L’Ecotaxie ou Homing

•Circulation des leucocytes:1: Depuis les organes lymphoïdes primaires vers la périphérie2: Dans tout l’organisme:

Circulation différente pour les lymphocytes naïfs et leslymphocytes mémoires.

•Mécanismes moléculaires:Molécules d’adhésion:

•Permettent aux leucocytes de traverser la paroi des vaisseaux (sanguins etlymphatiques)•Différentes en fonction des tissus (nœuds lymphatiques/organes) et de l’étatd’activation.•Récepteurs exprimés sur les leucocytes différents en fonction de leur étatd’activation/maturation.

Chémokines:•Cytokines ayant une activité chimiotactique•Synthétisées lors d’inflammation ou d’infection, tissu spécifique•Expression des récepteurs différente en fonction des leucocytes (APC, LB, LTTh1/Th2/Th17/Treg)

L’écotaxieTissu infecté

Reconnaissancepar les CPA

MigrationActivationDifférenciationProlifération

Retour vers le tissu infecté(expression de moléculesd’adhésion spécifiques)

Patrouille descellules mémoires

Destruction du pathogène

1

2

3

4

5

4 ’

PARTICULARITES DE LAREPONSE IMMUNITAIRE

LOCALE

La réponse immunitaire digestive

Mucus:lactoferrin,lactoperoxydase,lysozyme,antibiotic peptidsdefensins

Défenses non immunologiques

Resident saprophyte flora:competition and exclusion

Peristalsis

Paneth cellTight junction

Cell renewal

•Mécanique•Chimique•Biologique

La réponse spécifique

•Organisation du tissu lymphoïde associé aux muqueuses

Sites inducteursFormations lymphoïdes spécialisées possédant un épithélium particulier(cellules M): Plaques de Peyer

Sites effecteursToute la muqueuse digestive:

Lamina propriaEpithélium

Antigène intra-luminal

Cellule M LT Entérocyte

Structure de l’épithélium des Plaques de Peyer

CPA

Les cellules des sites effecteurs

IEL γδ: IL-2, TNFα, IFNγCytotoxiques

IEL αβ: IL4 ,IL5, IL6Auxiliaires

LPL αβ: IL5, IL6, TGFβ, IL10FcRα+

Les lymphocytes T

Effecteurs

Régulateurs

Régulateurs

Les cellules des sites effecteurs

Les lymphocytes B

Plasmocytes à IgA

Les cellules dendritiques

Cellules présentatrices de l’AgCapables de capturer directement des Ag dans lalumière intestinale

B T

M

D

Mesenteric nodeThoracic duct Peripheral circulation

« Homing » of lymphocytes

Lamina propria

IEL Epithelium

D

E

Effector site of digestive mucosaeInductor site of digestivemucosae

(Peyer’s patch or single dome-follicle)

M cell

E E

FAE

IgA IgA

IgAIgA

P

Induction of an immune response

Intestinal lumen Neutralization

Development of the specificimmune response

IgA sécrétoire

Pièce sécrétoire

Chaîne de jonction

Caractéristiques biologiques des IgA

Elimination des pathogènes en préservant l’intégrité tissulaire

Résistance aux protéases digestives :Augmentation de la 1/2 vie

Tropisme pour le mucusPrésence au site d’action

Pas activation du complémentPas inflammation

Réactions croisées importantesPseudo immunité innée

Neutralisation/agglutination des pathogènesRésolution des infections

IgA

EXCLUSION IMMUNITAIRE

∂

∂

Plasmocyte

IgA

IgA-RLamina propria

Celluleépithéliale

Lumière intestinaleAg Luminale

EXCLUSION IMMUNITAIRE

∂

∂

Plasmocyte

IgAIgA-RLamina propria

Celluleépithéliale

Ag

∂

∂

Plasmocyte

IgAIgA-R

AgMucosale Cytoplasmique

Réponse IgA= Réponse non inflammatoire

Réponse IgG/IgE= Réponse inflammatoire

Abrasion de la muqueuse

Inflammation

Spécificités de la réponse immunitaire digestive

Réponse non inflammatoire

Elimination des pathogènes en préservant l’intégrité tissulaire

Réponse trop forte:Destruction de l’épithélium:Entrée des micro-organismes

Réponse insuffisante:Prolifération de l’agent pathogène

Régulation par les cytokines Th-2 et regIL-5, IL-10, TGFβ

Spécificités de la réponse immunitaire digestive

Induction de la tolérance

Distinction entre la flore résidente commensale et les micro-organismespathogènes

Pas de réponse inflammatoire contre les antigènes alimentaires

Mécanisme pas totalement connu

Induction d’une réponse IgA ou d’une anergie des lymphocytes

••Exclusion sans inflammationExclusion sans inflammation••Pas de réponse immunePas de réponse immune

••Rôle de la microflore résidenteRôle de la microflore résidente••Importance des cellules M et des cytokines Th-3 (régulatrices)Importance des cellules M et des cytokines Th-3 (régulatrices)

La réponse immunitaire mammaire

•Protections non immunologiques:Protection mécanique (canal du trayon et kératine)Protection chimique: Lysozyme, lactoferrine, défensines

•Tissu mammaire sain:Majorité des plasmocytes provient du tube digestifExcrétion des Ig (IgA majoritaires) dans le laitCirculation préférentielle muqueuse intestinale ---> tissu

mammaireObjectif:

Protéger le jeune contre les pathogènes digestifs présents dansl’environnement de la femelle.

•Tissu mammaire infecté: mammiteRecrutement massif et très rapide de GNNAugmentation des cellules somatiquesPeu de choses sont connues sur la réponse spécifique

La réponse immunitaire respiratoire

Protection non immunologique

•Filtration aérodynamique:Arrêt des particules >1 micron

•Clairance mucociliaire:Cils sur l’épithélium (mouvement antérograde)

•La toux:Rejet des corps étrangers

•Le mucus:Contient de nombreuses substances anti-microbiennes

(Lysozyme, lactoferrine, défensines)

La réponse spécifiqueTractus respiratoire supérieur (NALT):

Formations lymphoïdes nombreuses (anneau de Waldeyer)Structure identique aux PPRéponse principalement IgA

B

T4

B T4 T4

T8

T4 T4

IgA

IgA

Epithélium

Cellule M

Follicule

La réponse spécifique

Le tractus respiratoire profond (BALT):

Rares formations lymphoïdes équivalentes aux PPNodules lymphoïdes disséminés dans la muqueusePeu de cellules leucocytaires dans la lamina propriaRôle protecteur du surfactant sur les alvéoles

Tissu peu stimulé: efficacité des systèmes dedéfense non spécifiques et des formations lymphoïdes supérieures

Réponse humorale IgG d’origine sérique (peu ou pasd’IgA) ---> Risque d’inflammation pulmonaire

Le système immunitaire cutané

L’épiderme:Protection mécanique et chimique très efficaceKératinocytes:

Sentinelles: alerte du SI (cytokines, molécules adhésion)Cellules de Langerhans:

CPA dérivées des cellules dendritiquesCellules très sensibles aux UV

Le derme:N’appartient pas au système immunitaire commun aux muqueusesTrès richement vascularisé: passage constant d’effecteurs du SIInflammation du derme entraîne des lésions de l’épiderme

Système immunitaire de la peau

T4

BT4

T8

T4 T4T8

Epiderme

Derme

Kératinocytes

C Langerhans

Particularités du système lymphoïde associé aux muqueusesL’écotaxie:

2 réponses immunitaires indépendantes:La réponse systémiqueLa réponse locale

En fonction de la localisation initiale de l’Ag

Ag muqueux

Activation des CPA

Différenciation/expansiondans le NL

Re-circulationMuqueuse initiale

Autres muqueuses

Peau?

Tissu inducteur Tissu effecteur

GALT GALT

Tissu mammaire

Tractus uro-génital

Membranes synoviales

NALT NALT

Tissu mammaire

Tractus uro-génital

BALT BALT

Homing des effecteurs mucosaux

Systémique

Systémique

Application à la vaccination

•Deux systèmes immunitaires séparés:Interactions exactes entre les 2?

•Vaccination mucosale:Stimulation du système immunitaire commun aux muqueuses

Comment stimuler la RI systémique?Obtention d’une réponse IgA

---> vaccination vaccin vivant/inactivé?---> rôle des adjuvants---> rappels vaccinaux/exclusion immunitaire?

Avantages et devenir de la vaccination mucosale

•Avantages:Voie d’entrée de la majorité des pathogènes

Bloquer l’infection plutôt que les signes cliniquesAdministration facile

•Stratégies actuelles:Vaccination contre des agents pathogènes restreints aux

muqueusesProtection systémique: utilisation de vaccins vivants (passage au

niveau systémique)Développement d’adjuvants des muqueuses permettant d’induire:

Réponse IgA locale (si protection locale attendue)Réponse systémique sans utilisation de vaccins vivants