Metabolismul glucidic

INTRODUCERE Glicemia – reflecta eficienta mecanismelor de reglare aport, consum,

sintezaHomeostazia glicemica este asigurata de:

Insulina = hormon hipoglicemiant Glucagon, somatostatina, catecolamine, ACTH, glucocrticoizi, tiroxina =

hormoni hiperglicemiantiPancreasul

Celule - secreta insulina Celule - secreta glucagon Celule C sau PP – secreta polipeptidul pancreatic Celule D – secreta somatostatina

Insulina – n- dupa ingestie alimente secretia insulina se face dupa un model precis: La 5 – 7 min – raspuns precoce care dureaza cca 10 min = eliberare continut

granule Raspuns tardiv – dureaza cca 30 min = sinteza Principalul stimul al sintezei: glucoza, (altii: aa, peptide hormonale

gastroduodenale, sulfonilurece)

Polipeptidul C – secretat in paralel cu insulina Determinarea sa permite aprecierea indirecta a secretiei endogene de

insulina (nivele scazute in DZ tip I)

Glucagon – actioneaza la nivelul ficatului unde stimuleaza glicogenoliza si gluconeogeneza; secretie scazuta in stadii avansate ale DZ tip I, mai putin in DZ tip II

Efecte insulina: glicemia Inhiba glicogenoliza si gluconeogeneza Creste transport glucoza in tesut gras si muscular Creste utillizarea glucozei la nivel tesut gras si muscular Stimuleaza sinteza de glicogen

Ficatul –control al glicemiei prin: procese de glicogenoliza, glicogeneza, gluconeogeneza inactivare hormoni implicati in reglarea glicemiei extrage 50% din insulina circulanta

Dezechilibre generate de:1. Suprasolicitarea secundara hiperfunctiei mecanismelor hiperglicemiante

(factori antiinsulinici – ex: corticosteroizi)2. Defect primar sau secundar de sinteza si/sau secretie de insulina

hiperglicemii

hipoglicemii

DZ = sindrom ce cuprinde mai multe tulburari ce au in comun modificari lipidice, protidice si hiperglicemia, consecinte ale insuficientei absolute sau relative de insulina

insulinom

METODE DE INVESTIGARE

STATICE orientative Glicemie a jeun determinata prin diverse metode

DINAMICE Incarcare cu glucoza la cei care au valori bazale modificate; metodele suprasolicita mecanismele corectoare hipoglicemiante

•Proba incarcarii orale cu glucoza

•Proba dublei incarcari orale cu glucoza

•Proba de toleranta iv la glucoza

•Probe sensibilizate de incarcare cu glucoza

Subiectul primeste cu cel putin 48 ore inainte de adm orala su iv a glucozei, o dieta care sa contina o cantitate normala de glucide, recoltarea sangelui se va face la 12 ore dupa ultima masa.

In paralel se dozeaza daca este posibil si nivelul plasmatic al insulinei si al glucagonului, glicozuria.

1. Glicemia – n < 110 mg/dlIn absenta secretiei normale de insulina de catre pancreas:

Glucoza :nu mai este asimilatanu mai este depozitata sub forma de glicogennu mai este consumata de tesuturi

Se acumuleaza in sange: glicemie crescuta = HIPERGLICEMIE

180 mg/dl – se elimina in urina = GLICOZURIE

presiunea osmotica prin acumularea in sange deshidratare tesuturi POLIDIPSIE

nu poate fi utilizata slabire, azoturie POLIFAGIE

Glicemia > 200 mg/dl indiferent de conditiile de recoltare (inainte sau dupa masa, ziua, noaptea), pune dg de DZ manifest (L Gherasim, Medicina Interna , 1996) Determinarea glicemiei face parte din investigatiile periodice obligatorii

2. Hiperglicemia provocata orala= incarcare cu 75 g glucoza (1,75 g glucoza/ kgc la copii, fara a depasi 75 g total)

cu determinare glicemie à jeun si la 2 ore dupa incarcare- de-a lungul timpului tehnici diferite:

- 100 g glucoza in adm unica sau dubla (50+50)- Determinare glicemie bazala si la 30, 60, 90, 120, 180 minute – curbe normale vs

patologice- Probe multe, costuri ridicate

- experienta a aratat ca dg de DZ manifest sau de toleranta alterata la glucoza (TAG) se poate pune pe seama valorilor à jeun si la 2 ore dupa incarcare

DATE DE LABORATOR PT STABILIREA DG DIABET:

(Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, volume 31, Supplement 1, January 2008)

   Glicemie à jeun ≥ 126 mg/dl, unde à jeun  reprezintă lipsa aportului caloric pentru cel puţin 8 ore înaintea testării SAU

Simptome de hiperglicemie şi o determinare arbitrară a glicemiei ≥ 200 mg/dl (in orice moment al zilei, fără legătură cu momentul ultimului aport caloric)SAU

Glicemie ≥ 200 mg/dl la 2 ore în cadrul testului oral de toleranţă la glucoză (TTGO). Testul trebuie efectuat în condiţiile specificate de OMS, folosindu-se 75 g glucoză anhidră dizolvată în apă

Exista un grup de pacienti ale caror glicemii bazale nu intrunesc criteriile necesare dg de diabet dar sunt prea mari pt a fi considerate normale.

In functie de glicemia a jeun pacientii pot fi clasificati in: Glicemie a jeun <100 mg/dl – valori normale

Glicemie a jeun intre 100 -125 mg/dl - glicemie bazala modificata - IFG (impaired fasting glucose)

Glicemie a jeun ≥ 126 mg/dl – posibil diabet zaharat ce trebuie confirmat

   Dupa efectuarea testului de toleranta orala la glucoza, avem categoriile: • glicemie la 2 ore < 140 mg/dl - toleranta normala la glucoza• glicemie la 2 ore intre 140-199 mg/dl – scaderea tolerantei la glucoza (TAG / IGT – impaired glucose tolerance)• glicemie la 2 ore > 200 mg/dl – posibil diabet

Pacientii cu TAG si IFG sunt considerati “pre-diabetici” – risc crescut de a dezv DZ

CRITERII OMS PT DIAGNOSTICUL DZ (1985)

SANGE VENOS

SANGE CAPILAR

PLASMA VENOASA

PLASMA CAPILARA

DIABET ZAHARAT A JEUN

>120 > 120 >140 >140

DUPA 2 ORE >180 >200 >200 >200

TAG A JEUN <120 <120 <140 <140

DUPA 2 ORE 120-180 140-200 140-200 140-220

(L Gherasim, Medicina Interna , 1996)

TEST DE PROVOCARE ORALA DUBLA CU GLUCOZA

Proba se efectueaza la cei care au glicemie>130 mg/dl la 2 ore dupa incarcarea cu glucoza sau au glucozurie dupa incarcarea orala:

• glicemie a jeun• 50 mg glucoza in 150 ml apa glicemie la 30 min dupa care se repeta ingerarea a 50 mg glucoza• recoltare glicemie la intervale de 30 min timp de 2-3 ore + recoltare urina totala pe 203 ore si din urmatoarele 20 ore pt dozare glucoza• normal, a doua adm de glucoza produce o crestere mai mica a glicemiei fata de cele de dupa prima administrare datorita ripostei tardive insulinice (sinteza)•In caz de diabet chimic, raspunsul insulinic este insuficient/ineficient in corectarea glicemiei hiperglicemie care depaseste primul varf

Utila pt studiul consumului periferic de glucoza si pt studiul ripostei insulinice.

Apreciaza captarea glucozei in tesuturi.• Se injecteaza iv solutie sterila de glucoza 50 g/100 ml – 0,66 ml/kg, maxim 50

ml.• Glicemie bazala si la 5, 10 si apoi din 10 in 10 min pana la 60 min• In primele 10 min glucoza difuzeaza in lichidele extracelulare, intre 10 si 60

min este preluata de tesuturi.• Modificarile glicemiei din primele 10 min reflecta mobilizarea insulinei,

scaderea glicemiei arata ca glucoza se consuma celular, scadere dupa o lege exponentiala, proportional cu cantitatea prezenta in primul minut

• Se calculeaza:– Coeficientul de asimilatie glucidica – K – n= 1,5 – 1,8x10-2, DZ <0,6.– Spatiul de glucoza – Debitul glucozat hepatic a jeun

TEST DE PROVOCARE IV CU GLUCOZA

3. Hemoglobina glicozilata- indicator al hiperglicemiei cronice

In conditii de H-glicemie, moleculele proteice sufera un proces de glicozilare nonenzimatica proportional cu marimea cresterii glicemiei.

Glucoza se leaga la o grupareNH2 a moleculelor proteice, inclsiv la Hb proces lent si continuu, pe toat durata de viata a Er.

Initial procesul este reversibil apoi ireversibil.Hb glicozilata cuprinde > subfractiuni:

• A1 a• A1 b• A1 c

In cond de normoglicemie:• Hb A1a• Hb A1b• Hb A1c 5 - 6% din Hb totala

2%

Hb A1c <= 6% - CONTROL METABOLIC FOARTE BUN

Hb A1c 6-15% - DIABET COMPLET NECONTROLAT

• Valoarea determinarii Hb glicozilate asigura evaluarea controlului metabolic al DZ pe termen lung ce corespunde duratei de viata a Er – 90-120 zile

memorie diabetica de lunga durataMetode cromatografice

colorimetriceradioimunologice

• Fructozamina (produs stabil al glicozilarii proteinelor serice) si Glicozilarea albuminelor plasmatice metode alterne de apreciere a echilibrului metabolic, permit apreciere control glicemic pe termen scurt 7-14 zile = memoria diabetica de scurta durata

Utile pt monitorizarea si nu pt dg DZ

Fructozamina – n= 2 – 2,8 mmol/l2,8 – 3,2 – control metabolic bun3,2 – 3,7 – nesatisfacator> 3,7 – dezechilibru major

• Hb A1c foarte utila si obligatorie pt monitorizarea evolutiei DZ utila in precizarea evolutiei pacientului cu TAG:

» TAG (+) , HbA1c evolutie spre DZ» TAG (+), HbA1c (n) posibil normalizare

4. Glicozuria – glucoza det in urina/24 ore• Apare la valori ale glicemiei > 180 mg/dl = “prag renal”• Ajuta si la dg dar este utila mai ales in monitorizarea raspunsului la tratament• Normal - glucoza este reabsorbita la nivelul tubulilor renali, nu se detecteaza urinar• Semnificatie - status anormal. Glicozuria (glucozuria) importanta constituie rareori

un rezultat fals pozitiv (! Rezultate fals negative frecvent – nu este recomandat ca test screening) vezi glicemia bazala

Cauze: 1. depasire prag renal

hiperglicemie cronica (DZ), hiperglicemie tranzitorie (aport), tireotoxicoza, sd Cushing (CS)

2. leziuni tubi renali glicozurie renala

5. Insulinemia – determinata prin metode RIA sau metode biologice

6. Determinarea glucagonului plasmatic - dificila, multe substante secretate gastrointestinal au comportament imunologic similar

cu cel al glucagonului - metode biologice sau radioimunologice

n = 100 mcU/ml - util in apreciere functie celule -pancreatice - glucagon crescut mult in come hiperosmolare, cetoacidoza diabetica, DZ prost controlat,

crescut in DZ tip I - in DZ tip II lipseste supresia postprandiala a glucagonului (poate explica glicemia

postprandiala mare din DZ)

• Valori insulina reactiva imunologic = 10-20 mcU/ml

• raport insulina/glucagon important in clinica

7. Cetonuria (stick) - demonstreaza iminenta complicatiilor acute de tip cetoacidotic in DZ - corpii cetonici reprezinta produsi finali ai metab acizilor grasi, normal nu apar

in urina

8. Probe sensibilizate de incarcare cu glucoza – utile atunci cand proba de incarcare orala cu glucoza este neconcludentaa. Testul cortizon – glucoza - 100 mg cortizon doza totala, administrat in doua prize, cu 8 ore si 2 ore anterior celei de-a doua incarcari cu glucoza

• Ziua 1: glicemie a jeun si la 60, 120 min post glucoza• Ziua 2: corticoizi a jeun + glucoza determinare glicemie la 60, 120 min

9. Testul la tolbutamida – exploreaza capacitatea si viteza de secretie a insulinei (tolbutamida = sulfamida hipoglicemianta)

• Administrare iv 1 g tolbutamida/100 ml si se masoara glicemia din 30 in 30 minute timp de 120 min

• Normal glicemia scade la 50% fata de bazal la 30 min, in DZ hiperglicemia la 30 min este la 20% fata de bazal

10. Testul de toleranta la adrenalina:• Utila pt aprecierea glicogenului hepatic si a capacitatii de mobilizare a sa• Dupa adm s.c. a 1 ml sol adrenalina 1/1000, glicemia creste cu 35 – 40 mg in

40 – 60 min, revenind la nivelul de repaus in 2 ore

• Metodele de investigare pt evidentiere mecanism DZ sunt:– Dozari radioimunologice de insulina, glucagon, peptid C– Evidentiere Ac antiinsulina, anti celule pancreatice– Determinari genetice

• Evaluare complicatii:– Corpi cetonici– Uree, aminoacizi– Acizi grasi liberi– Electroliti – Na, K– Presiune osmotica– Echilibru acido-bazic

Criterii de diagnostic pt DZ

DZ tip I - insulinodependent• Debut inainte de 35-40 ani• Simptome cu atat mai abrupte cu cat

varsta de debut este mai mica• Insulinemie foarte scazuta• Glucagonemie marcat crescuta,

supresibila la insulina• Semne de autoimunitate prezente• Tendinta marcata la cetoza,

cetoacidoza• Tratament oral ineficient

DZ tip II - insulinoindependent• Debut dupa 40 ani• Insulino-rezistenta si/sau deficit

insulina• Exces ponderal• Insulinemie crescuta• Glucagonemie crescuta,

nesupresibila la insulina• Semne de autoimunitate absente• Tratament oral eficient

Hipoglicemiile • Sd caracterizat de scaderea glucozei sanguine <50 mg/dl la

barbati, <40 mg/dl la femei– Asimptomatica – glicemie < 40 mg/dl = HIPOGLICEMIE BIOCHIMICA– Simptome de hipoglicemie la glucoza>50 mg/dl = PSEUDOHIPOGLICEMIE– HIPOGLICEMII EPIFENOMEN – afectiuni severe hepatice, renale, digestive– HIPOGLICEMIE BOALA – tipic in insulinom sau alte enzimopatii

• Dg: TRIADA WIPPLE1. Hipoglicemie < 45 mg/dl2. Simptome clinice sugestive3. Disparitia lor dupa aport alimentar

Identificare cauza: Insulinemie bazala - sugereaza cauza nepancreatica Raport glicemie (mg/dl) / insulinemie (mcU/ml) – n > 4

INSULINOM raport < 1

• Postul supravegheat 72 ore: – Intrerupe orice medicatie neesentiala– Post– Permise bauturi fara calorii si cofeina– Pacientul continua activitate normala– Masori: glicemie, insulinemie, peptid C, la fiecare 6 ore pana glicemia < 60

mg/dl apoi recoltare la 1-2 ore– Glicemie, insulinemie la sfarsit de post– Se administreaza glucagon (stimuleaza sinteza de insulina) si se masoara

din nou glicemia la 10-20-30 min (poti da alimente) normal - glicemie > 40 mg/dl, insulina < 6, peptid C<0,2Dupa glucagon - glicemia < 25

Insulinom – glicemie< 45, insulinemie >6, glicemia dupa glucagon creste cu > 25

Administrarea in secret de insulina – glicemie <45, insulinemie >6 (pana la 500)

Explorarea metabolismului lipidic

• Compozitia lipidelor plasmatice:– Lipide totale : 400-700 mg/100 ml

– Trigliceride (TG): 70-171 mg/100 ml = 10-20%– Colesterol total (C): 185 mg/100 ml

• Colesterol liber = 35 -90 mg/100 ml• Colesterol esterificat = 115 – 170 mg/100 ml• Raport C total / C esterificat = 0,65 – 0,75

– Fosfolipide (PL)= 150 – 250 mg/100 ml

• Valori normale diferite pe grupe de varsta• Compozitia lipidelor plasmatice pe electroforeza

– TG, PL si C se asociaza cu proteinele din ribozomi la nivel hepatic si formeaza lipoproteine

– Identificarea si dozarea lor se face prin electroforeza pe hartie, ef in gel de agaroza, flocularea lipoproteinelor cu polizaharide.

Acizi grasi liberi (AGL) = 1-2%

• Ef separa urmatoarele fractiuni lipoproteice:– 1 – HDL -25-35%– Pre - VLDL – 10-19%– - LDL – 52-60%– Chilomicroni – apar numai dupa un pranz bogat in lipide, au origine alimentara si sunt constituiti

din: TG=85%, prot =2%, C = 5%, PL=8%

• LDL – sintetizati in ficat, contin 45% C, 11% TG, 21% prot, 22% PL• VLDL – sintetizati in ficat, 50% TG, 19% C, 8% prot, 18% PL• HDL – sintetizati in ficat, 50% prot, 17% C, 8% TG, 22% PL

Dislipoproteinemii • Crestere separata sau mixta a diverselor fractiuni• Tulburarea sintezei sau secretiei prin membrana hepatocitului• Clasificare:

– DLP primare – familiale – un defect genetic intereseaza fie sinteza de proteine, fie diversele etape ale metabolismului ducand la sinteza crescuta de C, TG, etc

– DLP secundare – nonfamiliale – datorate dezechilibrului ratie alimentare sau dezechilibrului reglarii hormonale (insulina)

METODE DE INVESTIGARE

statice

dinamice

Metode statice – metode screening, rapide, orientativea. Dozarea lipidelor totale

– Ser + fenol + NaCl+ H2O– N = 500 – 700 mg /100 ml

b. Dozarea colesterolului total– Ser + acid sulfosalicilic + anhidrida acetica – N = 185 mg /100 ml

c. Aspectul serului racit la 4 gradea. Clar - ser normal / DLP tip II TG (n) , Cb. Opalescent

a. Cu stratificare

b. Fara stratificare

Clar - C, TG = DLP I

Opalescent – C , TG DLP V

C , TG = DLP IV

d. Teste de dislipoproteinemie

1. Reactia Kunkel – precipitare LP de catre NaCl in prezenta fenol citire fotometrica

2. Reactia Burstein – precipitare selectiva a LP in prezenta heparinei, sulfatului de dextran sau polivinilpirolidonei

1. Serurile n raman clare, cele patologice se tulbura

3. Reactia cu Lugolprecipitare LP anormale de catre iod citire fotometrica4. Dozarea LDL si VLDL

– LDL = 2,70-5,40 g/l

Dupa met orientative se face electroforeza pt incadrarea DLP:• DLP I = hiperchilomicronemie - f. Rara

– C - n sau – TG - f mult – C/TG = 0,2 – 0,1– Chilomicroni mult crescuti, HDL scazut– Plasma racita – aspect cremos

• DLP II a = hiper beta= hiper LDL – frecventa– C - mult , LDL crescut– TG – n– C/TG = 2– Ser racit – clar

• DLP IIb = hiper beta+ pre beta = hiper LDL + VLDL – frecventa– C- f mult – TG - – C/TG = variabil– Ser racit – clar sau usor opalescent

• DLP III = beta LP care floteaza (aspect de banda electroforetica) – rara– C - mult – TG - – C/TG = 1– Ser racit opalescent

• DLP IV = hiper beta – frecventa– C – moderat (II a mult )– TG – mult (II a - normal)– C/TG = 0,3 – 0,7– Ser racit – opalescent, lactescent

• DLP V = crestere chilomicroni + VLDL – rara– C - – TG – mult – C/TG = 0,15 -0,6– Ser lactescent

Probe dinamice – se urmareste influentarea exercitata asupra metabolismului lipidic de catre:

• o ratie alimentara hipercalorica globala• Exces de lipide• Exces de glucide• Alcool

DLP I si V – sunt dependente de ratia alimentaraDLP III, IV si II b – dependente de aportul de glucide• Lipidograma dupa heparina

– 5000 UI heparina iv clarifica rapid plasma pacientulu si elibereaza AGL din TG

– Se face lipidograma inainte si dupa heparina si se dozeaza AGL, TG la 2 ore– N nu sunt diferente– In DLP I si V – creste concentratia TG AGL dupa heparina

Modificari lipidice in DZ

• Prezente dislipidemii (DLP) cu doua particularitati:– Prezente la 50 – 65% din DZ necontrolat , 25 % din pacientii cu DZ

echilibrat– Spre desebire de marea majoritate a DLP din populatia generala in care

este crescut colesterolul, in DZ cresc in principal trigliceridele• Principalele tulburari lipidice sunt:

– DZ tip I : sinteza VLDL, chilomicroni, hipertrigliceridemie > 10 g/l . Deoarece este secundara deficitului de lipoproteinlipaza, direct dependenta de deficitul de insulina, poate sa dispara complet in 10-15 zile dupa instituirea tratamentului cu insulina

– DZ tip II: VLDL, HDL