mcrpc, gibt es die optimale therapiesequenz? · rp +rt adt enza aa doc ra endox •> 7 jahre...

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Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Prof. Dr. med. Thomas Steuber, Hamburg MCRPC, gibt es die optimale Therapiesequenz?

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Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Prof. Dr. med. Thomas Steuber, Hamburg

MCRPC, gibt es die optimale Therapiesequenz?

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Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Beratertätigkeit/Honorarvorträge für Janssen, Sanofi, Amgen, Astellas, Bayer, Novartis

Interessnskonflikt

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5,00,1 0,3

30,5

0,4 0,9 3,59,1

3,6 5,2

18,0

1,1 0,8 0,9 2,8 3,6 3,1

11,0

28,035,0

46,039,037,035,0

26,024,022,322,6

41,3

65,0

173,0162,0161,0

94,188,4

-7,0

13,0

33,0

53,0

73,0

93,0

113,0

133,0

153,0

173,0

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Kasuistik

PSA

(n

g/m

l)

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Kasuistik

RP +RT ADT Enza AA Doc Ra Endox

• > 7 Jahre Überleben seit Diagnose

• > 4 Jahre seit mCRPC mit Sequenz Enza- AA-DOC-Ra-Endox

• Keine lokalen Symptome nach RRP

Natural History?

Effekt der „life prolonging drugs“?

OS noch länger mit alternativer Sequenz?

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Modifiziert nach Lorente D et al, Lancet Oncol 16, 285-93

Therapieoptionen mCRPC

Metastasiert, hormon-naivMetastasiert, kastrationsresistent

Asymptomatisch (low-volume)

Metastasiert, kastrationsresistent

Symptomatisch (high-volume)

ADT

Zoledronsäure oder Denosumab

Abirateron

Enzalutamid

Radium-223

Docetaxel

Cabacitaxel

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Therapie mCRPC, EAU-Leitlinie 2016

Mottet N et al. Guidelines on Prostate Cancer. ©European Association of Urology – Update April 2016.

www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/. Letzter Abruf 24.4.2014

PS 2+

Asymptomatisch

• Monitoring

• Antiandrogene

Symptomatische

Knochenmetastasen

• Radium-223

Keine oder milde

Symptome, keine

viszeralen Metastasen

• Abirateron

• Sipuleucel-T

• Enzalutamid

• ?Docetaxel

PS 0/1

mCRPC

Zweitlinientherapie

(je nach Vortherapie)

Docetaxel

Abirateron

Enzalutamid

Cabazitaxel

Symptomatisch

Progrediente

Erkrankung

Viszerale Metastasen

• Docetaxel

Keine viszeralen Metastasen

• Docetaxel

• Radium-223

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Evidenzlage zur Therapiesequenz

• fast ausschließlich retrospektive Studien

• kleine Patientenzahlen

• Mono- oder Oligozentrum-Studien

• uneinheitliches Patientenkollektiv

• Bias durch Therapieauswahl in Abhängigkeit der Verfügbarkeit

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Studie PSA Reduktion

≥ 50%

Radiolog.

Response

Zeit zur PSA-

Progression

OS

COU 302

Abi prä-Doc

63% 36% 11,1 Monate 35,2 Monate

COU 301,

Doc - Abi

54 % 30 % 8,3 Monate 14,8 Monate

Noonan et al. 2013

Doc - Enza – Abi

8% 1% 3,6 Monate 11,6 Monate

Verminderte Aktivität neuer Substanzen nach

vorangegangenen Therapielinien - Abiraterone

Scheer H et al, New Engl J Med 2012

Schrader A et al Eur Urol 2014

Noonan et al. Ann Oncol. 2013

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Verminderte Aktivität neuer Substanzen nach

vorangegangenen Therapielinien - Enzalutamid

Studie PSA Reduktion

≥ 50%

Radiolog.

Response

Zeit zur PSA-

Progression

OS

Prevail

Enza prä-Chemo

78% 59% 11,2 Monate 34,2 Monate

Affirm

DOC - Enza

54 % 30 % 8,3 Monate 18,6 Monate

Schrader et al. 2014

Doc - Abi – Enza

29 % 3% 4,3 Monate 8,3 Monate

Badrising et al.2014

Doc - Abi – Enza

21% NA 4,1 Monate 7,2 Monate

Beer T et al, N Engl J Med 2014

Scheer H et al, New Engl J Med 2012

Schrader A et al Eur Urol 2014

Badrising S et al.Cancer 2014

Reduzierte Aktivität von Abi/Enza als 3rd line (nach Doce)

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Verminderte Wirkung von Abi/Enza nach Vortherapie durch

Desdifferenzierung

Biopsiestudie des West Coast PCa Dream Team, n= 124, post ABI/Enza

Eric Small, presented at ASCO 2016

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Verminderte Wirkung von Abi/Enza nach Vortherapie durch strukturelle

Veränderungen am Androgen Rezeptor

mod. Lallous N et al. Int J Mol Sci. 2013;14(6):12496-519

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Abi oder Enza Ansprechen als 2nd line Therapie?

Studie PSA Reduktion

≥ 50%

Radiolog.

Response

Zeit zur PSA-

Progression

OS

COU 302

Abi prä-Doc

63% 36% 11,1 Monate 35,2 Monate

Prevail

Enza prä-Chemo

78% 59% 11,2 Monate 34,2 Monate

Author Year published N pts Duration of 2nd

treatment

PSA

≥ 50%Median PFS

ENZ ABI

Loriot et al.1 2013 38 3 mo 8% 2.7 mo

Noonan et al.2 2013 30 13 wks 3% 3.6 mo

ABI ENZ

Schrader et al.3 2013 35 4.9 mo 29% -

Badrising et al.4 2014 61 3 mo 21% -

Bianchini et al.5 2014 39 2.9 mo 13% -

Schmid et al.6 2014 35 2.8 mo 10% -

Brasso et al.7 2014 137 3.2 mo 18% -

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PSA <50%

Abiraterone 9%

Enzalutamid 29%

• Retrospektive Studie, n= 198, mCRPC

• Abi – Enza (n= 113) vs. Enza – Abi (n= 85)

• Analyse des kumulativen PFS und OS

Abi - Enza oder Enza - Abi?

Terada N et al, Int Journal of Urol 2017

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Enza –Abi oder Abi-Enza , prospektiv

Prospektive Phase II Cross-over Studie

Chi K et al. ASCO 2017Chi et al, presented at ASCO 2017

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Wechsel des „ Mode of Action“ besser

Maines S, Critical Reviews in Oncology/Hematology 2015

Kumulative Überlebensraten post-DocetaxelSystematisches Review von 13 publizierten, retrospektiven Studien beim mCRPC (944 ausgewertete Patienten)

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Wechsel des „ Mode of Action“ besser

Sequenz n PSA Response > 50%

Beer 2014 Enzalutamid 1st Line 854 78%

Azad 2015 Abi - Enza 47 26%

Cheng 2015 Abi - Enza 79 18%

Suzman 2014 Abi - Enza 30 34%

Tannock 2004 Docetaxel 1st Line 291 45%

Suzman 2014 Abi - Doc 31 40%

Aggarwal 2014 Abi - Doc 23 48%

Schweizer 2014 Abi - Doc 24 38%

Saad 2015 Abi - Doc 265 47%

Mezynski 2012 Abi - Doc 35 26%

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Konversion des ARV-7 Status durch Chemotherapie!?

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CARD-Studie

| 19NCT02485691. ClinicalTrials.gov.

mCRPC

mit Progress (≤ 12

Monate) unter ABI oder

ENZA vor oder nach DOC

CABAZITAXEL

25 mg/m2 alle 3 Wochen + Prednison

10 mg/d

1:1

R

A

N

D

O

M

I

S

I

E

R

T

Länder: Europa

Sponsor: Sanofi

n = 324

n = 162

n = 162

Stratifikationsfaktoren: ECOG PS (0/1 gegenüber 2), Zeit bis

zur Progression (≤ 6 gegenüber 6 – 12 Mo.), Zeitpunkt der

AR-gerichteten Therapie (vor bzw. nach DOC)

Primärer Endpunkt: Radiologisches PFS

Sekundäre Endpunkte: PSA-Ansprechen, ECOG PS,

PFS (klinisch oder radiologisch), Tumoransprechen,

Schmerzen, (QoL), Zeit zu SSEs, OS, Sicherheit,

Biomarker (ARV7)

Wechsel zur anderen AR-gerichteten

Therapie

Abirateron 1000 mg 1x täglich + Prednison

5 mg 2x täglich

ODER

Enzalutamid mit 160 mg 1x täglich

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Modifiziert nach Lorente D et al, Lancet Oncol 16, 285-93

Therapieoptionen mCRPC, Cabacitaxel 1st line?

Metastasiert, hormon-naivMetastasiert, kastrationsresistent

Asymptomatisch (low-volume)

Metastasiert, kastrationsresistent

Symptomatisch (high-volume)

ADT

Zoledronsäure oder Denosumab

Abirateron

Enzalutamid

Radium-223

Docetaxel

Cabacitaxel

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PROSELICA: Studiendesign

21

CBZ 25 + PRED

Cabazitaxel 25 mg/m2 Q3W + Prednison 10 mg/d

für 10 Zyklen

n = 602

CBZ 20 + PRED

Cabazitaxel 20 mg/m2 Q3W+ Prednison 10 mg/d

für 10 Zyklen

n = 598

RANDOMI

S I E R U N G

mCRPC-Patienten mit Progress während oder nach einer

Docetaxel-basierten Behandlung n = 1200 Patienten

172 Zentren weltweit

SAD

E.C

AB

.16.

06.1

709

.

Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017

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PROSELICA: Gesamtüberleben (OS)

22

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CBZ 20 + PRED

CBZ 25 + PRED

Medianes OS, Monate (95 % KI)

CBZ 20 + PRED 13,4 (12,19–14,88)

CBZ 25 + PRED 14,5 (13,47–15,28)

HR (20 vs 25): 1,024

Einseitiges 98,9% Kl, obere Grenze: 1,184 (innerhalb der Nichtunterlegenheits-Grenze von 1,214)

DOC + PRED

CBZ 20 + PRED

CBZ 25 + PRED

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Wah

rsch

einl

ichk

eit d

es P

FS (%

)

Zeit (Monate)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Anzahl at Risk

CBZ 20 + PRED 598 469 393 324 210 109 55 30 9 0

CBZ 25 + PRED 602 494 416 338 219 120 58 25 11 0

SAD

E.C

AB

.16.

06.1

709

.

Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017

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Cabacitaxel, Dosisreduktion (Proselica)

CBZ 20 + PRED

N = 580

CBZ 25 + PRED

N = 595

Patienten, n (%)

Alle Grade TEAE 529 (91,2) 559 (93,9)

Grade 3–4 TEAE 230 (39,7) 324 (54,5)

Schwerwiegende TEAE 177 (30,5) 257 (43,2)

TEAE, die zu einem Therapieabbruch führen 95 (16,4) 116 (19,5)

Häufigste Grade 3–4 TEAEs in ≥ 5% Patienten, n (%)

Febrile Neutropenie 12 (2,1) 55 (9,2)

Hämaturie 11 (1,9) 25 (4,2)

Diarrhöe 8 (1,4) 24 (4,0)

Fatigue 15 (2,6) 22 (3,7)

Harnwegsinfektion 10 (1,7) 13 (2,2)

Knochenschmerzen 10 (1,7) 13 (2,2)

Asthenie 11 (1,9) 12 (2,0)

Erbrechen 7 (1,2) 8 (1,3)

Übelkeit 4 (0,7) 7 (1,2)

Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017

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Cabacitaxel, Dosisreduktion (Proselica)

Patienten

Gesamt 1200

Abirateron nach

Studienbeginn = N

Abirateron vor

Studienbeginn = N

Abirateron vor

Studienbeginn = Y

Abirateron nach

Studienbeginn = Y

809

391

Abirateron oder Enzalutamid

vor Studienbeginn = N

Abirateron oder Enzalutamid

vor Studienbeginn = Y

892

308

909

291

Einnahme von Opioidenvor Studienbeginn = N

694

Einnahme von Opioidenvor Studienbeginn = Y

506

Zugunsten

CBZ 25

Zugunsten

CBZ 20

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

Zugunsten

CBZ 20

Zugunsten

CBZ 25

1,00 2,00

Patienten

Gesamt 1200

Alter 65–75 645

Alter < 65 362

Alter > 75 193

Ausgangswert ECOG PS 0–1

Ausgangswert ECOG PS ≥ 2

1079

121

Ausgangswert LDH 200–500 IU/L 589

Ausgangswert LDH < 200 IU/L 293

Ausgangswert LDH > 500 IU/L 296

Asien 69

EU + Australien 765

Andere Regionen 275

US + Kanada 91

0,50

Eisenberger M et al. J Clin Oncol 2017

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Modifiziert nach Lorente D et al, Lancet Oncol 16, 285-93

Therapieoptionen mCRPC

Metastasiert, hormon-naivMetastasiert, kastrationsresistent

Asymptomatisch (low-volume)

Metastasiert, kastrationsresistent

Symptomatisch (high-volume)

ADT

Zoledronsäure oder Denosumab

Abirateron

Enzalutamid

Radium-223

Docetaxel

Cabacitaxel

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Parker C et al, N Engl J Med 2013;3

Parker C et al, Eur Urol 2016

ALSYMPCA, Zulassungsstudie Ra 223

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• Studien zu Kombinationen und Sequenz

• Neue AR-gerichtete Therapien (Darolutamid, Apalutamid, EPI 506..)

• Immuntherapie (GVAX, PROSTVAC, Atezolizumab)

• Individualisierte Therapie bei DNA-Reparaturgen-Mutation (BRACA ½, ATM...) mit PARP-Inhibition (Olaparib, Niraparib, Rucaparib...)

• PSMA-Liganden-Therapie (Lutetium133)

• Lokaltherapie der Prostata bei M1 HNMPC (STAMPEDE, gRAMP...)

Was ist in der Pipeline

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• Sequenzen verlängern Leben beim mCRPC

• Datenlage zu Sequenztherapie limitiert, Medikamente verlieren Wirkung nach Vortherapie

• Abi-Enza besser als Enza-Abi!? (retrospektiv, kein OS)

• Argumente für „change mode of action“ (z.B. Abi-Doc-Enza-Caba)

• Cabazitaxel bleibt 2nd line Chemotherapie, 20 mg/qm KO nicht unterlegen?

• Pipeline ist voll!!

Zusammenfassung

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Vielen Dank!