L’innovation thérapeutique en OncologieFabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris

1945

1950

1960

1970

1980

1990

2000

Nitrogen mustardMercaptopurineMethotrexateBusulfanCyclophosphamideChlorambucil5FluoruracilVinblastin-VincristinActinomycin DL-PAMAraCMOPPBleomycinDoxorubicinDTIC-CCNUCis PlatinVP16Mitoxantrone

Taxol-TaxotereOxaliplatin-Herceptin-RituximabGlivec

First complete remissions in hematological malignancies

Relapses and resistance to chemotherapy

Drug combinations

Multi- drug- resistance (MDR)Oncogenes- growth factors and receptorsMonoclonal antibodies

P glycoprotein and drug effluxAntioncogenes

Cell cycle and signalling

Genetics of familial tumorsMolecular targetting

Progression in drug approval - ONCOLOGY- Data from NCI

HN

N

F

O

OH

H

HN

NOH

H

O

HH

H

HN

N

C CH

H

H

O

O

1

FU FUH25 _

Eniluracile

A  

B

O

HO OH

N

NO

N O

F

H

O

HO OH

HN

NO

F

O

HN

NO

F

O

H

5-FU (4)

5'-DFUR (3)

5'-DFCR (2)

dThdPase

TUMEUR

CAPECITABINE 

Strategies to improve old treatments

Strategies to improve old treatments

PtNH3Cl

Cl NH3

O

O

O

OPt

NH3

NH3    CISPLATINE

  

CARBOPLATINE

  

Oxalato 1,2-trans-L-diaminocyclohexane platinium(OXALIPLATINE)

NH2

NH2

PtO O

OO

Apoptosis

p53

Absence of trophic signals

Specific signals from other cells

DNA Damage

Trophic signals

Proliferation Apoptosis

Differentiation

Cell and tissue homeostasis

Growth arrest repaircycling

MutationsAmplificationsTranslocationsDeletions

Migration

Metastasis neo- vascularization

Proliferationp53 ?

DNA Damage Apoptosis

Differentiation

Tumor Promotion and Progression

From Hanahan and Weinberg – Cell 2000

Complexité croissante: les tumeurs solides

Invasion tissulaire et métastase

Potentiel réplicatif illimité

Angiogenèse active

Insensibilité aux régulateurs négatifs

Cibles moléculaires: trois pathologies modèles - trois cibles

Complexité croissante :

• Leucémie myéloide chronique: bcr-abl: «cible moléculaire unique»

• Cancer du sein : HER2

• Cancer bronchique : EGFR

Pas de « ciblemoléculaire »unique évidente

LMC: Imatinib mesylate (Glivec)

LMC Phase chronique: 88% RH- 88% RHC

LMC Phase accélérée: 63% RH- 28% RHC

LMC Phase blastique: 26% RH- 4% RHC

LAL-B chromosome Philadelphie: <5% RHC

Inhibiteur « spécifique » de la kinase bcr-abl (molecular driver)

Phase 2

Imatinib mesylate

O Brien et al NEJM, 2003

LMC et résistance au Glivec

• Les mutations de abl ( site de liaison au glivec ou site catalytique) préexistent au traitement (C. Preudhomme, Sem Hematol, 2003)

• Amplification de bcr-abl (18%) • Liaison à alpha-1 Glycoprotéine Acide (J. Larghero

et al. Biochem. Pharmacol. 2003)

Leucémies aigues et chroniques à chromosome Philadelphie

Deininger M, Nat Genetics, 2004

From Lehninger, 2000G1

G2

S

M Cdk4 D

Cdk6 D

Cdk2 E

Cdk1 B

Cdk1 A

Cdk2 A

E2F

Antibodies-antisense- ribozymes to GF or GFRcVEGF/ Her2-EGFR-VEGFRInhibitors of tyrosine kinaseEGFR-VEGFR-PDGFR...

Ras inhibitors: FTIkinase inhibitors of transduction

intermediates

Cyclin-CDK inhibitors

TK or STK inhibitorsof transduction: Glivec

RB

L’hypoxie L’activation de récepteurs de facteurs de croissance (TyrK)L’activation d’oncogènes (B-raf)

Activation de facteurs de transcription HIF1 et 2 - et

VEGF, TGFa, PDGFPTHrP

VHL exerce aussi son activité en stabilisant les ARNmdes gènes cibles

Activation de la secrétion des VEGFVEGF121 et 165 solublesVEGF 189 et 206 non SolublesActivation de protéases matricielles (MMPs et TIMPS)Prolifération endothélialeMigration endothéliale

Facteurs proangiogéniques:EGFs, FGFs, HGF, PDGF-BBVEGFProteases matricielles (MMP)Inducteurs de MMP (EMMPRIN)uPAOncogenes (ras, src, raf)IL1, -6, -8, EndothelineEPO, ThrombopoietineProconvertases

Facteurs antiangiogéniques:TIMP1 & 2PAI-1IL10, IL12Angiopoietin, Endostatin, Interferon, PF4Thrombospondine

Résultats•La quantité de transcrits VEGF121 dans les

LAM est supérieure à celle des contrôles (25.9

vs 1.9 copies de VEGF121/ 1000 copies de

b2m ; p<0.001)

• Il n’y a pas de relation entre le transcrit du

VEGF121 et l’age (p = 0.90), le sexe (p =

0.08), le chiffre de GB (p = 0.96), le caryotype

(p=0.29), la dose intensité d’AraC (p=0.29)

Dis

ease f

ree s

urv

ival (r

ate

)

Time (months)O

vera

ll s

urv

ival (r

ate

)Time (months)

P< 0,0008 P< 0,0006

Avastin: Etude de phase 3 dans les cancers colorectaux (control: FU-FOL-IRI)

Hurwitz et al, NEJM, 2004

Avastin: Etude de phase 2 randomisée dans les

cancers du rein

Yang JC et al. NEJM, 2003

Tumor cells

EMMPRIN

EMMPRIN

MMPs

EMMPRIN soluble

Paracrine interactions of

tumor – stromal cells

MMPs

Tang et al. Mol Cancer Res, 2004

In vivo In vivo : NS2T2A1-: NS2T2A1-AS AS cells in nude micecells in nude mice

a : NS2T2A1V, b : NS2T2A1 – EGFR-AS

Ménashi-Serova et al, 2003

ERBB2 et cancers du sein

ERBB2ERBB2

trastuzumab et pertuzumab

EGFREGFR ERBB2ERBB2 ERBB3ERBB3 ERBB4ERBB4

EGFEGF NRG1NRG1

EGFREGFRERBB2ERBB2

HomodimèresHomodimères

ERBB3ERBB3 ERBB2 ERBB2

HeterodimèresHeterodimères

EGFEGF NRG1NRG1

InhibiteursInhibiteurs

Liga

nds

Rec

epto

rs

Dimérisation des récepteurs HER

Cancers du sein- ERBB2 et trastuzumab (Hu-Mab)

• Actif si ERBB2 est amplifié ou surexprimé (FISH-RT-PCR-IHC)

• Hu-Mab seul: 11% RC+RP; with CDDP: 24%RR• 1ère ligne: 26%• effets toxiques : fievre, frissons, douleurs• Avec DOX+CPM ou taxol: RR: 56%, benefice sur la

survie• Potentialise la toxicité cardiaque deDOX

Synergie des anticorps monoclonaux anti ERBB2 (trastuzumab et pertuzumab

• Inhibition de la prolifération

• Induction de l’apoptose• Augmentation de la

disruption des dimères de HER2

Nahta et al. Cancer Res 2004

Pegram et alJNCI 2004

Pegram et alJNCI 2004

Association Chimiothérapie – trastuzumab chez les patients ERBB2+

Inhibiteurs de kinases de EGFR

Famille des inhibiteurs de tyrosine kinase de EGFR

Agent EGFR IC50 (µM) HER2 IC50 (µM) Irreversible

EGFR-specific and reversible

    Gifitinib 0.02 3.7 No

    Erlonitib 0.02 3.5 No

    PKI-166 0.02 NR No

EGFR-specific and irreversible

    EKI-569 0.038 1.2 Yes

PAN-HER reversible

    GW2016 0.011 0.009 No

PAN-HER irreversible

    CI-1033 0.0008 0.019 Yes

Gefitinib et cancers bronchiques

• inhibe spécifiquement la kinase de l’EGFR (40-80% surexpression dans les NSCLC)• 10 à 19 % de réponse dans des essais de phase 2• Deux essais de phase 3 : absence de bénéfice thérapeutique• Des mutations au voisinage du site catalytique de la kinase sont associées aux réponses thérapeutiques• Les patients sont non fumeurs, avec un adénocarcinome (J. Paez et al. Science 2004 et TJ Lynch et al. NEJM 2004)

Les mutants de EGFR ont une augmentation de la réponse kinase à l’EGF

Les mutants de EGFR ont une plus grande sensibilité aux effets de gefitinib

Lynch TJ et al. NEJM 2004

Menashi et al. Cancer Res 2003

Enhanced Matrix Metalloprotease Inducer

FAD

Procaspase 8

Caspase 8

Bid

Truncated Bid

Procaspase 3

Caspase 3

Apopototic substrates

Apoptosome

Procaspase 9

IAPs

Smac/DIABLO

AIF

Cytochrome c

Apaf 1

CD95L

Bcl-XL

Bcl-2

Bax

p53

C-FLIPDNA damage

CD95

Mitochondria membrane permeability

Bim

Apoptotic stimulus

Bad

Bid

Noxa

Bmf

Bak

Ba

x

Cytochrome cSmac/DIABLOHtrA2/OmiAIFEndonuclease G

Bcl-2

Bcl-2 is altered in Cancers (Lymphoma, AML, Prostate, breast, colonCa)