Patogenesi delle infezioni batteriche

Patogenesi delle infezioni batteriche

Patogenimicrorganismi capaci di causare

malattia

Commensali microrganismi non patogeni che vivononell’ospite

Opportunisti microrganismi che causano malattia

solo in presenza di condizioni favorenti (patologia associata ad alterazioni delle difese immunitarie)

Microbes and humans

Very few microbes arealways pathogenic

Many microbes arepotentially pathogenic

Most microbes arenever pathogenic

MICROBIOTA COMMENSALE

• Composto in prevalenza di batteri, ma anche di miceti e protozoi

• Viene acquisito durante e subito dopo la nascita

• Cambia continuamente durante tutta la vita

• In differenti regioni dello stesso apparato si può avere un tipo di flora microbica differente

Funzioni importanti della

popolazione microbica residente

PatogenicitàPatogenicità

• virulenza batterica virulenza batterica PROCESSO PROCESSO MULTIFATTORIALEMULTIFATTORIALE

• carica batterica (numero iniziale di carica batterica (numero iniziale di

batteri che infettano)batteri che infettano)• stato di salute, in particolare immunitario, stato di salute, in particolare immunitario,

dell’ospite dell’ospite

Host immune

response

Le superfici corporee come siti di infezione e di diffusione batterica.

Infezioni esogene

il microrganismo agente eziologico (patogeno obbligato o convenzionale, alloctono) proviene dall'esterno direttamente o indirettamente attraverso veicoli inanimati o vettori animati

-ingestione di cibi o bevande contaminate-inoculazione diretta (punture di insetti, morsi di animali, trasfusioni) o penetrazione traumatica (ferite)-via aerea -via sessuale -trasmissione verticale

Infezioni endogene

il microrganismo agente eziologico (patogeno opportunista o condizionale, autoctono) non è normalmente patogeno o lo è molto poco e riesce a provocare malattia solo se le difese dell'organismo sono malfunzionanti (immunodepressione, immunosoppressione, età dell'ospite); spesso microrganismi della popolazione microbica normale si spostano in altre sedi dell'organismo, in seguito a traumi, ferite, ecc. (es. infezioni delle vie urinarie causate da batteri o miceti intestinali)

BIOFILM

Matrice mucopolisaccaridica extracellulare prodotta dai batteri; ricopre completamente

la cellula batterica, fino a costituire un biofilm microbico, definito come una comunità di germi

immersi in tale matrice esopolisaccaridica

Penetrazione e disseminazione nei tessuti Penetrazione e disseminazione nei tessuti profondi dell’ospiteprofondi dell’ospite

• Distruzione del tessuto

• Meccanismi di internalizzazione

L’invasione dei tessuti dell’ospite può essere facilitata dalla produzione di proteine extracellulari che agiscono localmente per facilitare la crescita e la diffusione del patogeno e/o per danneggiare le cellule dell’ospite: INVASINE

Fattori di diffusione

ialuronidasi (streptococchi, stafilococchi, clostridi)collagenasi (Clostridium histolyticum, C. perfringens)neuraminidasi (Vibrio cholerae, Shigella dysenteriae)Chinasi (streptococchi, stafilococchi)Elastasi (P. aeruginosa)

INVASINE

Enzimi digestivi extracellulari

proteasi

lipasi

glicoidrolasi

nucleasi

Enzimi che causano citolisi

emolisine (streptococchi, stafilococchi, clostridi)

fosfolipasi (C. perfringens)

Due meccanismi di penetrazione

•Distruzione del tessuto

•Meccanismi invasivi che consentono di penetrare direttamente nelle cellule

dell’epitelio (utilizzati anche per penetrare nei fagociti professionali)

Batteri che si internalizzano in cellule non- immuni mediante invasine                                                                                                                                                              

Alcuni batteri producono molecole di adesione dette invasine che attivano l’apparato citoscheletrico della cellula ospite permettendo al batterio di entrare nella cellula per fagocitosi. Tali batteri possiedono un

sistema di secrezione di tipo III. Quando il batterio contatta le cellule eucariotiche non immuni, rilascia al loro interno proteine che rendono tali cellule capaci di inglobare il batterio, all’interno di un vacuolo.

Successivamente il batterio viene liberato dal vacuolo e si moltiplica nel citoplasma della cellula.

Fig. 1. Protein-secretion systems in Gram-negative bacteria.

Membrana batterica esterna

Membrana batterica interna

Membrana cellula ospite

Sistemi di secrezione di tipo III

Tipo III

Periplasma

Questo sistema è usato da numerosi batteri, come: Salmonelle, Shigelle, Yersinie, E. coli EPEC e EHEC, Vibrioni, Chlamydia spp, Pseudomonas aeruginosa. Il sistema delle Salmonelle è codificato da 3 isole cromosomiche di patogenicità. Nelle Shigelle i geni codificanti il sistema III sono situati invece in un plasmide.

Sistema composto da un complesso di oltre 20 proteine che si assemblano in un canale altamente regolato che attraversa la membrana interna, il periplasma e la membrana esterna, a guisa di siringa munita di relativo ago da iniezione che penetra nella membrana della cellula bersaglio.

Shigella Passing Through the Mucous Membraneand Invading Mucosal Epithelial Cells

Meccanismi di difesa

Barriere: meccanismi chimico-fisici

Risposte immuni innate

Risposte immuni adattative

- Presenza di capsula

- Distruzione dei fagociti

- Inibizione della opsonizzazione

- Inibizione della fusione fagolisosomica

- Sopravvivenza all’interno del fagocita

- Resistenza agli enzimi lisosomiali

Evasione dei meccanismi difensivi dell’immunità naturale

Vari meccanismi adottati dai microrganismi per evadere la fagocitosi.

A,B,C: il germe evita di farsi fagocitare; D,E,F: il batterio sopravvive all’interno dei fagociti

A B C

D E F

Evasione dei meccanismi difensivi dell’immunità naturale

EVASIONE DEI MECCANISMI DIFENSIVI DELL’IMMUNITÀ ACQUISITA

- Inattivazione di IgA secretorie mediante la produzione di IgA proteasi (es: Neisserie)

- Mimetismo molecolare:presenza di Ag batterici molto simili od identici a quelli dell’ospite

- Variazione di fase/antigenica:possibilità di espressione on/off o di variazione periodica del proprio repertorio antigenico

- Esistenza di tipi antigenici multipli:molti batteri patogeni esistono in natura come tipi antigenici multipli in modo da aumentare la possibilità per la specie di “trovare” un ospite non immunizzato

- Induzione nell’ospite di uno stato di immunosoppressione:alcuni patogeni,causano uno stato di immunosoppressione nell’ospite che determina una ridotta capacità di rispondere a tutti gli Ag inclusi quelli del patogeno- Localizzazione in siti inaccessibili (replicazione intracellulare)

Sviluppo dei segni e dei sintomi della malattia

• Danno tissutale aspecifico da prodotti del metabolismo

• Danno tissutale da enzimi degradativi

• Produzione/rilascio di tossine

• Capacità di componenti del cell wall di stimolare il rilascio di chemochine e citochine infiammatorie

• Capacità di indurre risposte autoimmuni

Produzione/rilascio di tossine

*esotossine

*endotossine

• Tossine emolitiche• Tossine che alterano il contenuto intracellulare di AMP- ciclico• Tossine che inibiscono la sintesi proteica cellulare• Tossine che interferiscono con il rilascio di neurotrasmettitori• Superantigeni

Principali gruppi di esotossine (classificate per meccanismo d’azione)

• tossine citolitiche (emolisine o citolisine) enzimi che producono pori nella membrana cellulare,

digeriscono materiali cellulari, alterano la composizione della membrana

Tossine che alterano il contenuto intracellulare di AMP- ciclico

(azione catalitica ADP-ribosilante):

* tossina colerica

* tossina pertossica

* tossina termolabile di E. coli

.                                                             

Tossine che alterano il contenuto

intracellulare di AMP- ciclico (azione

enzimatica adenilato ciclasica):

* Fattore I o edema factor di Bacillus anthracis:

e’ una adenilato ciclasi batterica che provoca

aumento di AMPc intracellulare

Tossine che inibiscono la sintesi proteica cellulare:

* tossina difterica

* tossina di Shiga di Shigella dysenteriae

* tossina A di Pseudomonas aeruginosa

ADP-ribosilazione

Tossine (neurotrope) che interferiscono con il rilascio di

neurotrasmettitori:

* tossina tetanica

* tossina botulinica

Tossina botulinica: componente H (heavy, si lega al recettore) e componente L (light, zincopeptidasi)

Tossina tetanica

Superantigeni

% popolazione linfociti T attivata0,0001-0,01% 2-20%

Isole di Patogenicita’ (Pathogenicity Islands, PAI)

* * Gruppo di geni che codificano per peculiari proprietà

patogene

* Riuniti in precisi segmenti di DNA genomico (isole)

* Caratterizzano la patogenicità di batteri di una

stessa specie differenziandoli da batteri non

patogeni

Physiologic Action of Lipopolysaccharide (LPS)from the Gram-Negative Cell Wall                                             

Harmful Effects of LPSfrom the Gram-Negative Cell Wall

ENDOTOSSINE

ARDS: Acute respiratory distress syndromeDIC: Disseminate Intravasal CoagulationMOSF: Multi-Organ System Failure

The Effects of Peptidoglycan Fragments and Lipoteichoic Acid Released During Gram-Positive Infections

The Harmful Effects of Peptidoglycan Fragments and Lipoteichoic Acid Released During Gram-Positive Infections

Sviluppo dei segni e dei sintomi della malattia

• Danno tissutale aspecifico da prodotti del metabolismo

• Danno tissutale da enzimi degradativi

• Produzione/rilascio di tossine

• Capacità di componenti del cell wall di stimolare il rilascio di chemochine e citochine infiammatorie

• Capacità di indurre risposte autoimmuni