malaria biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk...
TRANSCRIPT
![Page 1: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/1.jpg)
Johan Normark
Malaria Biologi och metabolism
![Page 2: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/2.jpg)
Plasmodium spp livscykel
![Page 3: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/3.jpg)
Erytrocytcykeln
Invasion
Trophozoite development
Multiplication
Egress
![Page 4: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/4.jpg)
Host Host cell contact
InvasionInvasionsstadier
Entry into erythrocyte
Host cell contact
Re-orientation
Attachment
![Page 5: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/5.jpg)
Merozoitens morfologi
![Page 6: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/6.jpg)
Invasionsprocessser
![Page 7: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/7.jpg)
Merozoite entry
Väl inne har den två huvudstadier-trofisk fas-replikativ fas
Parasiten modifierar den inremiljön så att den passar
Exempel: Ökad membranpermebilitet-influx av nutrienter, småmolekyler
Utveckling i erytrocyten
![Page 8: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/8.jpg)
Merozoite entryErytrocytstadiet – trofisk utveckling
Trofozoitens mognande kräver en hel mängd metabola processer och involverar exakt timing av genuttryck och tystande av gener.
Parasiten digererar hemoglobin och förvara Toxiskthemozoin i matvacuolen
Bryter ned 80% av värdcellens Hb
Oxideras till to Fe(iii) haematin sparas somhaemozoin (kristalliserade haem dimerer)
Aktiva och tidsmässigt kontrollerade metabolaProgram för att bygga strukturkomponenter
![Page 9: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/9.jpg)
Merozoite entry
Proteintrafik
Intag av proteiner och nutrienter skickasgenom parsasitvakuolmembran och
Interspatiet via kolesterolinnehållandeaggregat av proteiner och lipider
Exporterade använder sig av dessa också.
Erytrocytstadiet – trofisk utveckling
![Page 10: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/10.jpg)
Parasiten etablerar ett tubulovesikulärt nätverk i cytoplasman I värdcellen, allt som ska igenom märks med en signatursekvens
Maurer's cleft proteiner - PEXEL
PEXEL/VTS – Plasmodium export element
![Page 11: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/11.jpg)
Sekvestrering
Cytoadherence
Endothelial binding
RosettingInfected RBC
Uninfected RBC
![Page 12: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/12.jpg)
Antigenisk variation
![Page 13: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/13.jpg)
PfEMP1 – P. falciparum erythrocyte membrane protein 1
• PfEMP1 kodas av 60 var-geneer per parasitgenom
•Medierar bindning till yt-receptorer på endotel och RBC
![Page 14: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/14.jpg)
Läkemedel - profylax
![Page 15: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/15.jpg)
Klorokin
Target är ferriprotoporphyrin IX (FP), som faciliterar kristaliseringen av heme Till hemozoin
Chloroquine blockerar polymeriseringen –något oklart hur.
Klorokin blockerar de asexuella stadierna ("hemo-schizontocidal effect"). Funkar inte på gametocyter och leverstadier
Ökad resistens chloroquine ses ökad känslighet mot mefloquine, varför?
![Page 16: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/16.jpg)
Mefloquine
Blockerar 80S subenheten I parasitens ribosom– relativt ny upptäkt (2017)Helt ny verkningsmekanism. Verkar inte a någon större effekt på heme inlagring
![Page 17: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/17.jpg)
Verksamma sites
![Page 18: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/18.jpg)
Antifolater
Reducerad folsyra behövs för parasitens nukleotid ochaminosyrasyntes.
Kombinationen 2,4-diaminopyrimidin pyrimethamin, en inhibitor av dihydrofolate reductase (DHFR)och sulfadoxin, en sulfonamid som interfererar med dihydroopteroate synthase (DHPS), ett annat enzym i folatkedjan
Resistens – punktmutationer i dessa gener så att proteinet inte binder läkemedlet
Heter = Fansidar
![Page 19: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/19.jpg)
Apikoplasten gammal och grön
This plastid organelle contains a 35-kilobase circular genome that encodes elements of a prokaryotic transcription and translation system
Tetracycline, doxycycline and clindamycin, blockerarprokaryotisk translation
![Page 20: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/20.jpg)
RTS,S vaccin
-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite protein (CS) repeat
Region”, T-cell epitoper samt HBsAG
- Hybridpartikelvaccin som ges med adjuvant (AS01B görs av GSK
- Ett av två vaccin som nått fas III nivå
- Inducerar CD4 men inte CD 8 svar I msk
- Man får strainspecifikt skydd (1 av 10 varianter av CS)
![Page 21: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/21.jpg)
Sanaria
• Irradierade asepiska, renade, kryopreserverade Pf sporozoiter 1,3-2,7x105
st
• I.v. ger bättre skydd än s.c. eller im. Dosering håller på att prövas ut
• Ökad mängd vaccin och upprepade vaccinationer ger bättre skydd från 25-75% efter 21v
• Neutraliserande antikroppar och gamma-delta T-celler viktig för attgenerera skydd.
![Page 22: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/22.jpg)
Nixon et al 2016
![Page 23: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/25.jpg)
Atovaquone:Hög proteinbindningsgrad: 99,9%Ingen metabolism I mskUtsöndras intakt via galla 90% Ubiquinolinhibitor – hindrar mitokondriefunktion och Purin samt Pyrimidinbiosynteshos parasiternaDödar företrädesvis leverstadier men verkar långsammare på blodstadierBättre upptag med fet mat.Ingen effekt på hypnozoiterIngen korsersistens med kinolonderivat eller ASN
clearence: 2,2-3,2 dagar
Proguanil clearance: 12-21 hDihydrofolasreduktas-hämmare (antifolat) – synergisk effekt med ATO, inte utredd hur. Men ATO ensamt ger snabb resistens.Funkar också både på lever och blodstadier
![Page 26: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/26.jpg)
Stor interindividuell variation vad gäller farmakokinetik atovakvone
Deye et al. 2012 – 35 frivilliga I olika grupper + 6 kontroller somerhöll olika doser olika dagar och blev inokulerade med levande sporozoiter före ellerefter dos.
![Page 27: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/27.jpg)
Deye et al. 2012
Behandlingssvikt sågs hos de som hade lägre plasmakoncentrationsnivåer ATO.
![Page 28: Malaria Biologi och metabolism - regionvasterbotten.se · clindamycin, blockerar prokaryotisk translation. RTS,S vaccin-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022041612/5e385154eba8ef312f6ae816/html5/thumbnails/28.jpg)
Deye et al. 2012