Modeling  Nuclear  and  Intracellular  Calcium  Dynamics  in  Rabbit  Ventricular  Cardiomyocytes

 

Kyle-­‐David  Lim  Suico University  of  Queensland

July  30  2014 UCSD  PRIME

Using  the  Nimrod  toolkit,  a  set  of  tools  that  allows  for  inves6ga6ng  highly  complicated  parametric  systems,  my  goal  is  to  op6mize  Excita6on-­‐Contrac6on-­‐Transcrip6on-­‐Coupling  Model  (Shannon-­‐Bers-­‐Michailova  Model)  for  a  ventricular  cardiomyocyte  in  rabbits  and  run  sensi6vity  analysis  in  order  to  elucidate  how  the  model  behaves  under  various  s6muli.  

The  model  will  be  op6mized  and  fiIed  for  4  kine6c  measurements  of  calcium:  

§  Systolic  (mM)  §  Diastolic  (mM)  §  Time-­‐to-­‐peak  (ms)  §  Res6ng  6me  to  50%  peak  calcium  concentra6on  (ms)  

 

Research  Proposal

Hohendanner  et  al.,  2014  

Experimental                                                              Simulated  LeR:  Schema6c  for  a  ventricular  cardiomyocyte.  Right:  Experimental  calcium  vs.  simulated  data  from  MATLAB,  Both  plots  show  calcium  vs.  6me  (non-­‐dimensionalized).  

Progress:  Nimrod/E  &  PLS  Tool  Results Figure:  Results  from  a  ±10%  perturba6on  in  nucleus  parameter  values.  The  leR  column  of  plots  are  the  Lenth  plots  from  Nimrod  /E  and  to  the  right  are  the  corresponding  PLS  regression  plots  explaining  the  correla6on.  

Le*:  Nimrod/E’s  Lenth  Plot.  Top  plot  corresponds  to  6me  to  peak  and  boIom  corresponds  to  res6ng  6me  to  50%  calcium  measurement.  

Right:  Results  from  the  PLS  Tool.  Variables  going  from  leR  to  right  correspond  to  (A-­‐K).  Note  there  is  no  variable  “I’.  

Parameters  A  &  B  are  directly  correlated  with  6me  and  create  a  “lag”  in  the  calcium  transient.  

Parameters  C,  D,  &  E  are  indirectly  correlated  with  the  6me  kine6c  parameters.    

Progress:  Nimrod/E  &  PLS  Tool  Results

  asdfasdf  

Figure:  Results  from  a  ±10%  perturba6on  in  nucleus  parameter  values.  The  leR  column  of  plots  are  the  Lenth  plots  from  Nimrod  /E  and  to  the  right  are  the  corresponding  PLS  regression  plots  explaining  the  correla6on.  

Le*:  Nimrod/E’s  Lenth  Plot.  Top  plot  corresponds  to  systolic  calcium  and  the  boIom  corresponds  to  the  diastolic  calcium  measurement.  

Right:  Results  from  the  PLS  Tool.  Variables  going  from  leR  to  right  correspond  to  (A-­‐K).  Note  there  is  no  variable  “I’.  

Parameter  G  has  a  rela6vely  strong  correla6on  with  systolic  and  diastolic  calcium  measurements.  

Parameter  H  has  an  rela6vely  strong  indirect  correla6on  with  both  systolic  and  diastolic  calcium  measurements.  

 

 

ReflecQon  Slide

 Road  blocks:            Experienced  problems  quan6fying  rela6onship      and  the  degree  of  correla6on  between  key               parameters.          Encountered  issues  with  fibng  experimental          data.          Issues  es6ma6ng  parameter  values.  

 Successes:  

   Learned  how  to  use  PLS  regression  tool  and          make  corresponding  plots  to  Nimrod/E  data.          Cleaned  up  data  analysis  methods  -­‐  reducing          varia6on  across  samples  allowing  for  accurate            fits.        Refined  op6miza6on  script,  crea6ng  4  addi6onal            versions  serving  different  purposes.  

Future  Plans

•  Extract  more  kine6c  parameter  data  from  experimental  data  and  calculate  popula6on  sta6s6cs.  

•  Carry  out  parameter  es6ma6on  using  experimental  data.  •  Conduct  sensi6vity  analysis  by  perturbing  parameters  in  the  nucleus  by  ±10,  30,  50,  and  100%.  

•  Iden6fy  mechanisms  that  contribute  to  nuclear  Ca2+  transport.  

Surfer’s  Paradise,  Gold  Coast    Le*  most:  Relaxing  with  some  live  music  at  SkyPoint’s  Lounge.    Top  Le*:  Welcoming  sign  to  the  beach.    Top  Right:  View  of  the  Gold  Coast  from  the  SkyPoint  tower  from  the  77th  floor!    Bo4om  Le*:  Group  selfie!    Bo4om  Right:  Beau6ful  night  view  from  the  Skypoint  tower.          

Acknowledgements

University  of  California,  San  Diego  ●  Dr.  McCulloch,  Department  of  Bioengineering  ●  Dr.  Sukri6  Dewan  and  BriIon  Boras  ●  UCSD  PRIME  -­‐  Dr.  Gabriele  Wienhausen  and  Ms.  Teri  Simas  

University  of  Queensland  ●  Dr.  David  Abramson,  Centre  of  Research  Compu6ng  ●  Timos  Kipouros  and  Blair  Bethwaite  ●  Minh  Dinh,  Hoang  Nguyen,  and  Minh  Huynh    

Funding  by:  Revelli  Family  Scholarship  Prime  Alumna  Haley-­‐Hunter  Zinck  Na6onal  Science  Founda6on  

R.I.P.  Dr.  Anushka  Michailova                            In  memory  of  Dr.  Michailova…                                      a  mother,  mentor,  and  scien6st.