les antipaludiques - fmos.usttb.edu.ml
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LES ANTIPALUDIQUES
Dr. Aboubacar A OUMAR Maitre-Assistant Pharmacologie
Praticien Hospitalier CHU Pr Bocar Sidy SALL de Kati
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Objectifs pédagogiques
1. Définir un médicament antipaludique
2. Classer et décrire les mécanismes d’action des antipaludiques
3. Enumérer les antipaludiques du programme national de lutte contre le paludisme
4. Citer 2 effets indesirables des antipaludiques
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PLAN
Introduction
I. Rappel physiopathologique du paludisme
II. Classification et mécanisme d’action des antipaludiques
III. Plantes antipaludiques
IV. Vaccin
Conclusion
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INTRODUCTION/EPIDEMIOLOGIE
• La première endémie tropicale mondiale
• Au monde: plus de 90 pays dans le monde
• Incidence: 300 à 500 millions de cas cliniques/ an
• Le nombre de décès: 43800 en 2015 dont 395000
en Afrique
• Afrique sub-saharienne : plus de 90%
• Victimes: enfants et les femmes enceintes.
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Répartition géographique du paludisme
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I. PHYSIOPATHOLOGIE • Paludisme : érythrocytopathie fébrile et hémolysante, dû au développement et à
la multiplication d’abord, dans le foie, puis dans les globules rouges, d’un
protozoaire du genre plasmodium.
• Schizogonie érythrocytaire: symptomatique
• schizogonie hépatique: asymptomatique
• Gravité: l’espèce plasmodiale, la densité et le degré de prémunition de l’hôte;
• Accès simple : la fièvre (asynchrone ou synchrone), l’anémie (lyse des hématies
parasitées), la rate et le foie (la splénomégalie et l’hépatomégalie);
• Accès pernicieux: viscérales, neurologiques et rénales.
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Différentes espèces
• Le paludisme: érythrocytopathie Plasmodium femelles
(Anophèles);
• Cinq espèces de Plasmodium :
– P. falciparum : la plus dangereuse;
– P. vivax : 10 à 20 % des cas;
– P. malariae : troisième position;
– P. ovale : moins fréquemment ;
– P. knowlesi voisin P. malariae, Asie du Sud-Est.
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Cycle de vie du Plasmodium chez l’homme
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TRAITEMENT
• Facteurs : l’espèce + la gravité + l’âge et profil
de résistance aux médicaments;
• Les produits disponibles:
✓naturels ou de synthèse,
• différentes classes chimiques propriétés
spécifiques;
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II. Classification et mécanisme d’action des antipaludiques
• Définition: Un antipaludique est un produit naturel (quinines et dérivés
de l’artémisinine) ou de synthèse (tous les autres antipaludiques) pouvant
être administré par voie orale, parentérale ou rectale, à dose unique ou
répétée, et qui permet de détruire le Plasmodium ou de bloquer sa
croissance afin de prévenir ou de guérir le paludisme.
• Deux groupes de médicaments antipaludiques:
- les schizontocides: érythrocytaires et tissulaires
- les gamétocytocides.
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II. 1. Les schizontocides
• Le groupe des schizontocides:
➢ Les médicaments à action rapide = la quinine, les dérivés
quinoléiques (amino-4-quinoléines et amino-alcools) et
l’artémisinine et ses dérivés.
- Mode d’action: La vacuole nutritive acide du Plasmodium.
➢ Les médicaments à action plus lente = des antifolates;
- Mode d’action: La synthèse métabolique et les processus
oxydatifs.
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Amino-alcool (1)
❖ La quinine
• Alcaloïde naturel du quinquina;
• Traitement de palu grave (voie IV);
• Existe peu de résistances ;
• Dose thérapeutique : 25 mg/kg/j
de quinine base, sans dépasser
1,5 g/j. au total.
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Mecanisme d’action
La quinine inhibe la protéase qui dégrade les acides aminés de l’hémoglobine.
Elle inhibe aussi la polymérisation de l'hème de l'hémoglobine et donc empêche la reproduction des parasites.
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Quinine: Effets indésirables (1)Les effets secondaires: peu marqués à doses thérapeutiques mais dangereux à fortes doses :
• Le cœur : troubles de la conduction intraventriculaire, risque d’arythmie grave ;
• Le muscle strié : action décontracturante, mais aussi paralysante (dépression respiratoire de l’intoxication) ;
• Le tube digestif : action irritante et émétique ;
• Le pancréas endocrine : stimulation de la sécrétion d’insuline, hypoglycémie ;
• L’utérus gravide : action stimulante des contractions.
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Quinine: effets indésirables (2)Les effets indésirables :
➢À posologie thérapeutique la quinine peut provoquer :
• Acouphènes, hypoacousie, vertiges ; céphalées
• Troubles de la vision : photophobie, diplopie, mydriase ;
• Troubles digestifs : nausées, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée ;
• Accidents cutanés : rougeurs, œdèmes localisés.
➢ À doses toxiques (dose létale : 2 à 8 j) : collapsus, arythmie ventriculaire, paralysie respiratoire, et mort.
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Amino-alcool(2)
❖ Les dérivés de synthèse de type amino-alcool
(méfloquine, halofantrine, luméfantrine)
• La méfloquine et l’halofantrine: grands espoirs mais leur
coût et des effets secondaires, est aujourd’hui nuancée
• Des troubles dermatologiques, gastro-intestinaux,
cardiologiques, hématologiques et neuropsychiques
limitent leurs prescriptions.
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Méfloquine- La très longue demi-vie (24 à 48 H), un atout
en prophylaxie hebdomadaire dans les zones de chloroquinorésistance;
- Ne doit pas être associée à la quinine, si non des troubles psychiques;
- Des troubles du rythme cardiaque.
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Halofantrine/luméfantrine
❖ Halofantrine:- Une assez bonne tolérance et d’une durée courte (12 H), une meilleure observance;
- L’effet toxique: risque d’arythmies ventriculaires ;
- Eviter hypokaliémiants torsades de pointe;
- Contre indication: femme enceinte et l’enfant de moins de 10 ou 15 kg;
❖ le benflumétol ou luméfantrine est en général associé aux dérivés de l’artémisinine.
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Les amino-4-quinoléines de synthèse (chloroquine, amodiaquine)
• Chloroquine
– La large diffusion des résistances de P.
falciparum à la chloroquine un facteur limitant
leur emploi;
– prurit;
– Des troubles oculaires (atteinte de la rétine)
après une très longue utilisation;
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amodiaquine
-L'Amodiaquine est métabolisée pardéséthylation, oxydation etglucuroconjugaison. Le métabolisme depremier passage hépatique est élevé et lamonodéséthylamodiaquine est la sourcepremière de l'activité- La principale voie métabolique del'amodiaquine conduisant à lamonodéséthylamodiaquine passe par l'isoenzyme du cytochrome CYP 2C8,- T1/2 = 0,5-6 h,- T1/2 métabolite actif = 1-10 j
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Amodiaquine
• Indications :
– Elle est indiquée pour le traitement d’accès palustre résistant à la chloroquine et maintenant en CTA.
• Effets indésirables:
– Agranulocytoses et hépatites medicamenteuses
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• Pénètre : rapide les globules rouges et stoppe la maturation des schizontes;
• Bloque la synthèse des protéines;
• Radicaux libres toxiques produits par suite du clivage de la liaison endoperoxyde ;
• Demi-vie = environ 2 heures;
• Deux dérivés : artésunate et artéméther
L’artémisinine (qingaoshu) et dérivés
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Chimie des alkaloids (Phillipson and Wright, 1991)
O
O
R
O
O
H3C
CH3
CH3
H
H
(A): R
Artemisinin O
Artemether OCH3
Sodium artesunate OCOCH2CH2COONa
Dihydroartemisinin OH
Artemisia annua L. (doux bois de vers ou Quinghao)Alcaloïdes extraits (quinghaosu)Sesquiterpène lactone avec pont endoperoxyde
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II. Pharmacodynamie
1. Mécanisme d’action:
Dérivés de l’artémisinine
– inhibition rapide de la cytoadhérence
– d’une baisse de la parasitémie
– sans destruction (au moins à court terme) des globules rouges (Angus et al, 1997).
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Mécanisme d’action (suite)• Prodrogue: Dihydroartemesinin (forme active)• Interaction Fe2+ avec le pont= libération de radicaux
libres• Tous les stades du parasite: parasite en
développement et sur la vacuole digestive (Rosenthal PJ, 2008; Woodrow et al., 2005)
• inhibition de l’attachement des GR parasités aux GR non parasités (rosettes) et aux cellules endothéliales (cytoadhérence)
• Pitting (épépinage): phénomène naturel splénique capacité du GR parasité a se débarrasser de son résidu. Le pitting est amplifié par les dérivés de l’artémisinine. Le globule ainsi « nettoyé » est remis en circulation générale sans hémolyse immédiate.
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Deux groupes
• Les antifoliques :
– Sulfones (Disulone® ou Dapsone®) Sulfamides (Fanasil® ou Sulfalène®);
– inhibent la dihydroptéroate synthétase (DHPS) qui produit l’acide folique;
• Les antifoliniques:
– Diguanides (Proguanil et Paludrine®)DiaminopyrimidinePyriméthamine, Malocide® et triméthaprime);
– inhibent la dihydrofolate réductase (DHFR) qui produit l’acide folinique.
Les autres schisonticides: les antifolates
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II. 2. Les gamétocytocides
• réduisent la transmission et limitent les risques
de voir émerger des résistances.
• les amino-8-quinoléines (primaquine et
tafénoquine), toxiques: donc peu employées;
• les dérivés de l’artémisinine (Artesunate,
Artéméther) ont une action gamétocytocide
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II.4. Les associations d’antipaludiques(1)
• Un traitement combiné: synergistique ou additif afin
d’améliorer leur efficacité et de retarder l’apparition d’une
résistance;
• Ce traitement: deux schizonticides : modes
d’action indépendants et cibles biochimiques
intraparasitaires différentes;
• La plus ancienne: la Sulfadoxine-Pyriméthamine
(Fansidar®) capable de sélectionner rapidement des
mutants résistants.
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• Associations fixes:
✓ Atovaquone-Proguanil (Malarone®),
✓ Arthémether-luméfantrine (Coartem, Co-artesiane)
✓ Chlorproguanil-dapsone (Lapdap™);
• Associations libres:
- Artésunate-méfloquine,
- Artésunate-amodiaquine
- Artésunate-Sulfamethoxypyrazine (ASMP)
- Artésunate-sulfadoxine/pyriméthamine (ASP).
Les associations d’antipaludiques(2)
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III. Plantes antipaludiques
• Malarial-5: DMT
• Argemone mexicana: DMT
• Plusieurs autres plantes maliennes: activités antiplasmodiales
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IV. Prévention• Moustiquaires imprégnées d’insecticides
• Pulvérisation intradomiciliaire
• Environnement
• Chimioprophylaxie: Médicaments
– Atovaquone+proguanil
– Mefloquine
– SP: femme enceinte
– SP-AQ CPS: Enfant de moins de 5 ans
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IV. 2. Vaccin
• Heure actuelle: pas de vaccin efficace contre
le paludisme;
• Deux voies classiques:
- anti-sporozoïtes;
- anti-gamétocytes.
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CONCLUSION • Plusieurs molécules de mécanismes d’action différents
• Prévention: Pas de vaccins à ce jour; moustiquaires imprégnées
• PNLP: protocole thérapeutique national pour le traitement du paludisme
– Palu simple: CTA orale
– Palu grave: Artesunate inj, Artemether inj, quinine injectable, puis relai CTA orale.
– Prévention chez la femme enceinte SP
– CPS chez les enfants de moins de 5 ans: SP-AQ.