le (malattie) neoplasie mieloproliferative … · epidemiologia delle mmpc ... (gastrointestinali,...

AA 2008-9 Lezioni di Ematologia prof A.M. Vannucchi

1

LE (MALATTIE) NEOPLASIEMIELOPROLIFERATIVE

CRONICHE PHILADELPHIA-negative


2

THE WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS - 2008

Myeloproliferative neoplasms

3.1 Chronic myelogenous leukemia (CML)3.2 Polycythemia vera (PV)3.3 Essential thrombocythemia (ET)3.4 Primary myelofibrosis (PMF)3.5 Chronic neutrophilic leukemia (CNL)3.6 Chronic eosinophilic leukemia (CEL), not otherwise classified3.7 Hypereosinophilic syndrome (HES)3.8 Mast cell disease (MCD)3.9 MPN, unclassifiable (MPN-u)


3

THE WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE DISEASES

Myelodysplastic/Myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN)Chronic myelomonocytic leukemia (CMML)Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML)Atypical chronic myeloid leukemiaMDS/MPN, unclassifiable

Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1

Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangementMyeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangementMyeloid neoplasms associated with PGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome)


4

Policitemia vera

Trombocitemiaessenziale

Mielofibrosi[Primaria]

LEUCEMIA ACUTAMIELOIDE


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EPIDEMIOLOGIA DELLE MMPC

Nella città di Goteborg, Sweden, nel periodo 1983-1992, la incidenza annua/100,000 persone è risultata di:

• PV = 2.8• ET = 0.4• IMF = 0.41 F , 0.53 M


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Increased risks of PV, ET and PMF among 24,577 first-degreerelatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in

Sweden

ProbandAnyMPN

PV ET PMF

Any 5.6 5.7 7.4 0.9

PV 4.9 6.0 5.4 N.A

ET 6.8 5.4 8.0 4.0

MF 2.7 NA NA NA


7

Emopoiesi policlonale Emopoiesi monoclonale

XA

XA XB ZIGOTE

XA XB XA XB EMBRIONEXA XB

XA XXBB XA XB XA XB

Lyonizzazione

XA XA

XB XBXA

XA

Cellula uovoCellula uovo SpermatozooSpermatozooXB

Predominanza “clonale” vs normale emopoiesi policlonale


8

Emopoiesi

B linfociti

T linfocitiNK

DC

Granulociti

Macrofagi

Piastrine

Emazie

Staminali

Progenitori

MEP


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ALTERAZIONI CITOGENETICHE NELLE MMPC

• < 30% PV• <40% IMF• <25% ET


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La mutazione JAK2V617F

Una G-T mutazione a livello del nucleotide 1849 (nell’ esone 14) porta alla sostituzione di valina con fenilalanina in posizione 617 (V617F) Il codone mutato V617F si trova nel dominio pseudochinasico

Ulteriori mutazioni/delezioni/inserzioni sono state dimostrate a livellodell’ esone 12 (fenotipo più prevalente eritrocitosico)


11

STA

T

STAT

STA

T

STA

T

TARGET GENES

SurvivalDifferentiationProliferationOncogenesis

SOCS3

SOCS1

PI3K

AKT

mTOR FOXO

JAK2JAK2 JAK2JAK2

A.

P-Tyr

STAT

MAPkinase


12


13

Frequency of molecular abnormalitiesamong MPDs

PV ET PMF Post-PV/ET MF

JAK2 617V>F

99 % 60% 60%

8%

nd

80%

MPL515W>L/K

0 5% 4%

JAK2 exon12

40% * nd nd

* Referred to 617V>F-negative


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In base alla massa eritrocitaria corporea e al volume plasmatico

ERITROCITOSIVERA APPARENTE

(assoluta) (relativa)

ERITROCITOSI PRIMARIACongenita Acquisita (=PV)

•ERITROCITOSI SECONDARIADa secrezione appropriata di EpoDa secrezione inappropriata di Epo

•ERITROCITOSI IDIOPATICA

Massa E AUMENTATA Massa E NORMALE

• EMOCONCENTRAZIONE SECONDARIA (a disidratazione: diarrea, sudorazione profusa, vomito, diuretici, etanolo)

• IPERTENSIONE• PRE-ECLAMPSIA• FEOCROMOCITOMA


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ERITROCITOSI SECONDARIA

DA SECREZIONE APPROPRIATA DI ERITROPOIETINA

• Congenite:– Emoglobine ad alta affinità O2 (aut. dominanti)– Metemoglobinemia ereditaria – Deficit di 2,3-DPG (aut. recessiva)

• Acquisite:– Anomalie cardiovascolari con shunt destro-sinistro– Anomalie dei vasi polmonari – Soggiorno a grandi altezze– Malattie polmonari croniche (BPCO, enfisema, fibrotorace,...)– S. della ipoventilazione incluse le apnee notturne– Cardiopatie acquisite con scompenso cronico– Carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori)– Alterazioni neurologiche (disfunzioni centri respiratori)– HbM (farmaci, tossici)– Cobalto


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DA SECREZIONE INAPPROPRIATA DI ERITROPOIETINA• Congenite:

– Forma Cuvash ed altre da mutazioni del gene VHL (aut. recessiva)• Acquisite:

– Cisti renali (rene policistico)– Leiomioma uterino– Feocromocitoma – Carcinoma renale– Meningioma– Carcinoma epatocellulare– Carcinoma renale, polmonare, ovarico– Emangioblastoma cerebellare

• Altre:– Dopo trapianto di rene– Doping con Epo– Trattamento con androgeni

ERITROCITOSI SECONDARIA


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Come si presenta un soggetto con PV ?

• “Per caso” (esame di routine)alterazione dei parametri ematologici (eritrocitosi,

leucocitosi, piastrinosi, aumento della LDH, ipoferritinemia)

• Esame obiettivo: Rubeosico, iniezione congiuntivale, iperteso, epato/splenomegalia da moderata a discreta

• Con sintomi “minori”– Eritromelalgia, prurito, gastrite, parestesie, cefalea,

acufeni, disturbi visus, astenia, perdita peso, sintomi da iperuricemia

• Con sintomi “maggiori”– Trombosi (arteriose, venose profonde, SNC, vasi

retinici, S. Budd-Chiari, vasi mesenterici)– Emorragie


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ThrombosisThrombosis--freefree SurvivalSurvival in PV and ET in PV and ET

Time (months)

PVn=397

CE=59 (14.9%)

ETn=637

CE=73 (11.5%)

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0 360 720 1080 1440 1800 2160 2520 2880 3240 3600

Prob

abili

tyof

thro

mbo

sis-

free

surv

ival

PVn=397

CE=59 (14.9%)

ETn=637

CE=73 (11.5%)Cause of death %

Fatal thrombosis 41

Hemorrhages 4

AML/MF 13

Other cancers 20

Other cause 22

3.5 decessi/100persone/anno (=2.1 volte superiore alla popolazione italiana standardizzata per sesso ed età)


20


21

Stratificazione in base al rischio trombotico

Categoria di rischio Età >65 o storia di trombosi Fattori di rischio cardiovascolare*

BASSO NO NO

INTERMEDIO NO SI

ALTO SI

*, ipertensione, iper-colesterolemia, diabete, tabagismo,


22Spivak, J. N Engl J Med 2004;350:99-101


23

Polycythemia veraMajor criteria

1. Hgb > 18.5 g/dL (men) or > 16.5 g/dL (women) or Hgb or Hct > 99th percentile of reference range for age,

sex, or altitude of residenceor Hgb > 17 g/dL (men) or > 15 g/dL (women) if associated

with a sustained increase of ≥ 2 g/dL from baseline that can not be attributed to correction of iron deficiency

or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted value 2. Presence of JAK2V617F or similar mutation

Minor criteria

1. BM trilineage myeloproliferation2. Subnormal serum Epo level3. EEC growth

Diagnostic combinations

Both major criteria +1 minor criterionorFirst major criterion + 2 minor criteria

WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA


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DECORSO ED EVOLUZIONE DELLA PV

ASINTOMATICA Eritrocitosi isolataTrombocitosi isolataSplenomegalia

ERITROCITOSICA Eritrocitosi ± Trombocitosi ± LeucocitosiSplenomegaliaTrombosi , EmorragiePruritoNecessità di terapia

“SPENTA” Riduzione progressiva e/o scomparsa della necessità di trattamento

MIELOFIBROSIPOST-POLICITEMICA

AnemiaLeucoeritroblastosiTrombocitosi ---- trombocitopeniaSplenomegalia ingravescenteSintomi costituzionali

LEUCEMIA

ACUTA


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PRINCIPI DI TERAPIA

Eritrocitosi secondarie:Identificazione ed eventuale correzione della causaSalassoterapia

Policitemia vera:SalassoterapiaChemioterapia (idrossiurea…) ASAInterferone α32PAspirina a basse dosi…inibitori di JAK2…


26

CAUSE DI MORTE PIÙ FREQUENTI NELLA PV

• Trombotiche (arteriose-IMA; venose-cerebrali,emboliche, splancniche)

• Emorragiche (gastrointestinali, cerebrali)• Evoluzione in mielofibrosi• Evoluzione in leucosi mieloide acuta • Neoplasie secondarie (mammella, colon,

polmone)


27

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE


28

TROMBOCITOSI:valore normale delle piastrine <400x109/L

SPURIACrioglobulineBatteriemieBlasti leucemiciEritroblasti

VERAPrimitivaSecondaria (o reattiva)

da ↑ produzioneda alterata distribuzione


29

Kaushansky K. N Engl J Med 2006;354:2034-2045


30

Inherited Primary Thrombocytosis

JAK2

JAK2

TTPPOO

S505N

K39N

MPL5’UTR

TPO

•MPL mutations• Mpl Baltimore•TPO mutations


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CAUSE DI TROMBOCITOSI REATTIVA

• Anemia Fe-carenziale• Anemie emolitiche• Post-emorragiche• In corso di malattie

infiammatorie croniche• Collagenopatie• Neoplasie• Infezioni• Correzione di carenza di

vit. B12/ ac folico

• Dopo interventi chirurgici• Forme “rebound”• Dopo abuso di etanolo• Malattie renali croniche

• Post-splenectomia / agenesia splenica

• Sforzo fisico intenso• Adrenalina


32

TROMBOCITOSI “elevate” REATTIVE

• 31% Infezioni• 19% Interv. chirurgici maggiori• 14% Neoplasie (polmone)• 14% Post-traumatiche• 19% Post-splenectomia• 9% M. infiammatorie croniche (M. Chron)• 6% Post-emorragiche• 4% Etiologia ignota• 3% Rebound

Nella pratica ambulatoriale, la causa più frequente di trombocitosi“moderata” è rappresentata dalla Anemia Sideropenica


33

• S. Mieloproliferative croniche– TE– PV– IM– LMC

• S. Mielodisplastiche– Sindrome del(5q)– Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello

e trombocitosi

TROMBOCITOSI PRIMITIVE


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Proliferazione abnorme del clone megacariocitario conprogenitori della linea megacariocitaria in circolo e/o crescita spontanea in vitro

Anomalie di laboratorio: piastrinosi, leucocitosi, assente/moderato aumento LDH.Esame obiettivo: indifferente, modesta splenomegaliaSintomatologia:

Asintomatica (>2/3 dei casi)Manifestazioni emorragiche (≅ 5%)Manifestazioni trombotiche (≅ 15%)

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE


35


36


37

Essential Thrombocythemia

Major criteria

1. Platelet count ≥ 450 x 109/L2. Megakaryocyte proliferation with large and mature morphology. No or little granulocyte or erythroid proliferation.3. Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS or other myeloid neoplasm4. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker

or no evidence of reactive thrombocytosisMinor criteria

Diagnostic combinations All four criteria must be met



38

TE e difetti funzionali piastrinici

• Di forma e dimensioni• Di adesione e aggregazione• Deficit di glicoproteine di membrana• Deficit dei granuli (“storage pool disease”)• Abnorme metabolismo acido arachidonico

““un paradosso di funzione”un paradosso di funzione”


39

Gruppi di rischio

• ALTO RISCHIO– Età>60, e/o precedente trombosi o emorragia

legata alla malattia, (o plt >1500x109/L)• RISCHIO INTERMEDIO

– Età 40-60 e fattori di rischio cardiovascolare “generici”

• BASSO RISCHIO– Età <60 anni, nessun altro fattore di rischio


40

• La sopravvivenza è uguale alla media della popolazione italiana nei primi 10 anni dalla diagnosi, poi peggiora

• Cause principali di morte:– Trombosi ≅ 40%– Neoplasie solide ≅ 30%– Emorragie ≅ 10%– Evoluzione in IM ≅ 10%– Evoluzione in LAM ≅ 3-5%

TE: evoluzione


41

TE: principi di terapia

• Sola osservazione• ASA• Trattamento citostatico (idrossiurea, …)• Interferone-α• Anagrelide• Piastrinoaferesi

Il “problema” della gravidanza in corso di TE


42

MIELOFIBROSI PRIMARIA


43

Mielofibrosi primaria

Malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da marcate alterazioni fibrose dello stroma midollare, fino ad quadro di fibrosi serrata, accompagnata da osteosclerosi, con emopoiesi in sedi eterotope, con presenza di elementi mieloidi, eritroidi, e megacariocitari immaturi e di progenitori in circolo.

• Forma primitiva• Post-policitemica• Post-trombocitemica

L.A.M.


44

Patologie associate a fibrosi midollare

• Infezioni (TBC)• Osteodistrofia renale• Disordini paratiroidi• LES, Sclerodermia• Esposizione a Rx• Osteopetrosi• M. Paget• M. Gaucher

• PV, TE, LMC, IM• Leuc. cell. capellute• Alcune mielodisplasie• LAM-M7• Mastocitosi sistemica• Linfoma di Hodgkin• Linfoma non-Hodgkin• Carcinomi

metastatizzanti

Non-neoplastiche Neoplastiche


45

PMF: sotto il profilo istopatologico, un disordine della serie mieloide e megacariocitaria con associata fibrosi


46

Fibrosi

Collagenizzazione

Osteosclerosi

Angiogenesi


47


48

SINTOMI E SEGNI

• Asintomatico• Astenia• Febbricola• Sintomi da ingombro

addominale splenico• Perdita peso• Sudorazioni notturne• Nefropatia uratica

• Pallore• Petecchie/ecchimosi• Splenomegalia• Epatomegalia• Edemi periferici• Ittero• Ipertensione portale,

ascite• Ipertensione polmonare


49

Splenomegalia in PMF

Peso milza: kg 4.800; peso soggetto: Kg 65


50

Cause di splenomegalia

• ANATOMICHE (cisti, emangioni, amartomi…)

• INFETTIVE [batteri, micobatteri, spirochete (leptospirosi), virus (EBV, CMV, HIV, HV), rickettsie (tifo), miceti, parassiti (malaria)]

• IMMUNOLOGICHE (collagenopatie, immunodeficienze congenite, m. infiammatorie)

• NEOPLASTICHE (metastatiche)• CONGESTIZIE (ipertensione

portale, scompenso cardiaco congestizio)

• EMOLISI (intrinseca, estrinseca; talassemie!)

• EMOPOIESI EXTRAMIDOLLARE (PMF, PV, ET, CML, rara MDS)

• INFILTRATIVE (M. Gaucher, e altre malattie da storagelisosomiale)

• NEOPLASIE LINFOIDI(linfomi HdG e non-HdG, LLC, LAL, HCL


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Reperti di laboratorio

• Anemia (da eritropoiesi inefficace; emolisi; da emorragie gastrointestinali e da varici; emodiluizione)

• Piastrinopenia/piastrinosi, con difetti funzionali• Leucocitosi/leucopenia; PAL normale/alta• Leucoeritroblastosi periferica con dacriociti• Aumento di cellule CD34+ e progenitori in circolo• Aspirato midollare “punctio sicca”• Iperplasia megacariocitaria, fibrosi, osteosclerosi• Alterazioni cariotipo (≅40%)• Anomalie immunologiche• Presenza della mutazione JAK2V617F (50-70% casi)• Presenza della mutazione MPL W515L/K o simili


52


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54

Il numero di cellule CD34+ nel sangue periferico è aumentato nei soggetti con mielofibrosi (valoresoglia >15x106/L), e con valori >300x106/L siaccompagna ad un aumento del rischio di evoluzione leucemica


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Primary myelofibrosisMajor criteria

1. Megakaryocyte proliferation and atypia accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis,

or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocytechanges must be accompanied by increased marrow cellularity, granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF)2. Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid neoplasm3. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker

or no evidence of reactive marrow fibrosis

Minor criteria

1. Leukoerythroblastosis2. Increased serum LDH3. Anemia4. Palpable splenomegaly

Diagnostic combinations All three major criteria + two minor criteria



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Lille scoring system (for predicting survival)

Fattori prognostici negativiFattori prognostici negativi

•Hb <10g/dL•WBC <4 or >30 x109/L

Gruppi di rischioGruppi di rischio

Low = 0Intermediate = 1High = 2

Low

Intermediate

High

93 m

26 m

13 m

PR

OB

AB

ILIT

Y O

F S

UR

VIV

AL

MONTHS


57

OPZIONI TERAPEUTICHE NELLA IMF

• TERAPIA CONVENZIONALE– Androgeni– Corticosteroidi– Idrossiurea (ed altri chemioterapici)– Splenectomia– Radioterapia (splenica, epatica, masse eterotope)

• NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI– Talidomide ± prednisone– Anticorpi monoclonali (anti-TNFα)– Trapianto autologo– Trapianto allogenico (convenzionale, ad intensità ridotta)– Farmaci inibitori della via di JAK2


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TRATTAMENTO: RACCOMANDAZIONI

• Pazienti a basso rischio: “wait and watch”• Pazienti ad alto rischio, <45 aa: trapianto

familiare/donatore, mieloablativo• Pazienti ad alto rischio, 45-65 aa: trapianto

non mieloablativo / autologo• Pazienti a rischio intermedio: in base alla

sintomatologia e variabili-paziente

le (malattie) neoplasie mieloproliferative … · epidemiologia delle mmpc ... (gastrointestinali,...

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