la nefroangiosclerosi ed i parametri vascolari doppler : il parere del nefrologo u.o.c. di...
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LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER:
IL PARERE DEL NEFROLOGO
U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Bologna - ITALY
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Rossella Gaggi
Direttore: Antonio Santoro
“ …..the third form of renal sclerosis is characterized clinically by hypertension and cardiac hypertrophy and anatomically by a primary sclerosis of renal vessels”
Theodor Fahr Wirchows Arch 1919
NEPHROSKLEROSE
=
RENAL HARDENING
DANNOVASCOLARE
RENALENASIPERTENSIONE
ARTERIOSA
“ Blood pressure and end-stage renal disease in men”Klag MJ NEJM 334:13,1996
• MRFIT: 332554 maschi, età 35-57 aa
• Screening 1973-1975
• BP misurata al momento dello screening
• Follow-up medio 16 aa
• Outcome:
- morte per malattia renale (234pz)
- ESRD (649 pz)
Klag MJ et al, NEJM 1996;334:13-8
“Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and woman”
Tozawa M. Hypertension 41:1341,2003
Okinawa 1983- 2000: follow-up di 98756 pz (46881 maschi)
outcome: ESRD( 400 pz)
ELEVATI VALORI PRESSORI SONO FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI ESRD
“Blood pressure and decline in kidney function: finding from Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP)
Young HJ JASN 13:2776, 2002
• 2181 pz(44% maschi)
• Arruolati nel braccio placebo dello SHEP study
• Criteri per arruolamento
-età > 65 aa
- PAS 160-219 mmHg
- PAD <90 mmHg
• Follow-up 5 aa
PAS fattore predittivo indipendente di declino della funzione renale in una popolazione anziana con ipertensione sistolica
Role of hypertension in decline of renal function: interventional studies
Study BP target
Group of study
BP target of control group
Difference in renal function
HOT study
JASN 2001DBP <80 mmHg
DBP < 90
mmHg none
AASK
JAMA 2002MBP<92 mmHg
MBP 102 - 107 mmHg
noneMDRD
(PROTEINURIA 0.25-1 g/day)
Ann Intern Med 1995
MBP 92-98 MBP 107-113
mmHgnone
Riscontro di lesioni vascolari riconducibili a nefroangiosclerosi in soggetti normotesi- African Americans ( Tracy RE Am J Hypertens 1993)
- Caucasici ( Fisher ER Nephron 1976)
DANNOVASCOLARE
RENALENAS
IPERTENSIONE ARTERIOSA
IPERTENSIONE ARTERIOSA
DANNOVASCOLARE
NAS
(Vikse BE: NDT 2003)
NAS IS ASSOCIATED WITH
HIGH MORBIDITY AND MORTALITYNorway:Retrospective analysis of 102 pts all with NAS in kidney
biopsies ( 13 years of follow-up)
ESRD death
ESRD: Incident counts & adjusted rates, by primary diagnosis
80 84 88 92 96 00 04
50
40
30
20
10
0
Diabetes
Hypertension
Glomerulonephritis
Cistic kidney
Counts
Nu
mb
er o
f p
atie
nts
(in
th
ou
san
ds)
USRDS 2006
years
PUB MED LAST 10 YEARS
GLOMERULONEPHRITIS
1000 PAPERS per year
NEPHROANGIOSCLEROSIS
50 PAPERS per year
Nefropatia CsA
RAS
FSGS
Diabete
Invecchiamento
S.di Barterr
NEFROANGIOSCLEROSI
DIAGNOSI
ISTOLOGICA
Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE
CLINICA
Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche
NON SPECIFICHE
Pz Maschio Età >55 aaStoria di IpertensionePresenza di IVS / FOO I°-II°FumoAterosclerosi polidistrettuale(specie AA)Pregressi eventi cardio-vascolariFini cicatrici corticali renaliProteinuria < 500 mg/dieIperuricemiaDislipidemia
+
REGISTRO ITALIANO DELLE BIOPSIE RENALI
70%2%
2%
26%GN primitive esecondarieNefriti Interstiziali
Nefropatie vascolari
Varie
14607 biopsie ( anni 1996-2000) da 128 centri italiani
1,8 NAS 85% anomalie es urine
15% proteinuria nefrosica
Kidney Int 2004
NAS -Altri Registri
UK 2,5%
Danimarca 2,1%
Norvegia:8,7%
Corticale
con aspetto
finemente granulare
QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO
LESIONI VASCOLARI• Jalinosi segmentaria, specie a. afferente
• Iperplasia miointimale a. interlob. e a. aff.
• Reduplicazione lamina elastica interna
• Ipertrofia della media con presenza di depositi eosinofili, jalini, PAS +, che poi evolve verso la atrofia
• Restringimento lume arteriolare
LESIONI GLOMERULARI
•Glomeruli ischemici, con ispessimento e pieghettatura della parete capillare
•Glomeruli solidificati
•Glomeruli collassati
•Sclerosi glomerulare globale o segmentaria e focale
LESIONI TUBULO-INTERSTIZIALIFibrosi interstiziale, con cellule infiammatorieIspessimento dellla membrana basale tubulareAtrofia tubulare
Nefropatia CsANefropatia CsA
RASRAS
FSGSFSGS
DiabeteDiabete
InvecchiamentoInvecchiamento
S.di BarterrS.di Barterr
NEFROANGIOSCLEROSI
DIAGNOSI
ISTOLOGICAISTOLOGICA
Lesioni tipiche ma Lesioni tipiche ma
NON PATOGNOMONICHENON PATOGNOMONICHE
CLINICACLINICA
Basata su un “cluster” di Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipichecaratteristiche fenotipiche
NON SPECIFICHENON SPECIFICHE
Pz Maschio Età >55 aaStoria di IpertensionePresenza di IVS / FOO I°-II°FumoAterosclerosi polidistrettuale(specie AA)Pregressi eventi cardio-vascolariFini cicatrici corticali renaliProteinuria < 500 mg/dieIperuricemiaDislipidemia
+
“ Primary hypertension: how does it cause renal failure ?”
Zucchelli P. NDT 9:223-5-1994
46
34
7
13
True HN RVD RPD Unknown
58 pz con diagnosi clinica suggestiva per NAS
%
“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis”
(Zarif L NDT 15: 1801, 2000)
Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN
- 73% afro-americani
- 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK
La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a1,5 - 13%
“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis”
(Zarif L NDT 15: 1801, 2000)
Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN
- 73% afro-americani
- 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK
La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a1,5 - 13%
NEFROSCLEROSI IPERTENSIVAAFRO-AMERICANI vs CAUCASICI
Quadro bioptico Maggior numero di glomeruli sclerotici “solidificati” in AA
Fogo A
Kidney Int 63: S17, 2003
Età insorgenza
Insuff. renale
Più giovane in AA Lee
AJKD 21:68, 1994
Malattie renali in famiglia Forte correlazione in AA Bergman
AJKD 27: 341,1996
Espressività growth factor
(TGF-ß, Angio II)
Maggiore in AA Dustan
Hypertension
26:858, 1995
Obsolescent glomerulosclerosis: global Sclerosis with retraction of the tuft and with Bowman’s space occupiedby collagenous material.
Solidified glomerulosclerosis: solidification of the glomerulartuft.
ESRD IN AFRO-AMERICANS vs CAUCASIAN
0
2
4
6
8
10
1974-1978 1982-1987
African-AmericansCaucasian
ESRD N°x100000
(Luke RE: Am J Kidney Dis 1991; Dworkin LD: Kidney Int 1992)
Vasocostrizione arteriola afferente
Ischemia glomerulo
Collasso e solidificazione del glomerulo
FIBROSIFIBROSI
NEFROSCLEROSI IN “AFRICAN-AMERICANS “ IPOTESI PATOGENETICA DI DANNO RENALE
Amplificazione RAS
Angio II
Fattori ambientali
D-polimorfismo ACE
Fattori genetici pro-fibrotici
TGF-ß
Angio II
“Nephrosclerosis : pathogenesis is not as simple as you might think”
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemicoAberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroni
Fattori geneticiDisfunzione Endoteliale
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni
Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale
PATOGENESI “CLASSICA”
ISCHEMIA LOCALERICORRENTE
RENAL BLOOD FLOW
ATP
Danno tubulo-interstizialeDanno microvascolare
FIBROSI INTERSTIZIALE
Angio IIDisequilibrio
NO,ET,PG
Radicali O2 Mediatoriflogosi
Alterazioni citoscheletro ApoptosiNecrosi Risposta immune
Nefropatia ischemica ed ateromasia aorta addominale
NEFROPATIA ISCHEMICA
SAR
NASRCE
Aterosclerosi Aorta addominale
Sindrome metabolica, fumo, Fattori genetici, diabete, microinfiammazione, ROS
Atherosclerotic involvment of abdominal aorta in pts with RCE
69%
16%
8% 7%Aneurism orEctasia
Severeatheromasia
Minimalatheromasia
Normal
(83 pts)
Gaggi R. ASN 2004
41%59% 80%
11%9%
Iatrogenic
Spontaneous
Aortic angiography
Cardiac catheterization
Vascular and cardiac surgery Anticoagulant
therapy
Triggering events
Recurrent RCE
E
X
T
R
A
R
E
N
A
L
I
N
V
O
L
V
ME
N
T
Cutaneous: livedo reticularis, blue toes ( 48%)
Gastro-intestinal: bleeding, pancreatitis, angina abdominis
Retina:asyntomatic
emianopsia
Neurological: TIA, changes in the level of consciouness
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemicoDanno ischemico
Aberrante autoregolazioneAberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni
Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale
BP input output
RBF
VFG
Pgc
Ppt
RENAL
AUTOREGULATION
“The noise filter…. for mantaining a relatively noising free enviroment…”
RENAL AR
Rapid Component
(0,1-0,3 Hz)
Myogenic
vasoconstriction
Low Component
(<0,05 Hz)
Tubulo glomerular
feed-back
16
14
12
10
8
140
120
100
80
60
40 Diastolic
Mean
Systolic
RenalArterialPressure(mmHg)
AfferentArteriolarDiameter(microns)
MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP
(Loutzenhisher R:Circ Res.2002)
(Loutzenisher R..
Circ Res. 2002)
Efferent arteriola
Afferent arteriola
L-type Ca v (>>)
T-type Ca v
T-type Cav
Stretch tension
Angio II
NO
PG
SNS
Adenosine
Angio IICCB DP ???
CCB NDP
CCB DP
CCB NDP
Arterial Pressure (mmHg)
80 120 160
Intr
agro
mer
ula
r P
ress
ure
Low
High
Current Concepts
Chronichypertensionewith cronicrenal disease
Chronichypertensionwith normalrenal function
RENE DELL’ANZIANOJALINOSI E GLOMERULOSCLEROSI SECONDARIE
A PERDITA FOCALE DI AUTOREGOLAZIONE
Studio morfometrico su 8 reni di anziani normotesi:
Dilatazione a. afferente
Dilatazione capillari glomerulari
Depositi jalini presenti nella parete delle arteriole dilatate
In corrispondenza dei depositi jalini le SMC sono assottigliate
( Hill GS Kidney Int 2003)
Mean area of individual glomerular capillaries
Arteriolar lumen diameter
Normal FSGS IschemicHill GS Kidney 2003
(Valutazione su 126 campioni di arteriole-glomeruli)
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni
Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale
THROMBOPHILIAS
THROMBOSIS
VASCULAR SCLEROSIS
LOW BIRTH WEIGHT
Fogo A Kidney Int 2006
Protein CProtein S
Factor V Leiden
Prothrombin gene mutation
Antithrombindeficiency
MTHFRGene mutationPAI-1
?
?
?
?
“RENAL VASCULAR SCLEROSIS IS ASSOCIATED WITH
INHERITED THROMBOPHILIA”
0
5
10
15
20
25
30
Factor V LeidenmutationProthrombin mutation
Homozygous MTHFR
( Goforth RL, Sethi S Kidney Int 2006)
%
Genomic DNA extraction from frozen tissue of 84 renal biopsy
Diabetes VS
Hypertension VS
Smokers VS Idiopathic VS Control s ( GN)
PAI-1
Rischio Cardio-Vascolare
Rischio di malattia renale
PAI-1
Azioni Plasmino-mediate
Inibizione lisi matrice EC
Inibizione lisi coagulo
Azioni Plasmino-indipendenti Promozione migrazione cellulare
FIBROSI
espressione di PAI-1 in lesioni sclerotichedi biopsie con NAS
(Marcantoni C JASN 2000)
Allison A. Eddy, J ASN, 2006
Cell MigrationTGF-βAng II
Interstitial Fibrosis
Plasmin
Glomerulosclerosis
Fibrinolysis ECM Degradation
+
+Growt factorsCytokinesEndothelin-1Metabolic factors (glucose, insulin)Environmental factorsAcute phase responseOxidative stressEndotoxin
Macrophagesmyofibroblasts
MacrophagesPAI -1
Primary effects of PAI-1 IN CKD
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-trombotici
Ridotto numero di nefroniRidotto numero di nefroniFattori geneticiFattori genetici
Disfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale
Keller G et al NEJM 2003;348(2):101
Brenner B et al; Hypertension 2006
“ADULT HYPERTENSION AND KIDNEY DISEASE:
THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING”
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni
Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale
“ The Deletion Polymorphism of ACE is Associated with Nephroangiosclerosis”
Number (%) of Individuals
with DD Genotype
Number (%) of Individuals with
DI Genotype
Number (%) of Individuals with the
II Genotype
Italian hypertensives (346 pts)
NAS (46 pts)
110 (32%)
21 (47%)
166 (48%)
22 (49%)
67 (20%)
2 (4%)
Blood pressure (mm Hg)
Systolic
Diastolic
154+15
82+9
152+14
84+8
153+13
80+7
Whites
( Staessen JA J Cardiovasc Risk 1997)
8958(33%) 13066(47%) 5541(20%)
Mallamaci F. Zuccala’, Gaggi et al. AJH 2000
Uric Acid
No Levels
Oxidative Stress
Angio II
HypertensionMetabolic SyndromeKidney Disease
Altered Vascular Tone
Inflammation
Cell proliferation
Fibrosis
Endothelial Dysfunction
ADMA
Microvascular disease - interstitial inflammation - glomerulosclerosis
Perticone F. et al Circulation 2004
“endothelial dysfunction and mild renal insufficiency in
essential hypertension”
500 pts with essential hypertension
no diabets, no ats disease
THE NORMAL, COMPLIANT VESSELTHE NORMAL, COMPLIANT VESSELvs vs
THE NON-COMPLIANT VESSELTHE NON-COMPLIANT VESSEL
CompliantCompliant Non-compliantNon-compliant
SystoleSystole SystoleSystole DiastoleDiastoleDiastoleDiastole
Constant Constant Stroke VolumeStroke Volume
AortaAorta
Pulse pressurePulse pressure
PULSE WAVE VELOCITYPULSE WAVE VELOCITY
PWV essentially looks at the speed of radiation of a pulse wave that originates at the level of the aortic valve and radiates down to the bifurcation of the aorta in the iliac arteries. The typical velocity of radiation of a pulse between the aortic valve and the bifurcation is about 5 to 6 m/sec.
0 35 70 105 140
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 35 70 105 140
AORTIC STIFFNESS and MORTALITY
Probability of Overall Survival
Duration of Follow-Up (Months)Duration of Follow-Up (Months)
PWV < 9.4 m/sPWV < 9.4 m/s
9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s
Probability of Event-Free Survival
PWV < 9.4 m/sPWV < 9.4 m/s
9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s
Duration of Follow-Up (Months)Duration of Follow-Up (Months)
PWV > 12.0 m/sPWV > 12.0 m/sPWV > 12.0 m/sPWV > 12.0 m/s
N = 241
Blacher J, Circulation 99 (18): 2434-2439; 1999
Mule’ G Am J Hyperten 2008
Arterial stiffness and GFR in Arterial Hypertension
143 pts (44,1 ± 11 yr)
Eco-Color-Doppler arterie renali
Indice di resistenza parenchimale (IR):
IR= V. sistolica - V.diastolica/ V. sistolica
Aumenta in presenza di vasi rigidi e di fibrosi interstiziale, poiché l’aumento delle resistenze vascolari provoca una caduta del flusso in diastole, con riduzione della V.diastolica •Normale 0,5-0,6
•Patologico > 0,75-0,80
•Vi possono essere variazioni fisiologiche nei bambini e negli anziani
RI and PI in the interlobar arteries
Ohta Y J Hyperten 2005
NAS
Fattori genetici“renal susceptibility genes”
Ipertensione
Iperuricemia
Fattori ambientali( fumo, intake Na )
Invecchiamento
Alterazionimetabolismolipidico
AterosclerosiDisfunzioniendoteliali