Lymphoproliférations et Infection HIV

Lionel GalicierHôpital Saint-Louis, Parislionel.galicier@sls.aphp.fr

Aout - 2007

Généralités

Incidence accrue (x 30-100)Lymphomes agressifs (B>>T)

Le plus souvent déficit immunitaire sévère …lymphome primitif cérébrallymphome immunoblastique extra-nodal

… mais pas toujourslymphome de Burkitt et Burkitt-likeMdH

Classification histologique difficileBurkitt et Burkitt-likegrandes cellules, différenciation plasmocytaireimmunoblastique

EBV ≈ 60%

Lymphomes et Infection HIV

• Epidémiologie

• Physiopathologie

• Présentation clinique

• Thérapeutique

Evolution de l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

989694 200092

NCI

EuroSIDA

DMI-2

EuroSIDA

8.1

12.9

319.9

3.6

4.3

6.2

5.7pre-HAART post-HAART

Non-Hodgkin ’s lymphomaInternational Collaboration on HIV and Cancer,

JNCI 2000

Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03)

58

2929 %

CD4 < 200 : 24CD4 > 500 : 8

Naïfs

Traités HIV RNA< 2.7 logTraités HIV RNA> 2.7 log

7268

58

Impact des trithérapies sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

• Délais sous trithérapie

• Avant trithérapie 12.9

• ≤ 12 mois de trithérapie 8.8

• > 24 mois de trithérapie 4.5

• Réponse à la trithérapie

• Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4

• Non répondeurs 9.9

• Taux des CD4

• < 50 vs >350 -> risque x 20

LNH et infection HIVNouveaux facteurs prédictifs ?

CASCADE Collaboration (AIDS, 2004)

– 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH)

• RR / pré-97 97-98: 0.66 99-02: 0.25

• RR / CD4>350200-349: 1.93100-199: 1.44< 100: 11.18

… et la charge virale !?

CD4 meilleur quenadir CD4moyenne CD4 / tempstemps avec CD4 <100

LNH et infection HIVPourquoi ce retard à la protection ?

Lymphomes et Infection HIV

• Epidémiologie

• Physiopathologie

• Présentation clinique

• Thérapeutique

Rôle du virus EBVActivation polyclonale BDéficit de l'activité CTL anti-EBVSélection clonaleEvènements moléculaires tumorigènesDéfauts de réparation du DNA

Lymphomes et Infection HIV

EBV

• LNH: 60%, MdH: 100%

• Transformation cellulaire

• Activation et prolifération du lymphocyte B

• En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »

Lymphomes et Infection HIV

CD4

ans105

100

BURKITT IMMUNOBLASTIQUE

NodalMonoclonal c-myc + EBV + / -

Extra-nodal Mono ou Polyclonal

c-myc -/+ EBV +

LYMPHOMA

EBV

STATUS

HIV COVARIATES

EBV CTLs

L.Galicier , G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre ,

JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler

EBV VIRAL LOAD

?

Charge virale EBV et LNHIV

EBV- LNH EBV+ NHL

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

EBV copies < 1000 EBV > 1000

?

LYMPHOMA

EBV

STATUS

HIV COVARIATES

EBV CTLsEBV VIRAL LOAD

Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur

EBV +n = 27

EBV –n = 30

p

CD4 251 282 0,7

CD4<2OO 48% 37% 0,54

Nadir<100 42% 43% 0,99

HIV RNA 171 455 116 180 0,77

<200 cop.

37% 43% 0,82

HAART 70% 70% 0,99

LYMPHOMA

EBV

STATUS

HIV COVARIATES

EBV CTLsEBV VIRAL LOAD

?

30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur

30%

7%

10%

53%

Lat-/Lyt- Lat-/Lyt+ Lat+/Lyt- Lat+/Lyt+

36%

14%7%

43%

LYMPHOMES EBV+

27%

20%13%

40%

LYMPHOMES EBV-

30 PATIENTS

Une histoire de noeuds

Avant HAART

M12 HAART

CD21

Avant HAART

Sous HAART

HE CD21 p24

Alos 2005

Sous traitement…

Pas de virus

Mais…

Des Ag…

RNA HIV1gp120

controle

p17 p24

HAART

HAART

HAART

PNAS 2005

Etudes du réarrangement des gènes des Ig67 LNH HIV

• Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD• Germline in CPL et plasmablastique• Utilisation biaisée de certaines familles:

• IgHV4 (46.6%)• IgHV3 (30%)• IgLV (55.3%)

• Taux élevé de mutations somatiques

Capello ASH 2005

« Ag drivé »

LNH et infection HIVPourquoi ce retard à la protection ?

Persistance d’une stimulation B ?

• persistance d’Ag viraux sur les FDC ?

• dans les ganglions

• alors que CV indétectable

• Rôle de la reconstitution ?

Lymphomes et infection HIV

• Epidémiologie• Physiopathologie• Présentation clinique• thérapeutique

En résumé

LPC BGCBtt

t 8;14MdH

HHV8

Castleman Séreuse

CD4 <100 200 / / / /

Fièvre - +/- +/- +++ +++ ++

Masse

Tumorale

Cerveau GG, Extra Nodal

+++

LDH Moelle+ Foie >

GG

GG,

rate

Séreuse

MAIS

PEL solid

Neuro exclusif rare +++

Houppe

jamais non non

Risque Engage-ment

Compres° Lyse

Compres°

SAM SAM SAM

Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)

• Fièvre• Splénomégalie• Cytopénie ≥ 2•TG, Fibrine, Ferritine

HistiocytoseHémophagocytose

•Moelle hypocellulaire•Ganglions: sinus•Foie: sinus, espace porte•Rate: pulpe rouge

FièvreHépato-Splénomégalie

Foie - cholestase, cytolyseSNC - obnubilation, "méningite"Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisésCoeur - myocarditePeau - rashDigestif - hémorragie

SALH - Présentation clinique

Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider)

Caractère familial / Déficit génétique5/8 critères:

FièvreSplénomégalie 2 cytopéniesHypertriglycéridémie ou hypofibrinémieFerritine > 500 g/lsCD25 > 2400 U/mlDiminution activité NKhémophagocytose

SALH - Etoposide

• EBV-HLH (Kyoto)S. Imashuku, JCO 2001

Enfants & jeunes adultes

Facteurs pronostiques ?

Analyse univariéeDélai: Diag. - Trait. ( .01)Délai: Diag. - VP16 (< .01)

Analyse multivariéeDélai: Diag. - VP16 (<.01)

Lymphomes et Infection HIV

• Epidémiologie

• Physiopathologie

• Présentation clinique

• Thérapeutique

Traitement des lymphomes HIVHistorique

• 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques

• 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard !

Chimiothérapie intensive « possible »

• 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques »

Amélioration de la survie

• 1988 - 91

• La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV

• Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993)

• Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux

ACVBP

98 vs 94 patientsCR: 41% vs 52%Survie médiane

35 sem vs 31 sem

« low-dose » fait aussi mal que « standard »

Low-dose vs standard mBACOD

QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser

cette image.

L Kaplan 1996

CR : 52 % CR : 70 %

Pre - HAARTn = 164

Post - HAARTn = 199

Evolution des stratégies thérapeutiquesSaint-Louis 1990 - 2003

NoneLow doseStandardIntensiveImmuno

LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis

P = 0.0001

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Mois

Post-HAART n=200

Pre-HAART n=165

LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)Survie globale - St-Louis

n= 72

n= 58

n= 68

NaïfsTraités CV < 2.7 logTraités CV > 2.7 log

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Mois

Lymphomes et infection HIVPlace des antirétroviraux

• Améliorent la survie• Doivent être maintenus• Interactions (RTV)• Suspensions ?

A Antinori, 2001

NON !

Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)

• Médiane CD4 = 133 /mm3

• R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02)

-> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.

Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie

L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

LNH et infection HIVNouveaux facteurs pronostiques ?

• Déficit immunitaire antérieur– manifestations cliniques– nadir CD4– durée

• Possibilités de contrôle – de l’infection HIV– de reconstitution immunitaire

• Pronostic du lymphome (IPI)• Phénotype GC vs Activé

Cas particuliers

• Lymphome primitif cérébral

• LAL3 - Burkitt

• Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

• Lymphoproliférations associés à HHV8– lymphome des séreuses

– Maladie de Castleman

– lymphome associé à une maladie de Castleman

• Maladie de Hodgkin

Lymphome primitif cérébral

• Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3)

• Diagnostic difficile

• Grandes cellules immunoblastiques B

• EBV > 90%

Evolution de l’incidence (/1000 pt.a) des lymphomes primitifs cérébraux

989694 200092

NCI

EuroSIDA

DMI-22.8

0.48.3

0.7

1

1.7

• HAART• Corticothérapie à forte dose• Mono-chimiothérapie

– methotrexate– aracytine

• Poly-chimiothérapie– CHOP-MTX

• Radiothérapie ?– encéphale < 20 Gy– surdosage sur la lésion

Lymphome primitif cérébral et infection HIVTraitement

LAL3 - Burkitt

• Atteinte médullaire et neurologique

• Syndrome de lyse

• Urgence diagnostique et thérapeutique

• Chimiothérapie intensive

Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

• Présentation clinique suggérant un Burkitt

• Le plus souvent déficit immunitaire sévère

• Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire

• Le plus souvent EBV+

• Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8)– Anomalies cytogénétiques surajoutées

• -> Traiter comme un Burkitt ?

Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »

• Rôle du déficit immunitaire dans l’expression

• clinique

• morphologique

• virologique

• immunologique

Nappe Clusters

ŅBurkittÓ ŅImmunoblastiqueÓ

CD10, 77(CD11a/18)HLA-I +/-

CD23, 30, 39CD11a/18, 54, 58HLA-I ++

EBNA-1 EBNA-1 6LMP-1 et 2

Burkitt … le pronostic sous HAART

Pre HAART Post HAART

Kaplan 20052 year

Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)

Median FU 66 months ( 8-153.1)

CR 44 (70%)

HIV status before NHL

Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188]

Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356]

AIDS: n = 13 (21%)

ART: n = 33

HAART: n = 31

RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% )

NHL staging

Histopathology:

- Burkitt n = 38

- Burkitt variant n = 25

« B » symptoms: n = 51 (80%)

ECOG > 2: n = 39( 62%)

LDH > 5N: n = 28 ( 44% )

Bone marrow: n = 50 ( 80% )

CNS: n = 48 ( 76%)

ASH 2005

LMB 86 - Résultats

2-year estimate DFS: 67.8 %

2-year overall survival : 47%

Kaplan-Meier survival estimate

Disease-free survivalanalysis time

0 50 100 150

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Kaplan-Meier survival estimate

Overall survivalanalysis time

0 50 100 150

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

2 year

Burkitt - facteurs pronostic

a b

Good PI

Poor PI

p.<0.0001

months

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 150analysis time

score4 = 1 score4 = 2score4 = 3 score4 = 4

KM OS Score4

months

a

A

B

C

D

CD4 < 200/mm3 ECOG > 3

Castleman: diagnostic

Biologie* Cytopénies

* CRP très élevée

* Gammaglobuline > 20g/l

* Albumine < 30g/l

* Cholestase

* TP allongé

* Test de Coombs Direct +

* DNA-HHV8 / PBMCs +++

Symptômes* Symptômes "B"

* Polyadénopathies

* Splénomégalie

* Symptômes Respiratoires

* Œdèmes

* Sd sec

* Coma

* Kaposi

MCM: le diagnostic est histologique …

Type Plasmocytaire ou mixte

Hyperplasie folliculaire

Hyalinisation CGs

Couronne du manteau

« bulbe d’oignon »

Hyperplasie vasculaire interfolliculaire

Plasmocytose interfolliculaire

MCM: diagnostic

« Plasmablastes » KSHV/HHV8 +

IHC (LNA moAb)

histologie: 29 LNH / 27 pts• PEL 5

• « PEL-like » 10

• Plasmablastique 14

LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77)

0

,2

,4

,6

,8

1

0 5 10 15 20 25 30 35

Mois

Su

rvie

Prolifération lymphoidepolyclonale

Quel scénario ...?

lymphome Plasmablastique

Microlymphome

Primary Effusion Lymphoma (PEL)

Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV

• rare – terrain HIV ou sujets agés

• « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite

• Atteinte extra-séreuse fréquente

• Grandes cellules B

immunoblastique/anaplasique

• phénotype activé non-B non-T

CD30+ CD38+ HLA-DR+

• HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%

• Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes

PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005

Atcd KS: 20

Atcd MCD: 10

Lésions extraséreuses: 12

RR pPS> 2 63% 4.83 0.005Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02EBV+ 71.5% 0.23CD4<100 47% 0.87HAART+ 57% 0.39 0.036VL<200 42% 0.15HD-MTX 43% 0.30 0.01

Maladie de Hodgkin

• Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation?

• Incidence dépendante des CD4

• Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3

• Association à l’ EBV: 100% vs 50%

• Cellularité mixte: 60% vs 20%

• Stade IV: 60% vs 15%

• Assez mauvais pronostic

Maladie de Hodgkin

CD4

90 – 96n = 51

96 – 03n = 63

CD4 médiane 171 201

HIV-RNA < 2.7 log - 45 %

Stade IV 64 % 58 %

Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03)Saint-Louis

P = 0.02

MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

0 20 40 60 80 100 120 140

Mois

Post-HAART n=63

Pre-HAART n=51

• ABVD et MOPP-ABV considérés décevants• Chimiothérapie intensive

– BEACOPP– Stanford V Spina, ASH 2001

* 46 pts* RC: 37 / 45* Survie à 2 ans: 57%

• Intensification– Auto-greffe

Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement

Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement

Protocole n HAART St III-IV CROS

À 2 ansDFS

À 2 ans

EBV 17 Non 88% 53% 11mo -

EBVP 35 Non 83% 74% 16mo 53%

Stfd V 59 Oui 71% 81% 68% 70%

VEBEP 28 Oui 68% 75% 86% 90%

Tirelli ASH 2005

ABVD – traitement de référence

OS n= 62

EFS n = 54

Xicoy - 2007

De l’importance de contrôler la charge virale HIV……

OS EFS

En fonction de la réponse immunologique

Xicoy - 2007

Pour conclure

• Diminution mais persistance de l’incidence

• « Des » lymphomes, « des » traitements

• Chimiothérapie intensive + HAART

• Prise en charge en milieu spécialisé