la medicinade precisión enla diabetes tipo 2

La Medicina de Precisiónen la Diabetes Tipo 2

José Carlos Flórez, MD, PhDJefe de Servicio de Endocrinología

Enseñándonos a convivir

29-Nov-19 José Carlos Flórez • Salud Pública México 3

Clasificación de la diabetes


Heterogeneidad de la diabetes


Davies et al.Diabetes Care and Diabetologia 2018


Franks, Pearson & Florez Diabetes Care 2013, 36:1413-1421

• Cinco cohortes escandinavas• ANDIS (n=8,980) en la fase de descubrimiento• 4 cohortes para la replicacion• 6 variables clinicas en el momento del debut:

– Anticuerpos GAD– Edad– Índice de masa corporal– HbA1c– HOMA2-B (peptido C)– HOMA2-IR (peptido C)

Lancet Diab & Endo, 2018

Cinco grupos reproducibles:1. Diabetes autoinmune severa (SAID)2. Diabetes insulino-deficiente severa (SIDD)3. Diabetes insulino-resistente severa (SIRD)4. Diabetes de obesidad leve (MOD)5. Diabetes asociada con la edad leve (MARD)

Diferencias en la escalada terapéutica (insulina para la SIDD)Tasa de complicaciones diferente (nefropatía para la SIRD)

Escalada terapéutica

Insulina Metformina

SAIDSIDDSIRDMODMARD

SAIDSIDDSIRDMODMARD


Desarrollo de complicaciones

CKD (ANDIS) ESRD (SDR)

SAIDSIDDSIRDMODMARD


Los factores de riesgo continuos discriminan mejor que los agregados

ADOPT (& RECORD)


Lancet Diabetes & Endocrinology 2019

Evaluación de Ahlqvist et al.

• Avances:

1. Un gran paso en la subclasificación de la diabetes

2. Los grupos tienen relevancia fisiológica

3. Los grupos reflejan la realidad clínica

4. Los grupos se reproducen en otras poblaciones

5. Los grupos se asocian con resultados en ensayos clínicos (ADOPT, Dennis et al. 2019)

• Limitaciones: 1. Los grupos derivados de fenotipos dependen de variables que cambian con el tiempo

• Edad, estado metabólico, fase de la enfermedad

2. Algunas de las variables utilizadas no se miden rutinariamente en la práctica clínica

3. No se ha demostrado que una persona se pueda asignar a un grupo con confianza


¿Qué se necesita?

• Un enfoque que capture la fisiología pero que no dependa del momento de la muestra– Informado por datos fisiológicos– Que demuestre la asociación con el fenotipo esperada– Que facilite la inferencia causativa

• Que defina subtipos claramente delimitados– Robustos en contextos variados– Diferenciables entre ellos– Que cree categorías donde se puedan asignar a las personas

• Que tenga consecuencias clínicas– Para estrategias de prevención– Para el tratamiento– Para el desarrollo de complicaciones29-Nov-19 José Carlos Flórez • Salud Pública México 14

Type

2 d

iabe

tes o

dds

ratio

>400 loci genéticos en la DT2 con significancia estadística a nivel genómico

PPARGKCNJ11 TCF7L2 WFS1

HHEXCDKAL1FTOHNF1BIGF2BP2SLC30A8CDKN2A/B

TSPAN8NOTCH2ADAMTs9CAMK1DJAZF1THADAKCNQ1

DUSP8MTNR1BIRS1

SPRY2SRR KLF14TMEM19TP53INP1ZFAND6GCKRPROX1PRC1HNF1AGCKCCND2BCL11AZBED3C2CD4A PTPRDADCY5ARAP1 RBMS1UBE2E2HMGA2TLE4 DUSP9

COBLL1HMG20AVPS26AST6GAL1AP3S2HNF4A

TLE1GIPRANKRD55KCNK16ZMIZ1BCL2MC4RPSMD6 ANK1HNF4AGLIS3KLHDC5PEPDPAX4ZFAND3BCAR1MAEALAMA1CILP2RBM43

MACF1RASGRP1GRK5TMEM163SGCG

MPHOSPH9LPPTMEM154ARL15POU5F1RREB1FAF1GPSM1LEPPAMSLC16A11 /13CCDC63C12orf51CCND2HNF1ATBC1D4

GWAS LinkageCandidate GeneWhole genome sequencingExome sequencing/chipTargeted sequencing

CCDC85AINAFM2ASB3FAM60AATP8B2MIR4686MTMR3DMRTA1

Population isolates

C17orf58-BPTFPOC5-ANKDD1BKIF9WSCD2ZZEF1MLXTTLL6ZHX3PIM3PLCB3LPLTPCN2PNPLA3CEP68NEUROG3LYPLAL1SLC35D3GLP2RGIPMAP3K11EHMT2PLEKHA1HSD17B12

NRXN3 CMIPZZEF1MNX1ABOACSL1HLA-DQA1ANKHFAM63AAGTR2

Figura cortesíade Miriam Udler

~20% de la variancia~50% de la heritabilidad

2019400+


Predicción: No supera a los datos clínicos

Velázquez�Los borrachos�Museo El Prado

(Madrid, España)

Meigs et al. NEJM 2008

El modelo “paleta”


En poblaciones especiales


Los InuitTBC1D4 p.Arg684Ter• Riesgo 10x más alto• Frecuencia 17%• Insulinorresistencia

Estimated age-adjusted prevalence of diabetes in adults (20-79), 2015

< 4%4% - 5%5% - 7%7% - 9%9% - 12%> 12%

North America and Caribbean

2015 44.3 million2040 60.5 million

South and Central America


Africa2015 14.2 million2040 34.2 million

South East Asia


Europe2015 59.8 million2040 71.1 million

Western Pacific2015 153.2 million2040 214.8 million

Middle East and North Africa


Estimated number of people with diabetes worldwide and per region in 2015 and 2040 (20-79 years) World

2015 415 million2040 642 million

La diabetes crece, especialmente en poblaciones no europeas


GENE

frequ

ency

Mexico Europe

50%

<2%

SLC16A11 explica el 20% del mayor riesgo de la diabetes tipo 2 en México

Nature 2014

• Variantes en el gen SLC16A11 descubiertas en un estudio genómico de 9,000 mexicanos

• Las variantes se originan en Europa y emigran hacia el este, expandiéndose en las Américas

• Aumentan el riesgo de la diabetes tipo 2 en un 28%

Una hipótesis terapéutica

Intervención: Hay que aumentar la proteínaSLC16A11 en la membrana celular


SIGMAII:Anewriskfactor– HNF1A

• Mutación funcional portada por el 2% de los mexicanos que tienen DT2, ausente en otraspoblaciones

• Los portadores tienen un riesgo 5x más alto de la DT2• Los pacientes de MODY 3 que tienen otras mutaciones

en el mismo gen responden major a las sulfonilureas• Si los portadores de esta mutación en HNF1A

responden igualmente a las sulfonilureas, podríaintroducir una prueba genética para un fármaco barato

JAMA 2014



Motivación:

• Los trabajos anteriores sobre subgrupos no aportaron resultados satisfactorios

• Los datos genómicos de muchos fenotipos se han hecho accesibles

• Las variantes de DNA son estables durante la vida de la persona

September 21, 2018

94 variantes DT2 & 47 rasgos con GWAS se deconstruyen en 5 grupos

Jaegil Kim

Gad Getz

Miriam Udler

Paradigma para conectar a las variantes génicas a vías fisiológicas:Análisis bayesiano de asociaciones variante-fenotipo

1. Variantes génicas DT2 2. Fenotipos de interés 3. Análisis de grupos 4. Inferencia de vías

Asociaciones variante� rasgo

var1var2.....var72

rasgo1 rasgo2 rasgo3 . . . . . . .

Asociacionesvariante-

rasgo(z-scores)

94 v

aria

ntes

de re

isgo

DT2 47 rasgos asociados a la DT2

Variantes� k grupos k grupos� rasgos

Varia

ntes

Grupos

Grup

os

Rasgos


Asociaciones variante-rasgo más relevantes para los 5 gruposIn

sulin

o-de

ficie

ncia

Nombre del grupo Rasgos clave Loci clave Mecanismo inferido

Células Beta Procesamiento y secreciónde la insulina

↓ Insulina en ayunas, respuestade la insulina a sobrecarga glucosa↑ Proinsulina

MTNR1B, HHEX, TCF7L2, SLC30A8, HNF1A, HNF1B

Proinsulina Síntesis de la insulina↓ Insulina en ayunas, respuestade la insulina a sobrecarga glucosa↓ Proinsulina

ARAP1, SPRY2, DGKB

Insu

lino-

resi

sten

cia Obesidad

Insulinorresistenciamediada por obesidad

↑ Insulina en ayunas↑ IMC, % grasa corporal, Circunferencia cintura, cadera

FTO, MC4R, NRXN3

LipodistrofiaInsulinorresistencia

debida a trastornos de almacenamiento de grasa

↑ Insulina en ayunas↓ IMC, % grasa corporal, colesterol HDL

IRS1, GRB14, PPARG, LYPLAL1, ANKRD55

Hígado/Lípidos Metabolismo hepáticoy lipídico

↑ Insulina en ayunas GCKR, TM6SF2, HLA.DQA1, PNPLA3↓ Triglicéridos, ácidos

palmitoleico y linolénicoUdler et al. PLoS Med 2018; 15:e1002654

Los grupos están enriquecidos en elementos regulatorios del DNA en los tejidos de interés

Kyle Gaulton, UCSD

**P<0.001*P<0.05

Silvia Bonas-Guarch, Barcelona Pre-adipose cells

Promotores y enhancers activos

Cé

lulas

Beta

Ob

esid

ad

Lipo

distr

Hígad

o/Líp

ido

s

GruposPro

insu

lina

Estudiar individuos en el extremo de cada grupo

Calcular la carga genética de cadapersona en cada uno de los grupos

Identificar a los del extremo 10% en cada uno de los grupos

GRS

17,364 participantes con DT2• Cohorte Ashkenazi (N=509) • Cohorte METSIM (N=487) • Biobanco Partners (N=2,065)• Biobanco UK (N=14,813)

Células Beta

Proinsulina

Obesidad

Hígado/Lípidos

Lipodistrofia

29-Nov-19 28

Asignar a los participantes en cada grupo

Proinsulina Hígado/LípidosLipodistrofiaObesidad

~30% de los participantes con DT2 marcaron al extremo of 1 grupo

~75% de ellos entran solamente en el 10% tope de un solo grupo

Joanne

Cole

Josep

Mercader

Marcin von

Grotthuss

Péptido C Péptido C IMC IMC Triglicéridos

Insulino-deficiencia Insulino-resistencia

29-Nov-19 29

Células Beta

• El agrupamiento de 94 variantes por 47 rasgos revela 5 grupos robustos– ~70% de las variantes se agrupan con pesos significativos– Los grupos parecen tener modos de acción específicos a tejidos relevantes

• Función de las células Beta– Síntesis de la insulina– Procesamiento/secreción

• Insulino-resistancia– Obesidad– Lipodistrofia– Metabolismo hepático/lipídico

• >30% de las personas con DT2 se pueden asignar al extremo de un grupo• El 75% de las personas en el extremo de un grupo sólo caen en un extremo

Grupos anclados en la genética pero informados por la fisiología

31

Direcciones futuras/trabajo en marcha

1. ¿Los grupos anclados en la genética pero informados por la fisiología, predicen:– las diferencias en el desarrollo de las complicaciones?– las diferencias en la respuesta a terapias específicas?– el progreso de la enfermedad?

2. ¿Se reproducen los grupos en otras poblaciones?3. ¿Se solapan los grupos con los de Ahlqvist et al.?4. Reiteración con más loci y más rasgos5. Expansión a otras enfermedades6. Refinar la categorización individual7. Implantación en el lugar de la atención clínica

29-Nov-19 José Carlos Flórez • Salud Pública México

Hígado

Lipodistrofia

El Portal de Conocimiento de la Diabetes Tipo 2

www.type2diabetesgenetics.org 3229-Nov-19

• Florez Lab at MGH & Broad– Miriam Udler– Jason Flannick– Marcin Von Grotthuss– Josep Mercader– Joanne Cole

• Getz Lab at Broad Institute– Jaegil Kim– Gad Getz

• Kyle Gaulton, Josh Chiou at UCSD• METSIM (Michael Boehnke,

Markku Laakso)• Ashkenazi (Ben Glaser, Gil Atzmon)

Reconocimentos: Grupos

• Publicly available GWAS data:

– DIAGRAM– MAGIC– GIANT– HRgene consortium– CARDIoGRAM– Global Lipids Genetics Consortium– Global Urate Genetics Consortium– Early Growth Genetics– Adipogen– Leptin– CHARGE

3329-Nov-19

29-Nov-19 34

Reconocimientos

• Human physiology– Laura Brenner– Amanda Elliott– Vicky Kaur– Aaron Leong– Josephine Li– Jordi Merino– Camille Powe– Cristina Quintero– Pam Ricevuto– Kayla Yates

• Mentors– David Altshuler– David Nathan– Leif Groop– Joe Takahashi– Aryeh Routtenberg

• Functional genomics– Alina Ainbinder– Patty Glover– Aly Harney– Eitan Hoch– Suzanne Jacobs– Liping Zhao

• AMP-T2D & T2D-GENES Consortia• The DPP Research Group• The Framingham Heart Study• The MAGIC investigators• The GENIE Consortium• The SIGMA Consortium• The ProDIGY Consortium• The MetGen Consortium

• The NIDDK, DDCF, JDRF, FCS, ADA, MGH

• Genetic analysis– Ling Chen– Joanne Cole– Josep Mercader– Miriam Udler

• T2D Genetics Portal– Noël Burtt– Lizz Caulkins– Maria Costanzo

• Collaborators– Michael Boehnke– Jason Flannick– Joel Hirschhorn– Alisa Manning– Mark McCarthy– James Meigs

¡Gracias!

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