lanceerdag draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009
DESCRIPTION
Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009. ‘Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?’ François Eyskens, MD, PhD Provinciaal Centrum voor Opsporing van Metabole Aandoeningen (PCMA) Antwerpen. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’
20 oktober 2009
‘Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?’
François Eyskens, MD, PhD
Provinciaal Centrum voor Opsporing van Metabole Aandoeningen (PCMA)Antwerpen
Guthrie R., Susi A. A simple phenylalanine method for detecting PKU in large populations of newborn infants.
Pediatrics 1963; 32:336-343.
PKU: voor neonatale screening
PREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIEPREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE
Prevalentie: 1:10.000-1:20.000
CHT=Congenitale Hypothyrodie; prevalentie: 1:3000-1:400090% aanlegstoornissen SK10% SK hormogenese stoornissenScreening: TSHPREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIEPREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE
Hypothyroidie: effect van toedienen SK-hormoon
program of all screening centres: 37.3%
program only performed in the PCMA centre (Antwerp): 62.7%20,000 neonates per year
CF
41%
CMD
12%
CHT
29%
AGS4.7%
Biot.D5%
PKU6%
GAL2%
AA0.3%
Eyskens F. Doctoraatsthesis, UIA 1997
Vlaanderen: de weg van de vroegtijdige opsporing:van 2, over 3, naar 11 aangeboren stofwisselingsziekten
CRITERIA for Screening Programs (WHO: Wilson & Jungner)
• Important health problem• Asymptomatic stage in natural evolution • Accepted treatment for patients • Facilities for further diagnosis• Suitable test available: simple, reasonably priced,
repeatable, sensitive, specific, acceptable• Natural history of the disease is well known• Screening should be a continuous process• Secondary prevention by genetic counseling and
prenatal diagnosis
CONGENITALE BIJNIER- HYPERPLASIE (CAH)
CAH: zoutverlies + dehydratatie =Shock en Overlijden!!
Meisjes:virilisatie
Virilisatie meisjes met CAHPrader classificatie
Resultaten van de screening op CAH: 17-OH-Progesterone
• Totaal gescreend: 536.324 (1988-2008)• Opgespoord met CAH: 33 (20J,13M)• Salt-losing type:
– Meisjes: 5:13 (38%)– Jongens: 18:20 (90%)
• Meisjes gemist met klinisch onderzoek: 62.5%• Vals-negatief: 1 (meisje, simple virilizing form)• Vals-positief: zie grafiek• Prevalentie: 1:16,000
Evolutie van recall rate 17-OHP2006-2007-2008
recall rate %
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1993-2005/2005-2007/2008
%
Reeks1
Reeks2
Reeks3
prematuren, zieke neonati
Biotinidase deficientie
Recyclage van het vitamine biotine
Glucose
Pyruvate
Lactate
Leucine
3-methylcrotonylcoA
3-methylglutaconylcoA
AcetylcoA
Krebs Cycle
SuccinylcoA
MalonylcoA
Fatty acids
MethylmalonylcoA
ValineIsoleucin MethionineTreonineOdd Chain FFACholesterol
PropionylcoA, C3
MCCMCC
ACC
PC
PCC
3-hydroxyisovaleric, C5-OH
Methylcitric acidPropionylglycine3-Hydroxy-n-valeric acidTiglylglycine, C5:1
Ketone bodies, C2
Biotinidase deficiëntie: ernstige stofwisselingsziektedoor tekort aan biotine.
Biotinidase deficiency
• Autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte• Wisselend tijdsverloop (weken tot maanden) tussen geboorte en
verschijnen van ziekteverschijnselen EN biochemische afwijkingen (de aantasting van de hersenen is reeds vergevorderd vooraleer afwijkingen in bloed en urine worden gevonden)
• Neurologische afwijkingen: psychomotore achterstand, epilepsie, laryngeale stridor
• Huid (eczema; infecties) en Haren (haaruitval,alopecie)• Immunologische afwijkingen: chronische candida infecties• Onbehandeld: evolutie naar metabool coma en dood• Behandeling: biotine suppletie: eenvoudig, efficiënt en goedkoop
Turks meisje, leeftijd 16 maandenBiotinidase deficiëntie
Resulten screening biotinidase deficientie
• Totaal gescreend: 536.324 (1988-2008)• Nr of patienten met ernstige def.: 12• Nr of patienten met partiële def.: 5• Vals-positieven (prematuren):0.01%• Vals-negatieven: geen gerapporteerd• sensitiviteit (%): 100
– Vgl: PKU: 100; CHT: 97,6-100• specificiteit (%): 99,99
– Vgl: PKU:99,98; CHT: 99,90• Prevalentie ernstige deficiëntie: 1:44.700
Toekomst……Science Fiction wordt Science
voor 1990:
One Test-One Analyte-One Disease
1990-2000:
One Test-Multiple Analytes-Several Diseases
FIA-tandem MS, LC-MS-MS
Neonatal mass screening by
multiplex technology
FIA-tandem MS, LC-MS-MS
Neonatal mass screening by
multiplex technology
Normal vs Hyperphenylalaninaemia vs PKU
0
100
%
AlaAla d4-Alad4-Ala LeuLeu
d3-Leud3-Leu
d3-Metd3-Met
PhePhe
d5-Phed5-Phe
TyrTyr d6-Tyrd6-Tyr
NormalNormal
140 160 180 200 220 240 260 280m/z0
100
%
0
100
%
PhePhe
PhePhe
HyperphenylalaninaemiaHyperphenylalaninaemia
PKUPKU
Piloot studie MSMS screening:
• Screening voor PKU, vetzurenverbrandingsstoonrnissen MCAD-, MADD-, VLCAD def.,organische acidemiën (MSUD, PA & MMA, GA type I,IVA), en tyrosinemie type 1 (criteria van Wilson&Jungner)
• Studie over een periode of 2 jaar (2002-2004):– ongeveer 60 000 neonati gescreend; idee van prevalentie van
de opgespoorde ziektes in onze populatie– OPBOUWEN VAN ERVARING (technisch, interpretatie,
validatie, problemen en « valkuilen »)• Eindrapport pilootstudie: mei 2004• Implementatie van deze screening in het screeningsprogramma:
januari 2007
CAVE: vals-positieven
Pediatrics 2006;118:448-456
Normal acylcarnitine profile
225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500m/z0
100
%
d3-vrij carnitined3-vrij carnitine
C2 carnitineC2 carnitine
d3-C3 carnitined3-C3 carnitine
d3-C8 carnitined3-C8 carnitine
C16 carnitineC16 carnitine
d3-C16 carnitined3-C16 carnitine
Dicarboxylic aciduria
QA scheme organic aciduriasERNDIM
• 67 % of GC-MS users missed the diagnosis of MCAD deficiency (urine, stable condition)
• 100% of GC users missed that diagnosis
MCAD deficiencyClinical diagnosis (Arch Dis Child 1998;
J Pediatr 1994)
• Is it possible to make an early diagnosis based on the clinical symptoms and signs?
• 61 patients-120 patients– 46 acutely ill (decompensation)
• 10 deaths (1/5)-23 deaths (1/5)• 6 neurological sequel (17% of survivors): 23/73
cerebral palsy, behavioural problems, psychomotor developmental disturbances(30%)
• Conclusion:high mortalility and morbidity
MCAD deficiencydiagnosis via TandemMS in UK (Arch Dis
Child 1999)• 41 patients
– 20-21 patients need hospitalisation in the first years of life:
• All survived• 2 with persisting severe encephalopathy (10%)
– siblings: 1/5 sudden infant death• Conclusion: great improvement in mortality and
neurological impairment
Situatie MCADD gevonden in Antwerpen voor screening
• Theoretisch: 12 patienten/12 jaar, 8 zouden symptomen ontwikkelt hebben
• ECHTER: 3 (2 A985G mutatie) patienten werden gediagnosticeerd: 2 met hypoglycemie, 1 met Reye-like syndroom als complicatie van varicella
• Screening resultaten met TandemMSMS (North-Carolina, Pennsylvania, Adelaïde, Sydney, Beieren): prevalentie van MCADD: 1/10.000 to 1/40.000.
Normal vs MCAD deficiency
225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500m/z0
100
%
0
100
%
225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500m/z0
100
%
0
100
%
C2 carnitineC2 carnitine
C3 carnitineC3 carnitine
C16 carnitineC16 carnitine
NormalNormal
C6 carnitineC6 carnitine
C8 carnitineC8 carnitine
C10:1 carnitineC10:1 carnitine
MCAD deficiencyMCAD deficiency
Moleculair genetisch analysis:MCADD
De meest voorkomende mutatie (>95%) bij MCADD voor de screening
Diagnosis van MCADD tijdens het piloot screeningsprogramma na 1 jaar
• 2 pt gevonden door MSMS screening op 33.650 gescreende pasgeborenen
• Prevalentie: 1:17,000 (1:10,000-1:20,000)• Molecular genetisch onderzoek:
• 1 samengesteld heterozygoot voor de mutaties 985G>A en 745G>A (G249R); de laatste is een nieuwe mutatie
• 1 homozygoot voor 985G>A mutatie
Diagnosis van MCADD: zijn de via de screening gevonden pt echte pt?
• Frequent voorkomen van onverwacht mutaties in het MCAD-gen bij de door screening opgepikte pt:– Pennsylvania,USA– Sydney, Australia
• B. Wilcken:”It is not yet clear which patients (MCADD “variants”) with disorders diagnosed by such screening would have become symptomatic if screening had not been performed”.
– Opgepast: E.M.Maier, Germany, EMG 2009: nieuwe missense mutaties geven aanleiding tot stoornissen in het MCAD enzyme (thermolabiel; verstoorde structuur,…)
Newborn Screening in the era of multiplex technologies
Newborn Screening: Towards a Uniform Screening Panel and System-Executive Summary.
American College of Medical Genetics Newborn Screening Expert Group.
Pediatrics 2006; 117: S296-S307.
Scoresysteem: wat dient opgespoord te worden via massascreening?
(newborn screening expert group of the American College of Medical Genetics)
MCAD,PKU
MSUDFAOOA
Andere vetzuuroxidatiestoornissen
• Vrij Carnitine (C0): Interne kwaliteitsmerker– Moeders met carnitine deficiëntie worden opgespoord
• MADD: MCADD patroon + C5-DC + C14:1– Vroeg- infantiele vorm: congenitale (cerebrale) misvormingen,
dysmorfieën, hypotonie; hypoglycemie; niercysten– Latere vormen: hypoglycemie; myopathie; sommigen riboflavine-
gevoelig• VLCADD C14:1:
– Vroeg-infantiele vorm: Reye-like syndroom, hypoglycemie, cardiomyopathie, leversteathose
– Latere vormen: hypoglycemie, rhabdomyolysis
Glutaaracidurie type 1Macrocephalie, fronto-temporale atrofie,
acute encephalopathie: Ernstige dystonieën en abnormale bewegingen, leucoencephalopathie
Organische acidemieën/acidurieën
• Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie ? 1/100.000) GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115
• MSUD (prevalentie 1/ 100.000) gediagnosticeerd gedurende de eerste levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlak
U Wendel, Karger 1984:335• IVA:goed behandelbare OA, goede prognose• MMA, PA:
– Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000)
– Invloed op prognose? Goed B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248
Organische acidemieën/acidurieën
• Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie ? 1/100.000)
GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115• MSUD (prevalentie 1/ 100.000) gediagnosticeerd gedurende de eerste
levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlakU Wendel, Karger 1984:335
• IVA:goed behandelbare OA, goede prognose• MMA, PA:
– Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000)– Invloed op prognose? B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248 eigen bevindingen: geen effect op psychomotore evolutie
Summary of intracellular processing of cobalamin
Suormala, T. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:42742-42749
Normal vs Propionic acidaemia
225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500m/z0
100
%
0
100
%
225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500m/z0
100
%
0
100
%
C2 carnitineC2 carnitine
C3 carnitineC3 carnitine
C16 carnitineC16 carnitine
NormalNormal
C3 carnitineC3 carnitinePropionic acidaemiaPropionic acidaemia
Aanvullende onderzoeken ter bevestiging:
Zie later:Lezing van prof.dr. R. Van Coster
MS/MS “brede” screening, Brussel 1999-2004 versus“afgelijnde” screening, Antwerpen 2002-2008 120.000-185.000 gescreende pasgeborenen
PKU 10/11 1 / 12.000-15.000 Hyper-PHE 8 1 / 15.000Tyrosinemia I 1/ 1 1 / 120.000-
1.185.000 MCADD 8 /13 1 / 14.000 Glutaric aciduria I 1/ 0 1 / 120.000 Propionic aciduria2/ 0 1 / 60.000 Isovaleric aciduria1/ 1 1 / 120.000 MM aciduria 2/ 3 1 / 55.000-60.0003-Me-glutaconic aciduria 1 1 / 120.000 MADD 1/ 1 1 / 120.000-185.000MCD (biotine responsive) 0/ 1 1/ 185.000
MSMS-screening heeft ook beperkingen: vb. TYR 1
Vergelijking:Core panel USA-Vlaanderen
OA FAO AA Hb ander
IVA MCAD
PKU HbSS CH
GA1 VLCAD
MSUD
HbS/bTh
CAH
HMG LCHAD
HCY HbS/C
BIOT
MCD TFP CIT1 GALT
MMA CUD ASA HEAR
PA TYR1 CF
BKT MADD
OA FAO AA Hb ander
IVA MCAD
PKU CH
GA1 VLCAD
MSUD CAH
HMG LCHAD
HCY BIOT
MCD TFP CIT1 GALT
MMA CUD?
ASA HEAR
PA TYR1 CF
BKT MADD
Toekomst: screening op Lysosomale Stapelings-Ziekten: vb. Ziekte van Pompe
Cytoplasm
Glucose-1-P
Glycogenn
Pompe disease
XGlycogen
NucleusChen Y-T. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2001:2281-2289.Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000:3389-3420.
Newborn screening for Fabry disease
• ITALY– 37,104 male infants– Recall: 41– Positive cases: 12– Mutation found: 12– Prevalence: 1:3,100– 7:1 ratio of patients
with late-onset disease
• JAPAN:– 81,598 (2Y6M)– Recall: 236– Positive cases: 16
• 11 boys• 5 girls
– Mutation found in 11 cases
– Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males
Newborn screening for Fabry disease
• ITALY– 37,104 male infants– Recall: 41– Positive cases: 12– Mutation found: 12– Prevalence: 1:3,100– 7:1 ratio of patients
with late-onset disease
• JAPAN:– 81,598 (2Y6M)– Recall: 236– Positive cases: 16
• 11 boys• 5 girls
– Mutation found in 11 cases
– Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males
CONCLUSIES
• Multiplex technologie MSMS heeft de neonatale massascreening enorm verrijkt en verruimd, doch met blijvende beperkingen
• Neonatale massa screening programma’s:– Worden niet bepaald door de beschikbare
technologie– Verschillen naargelang de populatie die gescreend
wordt• Screening is geen statisch doch een dynamisch proces
PCMA Eddy PhilipsEls KnaepkensWendy Peeters
Vlaamse Gemeenschap en
Bestendige Deputatie van Provinciebestuur Antwerpen
Alle collegae van Vlaanderen, België, Nederland en Luxemburg