Les diabètes mitochondriauxMIDD (Maternally Inherited Diabetes and

Deafness)

Bernard VialettesCHU Timone, Marseille

et

Centre de référence maladies mitochondriales «Calisson»

Nice-Marseille

Insulinopénie insulinorésistance

DIABETES

Diabète de type 1 Diabète de type 2

Défaillance des cellules B

Insulinorésistance

•Diabète de type 1•Diabètes « pancréatiques »•Syndrome de Wolfram•Mutation gène insuline

•Obésité ITG

•Diabète de type 2 « gras »•Diabètes secondairesà une endocrinopathie•Intolérance au glucose

•Diabète de type 2 à poids normal•Diabètes MODY et MIDDMIDD•Diabètes iatrogèniques•Diabète cétosique du noird’origine africaine

La carence en insuline et la résistance à l’insulineEn DiabétologieLes DIABETES

Les mécanismes en cause

La sensibilité de la cellule β à des défauts mitochondriaux

Pourquoi la cellule Bêta pancréatique est si sensible à une anomalie mitochondriale?

• La mitochondrie joue un rôle critique dans la transmission du message entre le stimulus glucose et les processus de sécrétion de l’insuline dans la cellule β

• La cellule β est très sensible au stress oxydatif car pauvre en catalase et en glutathion peroxidase

• Elle présente un pouvoir replicatif faible par division ou cellules souches canalaires

Mécanismes cellulaires de la sécrétion d’insuline

Canal à Ca 2+ Canal à K +

dépolarisation

+

Ca 2+

insuline granule de sécrétion

+

DAG, PKCacidesgras acides gras Acyl-CoA

glut2 glucokinase

glucose glucose glucose6 phosphate

pyruvate

Cyclede

Krebs

mitochondrie

malonyl-CoA

X

Adapté de Jean Girard, par Marina Roques

ATP / ADP

-

Glucose

Tolbutamide

GlucagonGLP-1Arginine

Cellules RIN exposées à un cocktail de cytokines proinflammatoire

Surexpression de catalase dans le cytoplasmeSurexpression de catalase dans la mitochondrie

GurgulE, Diabetes2005

Glycémiesà jeun

Glycémies

Insulinémies

Surface insulaire

% endocrine

Sensibilitéinsuline

Toléranceglucose

Silva JP, 2000

Loss of mtDNA expression in mouse pancreatic β-cells by tissue-specificdisruption of Tfam

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

C peptide insulin insulin glucagon

MIDDControl

to glucagon to arginine to glucose to arginine

Brändle M. Diabetes Care2001

AU

C 0

-10,

pm

ol/l

Endocrine functions of pancreatic beta cell in 5 MIDD patients

Beta cell mass in pancreas of 8 MIDD patients ����

in comparison to controls����

0

10

20

30

40

50

60

70

0-5µ 6-10µ 11-15µ 16-20µ >20µ

Isle

ts/c

m2

Otabe S et al, Biochem Biophys Res Com 1999

Le diabète mitochondrial

• Une maladie génétique acquise avec le vieillissement

• Un défaut de la réponse sécrétoire de la cellule Bêta au stimulus glucose lié au dysfonctionnement de la chaîne respiratoire et de la production d’ATP

• Une perte de cellules Bêta par apoptose accélérée et défaut de régénération

• Une absence d’insulino-résistance

Expression clinique

Le syndrome « MIDD »

Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)

Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)

Apa-1

GEDIAM study(Ann. Int. Med. 2001)

MIDD "Common Diabètes "

Number 54 98

ID/IR/NID 7/25/22 13/45/40

Diabetes duration (years)

11,8 11,3

Age at diagnosis

38.8 42,3

HbA1C (%) 7,5% 8,8%

Insulinodépendance immédiate ou différée dans 60% des cas

Metabolic control (HbA1c [%]) as a function of type of diabetes

MIDD "Commondiabetes"

Wholepopulation

7.5+1.8 8.8+2.2p<0.003

NIDDM 6.5+1.2 8.2+2.2p<0.002

SecondaryOHA failure

8.3+1.2 9.5+2.3p<0.027

IDDM 8.8+1.8 7.9+0.8NS

Un diabète relativement facile à contrôler

Body mass index (kg/m2) as a function of type of diabetesMIDD "Common

diabetes"Wholepopulation

20.2+3.2 28.1+6.6p<0.001

NIDDM 21.1+2.9 31.5+5.8p<0.001

SecondaryOHA failure

20.6+3.4 28.1+6.8p<0.001

IDDM 16.8+1.8 23.0+3.4p=0.018

Un diabète sans surpoids

GEDIAM study: the complications (Ann. Int. Med. 2001)

MIDD "CommonDiabètes"

Retinopathy 4 (7,4%) 29 (29,6%)p<0,01

Micro-albuminuria.

10 (22,7%) 20 (20,4%)

End stagekidney failure

2 (3,7%) 4 (4,1%)

C.H.D. 4 (7,4%) 13 (13,2%)

H.B.P 15 (28,3%) 60 (61,2%)p<0,001

Un diabète sans rétinopathie sévère, sans HTA mais avec néphropathie

GEDIAM study: the complicationsSubgroups matched for HbA1c

MIDD(n=37)

"CommonDiabètes"

(n=37)HbA1c 7,4% 7,3%

High bloodpressure

19% 59%

Retinopathy 8,1% 40%

Nephropathy 25% 32%

Autres manifestations du MIDD

• Surdité neurosensorielle• “Macular pattern dystrophy”• Myopathie• Cardiomyopathie• Manifestations digestives• Manifestations neurologiques• miscellaneous (endocrines, rénales, hématologiques,

oedèmes à l’insuline, avortements, cancers (???)…)

Myopathie: intolérance musculaire à l’effort

RaggedRed Fibers

SDH

COX

Extra pancreaticmanifestations in MIDD

Prevalence of neurosensory deafness in MIDD:* GEDIAM study (2001): 53/54 (98%)* Suzuki (1998): 38/44 (86%)* Deschauer (2001): 11/16 (68%) but heterogeneous population

Prevalence of macular pattern dystrophy in MIDD* GEDIAM study (2001): 46/54 (86%)Prevalence of myopathy:* Gediam study (2001): 23/54 (43.1%)Prevalence of cardiomyopathy:* GEDIAM study (2001): 8/54 (14.8%)Prevalence of neurological anomalies:*GEDIAM study: 4/54 (8%)

Un mystèretoujours irrésolu

Deux entités cliniques: « MIDD » et « MELAS »

Une seule mutation A3243G !

DONNEES DE L’IRMAtrophie cAtrophie céérréébelleuse: 7/10belleuse: 7/10

Atrophie cérébrale modérée: 5/10Hyper signaux subst blanche: 5/10

Calcifications Calcifications NxNx gris centraux: 1/10gris centraux: 1/10SMR: augment. lactate LCR: 2/10Dimin. Dimin. SignifSignif. NAA dans vermis. NAA dans vermis

MIDD: manifestations cérébrales

•MELAS MyoEncephalopathy, Lactic acidosis, Stroke like episodes : 0/10••Ataxie: 2/10) Ataxie: 2/10) •Migraine: 0/10

I. Fromont, J Neurol 2009

VermisVermisVermisVermisVermisVermisVermis

Frontal area

Frontal area

Frontal area

Frontal area

Frontal area

Frontal area

Frontal area

0

0.5

0.1

0.2

0.3

0.4

P< 0.004

NAA

NS

Creatine Choline

P<0.039 NS

Myo-Inositol Lactate

NS NS

Glutam. Lipids

NS

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

NS NS NS NS NS NS NS

N acetyl-aspartate: marqueur de viabilité neuronale

Spectroscopie RMN (1H) cérébrale MIDD T1D

MELAS et MIDD

• Obéissent à la même mutation• Semblent des entités différentes au niveau

individuel et au niveau des familles (hétéroplasmie, background mitochondrial…)

• Il existe cependant des recoupements (0 à 16% de MELAS dans le MIDD, 20% de diabète dans le MELAS)

• L’atrophie cérébelleuseest commune aux deux syndromes

Diagnostic moléculaire des MIDD

Pr. Véronique Paquis-FlucklingerLaboratoire de génétique Centre de référence « Mitochondriopathie » « Calisson»Hôpital de l’Archet II 151 route de St Antoine de Ginestière. BP 079. 06202 NiceTel: 04 92 03 64 60Fax: 04 92 03 64 65

Mutation A3243G

Mutation T14709C

% d’ADNmt muté en position 3243

Patient Age Sexe Leucocytes Muqueuse

buccale

Follicules

capillaires

Muscle

1 59 H 3 8 3 66

2 69 F 3 3 6 36

3 56 H 1,5 18 14 44

4 56 F 11 29 20 74

5 64 H 5 15 3 ND

6 53 F 0 17 18 48

7 51 F 3 13 3 ND

8 21 F 2 40 7 ND

9 16 F 3 23,5 18 ND

10 26 F 5 32 44 ND

% d’ADNmt muté en position 14709

11 54 F 7 12 44 ND

Moyenne 4 +/- 3 19,1+/- 11 12,6 +/- 12

Narbonne H, Eur J Endocrinol, 2001

Pour éviter les faux négatifs dans le sang, utiliser d’autres tissus

• Frottis buccal (indolore, voyage très bien)

• Culot urinaire (indolore, voyage très bien)

• Biopsie musculaire: le «gold standard»mais invasif

Other diabetes prone mt DNA variations

• ARNt Leu: A3243G, A3252G,C3254G, C3256T, A3260G, T3264G, T3271C (MIDD, MELAS)

• ARNt Lys: A8296G, A8344G, T8356C(MERRF)

• ARNt Ser: C12258A.

• ARNt Glu: T14709C. (MIDD)

• NADH deshydro. (T14577C), ATPase 8(A8381G).

• Délétion/duplication (exocrine pancreatic insuf., renal and hematological dysfunctions…)

Traitement

Objectifs

Atténuer la symptomatologie

Prévenir les manifestations

Retarder l’aggravation

Coenzyme Q10

Post-glucagon C-peptide value before and after Coenzyme Q10 treatment

Suzuki S and al. Diabetologia 1998

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

before 1 year 2 years 3 years

placeboCoenzyme Q10

Pos

t-gl

ucag

on C

-pep

tide

leve

l (ng

/ml)

Hearing function before and afterCoenzyme Q10 treatment in MIDD

Suzuki S and al. Diabetologia 1998

05

101520253035404550

before 1 year 2 years 3 years

placeboCoenzyme Q10

Pur

e-to

ne a

vera

ge(d

B)

MIDD

• Des diabètes monogéniques rares

• Des associations « illicites »

• Un pronostic particulier

• Un traitement possible aux effets limités

• Un conseil génétique spécialisé