Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión Literatura

M.GoicoecheaHospital General Universitario Gregorio

Marañon. Madrid.

The sequential occurrence of the continuous clinical manifestations of cardiovascular, cerebral and renal

disease that are commonly seen in high risk patients.

Cardio-Cerebrovascular

death

End-stageheart disease/

brain damage and dementia

End-stage renal disease

Risk Factors hypertensión , dislipidemia,

metabolic syndromediabetes, obesity, smoking

Endotelial dysfunction

Micro-albuminuria

Congestive heart failure/

secondary stroke

Nephrotic proteinuria

Macro-proteinuria

Adaptado de V Dzau. J Hypertens 23 (suppl 1): s9-s16,2005

Myocardial infarction and stroke

Atherosclerosis and LVH

Ventricular dilatation/ cognitive dysfunction

Remodelling

Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura

Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular

Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica

Bloqueantes del SRAA Estatinas en la prevención del riesgo

cardiovascular en la ERC.

Chronic kidney disease and the risksof death, cardiovascular events and hospitalization.Alan S. Go, M.D., Glenn M. Chertow, M.D., M.P.H., Dongjie Fan, M.S.P.H., Charles E. McCulloch, Ph.D., and Chi-yuan Hsu, M.D. N Engl J Med 2004; 351:1296-1305

New Engl J Med 2004; 351:1285-1295

Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction.

Nagesh S. Anavekar, M.D., John J.V. McMurray, M.D., Eric J. Velazquez, M.D., Scott D. Solomon, M.D.,Lars Kober, M.D., D.Sc., Jean-Lucien Rouleau, M.D., Harvey D. White, D.Sc., Rolf Nordlander, M.D.,Aldo Maggioni, M.D., Kenneth Dickstein, M.D., Steven Zelenkofske, D.O., Jeffrey D. Leimberger, Ph.D.,Robert M. Califf, M.D., and Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D.

Circulation 2004;110:3667-3673

ICC IAM ICTUS EAP EVAS TRS MUERTE

Todos no DM-no ERC DM-no ERC no DM-ERC DM-ERC

Incidencia de eventos 2000-2001

EVAS: 1ª ocurrencia de IAM, ICTUS o EAPTRS:tratamiento renal sutitutivo JASN 2005; 16: 489-495

Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality.

Vanholder R, Massy Z, Argiles A, Spasovski F, Verbeke F and Lameire N.

Nephrol Dial Transplant 2005; 20:1048-1056

CONCLUSIONES IERC-riesgo cardiovascular

Los pacientes con ERC, incluso en estadios iniciales deben ser considerados como pacientes con altísimo riesgo cardiovascular.

La relación entre disfunción renal y enfermedad cardiovascular es comparable a la existente entre enfermedad cardiovascular y diabetes.

Las medidas preventivas contra la enfermedad cardiovascular deben empezarse en los estadios iniciales de la disfunción renal, siendo por lo tanto de una gran importancia la identificación precoz de la misma.

Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura

Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular

Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica

Bloqueantes del SRAA Estatinas en la prevención del riesgo

cardiovascular en la ERC.

The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: Long-term follow up of the Modification of diet in Renal

Disease Study. Ann Intern Med 2005; 142:342-351

Sarnak MJ, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS.

The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: Long-term follow-up of the Modification of

diet in renal disease study.

Ann Intern Med 2005; 142:342-351

Sarnak MJ, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS.

840 adultos con ERC no diabéticafueron randomizados a : Normal control PA (MAP<107 mmHg)Estricto control PA (MAP<92 mmHg)

p=0,00003

p=0,0024

Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2):

multicentre, randomised controlled trial.

Lancet 2005; 365: 939-46.

Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, Lesti M, Perticucci E, Chakarski IN, Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile

C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C, Remuzzi G; REIN-2 Study Group.

Blood-pressure control for renoprotectionin patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2)

Ruggenenti P et al. Lancet. 2005 Mar 12;365(9463):939-46

338 pacientes con Nefropatía proteinúrica no diabéticaCCr medio: 39 ml/minIntensified control: Ramipril+Felodipino (PAM 96 mmHg)Conventional control: Ramipril(PAM 100 mmHg)

Blood-pressure control for renoprotectionin patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2)

No diferencias en la progresión de la ERC entre losdos grupos con diferente control tensional.

Independent and Additive Impact of Blood Pressure Control and Angiotensin II Receptor Blockade on

Renal Outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: Clinical Implications and

Limitations

JASN 2005; 16: 3027-3037

Marc A. Pohl*, Samuel Blumenthal , Daniel J. Cordonnier , Fernando De Alvaro , Giacomo DeFerrari||, Gilbert Eisner¶, Enric Esmatjes#, Richard E.

Gilbert**, Lawrence G. Hunsicker , Jose B. Lopes de Faria , Ruggero Mangili , Jack Moore, Jr.||||, Efrain Reisin¶¶, Eberhard Ritz##, Guntram

Schernthaner***, Samuel Spitalewitz , Hilary Tindall , Roger A. Rodby , Edmund J. Lewis for the Collaborative Study Group.

Estudio IDNT: control de la PA en la progresión de la enfermedad

renal

1550 pacientes hipertensos con DM tipo 2 Randomizados a recibir irbesartan,

amlodipino o placebo. Creatinina < 3 mg/l y proteinuria >900 mg/día.

Tiempo de seguimiento: 2,6 años PAS > 149 mmHg se asoció con un riesgo

2,2 veces de llegar a ERCT que la PAS < 134 mmHg.

CONCLUSIONES IIControl PA-progresión ERC

• Los resultados del estudio MDRD a largo plazo y el IDNT avalan el objetivo de PA baja en pacientes con nefropatía no diabética y diabética y son consistentes con las actuales recomendaciones del 7th JNC.

• En el estudio REIN 2 el seguimiento a corto plazo y la diferencia pequeña en el control tensional entre ambos grupos probablemente haya condicionado los resultados.

Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura

Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular

Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica

Bloqueantes del SRAA Uso de estatinas en la prevención del

riesgo cardiovascular en la ERC.

HTA Prevención

diabetes

Enf coronaria/

Post IAM

ERC/Nefropatía

Diabética

Insuficiencia

cardiaca

VALUE CAPP

captopril

SAVE

Captopril

REIN

Ramipril

CONSENSUS

Enalapril

SCOPE HOPE

ramipril

AIRE

Ramipril

AIPRI

benazepril

SOLVD

Enalapril

TROPHY ALLHAT

lisinopril

TRACE

Trandolapril

COLLABORATE captopril

EL ITE I-II

Losartan

LIFE LIFE

Losartan

VALIANT

Valsartan

RENAAL

Losartan

RESOLVD

Cande/Enal

ALLHAT CHARM candesartan

OPTIMAAL

Losartan

IRMA 2/IDNT

Irbesartan

CHARM

PREVEND-IT VALUE

Valsartan

VAL-PREST

Valsartan

BENEDICT

Trandolapril

ONTARGET

Telmis/Ramip

DETAIL

Telmis/Ena

NAVIGATOR

Nateglinide/valsa

Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with

microalbuminuria.

Circulation 2004; 110 (18):2809-16.

Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, van Boven AJ, Janssen WM, Voors AA, de Zeeuw D, de Jong PE, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH; Prevention of Renal and

Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators.

PREVEND-IT: Efecto de IECA en PREVEND-IT: Efecto de IECA en albuminuria en población “sana” con albuminuria en población “sana” con microalbuminuria.microalbuminuria.

Delta Albuminuria

(%)

0

- 10

- 20

- 30

3 Months 4 Years

Fosinopril Pravastatin

Change from Placebo

* p < 0.001

Asselbergs FW. Circulation 2004 ; 110(18): 2809-16

**864 personas

MicroalbuminuriaPA media : 130/76EUA media: 23 mg/día

FollowFollow--up (Months)up (Months)00 1010 2020 3030 4040

0.900.90

0.950.95

1.001.00

Placebo (n = 433)

PREVENDPREVEND--IT; Effect of ACEi on Cardiovascular IT; Effect of ACEi on Cardiovascular outcome in healthyoutcome in healthy´́ individuals with microalbuminuriaindividuals with microalbuminuria

FosinoprilFosinopril

Fosinopril (n = 431)

* * Hazard Ratio: 0.60 (0.33 to 1.10), p = 0.09,Hazard Ratio: 0.60 (0.33 to 1.10), p = 0.09,

RRR 40 % RRR 40 % p= 0.098p= 0.098

EventEvent--FreeFreeSurvivalSurvival

The primary end point occurred in 45 subjects (5.2%)

Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy.

N Engl J Med 2004; 351:1952-61.

Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, Mustonen J; Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study

Group.

Study Design Prospective, multicenter, double blind five year study comparing

the renoprotective effects of angiotensin II receptor blocker (telmisartan) and ACE inhibitor (enalapril) in early type 2 diabetic nephropathy (UAE 11-999 µg/min and GFR>70 ml/min/1.73 sqm)

*Optional reduction of Telmisartan dose to 40 mg or Enalapril to 10 mg at 2 months

R R

Previous period

n=250

Telmisartan 40 mg

Telmisartan 80 mg*

Enalapril 10 mg Enalapril 20 mg*

59 months1 month 1 month

Changes from baseline in the GFR based on analysis of the last

observation

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

0 1 2 3 4 5

GFR

(m

l/m

in/1

,73

m2)

Year

Enalapril

Telmisara

Number of Enalaprilpatients Telmisartan(carried forward)

113 (39)103 (41)

103 (0)86 (0)

110 (22)99 (23)

113 (23)102 (21)

113 (30)102 (31)

Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952-61

Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes.

N Engl J Med 2004 Nov 4;351(19):1941-51. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP,

Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G;

Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators.

The BENEDICT design

Withdrawal of RAS inhibitors

0 6 12 18 24 30 36

Time (months)

Run-in Treatment period

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0Time (weeks)

Withdrawal of ndCCBs

Overnight UAEBlood pressure and routine laboratory tests

Trandolapril (2mg/d)

Verapamil SR (240mg/d)

Verapamil SR (180mg/d) plus trandolapril (2mg/d)

PlaceboRan

do

miz

atio

n

Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

Incidence of microalbuminuria over time: trandolapril versus placebo

Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

0

10

15

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5Cu

mu

lati

ve

incid

en

ce

of

mic

roalb

um

inu

ria

Time (months)

Trandolapril18 events

Placebo30 events

Estimated acceleration factor 0.47; P=0.01

No. at risk

Trandolapril 301 254 237 224 207 198 188 149 104

Placebo 300 229 214 203 187 176 164 136 89

Incidence of microalbuminuria over time: Verapamil + Trandolapril vs placebo

No. at riskNo. at risk

Verapamil SRVerapamil SR 300300 249249 232232 217217 210210 201201 192192 162162 115115plus trandolaprilplus trandolapril

PlaceboPlacebo 300300 229229 214214 203203 187187 176176 164164 136136 8989

Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

00

1010

1515

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848

55

Cu

mu

lati

ve i

nci

den

ceo

f m

icro

alb

um

inu

ria

(%)

Time (months) Time (months)

Verapamil SRplustrandolapril17 events

Placebo30 events

Estimated acceleration factor 0.39; P=0.01

CONCLUSIONES IIIBloqueantes del SRAA

No existen evidencias para recomendar la utilización de un bloqueante del SRAA en prevención primaria de pacientes con microalbuminuria, aunque los datos del PREVEND-IT apoyan un posible beneficio en el riesgo cardiovascular que habrá que confirmar.

Los IECAs y ARA2 ofrecen resultados similares en la nefroprotección de los pacientes con DM tipo 2 y nefropatía incipiente, al igual que en otras condiciones de alto riesgo cardiovascular.

En diabéticos tipo 2 hipertensos pero con normoalbuminuria , el uso de un IECA o un IECA más antagonista de calcio no dihidropiridinico disminuye la incidencia de microalbuminuria.

Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura

Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular

Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica

Bloqueantes del SRAA Estatinas en la prevención del riesgo

cardiovascular en la ERC.

Atorvastatin in Patients with type 2 diabetes mellitus

undergoing hemodialysis.N Engl J Med 2005; 353:238-48 Wanner C, Krane V, März W, Olschewski M, Mann

JFE, Ruf G, Rizt E for the German Diabetes and Dialysis Study Investigators.

Atorvastatin in patients with Type 2 Diabetes Mellitus undergoing

hemodialysis (4D study).

Wanner et al, New Engl J Med 2005; 353:238-48

1255 ptes en HD con DM tipo 2Seguimiento: 4 añosLDL-C >80 y < 190 mg/dlNo diferencias en mortalidadcardiaca, IAM y ACV entre grupo tratado con estatinas vsplacebo.

Marcadores inflamatorios: efecto atorvastatina

2

3

4

5

6

7

group A group B

C-Reactive Protein (mg/l)

baseline

6- month

4

4.5

5

5.5

6

6.5

7

group A

TNF (pg/ml)

group B

baseline

6-month

Group A : atorvastatina 20 mg/día 44 pacientesGroup B: no tratamiento 19 pacientes

p=0.02

Data are presented as mean±SEM except for CRP as median

p=0.000

Goicoechea et al, SEN Malaga 2005

C-reactive protein and albumin as predictors of all-cause and

cardiovascular mortality in chronic kidney disease. MDRD study

Menon et al, Kidney Int 2005;68:766-772

n=840CKD stage 3 and 4Median follow-up: 125 months

Randomized trials of statin therapy among patients with CKD

Trial Number

of pts

Publication date

Eligibility criteria

Intervention (mg/day)

Primary end-points

Pre-dialysis

SHARP

6000 2009 Cr 130 or

Cr 150

No CHD

E10/S20 MI, cardiac death, stroke, or revascularization

Dialysis

SHARP

3000 2009 HD or DP

No CHD

E10/S20 MI, cardiac death, stroke, or revascularization

AURORA 2700 2008 HD 3 months R10 Any death, mayor CV events

CONCLUSIONES IV Estatinas en ERC

No hay evidencias que justifiquen la utilización de estatinas en pacientes en diálisis en la prevención del riesgo cardiovascular.

Probablemente la confluencia de múltiples factores cardiovasculares en los pacientes en diálisis sea la explicación a los hallazgos del estudio 4 D.

La repercusión clínica beneficiosa sobre el riesgo cardiovascular del efecto antiinflamatorio de las estatinas está por demostrar en pacientes con ERC.