Leukemie:

spellingsfouten in de DNA code

Prof. Jan Cools KU Leuven - Centrum voor Menselijke Erfelijkheid VIB - Center for the Biology of Disease contact: jan.cools@med.kuleuven.be

1.  De werking van onze cellen

2.  DNA als erfelijke factor

3.  Leukemie: spellingsfouten in de DNA code

4.  De complexiteit van leukemie

5.  De evolutie van onderzoeksmethoden

6.  De evolutie van therapie

7.  Is leven zonder leukemie of kanker mogelijk ?

Overzicht

Deel 1 De werking van onze cellen

De cel is de bouwsteen van alle weefsels

1cel2cellen4cellen8celen16cellenblastocyst

foetus(4weken)

foetus(10weken)

foetus(16weken)

foetus(20weken)

De cel is de bouwsteen van alle weefsels

De cel is de bouwsteen van alle weefsels

Bloedcellen ontwikkelen vanuit het beenmerg

bloedstamcellen

wi;e&rodebloedcellen

De opbouw van een cel

DNA

cytosol

kern

De opbouw van een cel

DNA

cytosol

gen

via RNA kern

De opbouw van een cel

DNA

kern

cytosol

gen

via RNA

Elke cel bevat hetzelfde DNA met ongeveer 25.000 genen. De meeste cellen gebruiken 5.000 tot 10.000 genen; elk celtype gebruikt andere genen.

gen

De opbouw van een cel

DNA

kern

cytosol

gen

eiwit

gen

De opbouw van een cel

DNA

kern

cytosol

gen

gen

De opbouw van een cel

DNA

De werking van de cel

kern

cytosol

gen

celdelinginduceren

gen

De werking van de cel

cytosol

gen

celdelinginduceren

gen

Deel 2 DNA als erfelijke factor

JamesWatson&FrancisCrickdoublehelixDNAmodel1953

MauriceWilkins&RosalindFranklin

DNA : de code voor de werking van de cel

Bij de deling van de cel wordt het DNA gekopieerd

DNAsynthese

oudnieuw nieuwoud

DNA wordt gekopieerd bij elke celdeling

DNA

DNA

DNA

DNA

DNA wordt gekopieerd bij elke celdeling

•  Tijdens het copiëren van DNA kunnen fouten ontstaan.

•  Als DNA-fouten ontstaan tijdens de embryogenese, kunnen aangeboren afwijkingen voorkomen bij de foetus.

•  Als DNA-fouten later in het leven ontstaan, heeft dit vaak geen gevolgen, maar dergelijke fouten kunnen leiden tot het ontstaan van kanker of leukemie.

De cel is de bouwsteen van alle weefsels

1cel2cellen4cellen8celen16cellenblastocyst

foetus(4weken)

foetus(10weken)

foetus(16weken)

foetus(20weken)

Bloedcellen ontwikkelen vanuit het beenmerg

Aantalcellen:éénOentallenduizendenmiljoenen

stamcel

voorloper-cellen

rijpebloedcellen

Leukemie kan ontstaan als één van de bloedcellen DNA-fouten accumuleert

Leukemie kan ontstaan als één van de bloedcellen DNA-fouten accumuleert

Deel 3 Spellingsfouten in de DNA code

als oorzaak van leukemie

DNA

De foute werking van een leukemiecel

kern

cytosol

gen

cellenblijvenconOnudelen

signaalnietmeernodig

X

normale DNA sequentie CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG

DNA code met fout CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATTACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG

normale DNA sequentie CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG

Spellingsfouten in de DNA code CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATTACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG

Slechts beperkte delen van DNA zijn belangrijk CAGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTAGCCGGGCACGGTGGCACACACCTGTAGTCCCAGCTATTCGGGAGGCCGAGGCAGGAAAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCACCACTGCCCACCCAGCCTGGATGACAGAGTGAGACTCCGTCTCAACAGCAGCAGCAACAACAAAACAAAAACAACAACAAAAAGCCATGTGCCCTGAAGTCTTCATCTCAGGGTCGGCTTCTAGAGGGTACCTCAAACTAAGGCATGAGTTAGCTAACCCTTGGGGACTTTTCACCTCTGATTTCTGGTTTTTCTCCCTCATCCTCTCCCCATAGAAAAGTCCAACCTGATCGTGGTCCAGAGAGGTCACAGCCCACCCACATCATCCTTGGTTCAGCCCCAATCCCAATACCAGCTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAGTGGGTAAGAGGCCCTGGGAAATGAGGCGATACCTCAGTCTGGGGTCCAGAGACTCAGATGCGTGGCCTCAGGCATATGCTATAATTTTACCTTGCCTCGGTTTTCCCATCTGTAAAATGGGGCCAGCAGCTATGTCTCGCTTGGGCTGGGATCCTGCAGGAACCCCCTCACTGGCCTCTTCTGCTGTCCCCTCACCATTCAGCATGAGAACCTGGGCCATGGGTCCTTCACCAAGATTTACCGGGGCTGTCGCCATGAGGTGGTGGATGGGGAGGCCCGAAAGACAGAGGTGCTGCTGAAGGTCATGGATGCCAAGCACAAGAACTGCATGGAGGTGAGAGCAATGTGGACCAGACTTTTGGAGTCGGGGCTGGCTGGAGAGGGGGTCGTGGATGCAGAGAAATTTAAAAACACACAGGGACCTGGGCGTGGTGGCTCATGCCTGTCATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATGGTTTGAAGCCAGGAGTTCAAGAACAGCCTAGGCAACATAGCGAGACCTCGTCTTGACAAAAAAATTTTAGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCATCTGAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATGGAGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGCGTGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAATCTGGGAAGCGGAGGTTGCAGTGAG

De DNA code

normale DNA sequentie CTGAGTCAGATGACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAG L S Q M T F H K I P A D S L E

DNA-fout bij leukemie CTGAGTCAGATTACATTTCACAAGATCCCTGCTGACAGCCTGGAG L S Q I T F H K I P A D S L E

DNA zit in de cel condens opgepakt in chromosomen Een menselijke cel bevat 23 paar chromosomen

Een chromosomale herschikking tussen chromosoom 9 en 22 is de oorzaak van chronische myeloïde leukemie (CML)

t(9;22)(q34;q22)

> Uitwisseling van DNA tussen twee chromosomen > Er gaat geen DNA verloren en er komt geen DNA bij > Een deel van het BCR gen is nu gekoppeld aan een deel van het ABL gen

Een chromosomale herschikking tussen chromosoom 9 en 22 is de oorzaak van chronische myeloïde leukemie (CML)

BCR gen/ ABL gen

Detectie van chromosomale herschikkingen

der(12)

12

der(4)

Rood: centrale deel van chromosoom 12 Groen: gen gelegen op chromosoom 12

Detectie van chromosomale herschikkingen

Chromosomale veranderingen: wegknippen van een stukje van chromosoom 4

stukje DNA is verdwenen

chromosoom 4

FIP1L1

PDGFRA

chromosoom 4 met afwijking

FIP1L1 PDGFRA

Wegknippen van een stukje DNA van chromosoom 4 leidt tot de fusie van het gen FIP1L1 met het gen PDGFRA

Conclusies

•  Fouten in het DNA van de bloedcellen kunnen leiden tot het ontstaan van leukemie.

•  DNA-fouten bij leukemie zijn zowel kleine fouten alsook chromosomale veranderingen.

•  Deze DNA-fouten ontstaan spontaan, en kunnen ook door straling of chemische reacties geïnduceerd worden.

•  DNA-fouten leiden tot veranderingen in de cel waardoor de cel meer zal delen, langer zal leven en zich niet volledig zal ontwikkelen.

Deel 4 De complexiteit van leukemie

0

20

40

60

80

100

Pediatric Adult

alte

ring

muta

tio

ns

p = 0.0021

C

Age (years)

10 20 30 40

20

40

60

80

alte

rin

g m

uta

tio

ns

F

gemiddeld 8.2 21.0

p<0.0001

aantal DNA-fouten aantal DNA-fouten

De Keersmaecker et al. Nat Genet 2013

kinderen volwassenen leeftijd (jaren)

Verloopt de ontwikkeling van leukemie lineair ?

eerste DNA-fout

A

tweede DNA-fout

A+B

derde DNA-fout

A+B+C

De ontwikkeling van leukemie verloopt niet lineair, maar via een vertakte evolutie

tweede DNA-fout

(A+B) derde

DNA-fout (A+B+C)

eerste DNA-fout

(A)

vierde DNA-fout

(A+B+C+D)

(A+B+J) (A+B+J+K)

(A+B+J+L)

(A+R)

(A+R+S) (A+R+S+T)

De evolutie van nieuwe soorten

tweede DNA-fout

(A+B) derde

DNA-fout (A+B+C)

eerste DNA-fout

(A)

vierde DNA-fout

(A+B+C+D)

(A+B+J) (A+B+J+K)

(A+B+J+L)

(A+R)

(A+R+S) (A+R+S+T)

De ontwikkeling van leukemie duurt wellicht jaren

Deel 5 de evolutie van onderzoeksmethoden

WalterGilbert&FrederickSangerNobelPrijsScheikunde1980

Het bepalen van de DNA sequentie

deDNAsequenOe

Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 1977 Sanger sequencing

•  radioactieve methode, met film

•  arbeidsintensief maar accuraat

•  korte sequentie: enkele honderden letters

•  beperkte doorvoer: tiental DNA fragmenten

•  gebruikt om de eerste genen te bepalen

Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 1990 Automatisering van Sanger sequencing

•  fluorescente methode

•  arbeidsintensief maar accuraat

•  langere sequentie: tot 800 letters

•  beperkte doorvoer: tot 384 DNA fragmenten

•  gebruikt om menselijk genoom te bepalen (1990-2003)

Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 2005 Next-generation sequencing

•  fluorescente methode

•  heel beperkte werktijd voor onderzoeker

•  korte sequentie: tot 150 letters

•  massale doorvoer: miljarden DNA fragmenten

•  gebruikt om volledige genomen te bepalen (eerste leukemie genoom in 2008)

Het ‘lezen’ van de DNA sequentie – sinds 2005

Het ‘lezen’ van de volledige DNA sequentie van een leukemie cel

•  enkele weken tijd

•  kan alle kleine spellingsfouten detecteren

•  kan alle chromosoomfouten detecteren

•  relatief lage kostprijs: ± 1000 Euro

Visualisatie van de volledige DNA sequentie van een leukemie cel

Circos plot

spellingsfouten in genen

chromosomale veranderingen

Deel 6 de evolutie van therapie

SydneyFarber(1947)-Boston,VSA

Optimalisatie van combinatie chemotherapie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) leidt tot betere overleving bij kinderen met ALL

Bron:CCGALLstudyreports

1996-20021989-19951983-19881978-19831975-19771972-19751970-19731968-1970

Niet alle patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) vertonen een goede respons op chemotherapie

ALLpaOëntenmethetBCR-ABLkankergenofhetMLL-AF4kankergenhebbeneenslechteprognose,enhebbenmeerintensievetherapienodig

Puietal.NEnglJMed.2004.

Problemen met klassieke therapie

•  optimalisatie over de jaren heen heeft de overleving van

patiënten met leukemie en lymfoom sterk verbeterd, maar

de limieten zijn stilaan bereikt

•  nevenwerkingen van de therapie hebben negatief effect

op levenskwaliteit

•  gevaren voor infecties, en andere levensbedreigende

complicaties van de therapie

•  leukemiecellen kunnen resistent worden aan de therapie

Betere kennis van de eigenschappen van de leukemiecellen maakt doelgerichte therapie mogelijk

DNA

kankergen cellenblijvenconOnudelen

DNA

kankergen cellenstervenaf

Doelgericht uitschakelen van

signalen die leukemiecellen

aanzetten tot groei en overleving

Betere kennis van de eigenschappen van de leukemiecellen maakt doelgerichte therapie mogelijk

Voor- en nadelen van doelgerichte therapie

VOORDELEN

•  doeltreffender, meer effectief

•  minder nevenwerkingen dan chemotherapie

•  betere levenskwaliteit

NADELEN

•  dure geneesmiddelen

•  lange behandeling (vaak levenslang),

maar eenvoudig (orale inname)

•  leukemiecellen kunnen relatief gemakkelijk

resistent worden

Doelgerichte therapie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML)

sinds 1991

sinds 1983

sinds 1975 voor 1975

KantarjianH,etal.Blood2012;119:1981-1987.

sinds 2001: imatinib therapie

Optimalisatie van combinatie chemotherapie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL)

ALLpaOëntenmethetBCR-ABLkankergenofhetMLL-AF4kankergenhebbeneenslechteprognose,enhebbenmeerintensievetherapienodig

Puietal.NEnglJMed.2004.

Doelgerichte therapie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie

YanadaM,etal.JCO2006;24:3460-3466

chemotherapie+imaOnib

chemotherapie

Doelgerichte therapie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL)

BurgerJA,etal.NEnglJMed.2015;373(25):2425-37.

Immuuntherapie: stimuleer onze eigen immuuncellen om kankercellen aan te vallen

•  T-cellen hebben een specifiek eiwit (T-cel receptor) waarmee ze ‘vreemde’ cellen kunnen herkennen

•  Als T-cellen een vreemde cel detecteren, kunnen ze die gericht afdoden

kankergen

kankercelT-celafdoden

Immuuntherapie: stimuleer onze eigen immuuncellen om kankercellen aan te vallen

•  T-cellen hebben een specifiek eiwit (T-cel receptor) waarmee ze ‘vreemde’ cellen kunnen herkennen

•  Als T-cellen een vreemde cel detecteren, kunnen ze die gericht afdoden

Maar…

•  Kankercellen ontwikkelen mechanismen om te ontsnappen aan de immuuncellen – ze worden ‘onherkenbaar’

•  Kankercellen produceren stoffen om het immuunsysteem te onderdrukken

Immuuntherapie: stimuleer onze eigen immuuncellen om kankercellen aan te vallen

•  Via genetische manipulatie kunnen T-cellen voorzien worden van nieuwe eiwitten waardoor ze de kankercellen beter kunnen herkennen

•  Als T-cellen een vreemde cel detecteren, kunnen ze die gericht afdoden

kankergen

kankercelT-celafdoden

Immuuntherapie: stimuleer de eigen immuuncellen van de patiënt om de kankercellen aan te vallen

Deel 7 Is leven zonder kanker/leukemie mogelijk ?

?

De evolutie van nieuwe soorten

DNA wordt gekopieerd bij elke celdeling

DNA

DNA

DNA

DNA

Evolutie is gebaseerd op selectie van nieuwe kenmerken in een populatie

miljoenen identieke cellen

geen selectie mogelijk er kunnen geen nieuwe soorten ontstaan

Evolutie is gebaseerd op selectie van nieuwe kenmerken in een populatie

enkele cellen met nieuwe eigenschap

selectie mogelijk er kunnen nieuwe soorten ontstaan

Is leven zonder kanker/leukemie mogelijk ?

Nee,

Wij zijn niet volmaakt, want onze cellen maken af en toe fouten,

en daardoor ontstaat leukemie/kanker,

maar net door dergelijke fouten is evolutie en selectie mogelijk geweest

en bestaan wij…

Toekomstperspectieven

•  Te vaak wordt één gen bestudeerd: We moeten interacties tussen genen bestuderen.

•  Te vaak wordt de leukemie als mengsel van cellen

bestudeerd: We moeten cel per cel bestuderen: elke cel is anders.

•  Doelgerichte therapie is krachtig, maar het is niet haalbaar

om voor elk kankergen een geneesmiddel te ontwikkelen: We moeten zoeken naar gemeenschappelijke doelwitten die in vele kankers belangrijk zijn.

contact: jan.cools@med.kuleuven.be