. Pensjonert ingeniør. 1949 operert for lyskebrokk bilateralt, brokkbind etter dette. 1965 merket hevelse høyre scrotum, funnet appelsinstor ved. us. Ved operasjon beskrevet som ny hernie og "temmelig massivt hydrocele". Ny hevelse i 1980, tumorsuspekt. Metastaser ikke påvist. Orkiektomi. Laboratorieverdier: Tumormarkører ikke undersøkt. Makro: Forstørret testikkel (3 x 4 x 7 cm), inntatt av store knollete, gulaktige tumormasser som har brutt gjennom tunica albuginea. Tumor har jevn grålig snittflate og virker lappedelt. Til den ene side gjenkjennes litt normalt testisparenchym. Mikro: Det sees to tumorkomponenter: en høyt differensiert papillær og adenoid komponent med kjertelstrukturer i parenchymet og papillær vekst i rete og mesotheliale overflater, og en spolcellet komponent. Immunhistokjemisk undersøkelse: AE1/AE3+ (begge komponenter), Calretinin+ (epitelial komponent), Vimentin+ (overveiende i spolcellet del), CEA-, B72.3-. Oppfølging: Ingen adjuvant behandling grunnet høy alder. Lokalt residiv etter et par måneder og metastaser til lungene. Død 7 måneder etter diagnosen. Kommentar: Mesotheliomer i testikkelen er sterkt assosiert med exponering for asbest.14 Hos denne pasienten forelå ingen anamnese mht yrkeseksponering, men langvarig hydrocele og residiverende betennelse, som ofte nevnes i sykehistorien. Med et bifasisk vekstmønster kan muligheten for sammenblanding med et teratom være tilstede. Avgrensningen mot reaktivt mesothel kan også være et differensialdiagnostisk problem ved mesotheliomer. Også skillet mot serøse karsinomer kan være vanskelig, men her er immunhistokjemi et nyttig hjelpemiddel.

14 Jalon G et al. Malignant mesothelioma of the tunica vaginalis. Report of a case without risk factors and review of the literature. Int J Urol Nephrol 35, 59-62, 2003.

73

Kasus 20

Papillært cystadenom i epididymis Sykehistorie: 23 år. Buss-sjåfør, tidligere frisk. Cystisk tumor i epididymis venstre side, spermatocele? Palpasjonsmessig suspekt. Lignende, noe mindre prosess beskrevet på høyre side. Venstre epididymis fjernet. Laboratorieverdier: Ukjent. Makroskopisk undersøkelse: En knudret vevsbit, 2,6 x 1,5 x 1 cm. Snittflaten viser cyster med mindre sentrale knuter og for øvrig fast, kolloid-lignende innhold. Mikroskopisk beskrivelse: Det sees papillære strukturer og cyster kledd av et sylinderepitel med "klarcellet" preg, med lyst cytoplasma og relativt uniforme små kjerner som dels er basalt lokalisert. I lumina er det er cellefattig kolloid-lignende sekret. Fokalt er det små vakuoler i sekretet som minner om resorpsjonsvakuoler. Det sees ingen mitoser. Oppfølging: Pasienten hadde ingen kjent annen sykdom, spesielt ikke von Hippel-Lindau syndrom (VHL). Under utredning påvist en syrinx i medulla til Th5-nivå. Ifølge journalen har han vært symptomfri mht til aktuell tilstand, og funnet i motsatt testikkel er ikke kommentert. Pasienten ble nylig offer for overfall på jobb med påfølgende anoksisk hjerneskade og er under rehabilitering. Kommentar: Disse svulstene skal ifølge litteraturen være vanligst hos pasienter med VHL, der de sees i opp mot 20% og i 1/3 av tilfellene som bilaterale lesjoner. VHL-pasienter har også cystedannelse i andre organer som pankreas, lever og nyrer, i tillegg til angiomatose i lillehjerne og retina, nyrecellekarsinomer og feokromocytomer. I sporadiske kasus har det også blitt påvist somatisk mutasjon i form av tap av alleler i von Hippel-Lindau-genet (3p25-26), noe som indikerer en felles etiologi for både syndrom-assosierte og sporadiske cystadenomer. Lesjonene er sjeldne hos pasienter uten VHL. De er asymptomatiske og har ofte vært tilstede i mange år. Hos noen pasienter blir tumor påvist som tilfeldig funn ved undersøkelse for azoospermi. Lesjonene er å oppfatte som benigne.

74

Kasus 23

Umodne Sertolicelle-knuter Synonymer: Picks15 adenom, hyperplastiske Sertolicelle knuter Sykehistorie: 26 år. Cerebral parese med svær motorisk uro, rullestolsavhengig, dysfasi. Atrofisk testikkel venstre side, jo-jo-testikkel høyre side. Innlagt januar 2000 for fjerning av venstre testikkel og orkiopexi høyre side. Ved innleggelse påvist seminom høyre side, diameter 6 cm, infiltrasjon i rete testis, ingen karinnvekst. Metastaser ikke påvist, men pga behov for narkose ved CT-undersøkelser behandlet med carboplatin i stedet for "wait and see" eller strålebehandling. Ultralyd ve. side viste liten testis i lyskekanalen med multiple mikroforkalkninger, biopsi viste intratubulær neoplasi. Azoospermi. Orkiektomi venstre side. Laboratorieverdier: AFP og HCG normale verdier. Makroskopisk beskrivelse: Brunlig testisparenchym med et par små gråhvite lesjoner ca 2mm i diameter. Mikroskopisk undersøkelse: Det sees et atrofisk parenchym og atypiske germinalceller i tubuli som ved intratubulær germinalcellene neoplasi av udifferensiert type (IGCNU). I tillegg sees knuter av Sertoli-lignende celler i stroma. Det er striper i snittet grunnet kalk sentralt i knutene, stedvis sees også sentralt hyalint materiale som minner om Call-Exner legemer. Det er atypiske germinalceller også i enkelte knuter, i tillegg til i tubuli, men disse er få og spredt. Immunhistokjemi:Ikke gjort. Oppfølging: Primoteston-depot sprøyter hver 14.dag. Residivfri ved siste kontroll i 02. Kommentar: Umodne Sertolicelleknuter er spesielt vanlige funn ved kryptorkisme, men sees også i testikler med ikke-neoplastiske lesjoner. De er som regel mikroskopiske og tilfeldige funn, men kan også være makroskopisk synlige med mål opp mot 1-2 cm. I knutene kan det sees spredte spermatogonier, i motsetning til i Sertolicelle-adenomer som er helt ”rene”. Spesielt hvis de hyperplastiske knutene er infiltrert av IGCNU eller seminomceller kan differensialdiagnosen mot gonadoblastomer være vanskelig. Gonadoblastomer forekommer overveiende hos fenotypiske menn med gonadal dysgenesi (uni- eller bilaterale strekgonader), kvinnelige interne genitalia (uterus og tuber) og 45,X / 45, XY mosaikk eller 46, XY karyotype. Hvis tilgrensende

15 Ludwig Pick (1868-1944). Tysk patolog med virke hovedsakelig i Berlin. Kjent blant annet for beskrivelsen av Nieman-Pick syndrom og ”Adenoma tubulare testiculare ovarii”, senere kjent som arrhenoblastomer. Pick bygget opp et av de beste patologiinstitutter i Tyskland på sin tid og var internasjonsalt kjent som foredragsholder i USA, England og Sverige. Han ble beskrevet som kort og tykk, var musisk begavet (chello) og svoren ungkar: ”Kjærligheten er en psykose, men med en heldigvis god prognose”. 75 år gammel ble han internert i konsentrasjonsleiren Theresienstadt, der han døde etter kort tid, i 1944.

75

testisparenchym ikke kan bedømmes, kan klinikken være vesentlig for differensialdiagnosen. Funn av normal spermiogenese er sannsynligvis ytterst sjelden ved gonadoblastomer16 og det er bare rapportert én pasient som angivelig skal ha vært fertil.17 De umodne sex-cord-cellene ved gonadoblastomer er diffust infiltrert av germinalceller som minner om seminomceller, men også her sees sentralt i redene basalmembranlignende materiale og kalk. Rene sertolicelletumores eller sex-cord tumores med annulære tubuli (se CD-rom) er også aktuelle DD.

16 Hughesdon PE et al. Mixed germ cell tumours (gonadoblastomas) in normal and dysgeentic gonads. Virchows Arch Path Anat A 349, 258, 1970. 17 Hvorvidt han faktisk var genetisk beslektet med avkommet er ikke dokumentert.

76

Kasus 35

Sertoliformt cystadenom i rete testis Sykehistorie: 22 år. 3 mnd tidligere merket en ertstor hevelse i høyre testikkel. AFP, HCG, LD normale. Frysesnitt fra 7-8 mm stor, delvis cystisk, subkapsulær tumor. Makroskopisk undersøkelse: 1,5 cm stor del av testikkel med vedhengende kapsel. Ved gjennomskjæring et gulaktig hardere parti. Mikroskopisk undersøkelse: Det sees epiteliale reder i lumina av rete, dels med dannelse av kjertelstrukturer som dels viser eosinofilt innhold. Cytoplasma er eosinofilt, kjernene er stedvis basalt orientert, men uregelmessige og med spredte nukleoler. Mitoser sees ikke. Immunhistokjemi: ikke utført. Oppfølging: Hele testikkelen ble fjernet og små rester av cystadenom ble påvist. Testikkelen for øvrig viste små foci med atrofi og lett betennelse. Pasienten hadde i etterhånd store problemer med å forstå at han mistet hele testikkel selv om tilstanden var benign. Han var blitt informert om frysesnittet, men hadde ikke forstått at hele testikkelen ville bli fjernet uansett svar eller hvis diagnosen var usikker. Preparatet ble krevet sendt for ”second opinion” til Radiumhospitalet, som var enig i diagnosen. Han fikk påfølgende ereksjonsproblemer, som ble behandlet med Viagra og Cialis. Kommentar: Dette er en svært sjelden og benign tumor i rete testis. Det ble i dette tilfellet tatt ut vev til frysesnittsundersøkelse og diagnosen var ”rete testis med proliferasjon av sannsynlig epiteliale celler, avvent parafininnstøpt materiale”. Med bakgrunn i at en av differensialdiagnosene er karsinom, er dette en helt adekvat tilnærming. En annen viktig DD er reaktive prosesser i rete, noe som ofte sees ved patologiske prosesser i testikkelen. Reaktive proliferasjoner i rete vokser ofte uttalt kribriformt (se kurs-CD for illustrasjon). Både Calretinin og CD 10 er en gode markør for mesonephros/rete testis. Både reaktive lesjoner og sertoliforme cystadenomer reagerer positivt. Sykehistorien illusterer forøvrig problematikken med frysesnittsundersøkelser når kliniker alt har bestemt seg for at hele testikkelen vil bli fjernet. Vi anbefaler i slike tilfeller at hele testikkelen oversendes i ufiksert tilstand til patologen, som selv åpner og tar ut vev til evt. frysesnitt, cytogenetisk undersøkelse osv. På denne måten mister man ikke oversikten over relasjonen til viktige anatomiske strukturer eller risikerer å skjære ned/bort tumor før fiksering.

77

Kasus 36

Adenomatoid tumor Sykehistorie: 57 år. I noen måneder merket hard, knudret tumor i nedre del av testikkelen på venstre side. Sendt ”sporenstreks” til lege av kona da hun oppdaget kulen. Orkiektomi. Laboratorieverdier: HCG < 2, AFP 3,2. Makroskopisk utseende: I midtre del av testikkelen sees et ca 1,5 cm stort gråhvitt område med fast konsistens. Mikroskopisk undersøkelse: Det sees en tumor med et komplekst nettverk av kanaler og små og større uregelemssige cyster, kledd av et lavt endotel. Enkeltceler inneholder små vakuoler. Stroma er hyalint. Tumor vokser i rete testis og diffust ut i testikkelparenchymet. Immunhistokjemisk undersøkelse: AE1/AE3+, calretinin+, inhibin- Oppfølging: Siste journalnotat ved suturfjerning. Kommentar: Etter lipomer er adenomatoide svulster den nest hyppigste paratestikulære tumor. Svulstene sitter helst der det er mesotelkledde flater, men infiltrasjon i testisparenchymet er ikke uvanlig. Det er sjeldent at de oppstår i selve testikkelen, som her. Det anses som mest sannsynlig at denne tumor er utgått fra rete testis. Lesjonen er benign. Med dette vekstmønster er angiomer en aktuell differensialdiagnose. Mer cellerike og epiteliale varianter kan gi diagnostiske problemer, men disse løses som regel ved hjelp av immunhistokjemi.

78

Kasus 22

Persisterende Müllersk gang syndrom Sykehistorie: 36 år. Ugift, ingen barn. Maldescens bilateralt, orkiopexi utført som barn. Fjernet venstre testikkel i desember 02 på grunn av seminom, ca 6 cm stor tumor uten infiltrasjon i rete eller gjennomvekst av kapsel. Høyre testikkel ble funnet atrofisk og forsøkt biopsert i lyskekanalen, men uten at man fikk representativt vev. Fjernet i sin helhet. Makroskopisk undersøkelse: Funikkelen målte ca. 4,5 cm. Ved gjennomskjæring av denne fant man ingen sikker ductus deferens. I det øvrig vevet fantes to ovale strukturer som muligens representerte et gangsystem. Den største målte 3,5 cm i største lengde, tverrmål 1,2 cm. Den minste var litt kortere (2,5cm) og hadde tverrmål 0,8 cm. Mikroskopisk beskrivelse: Det sees tverrsnitt gjennom en liten uterus med hormonstimulert endometrium som har utseende som en proliferasjonsfase. Utenfor den muskulære veggen sees en regulær tube med tubeepitel som dels er foldet med trangt lumen og omgitt av muskulatur. I bindevevet omkring disse strukturene sees et par ganger kledd av mesonefroid epitel (ikke i kurssnittet). Oppfølging: Ingen residiv av seminom ved siste kontroll. Testosteron-injeksjon hos primærlege hver 2. måned. Kommentar: Persisterende Müllersk gang syndrom er en autosomal recessiv sykdom. 15 % av disse pasientene utvikler en malign tumor i testis. Hos denne pasienten ble den maligne tumor oppdaget før syndromet ble erkjent. Tilstanden skyldes mutasjoner i genet som koder for anti-müllersk hormon (AMH).18 AMH er et hormon i TGF-beta familien og produseres av Sertolicellene ved initieringen av den testikulær differensiering. Hormonet induserer regresjon av den müllerske gang. Tilstanden er også kjent under navnet Hernia uteri inguinale. De fleste kasus identifiseres i barndommen, men kan også diagnostiseres senere. Pasientene er fenotypisk menn. Selv om tilstanden er assosiert med kryptorkisme er normalt farskap mulig hvis rester av spermatogenese finnes.

18Belville C et al. Mutations of the anti-mullerian hormone gene in patients with persisting mullerian duct syndrome: biosynthesis, secretion, and processing of the abnormal proteins and analysis using a three dimensional model. Mol Endocrinol 18: 708-721, 2004.

79

Kasus 43

Vasitis nodosa og spermiegranulomer Sykehistorie: 38 år. Vasektomi for sterilisering 1995. To år senere smertefull tumor på enden av distale ductus deferens. Makroskopisk undersøkelse: Vevsbit med mål 16 x 10 x 8 mm. Hvitlig til gråbrun av farge. Mikroskopisk beskrivelse: Det sees del av ductus deferens med rikelig proliferasjon av små tubulære strukturer og kar, samt kraftig og dels granulomatøs betennelse i vegg og tilgrensende vev. Ved større forstørrelse sees spermier i betennelsesinfiltratene. Oppfølging: Ukjent, ingen senere prøver. Kommentar: Spermier forårsaker en kraftig immunrespons når de lekker ut i vevet. Histologisk sees dette som regel som en granulomatøs betennelse, ofte med kjempeceller. I dette kasus er det den reparative prosessen som dominerer. Sædstrengenes forsøk på å gjenskape sædkanalen fører til en proliferasjon av et nettverk av små kanaler, der man også kan finne sædceller i lumina. Av og til lykkes gjenforeningen, noe som kan føre til en uventet overraskelse for den sterilisertes partner. Isolert sett har lesjonen et adenokarsinomatøst preg, men dette er en helt benign lesjon. Spredning fra seminom kan gi kraftig og dels granulomatøs betennelse, men seminomceller sees ikke sammen med spermier på denne måten. Det histologiske bildet er det samme, uansett årsak til obstruksjonen. Til tross for obstruksjon pågår sædproduksjonen i testiklene i årevis etter skaden/inngrepet. Manglende fertilitet etter forsøk på rekanalisering skyldes muligens immunologiske forhold. Med god mikrokirugi kan fertiliteten gjenopprettes i opp mot 50%.19

19 Nalesnik JG et al. Vasovasostomy: multpile children and long-term pregnancy rates. Curr Surg 60, 348-50, 2003

80

Kasus 44

Aksessorisk miltvev/gonadal-splenisk fusjon Sykehistorie: 8 år. Homogen tumor i scrotum, adskilt fra testis og epididymis. Ekstirpert. Makroskopisk undersøkelse: Rundoval fast vevsbit, 30 x 20 x 19 mm. Homogen gråbrun snittflate med enkelte lysere punkter. Mikroskopisk beskrivelse: Det sees miltvev, med fortykket kapsel og rød og hvit pulpa med penselarterier. Kommentar: Årsaken til gonadal-splenisk fusjon er usikker, men man tror at fusjonen opptrer i 5-8 svangerskapsuke. Dette fordi flere av tilfellene er assosiert med misdannelser i ekstremitetetene som anlegges i samme periode; peromeli. Fusjonen kan opptre både til testikler og ovarier, men er hyppigst i hankjønn og alltid på venstre side, noe som også forelå her. Fusjonen kan være kontinuerlig eller diskontinuerlig, og misdannelser kan sees i begge former. Det var ingen opplysninger om misdannelser i dette kasus. Funnet er meget sjeldent i scrotum og kan da misoppfattes som en neoplastisk prosess. Aksessorisk miltvev er for øvrig et vanlig funn i abdomen og sees i opp mot 10% av befolkningen. Lokalisasjonen er først og fremst i milt-hilus og i pankreashalen (ca 15%). Lokalisasjonen av aksessorisk vev til scrotum gjenspeiler testiklenes descens fra sin opprinnelig intra-abdominale lokalisasjon på høyde med nyrene. Vanligste aksessoriske vev i scrotum er binyrebark-vev.

81

Sekundære svulster

Ikke alt som glitrer er gull – og ikke alle tumores i testikkelen er primære. Non-solide svulster er ofte årsak til feildiagnose av seminom, mens metastaser fra adenokarsinomer kan gi opphav til fantasifulle differensialdiagnostiske utlegninger – og påfølgende lett agressive kommentarer til kliniker om vennligst å gi fullstendige opplysninger på remissen. Non-solide tumores er spesielt vanskelige å skille fra seminomer på frysesnitt. Det anbefales derfor å ha denne differensialdiagnosen i bakhodet, spesielt hvis klinikken for øvrig ikke er typisk (eldre mann, evt. bilateral tumor). Ved non-solide tumores i testikkelen er orkiektomi ikke indisert fra et behandlingsmessig synspunkt. Hyppigste karsinom med spredning til testis er prostatakarsinom, men en rekke andre svulster er også rapportert å kunne metastasere til testiklene.

82

Kasus 7

Storcellet B-lymfom, NHL Sykehistorie: 59 år. Kontorarbeider. 2 voksne barn. Ingen descensproblematikk. Ca. 2 uker merket hevelse i venstre testikkel og nattesvette. Litt forut for dette også hoste og tung pust. Forhøyet CRP (86), mistanke om epididymitt. Ultralyd og rtg. viste bilaterale testistumores, på venstre side "infiltrerende", på høyre side "intratestikulær". Påvist lymfeknutemetastaser i abdomen og mediastinum, rundskygger i lunger og pleuravæske. Bilateral orkiektomi utført juni 2002. Laboratorieverdier: AFP og HCG <5, LD > 10 000. Makroskopisk undersøkelse: Høyre testikkel viser to adskilte brunlige foci i parenchymet, 1 og 1,5 cm store. Ingen tumordannelse, områder mistenkes å representere dårlig fiksering. Venstre testikkel med diffus forstørrelse, virker også dårlig fiksert, med litt spettet snittflate, hvit til brunlig. Fortykket konsistens av parenchym, inkludert epididymis. Mikroskopisk beskrivelse: Diffust voksende tumor av samme type i begge testikler, overveiende småcellet, men med spredte store blastiske celler, enkelte flerkjernet. Tumorcellene infiltrerer også i tubuli, men tubuli er likevel godt bevart og står fram i tumorvevet. I tubuli sees dels tumor, dels bevarte rester av sertoliceller med tumorinfilterasjon. Bare få tubuli i snittet er godt bevart, men alle er atrofiske. Cytogenetisk analyse: Massive klonale avvik, bekreftet ved FISH. Flowcytometri benmarg: CD19+, 20+, 79a+, 5-/+., kappa +. Ca 1,5% av BM-celler klonale. Immunhistokjemi: CD20+, PAX5+, Bcl-6+ Oppfølging: CHOEP-kur til des. 02, komplett remisjon, men raskt residiv. Mors februar 03 med utbredt tumormanifestasjon, bekreftet ved obduksjon. Kommentar: Den vanligste tumor i testikkelen hos menn eldre enn 50 år er non-Hodgkin lymfomer av B-celle type.20 Disse er ofte ledd i generalisert sykdom. Primære lymfomer, dvs. lokalisert sykdom i testikkelen, forekommer sjeldent. 30% av pasientene med NHL i testis har bilateral testis-affeksjon på diagnosetidspunktet. Anbefalt behandling er avhengig av stadium og inkluderer cytostatika og/eller lokal strålebehandling.21 Ved bilateral sykdom er det derfor et viktig poeng å utrede muligheten for en non-solid tumor. En bilateral orkiektomi, med alt det innebærer av hormonelle problemer, er en unødvendig ekstrabelastning for disse pasientene.

20 Ballen KK, Hasserjian RP. Case 15-2004: a 31 year old man with bilateral testicular enlargement. NEJM 350;20, 2081-2087, 2004. 21 www.kreft.no

83

Kasus 15

Plasmocytom Sykehistorie: 65 år. Bonde, gift, 2 barn. Ingen descensproblematikk. Sterilisert. Aortastenose, Billroth II, hypertensjon (ubehandlet grunnet porfyri fra 60-tallet), multiple TIA uten ikke sekveler, diabetes type II og psoriasis. Tidligere flystyrt, flere knuste ryggvirvler og kroniske ryggsmerter. Gradvis økning av størrelse høyre testikkel, ingen smerter eller tyngdefornemmelse. CT abdomen negativ, lett øket størrelse på lymfeknuter paratrakealt og i lyske. Orkiektomi i mars 02. Laboratorieverdier: AFP og HCG <5. Makroskopisk undersøkelse: Lett forstørret med fast konsistens. Homogen, kremfarget snittflate i parenchymet, ingen tydelige tumores. Mikroskopisk beskrivelse: Det sees gjennomgående atrofiske tubuli. I stroma sees et homogent plasmacytoid infiltrat, som ikke affiserer tubuli. Det er litt ulik tetthet av infiltratene. Stedvis sees aggregater av Leydig celler i stroma, oppsplittet av tumor. Immunhistokjemi: Kappa+, Lambda-. PLAAP- (men kraftig positive for CD117, se kommentar). CD45+, CD20+, CD138+ (fokale reaksjoner). Oppfølging: Påfølgende benmargsbiopsi viste plasmacellemyelom (myelomatose), vurdert klinisk som lett infiltrasjon. Røntgenologisk ikke funnet lesjoner i skjelett. M-komponent i beta/gamma-regionen påvist ved serumelektroforese. Normal senkning. Ingen behandling primært, kontroller med elektroforese. I desember dyspné og hoste grunnet stort tumorinfiltrat i mediastinum med avklemning av trachea og begge hovedbronkiene. CHOP – kur med umiddelbar bedring. Videre forløp ukjent. Kommentar: Ved myelomatose er affeksjon av testiklene vist i bare 2%, basert på funn ved obduksjon. Slik affeksjon gir sjelden symptomer og dette kasus er i så tilfelle ikke typisk. Denne lesjonen ble initialt oppfattet som et seminom. ”Rene” tubuli som står igjen som øyer i et hav av tumorceller er imidlertid et typisk bilde for non-solide tumores i testikkelparenchym. I dette kasus ble det brukt både PLAAP og CD117 for undersøkelse av seminom eller in-situforandringer. CD117 (c-kit) uttrykkes i germinalcellene fra ganske tidlig i fosterutviklingen. Man trodde tidligere at denne ekspresjonen ble skrudd av innen fødselen og ikke var tilstede i moden spermiogenese, men dette er feil. Nye antistoffer og mer sensitive metoder kan gi positivitet også i normale tubuli, i alle modningslag. Antistoffet har også en uttalt tendens til å reagere med peroxidaser i vevet. Positiv reaksjon i plasmaceller har derfor vært brukt som en intern kontroll. I dette kasus viste plasmacellene massiv uspesifikk reaksjon, noe som kunne ha gitt opphav til feildiagnose av seminom.

84

Kasus 33

Metastase fra prostatakarsinom Sykehistorie: 69 år. Prostatacancer fra 93, kastrasjonsbehandlet fra 95, senere hormonrefraktær og metastaser til skjelett og lymfeknuter, palliativt strålebehandlet. Påvist solitær, ekspansiv prosess i venstre testikkel. Orkiektomi. Laboratorieverdier: AFP og HCG <5. PSA 883. Makroskopisk undersøkelse: Testikkelen måler ca. 4,5 x 2,3 cm x 2,7 cm. I området svarende til cauda epididymis identifiseres en fastere knute med største mål ca. 2 cm. Ved gjennomskjæring identifiseres en hvitlig uskarpt avgrenset lesjon som måler anslagsvis 3,2 x 1,7 x 1,2 cm. Dette hvitlige vevet synes å affisere rete testis. Det hvitlige vevet vokser ut til, men ikke synlig gjennom kapselen. Mikroskopisk beskrivelse: Det sees et adenokarsinom, dels med kribriform vekst, dels lite differensiert. Immunhistokjemi: PSA+, PAP+, PLAAP-. Oppfølging: I live ved siste us. juni 04, med utbredt metastasering. Smertepumpe. Kommentar: En testikkeltumor kan være første manifestasjon av en malign tilstand. Hyppigst forekommende sekundære svulster er metastaser fra prostata, dernest fra lunge, malignt melanom og Gi-trakt, men også en rekke andre metastaser er rapportert som enkeltkasus. I dette tilfelle ble det ikke opplyst om pasientens grunnsykdom på remissen og det forelå heller ingen tidligere biopsier ved avdelingen. Senere fikk man opplyst at pasienten var prostatektomert i 1993 med ekstrakapsulær vekst ut i reseksjonsflater, inn i sædblærer, sædstrenger og inn i urethra.

85

Referanser/oppslagsverk

Det finnes flere utmerkede standardverk om testistumores. Til dette kurs har vi benyttet følgende, som alle anbefales:

• G Krag Jacobsen og A Talerman. Atlas of germ cell tumours. Munksgaard 1989. Lettlest og med fine illustrasjoner. Boken er utsolgt fra forlaget (men restopplaget blir tilbudt på kurset).

• TM Ulbright og LM Roth. Testicular and paratesticular tumors. Kapittel

47 i Diagnostic Surgical Pathology, 3.utgave, bind 2. Redaktør SS Sternberg, Lippincott 1999. En fyldig gjennomgang med gode illustrasjoner (4. utgave er like god, nærmest uendret).

• TM Ulbright, MB Amin, RH young. Tumors of the testis, adnexa,

spermatic cord, and scrotum. Atlas of tumor pathology, fascicle. 25. 3. utgave. Armed Forces Institute of Pathology 1999. Standardverk, har alt.

• Tumours of the urinary system and male genital organs. Pathology &

genetics. Redaktører J Eble, G Sauter, J I Epstein, IA Sesterhenn. WHO 2004. Standardverk. Oppdaterte genetiske data og nomenklatur.

86

Foredragsholdere

Abeler, Vera M. Overlege, dr. med. Fagområde patologi, Det norske radiumhospital HF.

• Snittseminar del 1: seminomer og del 3: ”sex-cord” stromale svulster. Alfsen, G. Cecilie. Overlege, dr. med. Kursleder. Fagområde patologi, Det norske radiumhospital HF, 0310 Oslo. Tlf. 22 93 59 52, e-post: g.c.alfsen@labmed.uio.no

• Makroskopisk håndtering av preparater, snittseminar del 2: non-seminomer og del 5: andre svulster.

Grotmol, Tom.. Overlege, dr. med. Kreftregisteret, Fr. Nansensvei 17, Oslo.

• Epidemiologi Josefsen, Dag. Overlege, dr. med. Fagområde medikamentell behandling, Det norske radiumhospital HF.

• Prognose og behandling. Krag Jacobsen, Grete. Overlege, dr. med. Patologiafdelingen, Rigshospitalet, København.

• Differensialdiagnostiske aspekter ved germinalcelletumores i testis. Lind, Guro. Cand. scient. Avdeling for genetikk, Det norske radiumhospital HF.

• Forskning og genetikk. Russnes, Hege Giercksky. Assistentlege. Fagområde patologi, Det norske radiumhospital HF.

• Normal anatomi. Skotheim, Rolf Inge. Dr. philos. Avdeling for genetikk, Det norske radiumhospital HF.

• Forskning og genetikk Stalsberg, Helge. Overlege, dr.med. Patologisk anatomisk avdeling, Universitetssykehuset i Nord-Norge, Tromsø.

• Embryologi/sammenlignende anatomi, snittseminar del 4: testis-svulster hos barn.