metabolism proteic

5/24/2018 Metabolism Proteic

1/80

Metabolism proteic


2/80

Digestia si absorbtia proteinelor Digestia proteinelor ncepe n stomac sub

aciunea enzimelor proteolitice i se termin lanivelul intestinului unde aminaocizii rezultati seabsorb prin mucoasa intestinala .

Enzimele ce hidrolizeaz proteinele (proteolitice)

sunt sintetizate ca precursori inactivi numiizimogeni, mult mai mari dect enzimele activecare sunt scindati in lumenul intestinal lamolecule mai mici active.

Enzimele proteolitice sunt: endopeptidaze(scindeaaza catena la interior) si exopeptidaze(scindeaza aminoacizii N si C terminali)


3/80

Digestia proteinelor la nivelulstomacului

Actiunea aciditatii sucului gastricce

denatureaza proteinele devenind accesibileatacului enzimatic al endopeptidazelor Pepsinasecretata de mucoasa gastrica

acioneaz optim la pH=2, ca oendopeptidaz care atac specific legturilepeptidice din lanul proteic la care particip

n special aminoacizi aromatici (Phe si Tyr)i n mai mic msur metionina i leucina.

n urma aciunii endopeptidazei se formeazfragmente proteice mici. Este secretata subforma inactiva de pepsinogen

Gastricsina (pepsina C)se formeazalturi de pepsin prin activareapepsinogenului ntr-un mod diferit, pH-uloptim de aciune al gastricsinei esteaproximativ 3. Din acest motiv gastricsinaacioneaz predominant la sugari unde sucul

gastric are o aciditate ceva mai mare. Digestia proteinelor

hrana

stomac

pancreas

Intestinsubtire

sange

Celule epiteliale intestinale


4/80

Chimozina (labfermentul) este prezent doar n sucul gastric al sugaruluii are funcia principal de coagulare a laptelui, favoriznd astfel aciuneapepsinei.

Digestia proteinelor la nivelul intestinului Coninutul gastric este deversat n intestin unde continu digestia nceput

n stomac sub aciunea sucului pancreatic, secretat de pancreasulexocrin.

La acest nivel bicarbonatul inactiveaz zimogenii din sucul gastric ceajung n intestin odat cu alimentele.

Enzimele sucului pancreatic: sunt secretate sub forma inactiva dezimogeni:tripsinogen, chimotripsinogen, proelastaz iprocarboxipeptidaz.

Sunt activate prin scindarea unui peptid N terminal de catre enterokinaze siautocatalitic

Tripsina (tripsinogen) este o endopeptidaza scindeaz chimotripsinogenulla chimotripsin, proelastaza la elastaz i procarboxipeptidaza lacarboxipeptidaz, actionand la nivelul gruparilor carboxil ale aminoacizilorbazici.


5/80

Chimotripsinaeste o endopeptidaz care asigur scindarealegturilor peptidice la care particip cu gruparea carboxil,fenilalanina, tirozina i triptofanul.

Elastazaeste o endopeptidaz ce hidrolizeaz elastina i alte

proteine la nivelul legturilor peptidice la care particip aminoacizicu caracater hidrofob.

Carboxipeptidaza este o exopeptidaz ce ndeprteaz aminoaciziide la captul carboxi terminal al lanului peptidic. Exista dou tipuride carboxipeptidaz, A care scindeaz preferenial aminoacizii cu

caracter hidrofob, i carboxipeptidaza B ce scindeaz aminoacizii cucaracter bazic.

Ultima etap a digestiei proteinelor const n aciuneaexopeptidazelorsecretate la nivelul marginii n perie aenterocitelor

Aminopeptidazaeste o exopeptidaz ce scindeaz specificaminoacizii de la nivelul capetelor N-terminale ale peptidelor,Dipeptidazeleasigur ruperea ultimelor legturi peptidice.


6/80

Absorbia aminoacizilorare loc la nivelul intestinului subtire,dinlumenul intestinal se realizeaz cu ajutorul unor translocaze,proteine de transport semispecifice Na+ dependente. Acesteatransport cosimport Na i aminoacizii din lumenul intestinal n

interiorul enterocitelor. Na+ este scos din celul n lumenul intestinal cu ajutorul pompei

de Na-K. Aminoacizii ies din celul n sistemul port hepatic prindifuzie facilitat.

Prin absorbtie aminoacizii trec in vena porta, la ficat si in circulatiasistemica,de la acest nivel fiind captati si utilizati in diversescopuri precum:

1. Sinteza peptidelor si proteinelorproces majoritar si prioritar

2. Sinteza de compusi neproteici: hemoglobina, nucleotide purinicesi pirimidinice, amine biogene

3. Au rol de coenzime

4. Secundar reprezinta substrat energetic.

5. Intervin in apararea imunitara


7/80

Se cunosc 6 transportori diferiti aiaminoacizilor la nivelul marginii in perie

Un transportor are specificitate pentruanumii aminoacizi: exist un transportorpentru aminoacizi neutri, altul pentru prolini hidroxiprolin, aminoacizii cu caracter

acid i cei cu caracter bazic prezinttransportori specifici.

Pe lng aceti transportori simport cu Na,unii aminoacizi pot fi transportai prinmembrana bazal prin difuzie facilitat.


8/80

Dup mas , aminoacizii eliberai prin digestie trec din intestin n venaport hepatic i ajung la ficat, unde sunt utilizai pentru sintezaproteinelor n ficat n special albumina, excesul de aminoacizi esteconvertit n glucoz sau triacilgliceroli.

Glucoza produs din aminoacizii din diet este stocat sub form deglicogen sau eliberat n snge dac nivelul acesteia o cere.Aminoacizii trec n snge i ajung n celulele altor esuturi unde suntconvertii n proteine.

Dupa masa

snge

Proteine dindiet

Intestin

Ficat

Celule


9/80

n repaus alimentar, predomin procesele catabolice. Aminoacizii dinproteinele musculare sunt eliberai, unii dintre ei intrnd direct n snge,alii sunt convertii la alanin i glutamin care ulterior sunt eliberai ncirculaie. Alanina este produs i din glucoz.

Repaus alimentar

Muschi

Rinichi

FicatIntestin


10/80

La nivelul rinichiuluiglutamina elibereaz amoniacul n urintransformndu-se n alanin i serin. La nivelul enterocitelorglutamina este convertit la alanin.

Alanina (aminoacidul glucogenic major) i ali aminoacizi ajung laficat, aici azotul este convertit n ureei eliminat pe care renal,atomii de carbonfiind convertii n glucoz i corpi cetonici, cesunt oxidai de ctre diferite esuturi n vederea obinerii energiei.

Organismul uman menine un fond comun de aminoacizin sngechiar n absena ingestiei de proteine. Dinamica fondului de

aminoacizi const n concurena proceselor prin care ei se obin i acelor prin care se consum sau se ndeprteaz (turnover-ulproteinelor).

O persoan sntoas bine hrnit, introduce n organism prin diet100 g de proteine, degradarea proteinelor este de aproximativ 300-600g/zi.

Turnover-ul continuu al proteinelor n organism asigur aminoaciziinecesari sintezei altor compui proteici necesari (ex. anticorpi),permind totodat schimbul cantitativ al diferitelor proteinesintetizate n tesuturi ca rspuns la schimbrile fiziologice aleorganismului.


11/80

Din fondul comun fiecarecelul i procuraminoacizii necesari.

Principala utilizareaaminoacizilor fiind sintezaunor noi proteine.

Aminoacizii reprezintprecursori n sintezaunor compui cu funcii

fiziologice esenialeprecum: nucelotidepurinice i pirimidinice,hem, neurotransmitori,hormoni i ali compuiazotai funcionali.

Unii dintre aceti compuisunt degradai la comuiazotai ce se elimin prinurini nu se ntorc nfondul metabolic comun alaminoacizilor.


12/80

Balanta azotata

Balanta azotuluin organism const n raportul dintre cantitatea deazot ingeratsub form de proteine sau ali compui cu azot icantitatea de azot excretatprin urin sub form de amoniac iuree, la care se adaug azotul excretat prin fecale i piele.

La un individ normal aportul compenseaz pierderile, balana fiind

echilibrat. Ea devine negativdac N ingerat N excretat(ninaniie, boli infecioase, hemoragii, traumatisme) i pozitiv dac Ningerat N excretat(caracteristic organismelor n cretere, nsarcin).

Cunoaterea balanei azotului are mare valoare n stabilireanecesarului zilnic de proteine din hran.


13/80

Catabolismul aminoacizilor. Caicomune de degradare

Decarbox ilarea amin oacizi lorreprezint o cale de degradare aacestora prin care se formeaz amine biogene cu importante roluribiologice n organism (neurotransmitori, hormoni), precum i aminestructurale (ce particip la sinteza poliaminelor, hemului isfingolipidelor). Piridoxalfosfat dependenta (PLP)

Decarboxilarea acidului glutamic formeaz GABA (acid aminobutiric)

GABA reprezint principalul neurotransmitor inhibitor la nivelul SNC,alterarea funciei lui fiind implicat n multe boli neurologice ipsihiatrice.


14/80

GABA este reciclat lanivelul sistemului nervosprintr-o serie de reacii cealctuiesc GABA unt, ceconserv glutamatul iGABA.


15/80

Prin decarboxilarea histidineise formeaz histamin printr-oreacie catalizat de histidin decarboxilaz. Histaminandeplinete

n organism multiple funcii: vasodilatator, bronhoconstrictor,stimuleaz secreia HCl, la nivelul creierului are rol deneurotransmitor.

Ornitina, intermediar al ciclului ureogenetic, prin decarboxilareformeaz putresceina (amina biogena), ce intervine n reglarea ADN

i reglarea biosintezei proteice. Aminoacizii aromatici prin decarboxilare formeaz compui ce

ndeplinesc rolul de neurotransmitori i/sau hormoni: serotoninaeste format prin decarboxilarea triptofanului, catecolaminele,dopamina, norepinefrina i epinefrina sunt sintetizai din tirozin.


16/80

Dezaminarea oxidativ a aminoacizilor (transaminare)

Reprezint prima etap n degradareaaminoacizilor i const n dezaminarea lor,proces major de nlturare a azotului dinstructura aminoacizilor.

Gruparea amino este transferat de pe un

aminoacid pe un -cetoacid (piruvic,oxalilacetic sau -cetoglutaric) cu formarea -cetoacidului corespunztor.

Reaciile de transaminare sunt reversibile,

enzimele ce catalizeaz aceste reacii senumesc transaminaze sau aminotransferazei au drept cofactor piridoxalfosfatul (PALPO).


17/80

Datorit reversibilitii reaciilor detransaminare, organismul poatendeprta azotul din structuraaminoacizilor sau poate transferaazotul unui cetoacid cu formareaaminoacizilor corespunztori, fiind

implicate att n sinteza ct i ndegradarea aminoacizilor.

aspartat aminotransferaz(ASAT/GOT):


18/80

Metabolismul amoniacului. Surse de amoniac

Sursa principala de amoniac este dezaminare oxidativ a aminoacizilor.

Prin oxidarea aminelor, hidroliza ureei (catalizat de ureaz) idegradarea sub aciunea florei microbiene a resturilor de proteinedinintestinrezult cantiti suplimentare de amoniac sau ioni amoniu (NH4+).Cele dou forme ale azotului sunt interconvertibile, ionul amoniu poate cedaprotoni formnd amoniac

Dezaminarea nucleotidelor purinice i pirimidinicereprezint o altsurs de amoniac n organism. Toate reaciile sunt ireversibile cu exceptiacelei catalizat de glutamatdehidrogenaz.

O sursa secundara de amoniac este reprezentata de glutamina. Reaciacatalizat de glutaminaz este important la nivelul rinichiului, undeamoniacul rezultat prin hidroliza glutaminei, neutralizeaz compuiicu caracter acid i menajeaz rezervele alcaline, n special ionii deNa+ i K+.


19/80

Surse de amoniac


20/80

Rolul glutamatului n producerea ureei


21/80

Ciclul ureogenetic

Forma major de excreie a amoniacului din organism estereprezentat de uree, compus solubil n ap, uor de eliminat pecale renal.

Amoniacul este un compus toxic n special pentru creier i sistemulnervos central, de aceea el este transformat la nivelul ficatului nuree. Procesul de transformare se numeste ciclul ureogenetic,

proces complex ce se desfoar cu o eficien crescut. Ciclul ureogenetic a fost descris n 1932 de ctre Hans Krebs istudentul su, Kurt Henseleit, bazat pe observaiile de laborator

Acestia au descris un proces ciclic localizat la nivelul ficatului ce sedesfasoara in 5 etape catalizate de enzime diferite.

Primele 2 etape au loc in mitocondrie, urmatoarele 3 etape sedesfasoara in citosol.


22/80

nprima etap a ciclului ureogenetic, amoniacul reactioneaz cuCO2 formnd carbamilfosfatul, reacie catalizat de carbamilfosfatsintetaza I. Reacia are loc n mitocondria hepatocitelor, cu consumde ATP.

Carbamilfosfatsintaza I exist doar n mitocondrie,carbamilfosfatsintaza II este localizat n citosol i formeazcarbamilfosfatul necesar sintezei pirimidinice, prelund grupareaamino de la glutamin.

2. Carbamilfosfatul reacioneaz cu ornitina formnd citrulina,reacie ce are loc n mitocondrie i este catalizat de

ornitintranscarbamilaz (OCT).Ornitina este un aminoacid care nu poate fi ncorporat n sintezaproteinelor deoarece nu exist un codon care s codifice acestaminoacid.

3. Citrulina iese din mitocondrie n citosol, unde reacioneaz cu acidulaspartic, a doua surs de atomi de azot n ciclul ureogenetic. Se

formeaz argininosuccinat, printr-o reacie catalizat deargininosuccinat sintaz, reacie ce decurge cu consum de ATP.Acidul aspartic provine din reacia de transaminare a aciduluioxalilacetic.


23/80

4. Argininsuccinatul este clivat de ctre argininosuccinazn fumarati arginin.Fumaratul este convertit la malat i utilizat n sintezaglucozei pe calea gluconeogenetic sau regenereaz oxaloacetatul

n ciclul Krebs. Oxaloacetatul este transaminat i formeaz acidulaspartic ce introduce azotul n ciclul ureogenetic fiins apoi reciclat laaspartat.


24/80

Arginina ce conine azotul provenit din aspartat i amoniac este clivatde ctre arginaz rezultnd uree i regenernd ornitina. Ureea esteprodus din gruparea guanido a argininei (gruparea lateral), portiuneaargininei provenit de la ornitina original, reface ornitina.


25/80

Reglarea cic lulu i ureogenet ic Ficatul are o mare capacitate de a converti amoniacul rezultat n

special din degradarea proteinelor, n uree. Se previne astfel,acumularea acestuia n organism. n general ciclul ureei estereglat de ctre disponibilitatea de substrate. Atunci cnd norganism exist o rat crescut de producie a amoniacului, ciclulureogenetic se desfoar cu o vitez crescut.

Reglarea pr in dispon ibi l i tatea sub stratelor, este caracteristicproceselor, precum ciclul ureogenetic, ce elimin compuii toxicidin organism. Acest mecanism de reglare este asemntormecanismelor de reglare de tip feed-forward(reglarea prinprodus anterior) spre deosebire de reglarea prin produs finalfeed-backcaracteristic majoritii proceselor din organism dincare rezult compui funcionali. Capacitatea dietei bogate nproteine de a mri viteza de funcionare a ciclului ureogenetic sedatoreaza acestui mecanism


26/80

Activarea allosteric a carbamilfosfat sintetazei Ide ctre N-acetilglutamat, care este sintetizat n mod special n vederea activrii acesteienzime, alte roluri n organism fiind necunoscute.


27/80

O alt cale de reglare este reprezentat de inducia/represiaenzimelor ciclului ureogenetic. Inducia enzimelor cicluluiureogenetic are loc ca rspuns la situaiile ce necesit unmetabolism proteic crescut: diet cu un coninut ridicat n

proteine sau foame prelungit. n ambele situaii, scheletul de atomi de carbon din structura

aminoacizilor este convertit la glucoz, iar azotul este transformatn uree.


28/80

Ciclul ureogenetic in infometare

Aminoacizii constitueni ai proteinelor musculare, reprezint sursamajor de atomi de carbon din gluconeogenez,

Pe masura ce scheletul de atomi de carbon este transformat inglucoza, gruparea amino intra in ureogeneza de aceea excreiaurinar de uree este crescut n aceast stare.

Totodata la nivelul ficatului este stimulata cetogeneza

In aceasta situatie creierul, organ glucodependent utilizeaza corpiicetonici in vederea obtinerii de energie

Scderea sintezei de glucoz din aminoacizi este nsoit de

scderea sintezei de uree.


29/80

ore


30/80

Alanina reprezint aminoacidul glucogenic major, este sintetizat nesuturile periferice i are rol de carrier al gruprilor azotate. Pentru agenera un mol de glucoz sunt necesari doi moli de alanin. Amoniacul

rezultat n urma degradrii celor doi moli de alanina este convertit ntr-un mol de uree.


31/80

Patobiochimie Sindroame de malabsorbtie a aminoacizilor:

sunt de natur ereditar, rezult din mutaii genetice,realizeaza tablouri clinice particulare si sunt definite prinperturbri ale transportului epitelial al aminoacizilor.

Sindromul Kwashiorkorboal cauzat de deficiena

proteic din diet (ntlnit n special n arilesubdezvoltate). Copiii cu acest sindrom prezintoboseal muscular, i scaderea concentraieiproteinelor plasmatice, n special a albuminei, rezultatulfiind o cretere a lichidului interstiial cu apariiaedemelor i a distensiei abdominale.


32/80

Boala Hartnup este o boal cu transmitere autozomal-recesiv produs prin tulburarea transportuluiaminoacizilor neutrii la nivelul epiteliului intestinal i

tubilor renali. Tabloul clinic cuprinde: manifestri cutanate rash pelagroid prin deficien denicotinamid datorat malabsorbiei triptofanului

manifestri neurologice episoade de ataxiecerebeloas, tremurturi, hipotonie muscular;

manifestri psihiatrice asemanatoare celor pelagroide:instabilitate emoional, halucinaii, accese colerice,delir.

Un semn constant al bolii este aminoaciduria. Excreia

metaboliilor bacterieni ai triptofanului (indol, triptamin,acid indolil 3-acetic, acid indolil 3-propionic)


33/80

Cistinuriaeste o boal cu transmitere autozomal-recesiv, frecvent la brbai, produs prin tulburareatransportului epitelial al aminoacizilor dibazici (lizin,

ornitin, arginin) i a cistinei la nivelul enterocitului i acelulelor tubulare renale.

Subiecii devin simptomatici n decadele a 2-a i a 3-a devia, manifestrile clinice se datoreaz litiazei urinare

cistinice (datorat insolubilitii cistinei) i complicaiilorsale (obstrucii, infecii urinare, insuficiena renalcronic).

Malabsorbia triptofanuluise datoreaza tulburrii

transportului epitelial al triptofanului. (boala scuteceloralbastre).

Boli cauzate de defecte n metabolizarea amoniacului


34/80

Boli cauzate de defecte n metabolizarea amoniaculuisunt boli congenitale datorate defectelor n sintezaenzimelor ciclului ureogenetic (carbamilfosfatsintetaza siornitin-carbamiltransferaz) avnd drept consecinacumularea acestuia n snge i esuturi cu consecinemultiple (hiperamoniemie). esuturile consum cantitimari de -cetoglutarat, intensitatea ciclului Krebs scade,deci scade producia de ATP.

Aceste deficite pot fi ameliorate printr-un regim alimentarsrac n proteine i prin adaosul unor -acetoacizi ce vor

ncorpora amoniacul n aminoacizi ce vor fi utilizaipentru sinteza proteic, scznd astfel concentraiaacestuia n snge.

Deficitul de argininsuccinatsintetaz este caracteristiccitrulinuriei, deficitul de argininsuccinatliazcaracterizeaz acidemia argininosuccinic iarhiperargininemia este datorat deficitului de arginaz.Copiii care prezint deficiene ale enzimelor ciclului

ureogenetic nu supravieuiesc perioadei neonatale.


35/80

Biosinteza si catabolismul aminoacizilor

n organismul uman, 20 de aminoacizi sunt codificaigenetic, numai acetia putnd fi ncorporai n proteine.Fiecare dintre cei 20 de aminoacizi avnd structurunic, prezint i ci diferite de metabolizare. Dintreacetia doar 11 aminoacizi pot fi sintetizai n

organism, ceilali 9 sunt aminoacizi eseniali ce suntintrodui n organism prin diet.

Dintre aminoacizii neeseniali, 10 sunt sintetizai norganism avnd drept precursor glucoza pe calea

intermediarilor ciclului Krebs i glicolizei, i o sursde azot (amoniac rezultat din degradarea compuilor cuazot i cel absorbit din intestin).


36/80

Sinteza aminoacizilor neesentiali

Aminoacizi derivati de la intermediari ai


37/80

Aminoacizi derivati de la intermediari aiglicolizei

Serinaare drept

precursor intermediarulglicolizei, 3-fosfoglicerat.

Calea majorde degradareaserinei este reprezentat de

transaminarea acesteia lahidroxipiruvat, acesta esteredus i apoi fosforilat la 2-fosfoglicerat, intermediar alglicolizei. 2-fosfogliceratuleste transformat n

fosfoenolpiruvat i apoi npiruvat.

Nivelul serinei este meninut deoarece serina determinrepresia () 3- fosfogliceratdehidrogenazei i inhibiia ()fosfoserinfosfataza.



38/80

Glicina este produsa din serin printr-o reacie reversibil ce

necesit tetrahidrofolat.

Aminoacizi derivati de la intermediari aiglicolizei

tetrahidrofolat N5,N10-

Methilenetetrahidrofolat

Glicina este un aminoacid implicat intr-o serie de cianabolice: sinteza hemului, aglutationului, creatinei, bazelor purinice isrurilorbiliare.

Glicina poate fi degradat pe dou ci majore n organismul uman:Transformarea glicinei n serinsun aciunea serinhidroximetiltransferazei,serina este transformat apoi n piruvat;

Glicina este convertit la glioxilatsub aciunea unei oxidaze ce este oxidatmai departe fie la oxaloacetat fie la CO2 i H2O.


39/80

Aminoacizi derivati de la intermediari ai glicolizei

Cisteina este sintetizat avnd

drept precursori serina (cuscheletul de atomi de carbon iazot), sulful provine dinmetionin (aminoacid esenial).

Catabolismul serinei consta in

conversia atomilor de carbon lapiruvat iar sulful este convertitla sulfate si excretat prin urina

Aminoacizi derivati de la intermediari ai ciclului


40/80

Aminoacizi derivai din -cetoglutarat:

glutamatulse sintetizeaz din -cetoglutarat printransaminaresau prin reacia catalizat deglutamatdehidrogenaz, reacii reversibile ce permitcatabolismul glutamatului prin parcurgerea n sens

invers a acelorai ci.n ficat-cetoglutaratul formeaz malat care pecalea gluconeogenezei formeaz glucoz.Glutamatul servete drept precursor n sinteza altoraminoacizi precum glutamina, prolina i arginina.

O alt funcie important este aceea de precursor nsinteza glutationului(ce protejeaz celulele destresul oxidativ).


krebs


41/80

Arg in inaeste sintetizat din glutamat, acesta printransaminare formeaz ornitina, intermediar al cicluluiureogenetic ce prin parcurgerea etapelor acestui ciclu,formeaz arginina care este scindat ulterior n ornitini uree.

Arginina formeaz oxid nitric (NO) i citrulina, prinreacia catalizat de NO sintaz. NO este un mesager cudiverse funci n organism: vasodilatatie,neurotransmitor, particip la ndeprtarea celulelor

tumorale i a paraziilor. NO ptrunde la nivelul celulelormusculare netede, stimuleaz producia de cGMP prinstimularea guanilat ciclazei, ceea ce are drept rezultatrelaxare muscular i vasodilataie.


ciclului krebs


42/80

Rolul NO la nivelul celulelor muscularenetede


43/80

Acidul aspartic este sintetizat din oxaloacetat prin reactiade transaminare

Prin degradare scheletul de atomi de carbon formeazafumarat: in ciclul ureogenetic aspartatul reactioneaza cu

citratul pentru a forma argininosuccinatul ce este apoiclivat la arginina si fumarat;

In sinteza nucleotidelor purinice aspartatul rectioneazacu IMP pentru a forma un compus ce este apoi scindat la

AMP si fumarat


ciclului krebs



44/80

Fenilalanina este convertita la tirozina printr-o reactie dehidroxilare.

Tirozinaobtinuta din fenilalanina sau din dieta este oxidata formandacetoacetat si fumarat.

Fumaratul cedeaza atomii de carbon in gluconeogeneza

Metionina este convertita la S-adenozilmetionina ce doneazagruparea metil in sinteza homocisteinei. Homocisteina poate formametionina printr-o reactie ce necesita FH4 (tetrahidrofolat) sivitamina B12.

Homocisteina furnizeaza sulful necesar sintezei cisteinei. Atomii decarbon ai homocisteinei fiind convertiti la succinilCoA. Degradareametioninei formeaza succinilCoA, intermediar al ciclului Krebs de lacare se poate sintetiza glucoza.


krebs

A i i i d i ti d l i t di i i i l l i k b


45/80

Triptofanul este oxidat la alanina, acid formic si acetilCoA Din triptofan se pot obtine NAD si NADP printr-o reactie ce necesita

PALPO, deficienta rezulta in pelagra-like sindrom.

Rolul vitaminei B12, tetrahidrofolatului i S-Adenozi lmetioninein sinteza i degradarea aminoacizilor, const n transferul uneiuniti ce conine un atom de carbon de la un compus la altul.

Tetrahidrofolatul (derivat din acidul folic) obine gruparea cu unatom de carbon de la serin, glicin, histidin, formaldehid. Acestegrupuri cu un atom de carbon atatate la tetrahidrofolat, sunt

cunoscute sub denumirea de rezervor de uniti de carbon.Unitile de un atom de carbon transportate de tetrahidrofolat sunt

transferate: pe deoxiuridin monofosfat (dUMP) pentru a forma deoxitimidin

monofosfat (dTMP); pe glicin pentru a forma serina;

precursorilor bazelor purinice pentru a forma atomii de carbon C2 iC8 din structura bazelor purinice;

vitaminei B12.

Aminoacizi derivati de la intermediari ai ciclului krebs


46/80

Rolul vitaminei B12, tetrahidrofolatului i

S-Adenozi lmetioninei

Vitamina B12 este implicatn dou reacii:

particip la rearanjamentulgruprii metil din structurametilmalonilCoA pentru aforma succinilCoA;

transfer o grupare metil,de la tetrahidrofolat lahomocistein;

SAM, sintetizat dinmetionin i ATP, transferulgruprii metil unor

precursori din sintezacreatinei, fosfatidilcolinei,epinefrinei, melatoninei inucleotidelor metilate. Interrelaiadintre FH4, B12 iSAM. - sursele de atomi de carbon (1-5) pentru pool-ul FH4 i depozi

carbon (A-D). Cteva reaciispecifice ce necesitSAM

Degradarea aminoacizilor Aminoacizi glucogenici


47/80

Degradarea aminoacizilor. Aminoacizi glucogenici

compui de la care se obine glucoza n ficat:piruvat i intermediari ai ciclului Krebs(-cetoglutarat, succinil CoA, fumarat i oxaloacetat). Aminoacizii sunt consideraiglucogenici dac atomii lor de carbon pot fi convertii la glucoz:

Degradarea aminoacizilor Aminoacizi glucogenici


48/80

Aminoacizii cetogenici sunt acei aminoacizi al cror schelet de

atomi de carbon poate fi convertit la acetilCoA sau acetoacetat.

Degradarea aminoacizilor. Aminoacizi glucogenici


49/80

Deficite in utilizarea scheletului de atomi decarbon

Feni lcetonur iase datoreaz n forma clasicunui defect nsinteza prii proteice a fenil-alaninhidroxilazei, Fenilalanina care seacumuleaza, este transformat prin transaminare n acid fenilpiruvicsi din acesta se formeaza acid fenilacetic acid fenil-lactic si fenilacetilglutamin. Acetia sunt compui toxici in special pentru creier,

la nivelul cruia se produc demielinizri ireversibile i leziuni cedetermin idioia fenlipiruvic

Alcaptonur iaeste datorat unui defect in biosintezahomogentizatoxidazei, enzim implicat in catabolismul fenilalanineii tirozinei. Acidul homogentizic se acumuleaz n snge i este

eliminat prin urin.Dup 30 ani, acumularea cronic a pigmentilor lanivelul cartilagiilor determin aparitia durerilor articulare artritice.


50/80

Urina cu miros de arareste o boal datorat activitii sczute acomplexului multienzimatic al -cetoacid-dehidrogenazei, enzim implicatin metabolismul aminoacizilor cu caten ramificat (valin, leucin,izoleucin). Boala este cauzat de acumularea la nivelul creierului a acestoraminoacizi si a -cetoacizilor corespunztori, cu efecte toxice.

Aciduria metilmaloniceste cauzat de deficitul n conversiametilmalonil-CoA la succinil-CoA. Defectul genetic este localizat lanivelul sintezei din vitamina B12 a coenzimei implicat n aceastreacie. Se acumuleaz acil metilmalonic i cetone cu catene lungi,avnd drept consecin manifestri clinice precum hipotonie,hepatomegalie, osteoporoz. Formele severe se caracterizeaz princom i oc n primele sptamni de via.



51/80

Alb in ismuleste o boal ce se datoreaz deficitului detirozinhidroxilaz (Cu-dependent), enzim implicat n conversiatirozinei la melanin (la nivelul melanocitelor. Indivizii cu albinismprezint absena pigmentului la nivelul tegumentelor, prului iochilor, precum i fotosensibilitate.

Hiperoxalur iase caracterizeaz prin excreia urinar a unorcantiti mari de acid oxalic, nefrolitiaza i insuficien renal. Cauzaeste reprezentat de activitatea sczut a enzimei -cetoglutarat-carboxiligaz implicat in catabolismul glicinei, avnd dreptconsecin formarea acidului oxalic ce se depune la nivelul

rinichiului sub forma oxalatului de calciu.


P i i i i idi


52/80

Purine si pirimidine

Sunt baze azotate ce se gasesc in structuranucleotidelor si acizilor nucleici

Sunt compusi sintetizati in organism avand ca precursori

aminoacizi siformeaza nucleotide

Sinteza majoritatii bazelor azotate si nucleozidelor areloc in ficat

Acesti compusi sunt apoi transportati prin circulatiasanguina catre tesuturile periferice

Creierul sintetizeaza si el nucleotide in cantitatesemnificativa


53/80

Biosinteza nucleotidelor purinice

Sinteza nucleotid elorpur in icenecesit o serie dematerii prime precum: glicin,acid aspartic, glutamin, CO2 ,unitai C1-tetrahidrofolat.

n aceast cale de biosinteznu se formeaz baze purinicelibere ci direct ribonucleotide:


54/80

Reacia ce precede debutul a cii de sintez, const n activarearibozo-5-fosfatului la 5 fosforibozil -1-pirofosfat (PRPP) Activerea


55/80

ribozo 5 fosfatului la 5 fosforibozil 1 pirofosfat (PRPP). Activereaare loc n prezena ATP, iar ribozo-5-fosfatul provine din glucoza pecalea pentozofosfailor.

n prima etap a cii de sintez,PRPP reacioneaz cu glutamina,reacia este catalizat de PRPP glutamil amidotransferaz ce

furnizeaz atomul de azot 9 al inelului purinic. Enzima este inhibatde trei produi ai cii, inozitolmonofosfat (IMP), adenozinmonofosfat(AMP) i guanozin monofosfat (GMP). Disponibilitatea de spubstrat

PRPP este determinanul major al ratei de sinteza a acestei reactii. n etapa a 2aprin condensarea 5 fosforibozilaminei cu glicina, se

introduc atomii de carbon 4 i 5, precum i azotul 7 al inelului

purinic. n reaciile care urmeaz, carbonul 2 si 8 este furnizat de FH4,atomul de azot 3 de ctre glutamin, carbonul 6 de ctre CO2,azotul 1 de ctre aspartat.

Primul nucleotid purinic format este IMP (baza azotatahipoxantina legata de riboza prin legatura N-glicozidica de la atomulde azot 9), ce servete ca punct de ramificaie ctre sinteza AMPsau GMP.

AMPeste derivat din IMPprin adiia unei grupri amino provenit dela acidul asparticla carbonul 6 al inelului purinic.

GMPeste derivat din IMPprin transferul unei grupri amidice de laglutamin.AMP i GMP pot fi fosforilai la trifosfaii corespunztori(ATP si GTP) i folosii ca surs de energie pentru celule iprecursori n sinteza ARN.

Catabolismul bazelor purinice


56/80

Catabolismul bazelor purinice

Ci de reutilizare a bazelor purinice (salvage pathway)


57/80

Ci de reutilizare a bazelor purinice (salvage pathway)

n ficat nucleotidele sunt defosforilate la nucleozidelecorespunztoare, unele dintre acestea sunt degradate pn la bazeazotate libere.

Nucleozidele i bazele azotate libere sunt transportate ctre alteesuturi unde nucleozidele sunt refosforilate la nucleotide iar bazeleazotate libere sunt rencorporate n nucleotide.

Se cunosc dou ci de rencorporare a bazelor purinice nnucleotide i nucleozide:

1. Condensarea bazei purinice cu PRPP i formarea direct a

ribonucleotidului. Reacia este catalizat de fosforiboziltransferazespecifice fiecrui nucleotid: APRT pentru adenin, HGPRTrspunztoare de reciclarea guaninei i hipoxantinei.

2. ncorporarea purinei n nucleotid n dou etape: n prima etap seformeaz nucleozidul corespunztor, n etapa a 2a nucleozidul estefosforilat la nucleotid sub aciunea nucleozid fosforilazei.


58/80


59/80

Biosinteza nucleotidelor pirimidinice

Sinteza nucleotidelor pirimidiniceare ca punct de plecare sintezainiial a bazei azotate i apoiataarea acesteia la ribozo-5-fosfat.

Bazele pirimidinice sunt sintetizatedin precursori simpli, aminoacizi iCO2.


60/80

n prima etap a sintezeiglutamina reacioneaz cu CO2 i ATP pentru aforma carbamilfosfatul. Aceast reacie este analoag primei reacii din ciclulureogenetic cu deosebirea c glutamina este donorul gruprii amino, iarreacia are loc n citosol fiind catalizat de carbamil fosfat sintaza II, ce este

inhibat de UTP (unul dintre produii cii) si stimulata de PRPP. n ciclul ureogenetic, reacia este catalizat de carbamil fosfat sintaza I, ce

este activat de N-acetilglutamat si localizata mitocondrial.

CPS I CPS II

Calea Ciclul ureogenetic Sinteza pirimidinelor

Sursa de azot NH4+ Glutamina

Sediul Mitocondria Citosol

Activator N-acetilglutamat PRPP

Inhibitor - UTP


61/80

n urmtoarea reacieaspartatul reacioneaz cucarbamilfosfatul, formnd un compus ce este ulteriorciclizat cu formarea acidului orotic.

Orotatul reacioneaz cu PRPP, formnd orotidine-5-fosfat, ce este apoi decarboxilat la uridinmonofosfat(UMP).

UMP este fosforilat apoi la UTP, iar prin adiia uneigrupri amino de la glutamin se formeaz CTP. AttCTP ct i UTP sunt precursori n sinteza acizilornucleici.

dUMP poate forma dTMP prin acceptarea unei unitati deatom de carbon de la FH4

Fosforilarea dUMP si dTMP formeaza dCTP si dTTP,precursori utilizati in sinteza ADN


62/80

Sinteza UMP. Deficitul enzimatic din aciduria orotic ereditar

Catabolismul nucleotidelor pirimidinice


63/80

Catabolismul nucleotidelor pirimidinice

Are loc cu precadere in ficat

Prin degradarea acizilor nucleici

rezult nucleotide pirimidinice.Aceste nucleotide sunt defosforilate,nucleozidele sunt scindate la ribozo-1-fosfat i baze pirimidinice libere(citozina, uracil i timina).

Produii de catabolism ai bazelorpirimidinice pot fi excretai n urinsau transformai n CO2, H2O iamoniac (acesta formeaz uree).

Citozina este dezaminata forman

uracil care este convertit la CO2,NH4+ si alanina

Timidina este convertita la CO2, H2O2 si

aminoizobutirat


64/80

Patobiochimie

Guta este determinata de cresterea excesiva a nivelului acidului uricin sange. Acest lucru se datoreaza supraproductiei de nucleotidepurinice sau scaderii capacitatii de eliminare a acidului uric dinorganism. In mod normal nucleotidele purinice sunt degradate lahipoxantina si xantina ce sunt convertite la acid uric de catre xantin

oxidaza. Allopurinolul, analog structural al hipoxantinei este substratpentru xantin oxidaza, ce ramane strans legat de enzima prevenindactivitatea catalitica viitoare, reducand productia de acid uric.Xantina si hipoxantina se elimina prin urina.

Intreaga molecula de glicina este incorporata in precursori ai

nucleotidelor purinice. Azotul glicinei apare in structura acidului uricsi de aceea glicina marcata cu N15, administrata oral poate fiutilizata in identificarea supraproductiei de acid uric


65/80

Sindromul Lesch-Nyhan se datoraza deficitului HGPRT(hipoxantine-guanine fosforiboziltransferazei), in aceastasituatie bazele purinice nu pot fi salvate si sunt degradateformand o cantitate excesiva de acid uric. Persoanele cu acestsindrom prezinta retard mental si tendinta la auto-mutilare.

Aciduria orotica ereditara-acidul orotic este excretat in urinadeoarece enzima care il converteste in UMP,

orotatfosforiboziltransferaza si orotat 5-fosfatdecarboxilaza suntdeficitare. Pirimidinele nu pot fi sintetizate si in consecintacresterea normala nu poate avea loc. Pacientii fiind dependenti

de administarea orala de uridina

Biosinteza si catabolismul hem-ului


66/80

Biosinteza si catabolismul hem-ului Sinteza hem-ului are drept precursori glicina i

succinilCoA (8 molecule sunt necesare), ce se

condenseaz ntr-o prim etappentru a forma acidul-aminolevulinic. Enzima ce catalizeaz aceastreacie este -aminolevulinat sintetaza, ce necesitpiridoxalfosfat.

In etapa a 2a a sintezei, catalizata de -aminolevulinatdehidrataza, are loc condensarea a 2 molecule de acid-aminolevulinic pentru a forma nucleul pirolic alporfobilinogenului.

Gruparile laterale ale porfobilinogenului contin initialacetat si propionil. Gruparile acetil sunt decarboxilate lagrupari metil, apoi primele doua catene propionil lateralesunt decarboxilate si oxidate la grupari vinil. Seformeaza astfel protoporfirinogenul.

In etapa finala a caii de sinteza fierul (Fe2+) este


67/80

In etapa finala a caii de sinteza, fierul (Fe2+) esteincorporat in protoporfirina IX printr-o reactie catalizatade ferochelataza (hemsintetaza).

Reglarea sintezei hem-ului


68/80

Hem-ul are capacitatea de reglare a propriei sinteze

printr-un mecanism ce implica inducerea activitatii primeienzime din calea de sinteza, -aminolevulinat sintetaza(-ALAS).

Hem-ul actioneza ca represor al caii de sinteza proprii

prin represia aceleiasi enzime si inhibitia ei directa. Hem-ul este sintetizat atunci cand nivelul lui este scazut

si sinteza scade atunci cand nivelul acestuia creste.

Hem-ul regleaza si sinteza hemoglobinei, prin

mentinerea in forma activa a complexului ribozomal deinitiere a sintezei globinei.

Reglarea sintezei hem-ului

Catabolismul Hem-ului


69/80

Catabolismul Hem ului Prin degradare hemul formeaz bilirubin, ce este

conjugat cu acidul glucuronic i excretat prin bil.

Sursa major de bilirubin este degradareahemoglobinei, degradarea citocromilor i mioglobinei potproduce bilirubin.

Timpul de via al eritrocitelor este de 120 de zile, dupaceast perioad hematiile senescente sunt fagocitatede ctre celulele sistemului reticuloendotelial, globinaeste scindat n aminoacizii componeni iar fierul se

ntoarce n depozitele de fier ale organismului. Hemuleste oxidat i degradat la monoxid de carbon ibiliverdin.

Biliverdinaeste redus la bilirubin ce este transportat

la ficat sub forma complexelor cu albumina. La acestnivel, bilirubina este conjugat cu UDP-glucuronat iformeaz bilirubin monoglucuronidul, un compus cusolubilitate mai mare n ap.

Bilirubin monoglucuroniduleste convertit la bilirubin

diglucuronid, form sub care este excretat prin bil.


70/80


71/80


72/80

Ultimele etape ale degradriihemului au loc n intestin,flora bacterian transform bilirubin diglucuronidul la

bilirubin i urobilinogen (incolor). O mic parte dinurobilinogen este redus n continuare la stercobilinogen(incolor). Stercobilinogenul i n mic msururobilinogenul sunt eliminai prin fecale. n contact cuaerul ei se oxideaz parial, trecnd n urobilin irespectiv stercobilin (compui colorai).

Cea mai mare parte a urobilinogenului este resorbit nintestin, ajuns prin circulaia portal la ficat acesta estereexcretat prin bil. O mic parte din urobilinogenulreabsorbit se elimin pe cale renal.

O reabsorbie crescut i n consecin o eliminare

renal crescut, cuplate cu instabilitatea urobilinogenuluin urina acid, sunt indicatori ai metabolismuluibilirubinei. Absena urobilinogenului n fecale i urinindic o obstrucie complet a canalului biliar.

Patobiochimie


73/80

Deficienta de vitamina B6are drept consecinta oscadere a sintezei hem-ului deoarece prima etapa de

sinteza a acestuia necesita PALPO (piridoxalfosfat). Sinteza scazuta a hemului se caracterizeaza prinanemie microcitara hipocromahematiile sunt mici sihipocrome. Depozitele de fier sunt crescute.

Porfiriilesunt un grup de boli rare ce constau indeficienta unor enzime implicate in calea de sinteza ahemului.Acumularea intermediarilor caii de sinteza potavea efecte toxice asupra SNC, cu aparita manifestarilorneuropsihiatrice.

Cand se acumuleaza intermediari ai caii, porfrinogeni,acestia pot fi convertiti de catre lumina la porfirine ceformeaza radicali liberi de oxigen si degradarea severa ategumentelor. Pacientii prezentand fotosensibilitate.


74/80

Principalele porfirii hepaticeacute cu determinismgenetic sunt: porfiria acut intermitent, porfiria cutanea

tarda, porfiria variegata, coproporfiria ereditar. Porfiria acut intermitentse datoreaz activitiireduse a uroporfirinogensintazei determin eliminareaurinar crescut de acid -aminolevulinic i

porfobilinogen. Aceti compui incolori se oxideaz ncontact cu aerul urina devenind nchis la culoare.Boalase manifest clinic prin: dureri abdominale, vrsturi,leziuni ale sistemului nervos periferic (pareze, paralizii) icentral (psihoze, halucinaii, Parkinson).


75/80

Porfiria cutanea tardaeste cea mai frecvent form,cauzat de deficiena parial a uroporfirinogendecarboxilazei ce se caracterizeaz prin eliminarea

crescut de uroporfirinogen III i I, eliminarea de acid -aminolevulinic i porfobilinogen fiind normal sau uorcrescut. Manifestrile clinice constau n:fotosensibilitate cutanat, manifestri neurologiceaccentuale de alcool i unele medicamente.

Coproporfiria ereditareste cauzat de deficitulenzimatic ereditar n biosinteza coproporfirinogenoxidazei cu eliminarea prin urin a coproporfirinogenuluiIII care este rapid oxidat la coproporfirina III, compus

colorat n rou. Aceast boal se aseamn cu porfiriaacut intermitent, tabloul clinic fiind completat defotosensibilitate.

Porfiria variegata se datoreaz sintezei defectuoase a


76/80

Porfiria variegatase datoreaz sintezei defectuoase aprotoporfirinogen oxidazei (posibil i a ferochelatazei).Boala este rar i biochimic se caracterizeaz prineliminare urinar crescut de protoporfirin,coproporfirin III, uroporfirin i o porfirin atipichidrofil (notat cu X). Clinic se caracterizeaz prinsimptome asemnatoare coproporfiriei ereditare, inclusivfotosensibilitate cutanat.

Porfiriile eritropoieticesunt reprezentate de: porfiriaeritropoietic congenital i protoporfiria. Porfiria eritropoietic congenitaleste o afectiune

rar a crui defect const n sinteza deficitar auroporfirinogen III cosintetaz, ce are drept consecin

eliminarea prin urin i fecale a uroporfirinogenului I icoproporfirinogenului I, care se oxideaz la porfirinelecorespunztoare, urina cptnd culoare roie. Clinic,boala se manifest prin hepatomegalie, depunereaporfirinei I la nivelul dinilor determin culoarea roie a

acestora.


77/80

Protoporfiriaeste determinat de deficiena sintezeiferochelatazei i este asociat clinic cu urticarie n

urma expunerii la lumin. Eritrocitele, plasma ifecalele conin cantiti mari de protoporfirin IX.

Hiperbilirubinemiile

n funcie de etapa metabolic afectat se disting:

Ictere prehepatocitareca urmare a uneihiperproducii de bilirubin;

Ictere hepatocitaren principal alterarea conjugriii/sau excreiei pigmentului;

Ictere posthepatocitareobstructive, colestatice.

Funcie de tipul de bilirubin prezent n plasm, se


78/80

disting hiperbilirubinemii cu bilirubin neconjugat ihiperbilirubinemii cu bilirubin conjugat.

Dintre cele cu bilirubin neconjugat fac parte:1. Icterul fiziological nou nscutului care are drept

cauz o hemoliz accentuat corelat cu imaturitateaficatului de a prelua, conjuga i excreta bilirubina.Bilirubina neconjugat este capabil s strbat bariera

hematoencefalic, producnd encefalopatia toxic saukernicterul.2. Sindromul Crigler-Najjareste caracterizat prin

incapacitatea ficatului de a sintetiza UDP-glucuroniltransferaza specific pentru conjugarea bilirubinei ce are

drept consecin creterea nivelului plasmatic albilirubinei neconjugate.3. Boala Gilberteste determinat de tulburri ale captrii

bilirubinei de ctre ficat i ale mecanismului de preluarea bilirubinei conjugate de ctre canaliculele biliare.

Hiperbilirubinemiile cu bilirubin conjugat se


79/80

Hiperbilirubinemiile cu bilirubin conjugatsedatoreaz defectelor n transportul bilirubinei ctre polulbiliar al celulei i excreia acesteia. Mecanismul este

ntlnit ntr-o serie de boli ereditare precum: sindromulDubin-Johnson, sindromul Rotor, sindromul Sumerskill,dar i n afeciuni dobndite (ciroza hepatic, hepatiteacute i cronice, ictere postoperatorii, colestaze

medicamentoase).


80/80

Hiperbilirubinemiile cu ambele forme de bilirubincaracterizeaz:

1. icterele hemolitice datorate lizei anormale aeritrocitelor cu creterea n snge a nivelului bilirubineineconjugate, iar dac hemoliza este accentuat crete inivelul bilirubinei conjugate, cu eliminarea prin urin aunei cantiti mari de urobilinogen;

Un exemplu este siclemia (anemia cu hematii in secera)insotita de hemoliza intravasculara, si crestera BIpredominant si ulterior a celei directe.

2. icterele hepatocelulare sunt semnalate n afeciuni

hepatice (hepatite, ciroze hepatice, hepatopatiilealcoolice), raportul bilirubin conjugat/bilirubin liberdin plasm variaz n funcie de gravitatea bolii.

metabolism proteic

Documents

prezent doar n sucul

mic msur metionina i

n urma aciunii endopeptidazei

mari dect enzimele activecare

deversat n intestin