- ROFECOXIB

- ALARGAMIENTO DEL INTERVALO OT ASOCIADO A FARMACOS

- HIPERVITAMINOSIS A + D

reacciones más comúnmente comunicadas fueronvértigo, cefalea, náuseas, vómitos y desmayos(reacciones que pueden ocurrir con cualquier inyec-ción), asrcomo, pirexia e inflamación en el lugar dela inyección (reacciones que pueden ocurrir concualquier vacunación). Las comunicaciones supo-nen menos de 1 reacción por cada 10.000 dosisdistribuidas, lo cual, de acuerdo con las definicio-nes de la OMS, sitúa a las reacciones en términosde muy raras. Sobre la base de los datos referidos,el Comité de Seguridad de Medicamentos británicoha considerado el balance beneficio riesgo abruma-doramente favorable a la vacunación.

En estos días se va a comenzar a administrar lavacuna Meningitece, nueva vacuna conjugada frenteal meningococo tipo C, que se ha incluido en el ca-lendario vacunal de los niños nacidos a partir del 1de agosto de 2000 y a la vez se realizará una cam-pal'la extraordinaria en todos los niños menores de7 años (nacidos después del 1 de enero de 1994).La Dirección de Salud del Gobierno Vasco prevévacunar a más de 125.000 nil'los los cuales depen-diendo de la edad recibirán una, dos o tres dosisde la vacuna. El centro de Farmacovigilancia de laComunidad Autónoma, de común acuerdo con la

Dirección de Salud, va a canalizar las notificacionesque se produzcan de "acontecimientos adversossiguientes a la vacunación" por lo que con estas lí-neas hacemos un llamamiento expreso a la necesi-dad de que se notifiquen mediante tarjeta amarilla.La experiencia existente hasta la actualidad provie-ne fundamentalmente del Reino Unido, donde se

han administrado 15 millones de dosis y, a travésdel mismo esquema de notificación (tarjeta ama-rilla), se han recogido 7.742 notificaciones. Las

En estas fechas además, se encuentra aún en eje-cución, desde septiembre, la campana anual devacunación antigripal. Al igual que en anos anterio-res sugerimos la conveniencia de notificar cualquiersospecha de efecto adverso que tuviera una relación

cronológica con la vacuna. Gr~cias a todos por la

colaboración.

En los últimos años, un buen nÓmero de las retira-das de medicamentos del mercado (sertindoi, ter-fenadina, grepafloxacino, etc.), se han debido a sucapacidad para provocar alargamiento del OT y pro-ducir taquiarritmia ventricular (torsade de pointes)y muerte súbita. En estas fechas las Agencias deMedicamentos de la Unión Europea, por el mismomotivo, han reevaluado la seguridad de cisaprida.Por tanto, es probablemente un buen momento pararecordar la capacidad arritmogénica de un númerorelativamente importante de medicamentos, comoalgunos antimicrobianos y antidepresivos.

El complejo ORS es la representación en el E.K.G.de la despolarización del miocardio ventricular, sien-do el complejo ST y la onda T la expresión de larepolarización miocárdica. El intervalo OT, por tan-to, refleja el proceso dinámico que envuelve a loscanales iónicos de las membranas miocárdicas.Está influenciado por la frecuencia cardíaca, facto-res autónomos, electrolitos (potasio, magnesio), elsexo y la edad. El alargamiento del OT puede serde origen primario (familiar-congénito) o secunda-rio (enfermedad, fármacos, tóxicos). B alargamientoestá directamente relacionado con el riesgo dedesarrollar episodios de taquiarrítmias ventriculares.

El número de fármacos que poseen la capacidad,por su mecanismo farmacológico, de alterar la re-polarización ventricular y de alargar el intervalo OTes amplia; entre ellos se pueden destacar algunoscomo: terfenadina, eritromicina y antiarrltmicos.Veáse Tabla 1 para información más exhaustiva'.

Ciertas condiciones fisiopatológicas pueden aumen-tar el riesgo de producir este efecto adverso grave:p.ej. cardiopatlas, particularmente insuficiencia car-diaca congestiva, alteraciones metabólicas (hipopo-tasemia e hipomagnesemia), bradicardia y bloqueosinusaf.

La prevención de este grave efecto adverso esposible observando ciertas medidas:

1- uso de las dosis apropiadas (llevando a cabo ladisminución de la dosis en pacientes con facto-res de riesgo).

2- corregir las alteraciones metabólicas.

3- no usar los fármacos de la Tabla 1 junto conmedicamentos que disminuyan su metabolismoo su excreción; es decir, evitando las posiblesinteracciones farmacológicas, o el empleo con-comitante de productos con igual capacidadarritmogénica.

Hasta la fecha el Programa de Notificación Espon-tánea no ha recogido mucha información en nues-tro medio de esta clase de reacciones adver~as.Cualquier efecto adverso (muerte súbita, arritmias,síncopes, etc.) grave, de causa desconocida o aso-ciada a la toma de fármacos, debería ser notificadocumplimentando una tarjeta amarilla, aunque no sepueda establecer de una manera clara la causalidadmedicamentosa del evento.

'Moss J.A.: The OT interval and torsade de pointes. Drug Safety 1999;21:5-10. I

2yap Y.P. Camm J, Ri8k 01 torsade de poi~tes with non-cafdiac dfugs.Br MId J 2000; 320:1158-9.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son unode los grupos farmacológicos más prescritos y con-sumidos. Desde hace años la Industria Farmacéu-tica ha dedicado ingentes recursos para comercia-lizar medicamentos que disminuyan el dolor y lainflamación, pero carentes de los efectos adversosgastrointestinales (p.ej. dispepsia, ulcus, hemorra-gia gastrointestinal, etc.) que son uno de los pro-blemas que más a menudo provocan dichos anal-gésicos. La identificación hace unos años de unasegunda isoforma para la ciclooxigenasa (los AINEactúan inhibiendo dicha enzima, que participa en lasfntesis de prostaglandinas), ha permitido compren-der parte de los efectos adversos de los AINE. LaCOX-1 es la ciclooxigenasa encontrada de formapermanente en la mayorfa de las células y tejidos;se la reconoce como constitutiva o constitucional.La COX-2 o inducible, parece ser promovida deforma selectiva por citocinas proinflamatorias, ge-neradas en el mismo lugar de la inflamación. Estedescubrimiento condujo a formular la hipótesis deque la toxicidad típica de los AINE se debfa a lainhibición de la COX-1. Por tanto, el desarrollo defármacos que inhibieran de forma especffica laCOX-2, evitarfa tal toxicidad manteniendo la activi-dad anti-inflamatoria. Dos medicamentos con estascaracterísticas denominados rofecoxib y celecoxib,han sido autorizados en diversos pafses; en Españase acaba de comercializar el segundo. Sin embar-go, es necesario señalar que la inhibición selectiva

-de dichos isoenzimas por tos "CQx¡b'~-ha sido ca-racterizada mediante estudios "in vitro", ignorán-dose la trascendencia clfnica precisa de la misma.En los ensayos clfnicos previos a su comercializa-ción los "coxib" parecen producir un menor por-centaje de efectos adversos gastrointestinales, sinembargo, una revisión de 8 ensayos clínicos hacalculado una incidencia acumulada anual del 1 ,3%para rofecoxib y 1,8% para otros AINE', referida aperforación, úlcera gastroduodenal y sangradogastrointestinal.Como se ha remarcado en anteriores Boletines,"sólo" se descubre realmente el potencial tóxico deun nuevo medicamento cuando es usado por miles-millones de pacientes y enfermos, con unas carac-terísticas diferentes a los enfermos "probeta" delos ensayos clfnicos.Recientemente se ha tenido conocimiento en nues-tro medio de los primeros casos de ulcus duodenalsangrante en pacientes que estaban tomando rofe-coxib (Vioxxe). La reacción adversa es conocida, yaparece descrita en la información oficial sobre elmedicamento (la "ficha técnica"). Sin embargo, enla promoción del producto se pone énfasis en la es-casa incidencia de la misma. Por tanto, es necesa-rio recalcar la cautela que deberán tener los pres-ciptores a la hora de indicar estos nuevos medica-mentos, asf como recordar la necesidad de comu-nicar las sospechas de reacción adversa de las quese tengan noticia con los mismos, necesidad quesiempre resulta especialmente relevante para fárma-cos de reciente comerc\alización.

1 Langman MS y cols Adverse uppt,r gastroíntestinal effects of rofecoxib

compared with NSAIDs. JAMA 1999; 282:1929-1933.

Tabla 1: Fármacos que pueden alargar el OT ydesencadenar taquicardia ventricular po-limórfica. No se deber(an utilizar conjun-tamente.

pulmonar) que hubieran podido producir metásta-sis y lo extraordinario que resultaba una metastati-zación en un glioma, orientó el diagnóstico en otradirección. Asf, en un interrogatorio cuidadoso de lapaciente se pudo determinar que, desde julio de1999 estaba en tratamiento con un naturópata,tomando 150.000 Ul/dra de vitamina A y 6.000Ul/dra de vitamina D como antioxidante; pudo tam-bién descubrirse que, desde noviembre, habra co-menzado con dolores óseos. En marzo de 2000,ante la exacerbación de los dolores óseos (interpre-tados de manera érronea) se le dobló la dosis, pa-sando a recibir 300.000 Ul/dra de vitamina A y12.000 Ul/dia de vitamina D. En abril de 2000 elagravamiento de los dolores articulares llevó a lapaciente a acudir nuevamente al hospital, donde taly como se señalaba anteriormente, fue correctamen-te diagnosticada la intoxicación vitamrnica.

La intoxicación crónica por vitamina A en adultoses rara y suele desarrollarse tras dosis superiores a100.000 Ul/dfa ingeridas durante meses. En niñoslos signos de toxicidad se pueden presentar en po-cas semanas, con dosis de 20.000 a 60.000 Ul/dfa.Las manifestaciones clrnicas de la hipervitaminosisA consisten en alteraciones en el pelo, piel seca, la-bios agrietados. Posteriormente aparece cefaleaintensa, pseudo tumor cerebral y debilidad genera-lizada, siendo frecuentes la hiperostosis conical yla artralgia. El diagnóstico diferencial puede ser ditr-cil de establecer ya que los srntomas son variados.

3p¡nto YM. Ven GeIder IC. HIeringI M. Crigns HJGM. or 1engttIen~end life-threetening 8rrhythmiu asocieted with fexofenedine. l.8ncet1999;353:980.

T.bIa 2: Algunos fármacos, inhibidores enzimáti-r-nc hop&tir-os. Q'_18 plledeQ a'~~8Qta¡: el

riesgo de transtomos cardiacos, consumi-dos conjuntamente con los de la Tabla 1.

La hipervitaminosis D se ha observado en adultosQue reci~n I OO.OOu u"~la (superiores a las aelcaso Que se comenta) durante meses, y el signo máscaracterlstico en la hipercalcemia. Los primeros srn-tomas de la misma son náuseas, vómitos, poliuria,polidipsia y afectación de la función renal.ANTIFUNGICOS Ketoconazol, itraconazol

miconazol y fluconazol.Este caso, nuevamente supone una llamada de aten-ción respecto a los peligros de seguir terapias alter-nativas o complementarias con productos supues-tamente inocuos, sin el conocimiento del médicoresponsable de un paciente. Puede imaginarse fá-cilmente lo que hubiera supuesto para la pacienteel ser etiquetada de metástasis ósea. Asimismosenala el grado de importancia que tiene la realiza-ción de una anamnesis farmacológica exhaustiva.

IMACROllDOS Eritromicina, claritromiciné:troleandomicina.

INHIBIDORES DE LAIPROTEASA

Ritonavir. indinavirsaquinavir.

! ANTIDEPRESIVOSNefazodona, fluvoxamina

Nuevamente pedimos que se comuniquen los ca-sos similares al referido de los que pudieran tenerconocimiento los lectores del Boletfn.

Recientemente se ha tenido conocimiento en elCentro de un caso de grave intoxicación con vita-mina A y vitamina O, contenidas en un preparadodenominado Nature Mos~. Se trata de una pacien-te de 32 anos de edad, con un diagnóstico previode glioma. que en el mes de abril de 2000 fue vistaen las consultas de un hospital por artralgias. En laanalrtica destacaba la existencia de una elevaciónimportante de la fosfatasa alcalina. Estos datospodrlan introducir a sospechar una posible metas-tatización ósea, razón por la cual se le practicarondiversas radiograffas y una gammagraffa, en las quese apreciaron imágenes de hiperostosis. La ausen-cia de datos de un tumor extracraneal (mamario,

Es necesario remarcar que el sistema de tarjeta amarilla solicita información sobre sospechas de reaccionesadversas. Por ejemplo, para cumplimentar la tarjeta amarilla y ante una hepatotoxicidad, no es necesariorealizar todas las pruebas diagnósticas posibles. Las reacciones de especial interés son las siguientes:

Las mortales, que amenazan la vida, las graves o que provocan ingreso hospitalario, aunquesean de sobra conocidas, por ello, las hemorragias gastrointestinales se deben notificar.

Todas las producidas por medicamentos de reciente introducción en el mercado, aunque esténdescritas en el prospecto y de gran interés las que no aparecen.

Las que afecten a los ancianos, niños, embarazadas.

Las sospechas de cáncer, teratogenia, dependencia.

SI NO TIENE TARJETAS AMARILLAS A MANO PUEDE COMUNICAR SU SOSPECHA DE REACCIONADVERSA LLAMANDO AL TELEFONO 94 400 70 70

ADEMAS, SOLICITE INFORMACION, HAGAN OS SABER SU OPINION,O RECLAMACION EN NUESTRA DIRECCIONEMAIL < gfarmaco@hgda.osakidetza.net>

~ .=aza del8ld HOSPITAL DE GALDAKAO. - Barrio Labeaga. s/n

Tel6f:'94 400 70 7048960 GAlDAKAO (Bizkaial

CENTRO DE FARMACOVIGILANClA Del PAlS VASCO

,~ agencia española del8... ~l~y~GOBIERNO VASCODEPARTAWNTO DE ~AD

Sistema EspaIIoi de F~