M.FeriDirettore Area Funzionale Terapie Intensive, Medicina Perioperatoria e Terapia Antalgica USL SUDEST Toscana

Le terapie extracorporee nel paziente settico:

il ruolo dell’adsorbimento

No conflict of interest

LA MORTALITA’ PER SEPSI E’ ANCORA

TROPPO ELEVATA ASSOLUTAMENTE

INACCETTABILE…............

Sepsis is a leading cause of death in critically ill patients despite the use of

modern antibiotics and resuscitation therapies.

The septic response is an extremely complex chain of events involving

inflammatory and anti-inflammatory processes, humoral and cellular reactions

and circulatory abnormalities

The diagnosis of sepsis and evaluation of its severity is complicated by the

highly variable and non-specific nature of the signs and symptoms of sepsis.

However, the early diagnosis and stratification of the severity of sepsis is very

important, increasing the possibility of starting timely and specific treatment

Sepsis biomarkers: a reviewCharalampos Pierrakos Jean-Louis VincentCritical Care 2010

Immunol Rev. 2012 September ; 249(1): 158–175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x.

Molecole pro-infiammatorie

esposte o prodotte dai patogeni

Molecole endogene pro-infiammatorie prodotte o rilasciate dalle cellule

danneggiate

Danger is everywhere.DAMPs & PAMPs

Device Company Composition Mechanism Substanceeliminated

Toraymyxin Toray Industries, Japan Polymyxin B covalently bound to polypropylene-polystirene fibers fabric

Adsorption Endotoxin

LPS adsorber Alteco Medical, Sweden Synthetic polypeptide bound to porus polyethylene discs

Adsorption Endotoxin

oXiris Gambro-Hospal, France AN69-based membrane, surgace treated with a polyethyleneimine (PEI) grafted with eparine

AdsorptionConvection

EndotoxinCytokines

MATISSE Fresenius SE, Germany Human serum albumin immobilised on polymethacrylate beads

Adsorption Endotoxin

CPFA Bellco, Italy Polytersulfone plasma filter with adsorpion on sn unselective hydrophobicresin cartridge, and a synthetic high-permeability polyetersulfone hemofilter for continuos hemofiltration

AdsorptionPlasma filtration

Cytokines

Cytosorb Cytosorbents, USA Polystyrenedivinylbenzene copolymer beads with a biocompatible polyvinilpirrolidone coating

Adsorption Cytokines

DEVICES DESIGNED TO REMOVE ENDOTOXIN AND CYTOKINES

EMOFILTRAZIONE E HVHF

EMOPERFUSIONE

METODICHE COMBINATE E PLASMATERAPIE

MEMBRANE AD ALTO CUT-OFF

SEQUENTIAL STAGES OF SEPSIS

Risposta Infiammatoria durante la Sepsi

SIRS = Systemic

inflammatory response syndrome

CARS = Compensatory anti-inflammatoryresponse syndrome

Mancanza di equilibrio tra la risposta infiammatoria e anti-infiammatorie per compensare questo stato di

iper-infiammazione e favorire la ripresa dell’omeostasi

2- 4 ore

levels of CD3+, CD4+, CD8+, and CD19+

lymphocytes were analyzed by flow

cytometry, and the plasma levels of carbonic

anhydrase IX (CA IX), MCP-1, IL-6, IL-7, IL-

8, and IL-10 were measured by ELISA on

days 0, 1, 2, and 3. A statistical comparison

of the variables in the groups was conducted

using a mixed model.

Conclusion

survivors have a weaker pro-

inflammatory response than

non-survivors, but the mid-term

survivors did not have a more

pronounced anti-inflammatory

response. The levels of pro-

inflammatory cytokines in the mid-

term and long-term survivors were

significantly different.

QUALE TERAPIA?- L’importanza delle citochine

Range normali in soggetti sani [pg/ml]*

IL-6 < 5,9 pg/mL

IL-10 < 9,1 pg/mL

TNF-alfa < 8,1 pg/mL* Kellum JA et al., Understanding the inflammatory cytokine response in

pneumonia and sepsis; Arch Intern Med. 2007 Aug 13-27;167(15):1655-63

Elevati livelli di IL-6 e IL-10 (marker infiammatorio e anti-infiammatorio) incrementano il rischio di morte

Kellum JA et al., Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: Results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study. ; Arch Intern Med. 2007 Aug 13-27;167(15):1655-63

Survival analysis

Risk of death

Impact of IL-6 and IL-10-changes on mortality in patients (n=1886) with community-acquired pneumonia

n=1886

QUALE TERAPIA?- L’importanza delle citochine

Razionale

Modulare la cascata citochinica, può avere benefici sulla ripresa degli organi, favorendo il controllo in una situazione complessa.

Attenuare la risposta infiammatoriadei leucociti

Ridurre la risposta iper infiammatoria Mantenere l’infezione localizzata Migliorare la microcircolazione e

l’emodinamica

Blood purification for sepsis?

Qual è il timing giusto?

Attenuare la risposta infiammatoria in modo precoce, prima di avere danni irreversibili agli organi

The concentrations of the following cytokines were measured hourly over a 6-hour period: TNF-alfa IL-1beta, IL-6, IL-8, andIL-10.

Resine porose in Polistirene-divinilbenzene

Il ruolo dell’Adsorbimento

Rimozione delle citochine

Riduzione della produzione di citochine

Rimozione di altre medie molecole: mioglobina, bilirubina, emoglobina libera

Perfusione di Sangue intero

Adsorbimento continuo per 24 H

Compatibilità con tutte le macchine CRRT, Dialisi, Cuore- Polmone e ECMO

Scoagulazione Eparina o Citrato

Installazione ed utilizzo semplici e veloci

0 kDa10 20 30 40 50 60 70

TNF-α Trimer

IFN-γ dimer

IL-6sFas Ligand

MCP-1(Glycosylated)

AlbuminIL-8

MIP-1α

IL-18

sTNFR

G-CSFIL-4

Free Hemoglobin

MyoglobinBilirubin

Hemodialysis

HMGB1TGF-β

CytoSorb®

MCP-1IL-13 IL-10

IL-1aTNF-α MonomerIFN-γ Monomer

IL-1Ra

Nuove possibilità per la sepsi e MODS

Spettro di rimozione

Cytosorb (blu) Vs Controllo (rosso)

D Schädler, et al ; Critical Care 2013, 17(Suppl 2):P62

Reduction % , p<0,05

IL-6 49,1%, p=0,01

IL-1ra 36,5%, p=0,001

MCP-1 49,5%, p=0,002

IL-8 30,2%, p=0,002

A multicenter randomized controlled study of an

extracorporeal cytokine hemoadsorption device in septic

patients

43 pazienti: 18 trattati, 25 controllo Gruppo trattati: Cytosorb in emoperfusione

Nessun evento avverso legato alla terapia

Efficace riduzione di citochine

Can cytokine absorption therapy affect hemodynamics in

established refractory septic shock? German Clinical Trials Register DRKS No.00005149

(submitted)

Shock Settico Refrattario (Il-6: 87.000 ± 126.869 pg/ml)

Persistente stato di shock con tendenza a peggioramento:

Elevata concentrazione di lattati (8.3 ±5.9 mmol/L)

Elevata necessità di noradrenalina (1,95 ±1,82 µg/kg/min)

Elevata PCT (89±182 µg/l)

SOFA-Score (15±3)

Pazienti reclutati (n=22)

MaximumSOFA Score

Mortality

0 to 6 < 10%

7 to 9 15 - 20%

10 to 12 40 - 50%

13 to 14 50 - 60%

15 > 80%

15 to 24 > 90%Friesecke S et al. (2016) under review

1

10

100

1.000

10.000

100.000

d0 d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7

Il-6

(p

g/m

l)

Risultati: Andamento IL-6

Friesecke S et al. (2016) under review

NOR ≤ 0,005 µg/kg/min

Lactate < 2,2 mmol/l

IL-6 < 10.000 pg/ml

Refractory

shock

(n=22)

No shock reversal,

early death (n=7, 32%)

Shock reversal

(n=15, 68%)

Adsorber

therapy

Late non-survivors

(n=6, 27%)

Survivors

(n=9, 41%)

Friesecke S et al. (2016) under review

Risultati: Risoluzione Shock e SopravvivenzaA fronte di una sopravvivenza attesa < 20%, si è ottenuto, una risoluzione dello shock settico nel 68% dei casi e

una sopravvivenza a 28 giorni del 41%

La nostra esperienza clinica

BASELINE (0) Durante (24) Fine (48)

Pt. 1 Pt.2 Pt. 3 Pt.1 Pt.2 Pt. 3 Pt.1 Pt.2 Pt. 3

MAP (mmHg) 40 60 63 80 83 115 90 83 110

Noradrenalina (Y/kg/min)

0,6 0,7 2,5 0,2 0,2 1,5 0 0,1 0

Mioglobina (ug/L) 20.920 - 6.655 5.272 - 1.560 1.912 - 1.288

Leucociti (*10^9L) 15,9 9 12,4 10,2 7,9 17,4 9,9 5,1 10,7

Acido Lattico (mg/L) 9,2 12,8 21,1 1,5 2 1,1 1,3 1,5 0,9

3 pazienti trattati con Cytosorb per 48 h al ricovero in TI1. MODS a seguito di intossicazione da alcool e altre sostanze stupefacenti

(SAPS II 75, Mortalità stimata 88.9- SOFA 17, Mortalità stimata 90%);2. Shock Settico dovuto a Morbo di Fournier e infezione polmonare (SAPS

II 76, Mortalità attesa 90- SOFA 16, Mortalità stimata 85%);3. Shock Settico con fascite all’arto dx e Sindrome Compartimentale4. (SAPS II 76, Mortalità attesa 90- SOFA 17, Mortalità stimata 90%)

Emodinamica instabile con necessità di farmaci inotropi Acidosi Metabolica Elevata Mioglobina in 2 pazienti

Miglioramento emodinamico

40

80

90

60

8383

63

115110

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0

20

40

60

80

100

Baseline Durante (24) Fine (48)

No

rad

ren

alin

a

MA

PMAP (mmHg) e Noradrenalina (Y/kg/min)

Pz 1 Pz 2 Pz 3

MAP

Noradrenalina

Andamenti citochine

2106

97

584 485

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

T0 12H 24H 36H 48H

IL-6 (pg/ml)

Pz 1 MODS

Pz 3 Shock Settico

870790

258785

111725 114625 92230

0

200000

400000

600000

800000

1000000

T0 12H 24H 36H 48H

IL-6 (pg/ml): Pz con Morbo di Fournier

Pz 2: Morbo di Fournier

Andamento di IL-6

0,00

500,00

1000,00

1500,00

T0 12H 24H 36H 48H

IL-10 (pg/ml)

Pz 1 MODS

Pz 2 Morbo di Fournier

Pz 3 Shock Settico + CrushSyndrome

Andamento di IL-10

Evidenze scientifiche Pre-Clinical Studies; Case Series & Case Reports: Sepsi & MODS, Liver Failure, Rhabdomyolysis, Cardiac Surgery and ECMO

field; Clinical Trials : Sepsis, Rhabdomyolysis and Cardiac surgery Studies, EU sepsis trial, Brain-dead organ

donors

Proposta di Studio Clinico Toscano

Verificare se l’utilizzo tempestivo (entro 18 h) del sistema Cytosorb su tali pazienti sia ingrado di ripristinare una omeostasi delle citochine sia infiammatorie (IL6) che anti-infiammatorie (IL10).

Valutare il miglioramento della condizione clinica: Stabilizzazione dell’emodinamica, MAP, FE, svezzamento dai farmaci

vasoattivi; Miglioramento dello stato metabolico; Miglioramento di eventuali altre concomitanti situazioni (riduzione

Mioglobina, CK, Bilirubina).

Definizione di uno studio clinico su pazienti in shock settico e MODS

La letteratura ha mostrato come molteplici terapie extracorporee sono state studiate cometerapia adiuvante nella sepsi, in particolare rivolte alla modulazione della cascata citochinica.

Potrebbero essere utili se adottate in tempi precoci nei pazienti non rispondenti alle terapiestandard previste.

Cytosorb ha mostrato risultati promettenti rimuovendo un ampio spettro di molecole, perun periodo di tempo prolungato. e per la sua possibilità di utilizzo combinato conmetodiche di CRRT.

Semplicità e ripetitività grazie alla possibilità di uso in HP o in combinazione a CRRT.

Efficacia nel modulare la risposta infiammatoria nei severi stati settici, e parallela azionesu altre molecole, come la Mioglobina.

Si attende una stabilizzazione emodinamica, con ripristino MAP fisiologica e abolizionefarmaci inotropi

Un trattamento precoce potrebbe essere in grado di abbattere la risposta citochinicaattivata dai DAMPs e PAMPs.

Nella nostra esperienza clinica, la sua applicazione si è dimostrata utile e vogliamo definireun protocollo per verificare i risultati osservati.

Conclusioni

GRAZIE