meth activity depends on actogram

8/7/2019 meth activity depends on actogram

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7 8 8 H O N M A , H O N M A A N D H I R O S H I G E

T A B L E 1PERIODS OF LOCOMOTO R ACTIVITY RHYTHMS (h) ANALYSED BY A CHI-SQUARE PERIODOGRAM (19)

R at

( a) P E A K P E R I O D S ( h ) W I T H A S T A T I S T I C A L S I G N I F I C A N C E O F p < 0 . 0 1Serie s 1 Se r ie s 2(R u n n i n g W h e e l ) (An i m e x )

P r e M e t h a m p h . P o s t P r e M e t h a m p h . P o s tA- I 2 4 . 4 0 2 4 . 6 2 2 4 . 5 0 2 4 . 5 2 2 4 .6 0 2 6 . 9 0A-2 2 4 . 3 6 2 4 . 7 4 2 4 . 3 6 2 4 . 3 8 2 4 . 5 0 2 8 . 8 0A-3 2 4 . 4 3 2 4 . 6 7 2 4 . 4 5 2 4 . 4 7 2 4 . 5 0 2 7 . 4 0A-4 2 4 . 2 0 2 4 .8 1 2 4 . 3 8 2 4 . 4 9 2 4 .6 0 2 9 . 5 0A-5 2 4 . 4 7 2 4 . 7 8 2 4 . 4 7 2 4 . 5 0 2 4 . 9 0 2 7 . 9 0A-6 2 3 . 8 8 2 3 . 8 8 2 3 . 9 2 2 4 . 0 5 2 4 . 2 0 - -A-7 2 3 . 9 8 2 4 . 2 5 2 3 .9 1 2 4 . 0 9 2 4 . 2 0 2 8 . 0 0M e a n 2 4 . 2 5 2 4 . 5 4 A 'B 2 4 . 2 8 2 4 . 3 6 * 2 4 . 5 0 a 2 8 . 0 8 A 'BS . E . 0 . 1 0 0 . 1 4 0 . 1 0 0 . 0 8 0 . 1 0 0 . 4 2

Rat

(An i m e x ) (R u n n i n g W h e e l )P re M e t h a m p h . P o s t P re M e t h a m p h .

2 4 . 5 22 4 . 3 82 4 . 4 72 4 . 4 92 4 . 5 02 4 . 1 52 4 . 2 32 4 . 3 9

0 . 0 6

P o s tB -1 2 4 . 3 2 2 4 . 3 0 2 6 . 8 0 2 4 . 3 2 2 3 . 9 4 2 4 . 4 9 - -B -2 2 4 . 3 5 2 4 . 3 0 2 6 . 3 0 2 4 . 3 5 2 4 , 3 4 2 4 . 2 8 2 6 . 6 0B -3 2 4 . 6 0 2 4 . 5 2 2 6 .6 1 2 4 . 6 0 2 4 . 5 2 2 4 . 5 9 - -B -4 2 4 . 4 0 2 4 . 5 4 2 7 . 0 0 2 4 . 4 0 2 4 . 4 3 2 4 . 3 9 2 7 . 9 3B -5 2 4 . 4 6 2 4 . 6 0 2 6 . 9 5 2 4 . 4 6 2 4 . 4 6 f 2 4 . 0 0 f 2 7 . 6 7 ~M e a n 2 4 . 4 3 2 4 . 4 5 2 6 . 7 3 A 'B 2 4 . 4 3 2 4 .3 1 2 4 . 4 4 - -S . E . 0 . 0 6 0 . 0 7 0 . 1 4 0 . 0 6 0 . 1 5 0 . 0 8 - -

( b) M E A N A N D S E O F P E R I O D S ( h ) O F A L L R A T SP r e M e t h a m p h .

2 3 . 8 82 4 . 3 22 4 . 1 02 4 . 4 22 4 . 4 62 4 . 2 4

0 . 1 2

P o s t

Run ning Wh ee l (n = 11) 24 .27 _+ 0 .07 24 .50 ___ 0 .08 A'B 24.25 +_ 0 .07A nim ex (n = 12) 24.3 9 ___ 0.05 24.4 8 _+ 0.0 6 a 24.41 ___ 0.0 4

27.4 7 _+ 0.30 A'BS t a t is t i ca l s i g n i f i c a n c e wa s c a l c u l at e d b y a t wo -w a y AN OV A; A a n d a : p < 0 . 0 1 a n d p < 0 . 0 5 v s . p r e t r e a t m e n t f r e e - ru n n i n gp e r i o d o f e a c h s e ri e s , re s p e c t i v e l y . B a n d b : p < 0 . 0 1 a n d p < 0 . 0 5 v s . p o s t t r e a t m e n t f re e - ru n n i n g p e r io d , r e s p e c t i v e l y .* p < 0 . 0 5 v s . p o s t t r e a t m e n t fr e e - ru n n i n g p e r i o d o f S e r ie s I .P e r i o d s o f r a t A-6 a x e t h o s e u n d e r t h e t r e a t m e n t w i t h 0 . 0 0 5 % m e t h a m p h e t a m i n e . P e r i o d s u n d e r t h e t r e a t m e n t w i t h 0 . 0 1 %m e t h a m p h e t a m i n e i n r a t A-6 w a s 2 4 . 2 4 h i n S e r i e s I ( b y a ru n n i n g -wh e e l ) a n d 2 4 . 3 0 h i n S e r i e s I I ( b y a n An i m e x ) . f : P e r i -o d s o f f e e d i n g r h y t h m w h i c h w e r e e x c l u d e d f r o m t h e g r o u p m e a n . - - : l o n g e r pe r i o d w a s n o t d e t e c te d .

Experimental DesignR a t s w e r e d i v i d e d i n to 2 g r o u p s , g r o u p A a n d B , c o m p r i s i n g7 ( A - 1 t o A - 7 ) a n d 5 ( B - 1 t o B - 5 ) r a t s, r e s p e c t i v e l y . I n t h e f i r s t

s e r i e s o f e x p e r i m e n t s , l o c o m o t o r a c t i v it i e s o f g r o u p A r a t s w e r em e a s u r e d b y a r u n n i n g - w h e e l a n d t h o s e o f g r o u p B r a ts w e r em e a s u r e d b y a n A n i m e x f o r 4 m o n t h s . T h e n a c t o g r a p h s w e r e e x -c h a n g e d a n d t h e s e c o n d s e r i es o f e x p e r i m e n t s w e r e c o n t i n u e d f o rt h e n e x t 4 m o n t h s , n a m e l y l o c o m o t o r a c t iv i ty w a s m e a s u r e d b ya n A n i m e x f o r g r o u p A a n d b y a r u n n i n g - w h e e l f o r g r o u p B .E a c h s e r i e s c o n s i s te d o f t h r ee e x p e r i m e n t s ; a b o u t o n e m o n t h o fn o m e t h a m p h e t a m i n e ( p r e t r e a t m e n t) , t w o m o n t h s o f m e t h a m p h e t -a m i n e t r e a t m e n t ( tr e a t m e n t) a n d a g a i n , o n e m o n t h o f n o m e t h a m -p h e t a m i n e ( p o s t tr e a t m e n t ) . D - M e t h a m p h e t a m i n e h y d r o c h l o r i d e( D a i n i p p o n ) w a s a d m i n i s t e r e d t o r a t s b y d i s s o l v i n g i t i n t o d r i n k -i n g w a t e r a t a c o n c e n t r at i o n o f 0 . 0 0 5 % . M e t h a m p h e t a m i n e - c o n -

t a i n i n g w a t e r w a s a v a i l a b l e a t a l l t i m e s d u r i n g t h e t r e a t m e n t .M e t h a m p h e t a m i n e c o n c e n t r a ti o n w a s n o t c h a n g e d t h r o u g h o u t t h ee x p e r i m e n t e x c e p t f o r r a t A - 6 , i n w h i c h t h e d r u g c o n c e n t r a ti o nw a s i n c r e a s e d t o 0 . 0 1 % d u r i n g th e e x p e r i m e n t . M e t h a m p h e t a m i n ew a s f r e s h l y p r e p a r e d e v e r y 2 t o 3 d a y s , a n d g i v e n a t r a n d o mt i m e s o f t h e d a y .Analyses of Activity Rhythm

P e r i o d s o f a c t i v it y r h y t h m s w e r e c a l c u l a t e d b y a c h i - s q u a r ep e r i o d o g r a m ( 1 9 ) u s i n g t h e a c t i v i t y r e c o r d s o f t h e l a st 2 0 d a y s o fp r e - a n d p o s t t r e a t m e n t f r e e - r u n n i n g a n d t h o s e o f th e 3 0 t h t o 5 0 t hd a y o f m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t .

T h e p h a s e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e p r e - a n d p o s t t r e a tm e n t r h y t h m sw a s c a l c u l a t e d b y e x t r a p o l a t i n g t h e r e g r e s s i o n l i n e f i t t e d t o t h ea c ti v it y o n s e t o f p r e t r e a tm e n t l o c o m o t o r r h y t h m f o r w a r d l y . T h e


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M E T H A M P H E T A M I N E L E N G T H E N S T H E C I R C A D I A N P E R IO D 789

T A B L E 2PHASE DIFFERENCESBETWEENTH E P R E - AND POSTI'REATMENTFREE-RUNNINGRHYTHMS CALCULATEDBY FORWARDEXTRAPOLATIONOF THE REGRESSIONLINE l'l'l'l'~D TO THE ACTIVITYONSET OF PRETREATMENTRHYTHM

Series 1 Series 2Rat No. (Running Whee l) (Animex)A -1 - 1 4 . 5 3 ( - 5 . 3 0 )A-2 - 15.23 (0.00)A -3 - 9 . 1 2 ( - 1 . 0 6 )A - 4 - 1 9 . 7 5 ( - 9 . 5 4 )A- 5 - 5 . 73 ( 0 .00)A - 6 - 4 . 6 3 ( - 2 . 5 6 )A-7 - 10.37 (3.71)M e a n - 1 1 . 3 4 ( - 2 . 1 1 )S.E. 2.23 (1.74)Rat No. (Animex)

0.00 (0.00)0.00 (0.00)0.00 (0.00)o.oo (o.oo)o.oo (0.00)

- 4 . 5 5 - 5 . 2 0 )- 5 . 0 0 - 7 . 8 4 )- 1 . 3 6 - 1 . 8 6 )

0.95 (1.34)(Running Wheel)

B-1 0.00 ( 0 . 0 0 ) - 27.16 ( 3 . 6 6 )B-2 0.00 (0.00) - 7.76 (1.22)B-3 0.00 (0.00) - 2.62 (25.62)B-4 0.00 (0.00) - 5.90 (0.61)B-5 0.00 (0.00) 0.00a (0.00a)Mean 0.00 (0.00) - 10.86 (7.78)S.E. 0.00 (0.00) 6.39 (6.91)

The differences (hours) were measured on the first day of the posttreat-ment free-run. Values in parentheses are the maximum phase differences(hours) estimated on the assumption that the free-running period changedregardless of the methamp hetamine treatment, a: Data were obtained fromfeeding rhythms, which were excluded from the group mean.

d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o r e g r e s s i o n l i n e s w e r e m e a s u r e d o n t h ed a y o f m e t h a m p h e t a m i n e w i t h d ra w a l .W h e n t h e f r e e - ru n n i n g p e r i o d s ( t a n ) o f p re - a n d p o s t t r e a t m e n tr h y t h m s w e r e d i f f e r e n t , w e f u r t h e r a n a l y z e d t h e a c t i v i t y r e c o rd s .A d i f f e r e n c e i n p e r i o d b e t w e e n t h e p r e - a n d p o s t t re a t m e n t r h y t h m si s c o n s i d e r e d t o b e c a u s e d b y m e t h a m p h e t a m i n e , b y a l o n g - t e r mt r e n d o r sp o n t a n e o u s c h a n g e w h i c h o c c u r r e d r e g a r d l e s s o f th et r e a t m e n t ( 2 , 1 6 ) , o r b y c o m b i n a t i o n o f t h e s e t w o . T o e s t i m a t e t h ep o s s i b l e c o n t r i b u t io n o f th e s p o n t a n e o u s c h a n g e s t o t h e t o t a lp h a s e - s h i f t , w e c a l c u l a t e d t h e m a x i m u m p h a s e - s h i f t w h i c h i s a s -s u m e d t o t a k e p l a c e w i t h o u t m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t ( t h e d i f -f e r e n c e i n t a u ti m e s t h e n u m b e r o f d a y s u n d e r t h e t r e a t m e n t ) . I ft h e a c t u a l p h a s e - s h i f t i s l a r g e r t h a n t h e h y p o t h e t i c a l m a x i m u mp h a s e - s h i f t t h u s c a l c u l a t e d , w e c a n c o n c l u d e t h a t a t le a s t t h e d i f-f e r e n c e b e t w e e n t h e a c t u a l a n d h y p o t h e t i c a l p h a s e - s h i f ts i s c a u s e db y m e t h a m p h e t a m i n e .T w o - w a y A N O V A w a s u s e d f o r th e s t at is t ic a l c o m p a r is o n b e -t w e e n t h e p e r i o d s w i t h a n d w i t h o u t m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n ta n d b e t w e e n t h o s e m e a s u r e d b y a r u n n i n g - w h e e l a n d a n A n i m e x .

RESULTSMethamphe tamine Ef f ec t on Ac t i v i t y Rhy thm Measured by aRu n n i n g - W h e e l

T h e a c t i v i t y r h y t h m s i n e a c h r a t a r e i l l u st r a t e d i n F i g s . 1 t o 5 ,a n d t h e r e s u lt s o f t h e p e r i o d a n a l y s e s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 .M e t h a m p h e t a m i n e g e n e r a ll y i n c re a s e d t h e n u m b e r o f w h e e l - r e v -o l u t i o n s d u r i n g t h e a c t i v i t y t i m e a n d d e c r e a s e d d u r i n g t h e r e s tt i m e . U n d e r t h e m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t , a s in g l e p e r i o d w a s

r e c o g n i z e d b y t h e p e r i o d o g r a m i n t h e a c t i v i t y r h y t h m s o f 9 o u t o f1 1 ra t s . I n t h e r e m a i n i n g 2 r a t s , a c l e a r s i g n o f r e l a t i v e c o o r d i n a -t i o n w a s o b s e r v e d ( B - 2 , B - 4 ) , a n d t w o p e r i o d s w e r e d e t e c t e d ; t h eo n e w a s s h o r t e r a n d t h e o t h e r w a s l o n g e r th a n t h e p e r i o d o f t h ep r e - a n d p o s t t r e a t m e n t r h y t h m . T h e r a t B - 5 d i d n o t r u n a w h e e lw e l l u n t il t h e e n d o f m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t ( F i g . 6 ) . T w op e a k s w e r e a l s o d e t e c t e d i n th e f e e d i n g r h y t h m o f r a t B - 5 .

I n g r o u p A r a t s , t h e p e r i o d d u r i n g t h e t r e a t m e n t w a s s i g n i f i -c a n t l y l o n g e r t h a n t h a t o f p r e - a n d p o s t t r e a t m e n t r h y t h m s . T h ep e r i o d o f r a t A - 6 w a s n o t c h a n g e d b y t h e t r e a t m e n t w i t h 0 . 0 0 5 %m e t h a m p h e t a m i n e b u t i n c r e a s e d b y t h e t r e a t m e n t w i t h 0 . 0 1 %m e t h a m p h e t a m i n e .I n g r o u p B r a t s, i n w h i c h t h e w h e e l - r u n n i n g a c t i v i t y w a s m e a -s u r e d i n th e s e c o n d s e r i es o f t h e e x p e r i m e n t , t h e p e r i o d a n a l y s e sr e v e a l e d 2 p e r i o d i c i t i e s in 2 o u t o f 4 r h y t h m s . I n r a ts w h i c hs h o w e d a s i n g l e p e r i o d i c i t y , t h e c i r c a d i a n p e r i o d w a s l e n g t h e n e dd u r i n g t h e m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t .

T h e p o s t t r e a t m e n t f r e e - r u n b e g a n f r o m t h e p h a s e o n t h e l a s td a y o f m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t i n ra t s w h i c h d i d n o t s h o wr e l a t i v e c o o r d i n a t i o n . I n a l l r a t s e x c e p t f o r r a t B - 5 , a f o r w a r d l ye x t r a p o l a t e d l i n e o f t h e p r e t r e a t m e n t r h y t h m ( o b l i q u e l i n e s i n t h ea c t o g r a m s ) w a s n o t c o i n c i d e d w i t h t h e a c t i v i t y o n s e t o f p o s tt r e a t-m e n t r h y t h m . T h e p o s t t r e a t m e n t r h y t h m w a s l e n g t h e n e d i n 4 ,s h o r t e n e d i n 5 , a n d n o t c h a n g e d i n 3 r a t s c o m p a r e d w i t h t h e p e -r i o d o f p r e t r e a t m e n t r h y t h m .

T h r e e b e h a v i o r a l r h y t h m s , r h y t h m s i n w h e e l - r e v o l u t i o n , a p -p r o a c h t o t h e f o o d c u p a n d t o t h e w a t e r b o t t l e , s h o w e d s i m i l a rp a t t e rn s t o e a c h o t h e r a n d n o p h a s e d i f f e r e n c e w a s o b s e r v e d a m o n gt h e m . I n r a t B - 5 , a w h e e l - r u n n i n g r h y t h m w a s l a c k i n g b e f o r e a n dd u r i n g t h e t r e a t m e n t .Methamphe tamine Ef f ec t on Ac t i v i t y Rhy thm Measuredb y a n An i m e x

B y m e t h a m p h e t a m i n e t re a t m e n t , a c t i v i t y r h y t h m s m e a s u r e d b ya n A n i m e x s h o w e d a s i g n o f r e l a t i v e c o o r d i n a t i o n i n a l l r a t s e x -c e p t f o r A - 6 . P e r i o d i c c h a n g e s w e r e o b s e r v e d i n t h e c y c l e - t o - c y -c l e l e n g t h o f a c t i v i t y ti m e t o v a r i o u s e x t e n t . I n r a t B - 2 , t w o r h y t h mc o m p o n e n t s s h o w e d l i tt l e in t e r a c t io n e x c e p t t h e i n c r e a s e i n a c t i v -i t y l e v e l w h e n t h e t w o c o m p o n e n t s c r o s s e d e a c h o t h e r a t th e a c -t i v i t y e n d o f f r e e - r u n n i n g r h y t h m . A l t h o u g h v e r y m u c h a t t e n u a t e d ,s m a l l a c t i v i ty c o m p o n e n t s w e r e d e t e c t e d s o m e t i m e s , o n th e e x -t e n d e d r e g r e s s i o n l i n e f i t te d t o t h e d a i l y a c t i v i t y o n s e t o f t h e p r e -t r e a t m e n t r h y t h m s ( A - l , A - 2 , B - l , B - 2 , B - 5 ) . T h e p e r i o d a n a l y s e sr e v e a l e d 2 p e r i o d i c i t i e s d u r i n g t h e t r e a t m e n t i n a l l r a t s e x c e p tA - 6 . O n e w a s c l o s e t o , a n d t h e o t h e r w a s l o n g e r t h a n t h e p e r i o do f p r e- a n d p o s t t r e a t m e n t r h y t h m . T h e l o n g e r p e r i o d w a s s i g n i f i -c a n t l y l o n g e r t h a n t h e p e r i o d o f p r e - o r p o s t t r e a t m e n t r h y t h m s i nb o t h g r o u p A a n d B . E v e n t h e s h o r t e r p e r i o d w a s s i g n i f i c a n t l yl o n g e r t h a n p r e t r e a t m e n t p e r i o d i n g r o u p A .T h e p o s t t r e a t m e n t f r e e - r u n n i n g r h y t h m d i d n o t s t a r t f r o m t h ep h a s e o f t h e l a s t d a y o f m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t . T h e r e g r e s -s i o n l i n e f i t t e d t o t h e a c t i v i t y o n s e t o f p r e t r e a t m e n t r h y t h m sc o i n c i d e d w i t h t h a t o f p o s t t re a t m e n t r h y t h m e x c e p t f o r r a t A - 6a n d A - 7 .Phase Di f f e rences Be tween the Pre - and Pos t t r ea tmen tFree -Runn ing Rhy thms

T h e p h a s e d i f f e r e n c e i n t h e a c t i v i t y o n s e t b e t w e e n t h e p r e - a n dp o s t t r e a t m e n t f r e e - r u n n i n g r h y t h m s i s s u m m a r i z e d i n T a b l e 2 . T h ep h a s e d i f f e r e n c e w a s n e g a t i v e i n a l l r a t s w h e n a c t i v i t y w a s m e a -s u r e d b y a r u n n i n g - w h e e l . T h e m e a n p h a s e - d i f f e r e n c e w a s - 1 1 . 3 4h in g r oup A and - 10 . 86 h in g r oup B . T he r es u l t s i nd ica t e t ha tt h e p h a s e o f f r e e - r u n n i n g r h y t h m w a s d e l a y e d d u r i n g t h em e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t . I n c o n t r a s t, t h e p h a s e d i f f e r e n c e w a so b s e r v e d o n l y i n 2 o u t o f 1 2 r a t s, w h e n t h e a c t i v i t y w a s m e a s u r e d


4/9

79 0 H O N M A , H O N M A A N D H I R O S H I G E

A ' I

A n i m

R u n n iW h ,

I6 6 6 6

A * 2 A - 3 ( d a ys )

] " ~ - 1 2 0

- 1 6 0

2O O

I ~ I i i I I i6 6 6 6 6 6 6 6

T i m e o f D a y ( h o u r s)FIG. 1. Triple-plotted ac tograms o f ra ts A- I , A-2 and A-3. Ra t ac t ivi ty was m onitored by a running-wh ee l (upperha lf) and by an Anim ex ( lower ha lf) . A rrowheads indica te the day on wh ich ra ts were transfe rred from a cage witha running-w hee l to a Plexiglas cage placed on an Anim ex. Records by an A nimex were m issed acc identa l ly forabout a week in A-1 and A-2 and for 3 weeks in A-3. M ethamph etamine (0.005% in dr inking water) was admin is-te red during the days ind ica ted in the le ft margin of each ac tograph. Each pen def lec tion in the running-w hee lrecords indica tes 10 revolutions of the whee l in A-1 and 15 revolutions in A-2 an d A-3. Records by a n Anim exwere expressed in his togram of ac t ivity co unts per 15 min. Obliqu e l ines in the ac togram are regress ion l ines fi t tedto the activity onset of pre- and posttreatment rhythms which are forwardly extrapolated.

b y a n A n i m e x . I n r a t B - 5 , t h e p r e - a n d p o s t t r e a t m e n t f e e d i n gr h y t h m s w e r e c o n s i d e r e d .

T h e c i r c a d i a n p e r i o d o f w h e e l - r u n n i n g r h y t h m w a s c h a n g e da f t e r t h e m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t i n 9 o u t o f 1 1 ra t s . T h e p e -r i o d w a s l e n g t h e n e d i n 4 r a ts ( A - l , A - 3 , A - 4 , A - 6 ) a n d s h o r t e n e di n 5 ( A - 7 , B - 1 , B - 2 , B - 3 , B - 4 ) . H o w e v e r , t h e a c t u a l p h a s e d i f-f e r e n c e w a s m o r e n e g a t i v e t h a n t h e e s t i m a t e d m a x i m u m p h a s e -s h i f t ( n u m b e r s i n p a r e n t h e s e s ) i n a l l c a s e s . O n t h e o t h e r h a n d ,w h e n t h e a c t i v i ty w a s m e a s u r e d b y a n A n i m e x , t h e f r e e - r u n n i n gp e r i o d o f p o s t t r ea t m e n t r h y t h m w a s c h a n g e d o n l y i n 2 o u t o f 1 2r a t s ( A - 6 , A - 7 ) . I n t h e s e r a ts , t h e e s t im a t e d m a x i m u m p h a s e - s h i f tw a s m o r e n e g a t i v e t h a n t h e a c t u a l p h a s e d i f f e r e n c e .Difference in Free-Running Period Measured by DifferentActographs

F r e e - r u n n i n g p e r i o d s w e r e c a l c u l a te d 4 t i m e s i n e a c h r a t w i t h -o u t m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t . S t a t is t i c al l y s i g n i f i c a n t d i ff e r -e n c e w a s n o t o b s e r v e d b e t w e e n t h e f r e e - r u n n i n g p e r i o d s b e f o r ea n d a f t e r th e m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t w i t h i n e a c h s e r ie s ( T a -b l e l a , b ) . H o w e v e r , t h e p e r i o d b e t w e e n t h e p o s t t r e at m e n t f r ee -r u n o f S e r i e s I a n d t h e p r e t r e a t m e n t f r e e - r u n o f S e r i e s I I w a ss i g n i f i c an t l y d i f fe r e n t i n g r o u p A ( n = 7 ). A n d w h e n 1 1 p a ir s o f

p e r i o d s ( a l l r a t s e x c e p t B - 5 ) w e r e c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o s e -t i e s , t h e p e r i o d m e a s u r e d b y a r u n n i n g - w h e e l w a s s i g n i f i c an t l ys h o r te r t h an t h a t m e a s u r ed b y a n A n i m e x ( p < 0 . 0 5 ) .

D I S C U S S I O NT h e p r e s e n t r e s u l t s c l e a r l y d e m o n s t r a t e d t h a t t h e e f f e c t o f

m e t h a m p h e t a m i n e o n t h e l o c o m o t o r r h y t h m w a s d i f f e r e n t b y t h ea c t o g r a p h . T h i s c o n c l u s i o n i s b a s ed o n t h e c h a n g e i n f r e e - r u n n i n gp e r i o d s d u r i n g m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t a n d t h e p h a s e d i f f e r -e n c e b e t w e e n t h e p r e - a n d p o s t t r e a t m e n t f r e e- r u n n i n g r h y t h m s .P r e v i o u s l y , a m p h e t a m i n e w a s r e p o r t e d t o l e n g t h e n t h e m i c e c i r -c a d i a n r h y t h m m o n i t o r e d b y a r u n n i n g - w h e e l ( 2 2 ) . A l t e r a t i o n o ft h e f r e e - r u n n i n g p e r io d b y s o m e t r e a t m e n t w a s o f t e n a s c r i b e d d i -r e c t ly t o t h e e f f e c t o f t h e t r e a t m e n t o n t h e p a c e m a k e r . H o w e v e r ,t h e o v e r t r h y t h m c o u l d b e d i s s o c i a t e d f r o m t h e u n d e r l y i n g p a c e -m a k e r ( 6 ) . I n a d d i t i o n , t h e f r e e - r u n n i n g p e r i o d i t s e lf c o u l d b ec h a n g e d s p o n t a n e o u s l y ( 2 , 1 6 ) . T h e r e f o r e , t h e f o l l o w i n g c r i t e ri aw e r e e m p l o y e d f o r t h e a n a l y s e s o f t h e p r e s e n t r e su l t s . 1 ) I n c a s et h a t t h e p e ri o d s o f p r e - a n d p o s t t r e a t m e n t r h y t h m s a r e t h e s a m e ,a ) p h a s e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o r h y t h m s a r e i n t e r p r e t e d a st h e e f f e ct o f m e t h a m p h e t a m i n e o n t h e l i g h t - e n t r ai n a b l e o sc i l l a to r( w h e e l - r u n n i n g r h y t h m s o f A - 2 , A - 5 ) . b ) A l a c k o f p h a s e d i ff e r -


5/9


R u n n i n ( .W h e e l

O.E~r

A - 4 A - 5 ( days )0

40

80

A n i m e >1 2 0

o.S

160

200

I I I I I I I |6 6 6 6 6 6 6 6

T i m e o f D a y ( h o u r s )FIG. 2. Triple-plotted actograms of rat A-4 and A -5. Rat activity was mon itored by a running-wheel (upper half) and by an Animex (lower half). Each pen deflection in the running-wheelrecords indicates 10 revolutions of the wheel. Records by an A nimex w ere missed accidentally forabout 3 weeks. For the details, see the legend of Fig. 1.

e n c e b e t w e e n t h e p r e - a n d p o s t t r e a t m e n t r h y t h m s i s i n t e r p r e t e dt h a t m e t h a m p h e t a m i n e d i d n o t a f f e c t t h e l i g h t - e n t r a i n a b l e o s c i l l a -t o r r e g a r d l e s s o f c h a n g e s i n t h e o v e r t r h y t h m d u r i n g t h e t r e a t m e n t( A n i m e x r e c o r d s o f A - 1 to A - 5 , B - 1 t o B - 5 , f e e d i n g r h y t h m o fB - 5 ) . 2 ) I n c a s e t h a t t h e f r e e - r u n n i n g p e r i o d o f p o s t t r e a t m e n tr h y t h m i s d i f f e r e n t f r o m t h a t o f t h e p r e t r e a t m e n t r h y t h m , t h ec h a n g e i n t h e p e r i o d i s d u e t o t h e m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n ta n d / o r t o t h e s p o n t a n e o u s a l t e r a t i o n . T h e p h a s e - s h i f t d u e t o t h es p o n t a n e o u s c h a n g e i n th e p e r i o d w a s e s t i m a t e d m a x i m u m l y ( n u m -b e r s i n p a r e n t h e s e s i n T a b l e 2 ) , a n d c o m p a r e d w i t h t h e a c t u a lphas e- s h i f t .F o r t he w h e e l - r u n n i n g rh y t h m s o f A - l , A - 3 , A - 4 a n d A - 6 , t h eo b s e r v e d p h a s e d i f f e r e n c e w a s g r e a t e r t h a n t h e e s t i m a t e d m a x i -m u m p h a s e d i f f e r e n c e , i n d i c a t i n g t h a t m e t h a m p h e t a m i n e a f f e c t e dt h e l i g h t - e n t r a i n a b l e o s c i l l a t i o n . I n t h e w h e e l - r u n n i n g r h y t h m s o fA - 7 , B - l , B - 2 , B - 3 a n d B - 4 , t h e o b s e r v e d p h a s e d i f f e r e n c e w a sn e g a t i v e a n d t h e e s t i m a t e d m a x i m u m p h a s e d i f f e r e n c e w a s p o s i -t i v e , i n d i c a t i n g t h a t a l a r g e r p h a s e - d e l a y t h a n t h e a c t u a l p h a s e -s h i f t m i g h t h a v e o c c u r r e d d u r i n g m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t .O n t h e o t h e r h a n d , i n A - 6 a n d A - 7 , t h e e s t i m a t e d m a x i m u m

p h a s e - s h i f t w a s m o r e n e g a t i v e t h a n t h e p h a s e - d e l a y s h i f t i n t h ep o s t t r e a t m e n t r h y t h m r e c o r d e d b y a n A n i m e x .

A c c o r d i n g t o t h e c r i t e r i a a b o v e m e n t i o n e d , m e t h a m p h e t a m i n et r e a t m e n t i s c o n c l u d e d t o l e n g t h e n t h e p e r i o d o f l i g h t - e n t r a i n a b l eo s c i l l a t i o n w h e n r a t s h a v e f r e e - a c c e s s t o a r u n n i n g - w h e e l . O n t h eo t h e r h a n d , i t d i d n o t a f f e c t th e p e r i o d o f l i g h t - e n t ra i n a b l e o s c i l -l a t i o n in I 0 o u t o f 1 2 r a ts w h e n l o c o m o t o r a c t i v i t y w a s m e a s u r e db y a n A n i m e x . F o r t h e r e m a i n i n g 2 r a t s , w e c o u l d n o t d e c i d ew h e t h e r m e t h a m p h e t a m i n e a f f e c t e d t h e l i g h t - e n t r a i n a b l e o s c i l l a -t o r o r n o t . T h e r e s u l t o f r a t B - 5 i s i n g o o d a c c o r d a n c e w i t h t h ea b o v e i n t e r p r e t a ti o n . B e c a u s e t h i s ra t s e l d o m r a n a w h e e l d e s p i t et h a t i t h a d f r e e - a c c e s s t o a r u n n i n g - w h e e l a n d t h e p h a s e - s h i ft w a sn o t o b s e r v e d b y m e t h a m p h e t a m i n e t r ea t m e n t.

T h e m e t h a m p h e t a m i n e e f f e c t s o n t h e c i r c a d i a n p e r i o d w a s t h es a m e w h e t h e r t h e m e a s u r e m e n t o f a c t i v i t y w a s s t a r t e d w i t h a r u n -n i n g - w h e e l ( g r o u p A ) o r w i t h a n A n i m e x ( g r o u p B ) . T h e r e f o r e ,t h e d i f f e r e n c e i n t h e d r u g e f f e c t i s n o t d u e t o t h e o r d e r i n u s i n gd i f f e r e n t a c t o g r a p h s o r t o a g i n g o f a n i m a l s . M e t h a m p h e t a m i n ew a s a d m i n i s t e r e d t o t h e s a m e r a t f o r t h e s a m e p e r i o d a n d i t i n -c r e a s e d a c t i v i t y l e v e l o f r a t s i n e i t h e r a c t o g r a p h i m m e d i a t e l y a f -


6/9

792 H O N M A , H O N M A A N D H I R O S H IG E

A - 6R u nW

A n i

{ i I i6 6 6 6

T i m e o f D a y ( h r )

A - 7 (days lr ' : , '~ ' , ~ . , ! : " ~ / : . ' . : ! ' : ~ 1 ~ : ! .

. . -~'.k;-...~i. ~.~.::~,;~.:- 8 0

- - 1 2 0

- - 1 6 0

- - 200

- - 2 4 0I I I I6 6 6 6

T i m e o f D a y ( h r)FIG. 3. Triple-plotted actograms of rat A-6 and A-7. Rat activity was monitored by a running-wheel (upper half) and by an Animex (lower half). Each pen deflection in the running-wheelrecords indicates 10 revolutions of the wheel. R ecord by an A nimex w as missed accidentally forabout a week in A-7. For rat A-6, methamphetamine concentration was increased to 0.01% on the42nd and 38th days of the drug treatment in the first and second series of the experiment, respec-tively. The treatment with 0.01% methamphetamine was continued for 22 days and 14 days in thefirst and second series of experiments, respectively. For the details, see the legend o f Fig. 1.

t e r t h e s ta r t o f th e t r e a t m e n t . Y e t i t l e n g t h e n e d o n l y t h e p e r i o d o fw h e e l - r u n n i n g r h y t h m . T h e r e s u l t i n d i c a t e s t h a t t h e l e n g t h e n i n go f t h e t a u i s n o t th e d i r e c t e f f e c t o f m e t h a m p h e t a m i n e o n t h e c i r -c a d i a n c l o c k .

W i t h o u t a n y d r u g t r e a t m e n t , f r e e - r u n n i n g p e r i o d s c a n b ec h a n g e d b y c h a n g i n g t h e a c t o g r a p h . R e c e n t l y , Y a m a d a e t a l . o b -s e r v e d a s h o r t e r f r e e -r u n n i n g p e r i o d i n t h e w h e e l - r u n n i n g r h y t h mt h a n t h e r h y t h m m e a s u r e d b y a n A u t o m e x , w h i c h h a s a s i m i l a rp r i n c i p l e i n m e a s u r i n g a c t i v i t y t o A n i m e x ( 2 3 ) . T h e y a l s o o b -s e r v e d a n e g a t i v e c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e n u m b e r o f w h e e l - r e v o -l u t i o n s a n d t h e p e r i o d o f w h e e l - r u n n i n g r h y t h m ( 2 0 ) . S u c h an e g a t i v e c o r r e l a t i o n w a s a l s o d e t e c t e d i n m i c e b y E b i h a r a e t a l .( 4 ) . T h e d i f f e r e n c e i n t a u b y a c t o g r a p h w a s c o n f i r m e d i n t h ep r e s e n t e x p e r i m e n t b e t w e e n t h e p o s t t r e a t m e n t f r e e - r u n o f S e r i e s Ia n d t h e p r e t r e a t m e n t f r e e - r u n o f S e r i e s I I . T h e s e f i n d i n g s s u g g e s tt h a t t h e p e r i o d o f c i r c a d i a n p a c e m a k e r d e p e n d s o n t h e a c t i v i t yl e v e l in i n t a c t a n i m a l s w i t h n o d r u g t r e a t m e n t . H o w e v e r , t h i s r e -

l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e c i r c a d i a n p e r i o d a n d a c t i v i t y l e v e l i s n o ta p p l i c a b l e t o t h e m e t h a m p h e t a m i n e e f f e c t s . M e t h a m p h e t a m i n ei n c r e a s e s w h e e l - r e v o l u t i o n s m a r k e d l y i n b o t h S C N - i n t a c t a n d - l e -s ioned r a t s ( 9 ) , bu t there i s a pos i t ive cor r e l a t ion be tween thed o s e o f m e t h a m p h e t a m i n e a n d t h e p e r i o d o f m e t h a r n p h e t a m i n e -induce d rhy thms in SC N- les ion ed r a t s ( 8 , 10 , 11) .

A n u m b e r o f n e u r o t r o p i c a g e n t s a r e r e p o r t e d t o a f f e c t t h el igh t - en t r a inab le c i r cad ian os c i l l a t ion in roden t s (1 , 17 , 21 , 24) .F u r t h e r m o r e , n o t o n l y s u c h c h e m i c a l s , b u t i n d u c e d r u n n i n g a n di n t e r a c t i o n s w i t h o t h e r a n i m a l s c a n p h a s e - s h i f t t h e l o c o m o t o rr h y t h m i n h a m s t e r s ( 1 4 , 1 8 ) . A l l t h e s e f i n d i n g s w e r e o b t a i n e d b ym e a s u r i n g w h e e l - r u n n i n g a c t i v i t y . T h e p r e s e n t r e s u l ts i n d i c a t e t h a tt h e w h e e l - r u n n i n g a c t i v i t y is n o t o n l y t h e b e h a v i o r a l o u t p u t o f t h ec i r c a d i a n s y s t e m b u t i s a p o t e n t f a c t o r w h i c h m o d u l a t e s t h e s y s -t e m . A n d i t m i g h t b e p o s s i b le t h a t t h e c h e m i c a l a g e n t s a f f e c t th ec i r c a d i a n c l o c k i n d i r e c t ly t h r o u g h a n a c t i v a t i o n o f t h e w h e e l -r u n n i n g .


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A n i m eB -I B -2 B -3 (days)

"I i~':; ~

I I I I6 6 6 6

I t

Time of Day (hours)

1 ~ ~ =' 2 ~ _: : ~ _ ~ . ~ - . ~- - 1 2 0[ i - 2 0 0

I / i I6 6 6 6

FIG. 4. Triple-plotted actograms of rat B-l, B-2 and B-3. Rat activity was recorded by an Animex (upper half) andby a running-wheel (lower half). Arrowheads indicate the day on which rats were transfered from a Plexiglas cageto a cage outfitted with a running-wheel. Each p en deflection in the running-wheel record indicates 6 revolutions ofthe wheel in B-1 and B -3, and 4 revolutions in B-2. Fo r the details, see the legend of Fig. 1.

M e t h a m p h e t a m i n e m a r k e d l y m o d i f i e d a n o v e r t l o c o m o t o rr h y t h m m o n i t o r e d b y a n A n i m e x b u t d i d n o t c h a n g e t h e f r e e - r u n -n i n g p e r i o d . I n c o n t ra s t , m e t h a m p h e t a m i n e l e n g t h e n e d t h e p e r i o do f l o c o m o t o r r h y t h m m e a s u r e d b y a r u n n i n g - w h e e l , d e s p i t e l e s sr e m a r k a b l e c h a n g e s i n t h e o v e r t l o c o m o t o r r h y t h m . O n t h e o t h e rh a n d , i n r a ts w i t h n o m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t , r e v o l u t i o n o fr u n n i n g - w h e e l s h o r t e n e d t h e f r e e - ru n n i n g p e r i o d o f l o c o m o t o rr h y t h m . I t is n o t e a s y t o e x p l a i n t h e s e f i n d i n g s s i m p l y b y t w o i n -d e p e n d e n t o s c i l l a t o r s w i t h a d i f f e r e n t p e r i o d , a l i g h t - e n tr a i n a b l eo s c i l l a t o r i n th e S C N a n d t h e e x t r a - S C N o s c i l l a t o r w h i c h e x p r e s s e sr h y t h m s b y m e t h a m p h e t a m i n e ( 8 , 1 0 ) . I t i s n o t k n o w n w h e t h e rm e t h a m p h e t a m i n e i n d u c e s a n o s c i l l a t i o n n e w l y o r i t a c t i v a t e s a ne n d o g e n o u s o s c i l l a t i o n w h i c h i s n o t e x p r e s s e d o v e r t l y i n S C N - l e -s i o n e d a n i m a l s . T h e l a t t e r p o s s i b i l it y i s s u g g e s t e d b y a n o b s e r v a -t i o n t h at a s e c o n d a r y o s c i l l a t i o n w i t h a p e r i o d l o n g e r t h a n t a u w a se x p r e s s e d o n l y d u r i n g t h e a c t i v i t y t i m e ( 3 ) , a n d a l s o b y t h e f in d -i n g s u g g e s t i n g t h a t t h e S C N p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n m a i n t a i n -i n g t h e a c t i v i t y l e v e l ( 1 2 ) .W e d o n o t k n o w a n i n t r i n s i c p e r i o d o f m e t h a m p h e t a m i n e - i n -d u c e d r h y t h m , b e c a u s e i t i s e x p r e s s e d o n l y u n d e r t h e d r u g t r e a t -m e n t . B u t t h e p e r i o d o f t h e rh y t h m c h a n g e d d o s e - d e p e n d e n t l y(8 , 10) . I f t he in t r ins i c per iod o f th is os c i l l a to r i s s hor t e r than tha to f l i g h t - e n t r a i n a b l e o s c i l l a t o r , t h e i n t e r a c t i o n o r m u t u a l c o u p l i n gb e t w e e n t h e t w o o s c i l l a t o r s w o u l d r e s u l t i n t h e s h o r t e n i n g o f t h ec i r c a d i a n p e r i o d . I f th e c o u p l i n g i s f u r th e r a s s u m e d t o b e s t r e n g t h -e n e d b y w h e e l - r e v o l u t i o n s , w e c a n e x p e c t t h e s h o r t e n i n g o f th ec i r c a d i a n p e r i o d b y a r u n n i n g - w h e e l b u t n o t b y a n A n i m e x i n

S C N - i n t a c t r at s . W e c a n a l s o e x p e c t t h e l e n g t h e n i n g o f t h e c i r c a -d i a n p e r i o d u n d e r m e t h a m p h e t a m i n e t r e a t m e n t b y a r u n n i n g - w h e e lb u t n o t b y a n A n i m e x , b e c a u s e m e t h a m p h e t a m i n e l e n g t h e n s t h ep e r i o d o f S C N - i n d e p e n d e n t o s c i l l a t o r a n d w h e e l - r e v o l u t i o n ss t r e n g t h e n t h e c o u p l i n g b e t w e e n t h e t w o o s c i l l a t o r s . W i t h o u tw h e e l - r u n n i n g , a n d , t h e r e f o r e , w i t h o u t c o u p l i n g , o v e r t l o c o m o t o rr h y t h m s w o u l d b e r e m a r k a b l y m o d i f ie d u n d e r m e t h a m p h e t a m i n et r e a t m e n t , b e c a u s e a p a r t o f a c t i v i t y c o m p o n e n t i s r e g u l a t e d b ye i t h e r o f tw o o s c i l l a ti o n s . T h i s i s a c a s e o f t h e l o c o m o t o r r h y t h m sm e a s u r e d b y a n A n i m e x .

Thus i t i s pos s ib le to exp la in the p r es en t r es u l t s s ys temat i ca l lyb y t w o a s s u m p t i o n s ; a n i n t r i n s ic p e r i o d o f m e t h a m p h e t a m i n e - i n -d u c e d r h y t h m i s s h o rt e r t h a n th a t o f l i g h t- e n t r a i n a b l e r h y t h m , a n dw h e e l - r e v o l u t i o n s s t r e n g t h e n t h e c o u p l i n g b e t w e e n t h e t w o o s c i l -l a t o rs . H o w e v e r , o t h e r e x p l a n a t i o n s a r e , o f c o u r s e , n o t e x c l u d e d .A l t h o u g h t h e u n d e r l y i n g m e c h a n i s m s t i l l r e m a i n s t o b e e l u c i -d a t e d , t h e p r e s e n t r e s u l t c l e a r l y s h o w e d t h a t m e t h a m p h e t a m i n et r e a t m e n t l e n g t h e n e d t h e p e r i o d o f t h e l i g h t - e n t r a i n a b l e c i r c a d i a no s c i l l a t io n w h e n r a t s h a d f r e e a c c e s s t o a r u n n i n g - w h e e l . B u t t h es a m e t r e a t m e n t d i d n o t a f f e c t t h e l i g h t - e n t r a i n a b l e o s c i l l a t o rw h e n r a t s d i d n o t r u n a w h e e l . I t i s c o n c l u d e d t h a t t h e m e t h a m -p h e t a m i n e e f f e c t s o n t h e c i r c a d i a n p a c e m a k e r d e p e n d o n t h e a c -t o g r a p h .

A C K N O W L E D G E M E N T S

This work was supported in part by Grants from the Ministry of Edu-cation, Science and Culture of Japan (Nos. 63480113 and 02670062).


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7 9 4 H O N M A , H O N M A A N D H I R O S H I G E

A n i m e xB - 4 B 5 (da ys)

0

8

E~o:E

4 0

8 0

R u n n i n gW h e e l

E

e~

E

: : .~ : . .- .~ .. . - . . . . . . . .

I I I Ib 6 6 6T i m e o f D a y ( h o u r s )

1 2 0

1 6 0\

I I I [6 6 6 6

F IG . 5 . T r i p l e -p l o t t e d a c t o g ra m s o f r a t B -4 a n d B -5 . R a t a c t i v i t y wa s r e c o rd e d b y a n An i m e x (u p -p e r h a l f ) a n d b y a ru n n i n g -wh e e l ( l o we r h a l f ) . E a c h p e n d e f l e c t i o n i n d i c a t e s 4 r e v o l u t i o n s o f t h ewh e e l i n B -4 a n d o n e r e v o l u t i o n i n B -5 . F o r t h e d e t a i l s , s e e t h e l eg e n d o f F i g . 1 .

R E F E R E N C E S1 . A l b e r s , H . E . ; F e rn s , C . F . N e u ro p e p t i d e Y : ro l e i n l i g h t -d a rk c y c l ee n t r a i n m e n t o f h a m s t e r c i r c a d i a n rh y t h m s . Ne u ro s c i . L e t t . 5 0 : 1 6 3 -168; 1984.2 . As c h o f f , J . C i r c a d i a n rh y t h m s : i n f l u e n c e s o f i n t e rn a l a n d e x t e rn a lf a c t o r s o n t h e p e r i o d m e a s u re d i n c o n s t a n t c o n d i t i o n s . Z . T i e rp s y -c h o l . 4 9 : 2 2 5 -2 4 9 ; 1 9 7 9 .3 . D a v i s , F . C . ; M e n a k e r , M . Ha m s t e r s t h ro u g h t i m e ' s w i n d o w: t e m -p o ra l s t ru c tu re o f h a m s t e r l o c o m o t o r rh y t h m i c i t y . Am . J . P h y s i o l .2 3 9 : R 1 4 9 -R 1 5 5 ; 1 9 8 0 .4 . E b i h a ra , S . ; T s u j i , K . ; Ko n d o , K . S t r a in d i f f e r e n c e o f t h e m o u s e ' sf r e e - ru n n i n g c i r c a d i a n rh y t h m i n c o n t i n u o u s d a rk n e s s . P h y s i o l . B e -h a v . 2 0 : 7 9 5 -7 9 9 ; 1 9 7 8 .5 . Ho n m a , K . ; Ho n m a , S . ; H i ro s h i g e , T . R e s p o n s e c u rv e , f r e e - ru n n i n gp e r i o d , a n d a c t iv i t y t i m e i n c i r c ad i a n l o c o m o t o r rh y t h m o f r a t s . J p n .J . P h y s i o l . 3 5 : 6 4 3 -6 5 8 : 1 9 8 5.6 . Ho n m a , K . ; Ho n m a , S . ; H i ro s h i g e , T . D i s o rg a n i z a ti o n o f t h e r a t a c -t i v i t y rh y t h m b y c h ro n i c t r e a t m e n t w i t h m e t h a m p h e t a m i n e . P h y s i o l .B e h a v . 3 8 : 6 8 7 -6 9 5 ; 1 9 8 6 .7 . H o n m a , K . ; H o n m a , S . E f f e c t s o f m e t h a m p h e t a m i n e o n d e v e l o p m e n to f c i r c a d ia n rh y t h m s i n r a t s . B ra i n De v . 8 : 3 9 7 -4 0 1 ; 1 9 8 6.8 . Ho n m a , K . ; Ho n m a , S . ; H i ro s h i g e , T . A c t i v i ty rh y t h m s i n t h e c ir c a -

d i a n d o m a i n a p p e a r i n s u p ra c h i a s m a t i c n u c l e i l e s i o n e d r a t s g i v e nm e t h a m p h e t a m i n e . P h y s i o l . B e h a v . 4 0 : 7 6 7 -7 7 4 ; 1 9 8 7.9 . H o n m a , S . ; Ho n m a , K . ; S h i r a k a wa , T . ; H i ro s h i g e , T . R h y t h m s i nb e h a v i o r s , b o d y t e m p e ra t u re a n d p l a s m a c o r t i c o s t e ro n e i n S C N l e -s i o n e d r a t s g i v e n m e t h a m p h e t a m i n e . P h y s i o l . B e h a v . 4 4 : 2 4 7 -2 5 5 ;1988.1 0 . Ho n m a , S . ; Ho n m a , K . ; H i ro s h i g e , T . M e t h a m p h e t a m i n e in d u c e dl o c o m o t o r rh y t h m e n t r a i n s to r e s t r i c t e d d a il y f e e d i n g i n S C N l e s i o n e dra t s . P h y s i o l . B e h a v . 4 5 : 1 0 5 7 -1 0 6 5 ; 1 9 8 9.1 1 . H o n m a , S . ; Ho n m a , K . ; H i ro s h i g e , T . C i r c a d i a n s y s t e m i n ra ts : o s -c i l la t o r s w i t h i n a n d o u t s i d e t h e S C N. In : H i ro s h i g e , T . ; Ho n m a , K . ,e d s . C i r c a d i a n c l o c k s a n d e c o l o g y . S a p p o ro : Ho k k a i d o Un i v . P re s s ;1 9 8 9 : 1 0 4 -1 1 7 .1 2 . J o h n s o n , R . F . ; M o o re , R . Y . ; M o r i n , L . P . R u n n i n g wh e e l a c ti v i t yi n h a m s t e r s w i t h h y p o t h a l a m i c d a m a g e . P h y s i o l . B e h a v . 4 3 : 7 5 5 -763; 1988.1 3 . M o r i m a s a , T . ; W i rz - J u s t ic e , A . ; Kra e u c h i , K . ; Are n d t , J . ; B a u m a n n ,J . ; Ha e u s l e r, A . ; De g e n , P . ; F e e r , H . C h ro n i c m e t h a m p h e t a m i n e a n di t s w i t h d ra wa l m o d i fy b e h a v i o ra l a n d n e u ro e n d o c r i n e c i r c a d i a nrh y t h m s . P h y s i o l . B e h a v . 3 9 : 6 9 9 -7 0 5 ; 1 9 8 7 .1 4 . M ro s o v s k y , N . P h a s e r e s p o n s e c u rv e s fo r s o c i a l e n t r a i n m e n t . J .


9/9

M E T H A M P H E T A M I N E L E N G T H E N S T H E C I R C A D I A N P E R I O D 7 9 5

Comp. Phys io l . [A] 162:35--46; 1988.1 5 . O m a t a , K . ; K a w a m u r a , H . T h e e f f e c t s o f m e t h a m p h e t a m i n e u p o nc i r c a d i a n rh y t h m s i n m u l t i p l e u n i t a c ti v i t y i n s i d e a n d o u t s i d e t h e s u -p ra c h i a s m a t i c n u c l e u s i n t h e g o l d e n h a m s t e r (Mesocricetus auratus).Ne u ro s c i . L e t t . 9 5 : 2 1 8 -2 2 2 ; 1 9 8 6 .1 6 . P i t t e n d r i g h , C . S . ; Da a n , S . A fu n c t i o n a l a n a l y s i s o f c i r c a d i a n p a c e -m a k e r s i n n o c t u rn a l ro d e n t s . I . T h e s t a b i l i t y a n d l a b i li t y o f s p o n t a n e -o u s f r e q u e n c y . J . C o m p . P h y s i o l . 1 0 6 : 2 2 3 -2 5 2 ; 1 9 7 6.1 7 . R e d m a n , J . ; Arm s t ro n g , S . ; Ng , K . T . F re e - ru n n i n g a c ti v i t y rh y t h m si n t h e ra t: e n t r a i n m e n t b y m e l a t o n i n . S c i e n c e 2 1 9 : 1 0 8 9 -1 0 9 1 ; 1 9 8 3.1 8 . R e e b s , S . G . ; M ro s o v s k y , N . L a rg e p h a s e - s h i f t s o f c i r c a d ia n rh y t h m sc a u s e d b y i n d u c e d ru n n i n g i n a r e e n t r a i n m e n t p a ra d i g m : T h e ro l e o fp u l s e d u ra t io n a n d l i g h t . J . C o m p . P h y s i o l . [A] 1 6 5 : 8 1 9 -8 2 5 ; 1 9 8 9.1 9 . S o k o l o v e , P . G . ; B u s h e l l , W . N . T h e c h i s q u a re p e r i o d o g ra m : i t su t i li t y fo r a n a ly s i s o f c i r ca d i a n rh y t h y m s . J . T h e o r . B i o l . 8 : 1 4 9 -1 5 7 ;

1983.

2 0 . T a k a h a s h i , K . ; Ya m a d a , N . ; S h i m o d a , K . ; Oh i , K . ; S h i o i r i , T . ; T a -k a h a s h i , S . E n v i ro n m e n t a l f a c to r s c a n a f f e c t t h e c i rc a d i a n s y s t e m i nra t s . I n : H i ro s h i g e , T . ; Ho n m a , K . , e d s . C i r c a d i a n c l o c k s a n d e c o l -o g y . S a p p o ro : Ho k k a i d o Un i v . P re s s ; 1 9 8 9 : 8 5 -9 3 .2 1 . T u re k , F . W . ; L o s e e -O l s o n , S . A b e n z o d i a z e p i n e u s e d i n t h e tr e a t -m e n t o f i n s o m n i a p h a s e - s h i f t s t h e m a m m a l i a n c i r c a d i an c l o c k . Na -t u re 3 2 1 : 1 6 7 -1 6 8 ; 1 9 8 6.2 2 . v o n B o d m a n , K . D i e W i r k u n g v o n P h a r m a k a a u f K u r z ze i t sc h a t zu n gu n d c i r e a d i a n e P e r i o d i k v o n S a u g e t i e r e n . Z . Ve rg l . P h y s i o l . 6 8 : 2 7 6 -292; 1970.2 3 . Ya m a d a , N . ; S h i m o d a , K . ; Oh i , K . ; T a k a h a s h i , K . C h a n g e i n p e r i o do f f r e e - ru n n i n g rh y t h m s d e t e rm i n e d b y t wo d i f f e r e n t t o o l s i n b l i n d e dra t s . P h y s i o l . B e h a v . 4 2 : 8 7 -9 1 ; 1 9 8 8 .2 4 . Z a t z , M . ; He rm e n h a m , M . A . In t r a v e n t r i c u l a r c a rb a c h o l m i m i c s t h ep h a s e - s h i f t i n g e f f e c t o f l i g h t o n t h e c i r c a d i a n rh y t h m o f w h e e l - ru n -n i n g a c t iv i t y . B ra i n R e s . 2 1 2 : 2 3 4 -2 3 8 ; 1 9 8 1.

A n i t aB - 5

Anim~B - 5 ( d a y s )

0

4 0

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R u n n lW h e l

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I I i6 6 6 6D a y ( h o u r s )

F IG. 6 . S i m u l t a n e o u s l y r e c o rd e d f e e d i n g p e r i o d i c i t i e s ( l o we r , r i g h t ) a n d wh e e l - ru n n i n g( l o we r , l e f t ) o f r a t B -5 . E a c h p e n d e f l e c t i o n i n d i c a t e s o n e r e v o l u t i o n o f t h e wh e e l a n d o n ea p p ro a c h t o t h e fo o d c u p . Ac t o g ra m s a r e t r i p l e -p l o t t e d . Up p e r h a l v e s o f a c t o g ra m s a r e t h el o c o m o t o r a c t iv i t y r e c o rd e d b y a n A n i m e x . T h e l e f t a c to g ra m i s t h e s a m e a s t h a t i ll u s t r a te di n F i g . 5 . F o r t h e d e t a i l s , s e e t h e l e g e n d o f F i g . 1 .

meth activity depends on actogram

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