Nestlé Nutrition Workshop SeriesPediatric Program Volume 61

Um Período Crítico:de Antes da Concepção até 24 Meses de Idade

© 2007, Nestec Ltd., avenue Nestlé 56, CH-1800 Vevey, Suíça.Impresso por Les Presses de la Venoge S.A., CH-1026 Denges, Suíça.

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© 2007, Nestec Ltd., Vevey, Suíça

Nestlé Nutrition Workshop SeriesPediatric Program Volume 61

Um Período Crítico:de Antes da Concepção até 24 Meses de Idade

EditoresDavid J.P. Barker

Renate Bergmann

Pearay L. Ogra

Bali, Indonésia, 1-5 de abril de 2007

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Índice

iv Prefácio

1 A Biologia do Crescimento

Noël Cameron

6 Crescimento e Desenvolvimento de Doenças na

Vida Futura

David J. P. Barker

9 O Papel do Crescimento no Desenvolvimento

do Coração

Kent L. Thornburg, Samantha Louey e George D. Giraud

12 Crescimento e Desenvolvimento Ósseo

Cyrus Cooper

15 O Papel dos Genes no Crescimento e na

Saúde Futura

Johan G. Eriksson

18 Nutrição Materna Antes e Durante a Gravidez

Theresa O. Scholl

20 Diabetes Gestacional, Macrossomia e Programação

Nutricional Perinatal

A. Plagemann, T. Harder e Joachim W. Dudenhausen

23 Desnutrição e Crescimento Intrauterino Restrito

(CIUR)

Renate L. Bergmann, Karl E. Bergmann e

Joachim W. Dudenhausen

27 Crescimento e Nutrição, os Primeiros Seis Meses

L.Å. Hanson, S. Zaman, B. Werner, L. Håversen, C. Motas,

M. Moisei, I.Mattsby-Baltzer, S. Lange, M. Banasaz,

Midtvedt, E. Norin e S.-A.Sifverdal

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30 Crescimento nos Dois Primeiros Anos de Vida

Dennis M. Bier

32 Efeitos do Ambiente no Amadurecimento

Imunológico, nas Respostas Imunológicas

e no Surgimento de Doenças

Pearay L. Ogra e Robert C. Welliver Sr.

37 Indução de Imunidade Específi ca por Antígeno em

Recém-Nascidos e Crianças

Christopher B. Wilson e Tobias R. Kollmann

40 Crescimento e Interações Hospedeiro-Patógeno

Andrew M. Prentice, Momodou K. Darboe e M. R. C. Keneba

44 Flora Microbiana Neonatal e Surgimento de Doenças

Milo F. Vassallo e W. Allan Walker

48 Impacto das Infecções Virais (e parasíticas) Fetais

e Neonatais no Desenvolvimento Subsequente e no

Surgimento de Doenças

Yvonne A. Maldonado

52 Infl uências Ambientais no Desenvolvimento do Sistema

Imunológico: Consequências no Surgimento de Doenças

Bengt Björkstén

55 Lista dos Palestrantes

iv

Prefácio

O 61o Nestlé Nutrition Workshop Series – Pediatric Program, intitulado “Um Período Crítico: de antes da Concepção até 24 Meses de Idade”, ocorreu em Bali, Indonésia, no início de abril de 2007. O tema segue a proposta original dessa série de workshops, de abordar a importância da nutrição adequada durante a gravidez, a lactação e a infância para a saúde futura, sob diversos pontos de vista. Na realidade, já o primeiro Nestlé Nutrition Workshop, em 1980, presi-dido por John Dobbing, focou o papel da nutrição da futura mãe na regulação do crescimento fetal, sob o tema “Nutrição Materna na Gravidez – Comendo por Dois”. Alguns anos depois, o 36o workshop, “Consequências a Longo Prazo da Alimentação Inicial”, presidido por John Boulton, Zvi Laron e Jean Rey, lidou principalmente com o impacto da nutrição recebida na primeira infância sobre os estados de saúde na vida futura, que abrangem desenvolvimento mental, obesidade, doença cardiovascular e resposta imunológica. Na oca-sião, David Barker mostrou as consequências em longo prazo da alimentação inicial para o crescimento do feto e também levantou a questão da importância potencial da nutrição pré-gravidez para o desenvolvimento fetal.

Em 2004-2005, três Nestlé Nutrition Workshops debateram vários aspectos dos efeitos de mais longo prazo na saúde provocados pela nutrição durante a gravidez, a primeira infância e a infância:

55o: “O Impacto da Nutrição Materna na Prole” Presidentes: Gerard Hornstra, Ricardo Uauy e Xiaoguang Yang

56o: “Alimentação durante o Final da Primeira Infância e o Início da Infância: Impacto na Saúde” Presidentes: Olle Hernell e Jacques Schmitz

57o: “Prevenção Primária pela Intervenção na Nutrição na Primeira Infância e na Infância” Presidentes: Alan Lucas e Hugh Sampson

Em 2006, o Comitê Permanente de Nutrição das Nações Unidas, considerando o duplo peso da desnutrição e da obesidade em muitos países, propôs a intensifi cação de esforços para melhorar a nutrição nos níveis local, nacional e global, com “foco principal no período pré-concepção até, aproximadamente, 24 meses de idade, o período crítico em que são estabelecidos os fundamentos da saúde para toda a vida”. Desse modo, com o aumento alarmante dos distúrbios nutri-

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cionais e doenças crônicas, como obesidade, doença cardiovascular, diabetes, osteoporose, alergia e outras doenças de função imunoló-gica, sentimos que era hora de rever o conhecimento atual sobre a infl uência da nutrição durante o período crítico da pré-gravidez até a primeira infância nesses estados de saúde.

Diante desse cenário, os presidentes do 61o Workshop, David

Barker, Renate Bergmann e Pearay Ogra, desenvolveram um pro-grama com foco nessa fase, visando não somente discutir condições de doenças como cardiovascular, obesidade e diabetes, mas também, os efeitos da nutrição em fases precoces da vida e do crescimento no desenvolvimento da função imunológica. Reconhecemos o excelente programa científi co concebido pelos presidentes. Também agradecemos a todos os renomados palestrantes e especialistas que vieram de todo o globo para examinar e debater esse importante tópico.

Finalmente, gostaríamos de agradecer e parabenizar a Dra. Leilani

Lestarina e sua equipe do Nestlé Nutrition Institute da Indonésia por seu apoio logístico de primeira classe, que permitiu que o workshop ocorresse sob condições ideais e que os participantes experimentassem a cultura maravilhosa e a hospitalidade dos balineses.

Prof. Ferdinand Haschke, MD, PhD Dr. Denis Barclay, PhDPresidente Consultor Científi coNestlé Nutrition Institute Nestlé Nutrition InstituteVevey, Suíça Vevey, Suíça

A Biologia do Crescimento

Noël Cameron

O crescimento humano é caracterizado por um conjunto de fenô-menos que refl etem as ações dos mecanismos de controle biológico. Tais mecanismos estão sujeitos a infl uências genéticas e ambientais e sua expressão é caracterizada pela variação no ritmo, na magnitude e na sua duração.

O entendimento desses fenômenos depende de nossa habilidade em detectar o padrão de crescimento de todo o corpo e seus vários tecidos e sistemas orgânicos. A frequência com a qual medimos o pro-cesso de crescimento defi ne o padrão observado. Se o crescimento é avaliado anualmente, é caracterizado por uma série de duas ou talvez três curvas, que podem ser modeladas por funções logísticas. Essas curvas dividem o processo em: primeira infância (do nascimento aos 3 anos), infância (dos 3 aos 10 anos) e adolescência (dos 10 aos 18 anos) (Figura 1).

Figura 1. Crescimento estatural quando estimado em intervalos anuais e semestrais. Adaptado de Tanner JM [Growth at Adolescence, Ed. 2. Oxford, Blackwell Scientifi c Publications, 1962].

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Figura 2. Curvas de crescimento de diferentes partes e tecidos do cor-po, mostrando os quatro tipos principais: linfoide (timo, nódulos linfáticos, massas de linfa intestinal); cérebro, tecido neural e cabeça (cérebro e suas partes, dura-máter, medula espinal, sistema óptico, dimensões cranianas); tecido geral (dimensões lineares de todo o corpo, órgãos respiratórios e digestivos, rins, aorta e artéria pulmonar, musculatura, volume de sangue); e tecido reprodutivo (testículos, ovários, epidídimo, próstata, vesículas se-minais, trompas de falópio). De Tanner JM [Growth at Adolescence. Oxford, Blackwell Scientifi c Publications, 1955].

O crescimento fetal em comprimento também parece ter uma curva suave, mas quando examinado em termos de velocidade de-monstra picos entre 20 e 30 semanas de gestação e em peso entre 30 e 40 semanas. Se a frequência de avaliação do crescimento pós-natal é aumentada para medidas diárias ou semanais, como feito por Lampl et al. [1], observa-se que o crescimento no comprimento correspon-de a uma série de episódios aperiódicos saltatórios, separados por períodos de parada nos quais não ocorre crescimento. Esse modelo de crescimento por saltos e paradas signifi ca que os mecanismos de controle são descontínuos e aperiódicos.

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Figura 3. Mudanças de proporção no crescimento fetal.

Diferentes tecidos refl etem diferentes taxas de crescimento. Nos primeiros cinco anos de vida, por exemplo, o sistema nervoso cresce rapidamente, a ponto de o cérebro alcançar 95% de seu tamanho adulto perto de 7 anos de idade. Por outro lado, tecidos do sistema reprodutivo, por exemplo mamas e genitais, não demonstram rápido crescimento até os 10 anos de idade, quando tem início a puberdade. Os tecidos do sistema linfático, como o timo, crescem rapidamente nos primeiros dez anos de vida, até alcançar um tamanho aproxima-damente 80% maior em relação ao que será atingido na idade adulta, mas depois diminuem, durante a adolescência. Essas taxas de cresci-mento estão em contraste com a curva de crescimento linear geral, representada pela altura (Figura 2).

Diante desses diferentes padrões de crescimento, o corpo ex-pressa variação nas proporções dos seus segmentos em diferentes idades. Essas mudanças proporcionais no tamanho, chamadas de crescimento alométrico, são mais marcantes durante o crescimento fetal (Figura 3).

A mudança biológica envolve dois processos: o crescimento e a maturação. O primeiro é estrutural e o segundo funcional. As taxas de maturação ou o ritmo de crescimento diferem consideravelmente no mesmo sexo e entre os sexos, como demonstra a Figura 4. Aqui três meninos e três meninas exibem estágios dramaticamente diferentes de crescimento e desenvolvimento no período da peripuberdade. A diferença entre os sexos é uma característica do dimorfi smo sexual que se torna mais pronunciado durante a adolescência, quando os

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Figura 4. Recuperação estatural após tratamento com hormônio do crescimento humano em criança com defi ciência desse hormônio.

requisitos funcionais para uma reprodução (amadurecimento do sis-tema reprodutivo) se estabelecem.

O crescimento é resultado da interação entre os genes e o am-biente. Na ausência de restrição, uma criança irá crescer até seu “potencial genético”, acompanhando um canal próprio que tende a permanecer fi xo na faixa de um percentil específi co. Insultos ao crescimento irão causar redução na sua velocidade, com consequente queda do percentil que anteriormente era determinado como o canal de crescimento da criança. Uma vez removido ou anulado o agravo, a taxa de crescimento aumenta rapidamente, permitindo à criança recuperar seu canal de crescimento normal.

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O ritmo, a intensidade e a duração do agravo afetam de forma integral a capacidade de recuperação do crescimento normal. Aquelas crianças que exibem uma exposição prolongada a insultos graves tenderão a mostrar uma recuperação incompleta depois da remoção do insulto.

Essa aparente “sensibilidade” ao ritmo, à intensidade e à duração do insulto deu início ao reconhecimento de “períodos críticos”, durante os quais o agravo aparenta ter efeitos de longo prazo na saúde e no bem-estar da criança.

Referência

1 Lampl M, Veldhuis JD, Johnson ML: Saltation and stasis: a model of human growth. Science 1992;158:801-803.

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Crescimento e Desenvolvimento de

Doenças na Vida Futura

David J. P. Barker

Atualmente há clara evidência de que o ritmo e a trajetória do crescimento intra-uterino constituem-se em um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de um grupo de doenças crônicas, entre elas as cardiovasculares e o diabetes tipo 2. Isso levou a um novo modelo de desenvolvimento de doença [1,2]. O modelo propõe que a nutrição durante a vida fetal, a primeira infância e no início da infância muda a expressão dos genes e com isso estabelece capacidade funcional, competência metabólica e respostas ao ambiente futuro.

Explorar as origens do desenvolvimento de doenças crônicas exigiu estudos com metodologias que até então não tinham sido uti-lizadas. Foi necessário identifi car grupos de homens e de mulheres que atingiram a meia ou terceira idade cujos tamanhos ao nascimento tinham sido anotados [1]. Nesses estudos, observou-se que o baixo peso ao nascer associava-se com o aumento de taxas de doenças cardiovasculares e com morbidades relacionadas, acidente vascular cerebral, hipertensão arterial sistêmica e diabetes tipo 2. A relação entre baixo peso ao nascer e doenças futuras é, agora, extensivamente investigada em estudos em diversos países. Essa associação é mais frequente naqueles que sofreram com o crescimento intrauterino res-trito (CIUR) do que naqueles que simplesmente tiveram baixo peso ao nascer devido à prematuridade.

Essas associações são consideradas como consequência da plasticidade do desenvolvimento, fenômeno pelo qual um genótipo pode fazer surgir uma gama de diferentes estados fi siológicos e mor-fológicos em resposta a diferentes condições ambientais durante o desenvolvimento [3].

Outras pesquisas sobre as origens do desenvolvimento de doenças no adulto investigaram, também, o papel da nutrição do bebê, ajustada para outros fatores, como hipóxia, estresse e tamanho da mãe, que sabidamente também infl uenciam o crescimento fetal. A participação da nutrição do feto no desenvolvimento de doenças a longo prazo

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foi comprovada em uma revisão recente [4]. A disponibilidade de nutrientes para o feto é infl uenciada por estoque e disponibilidade maternos, assim como pela dieta da mãe durante a gestação.

Tabela 1. Risco relativo (intervalos de confi ança de 95%) para desenvolvimento de doenças cardiovasculares, de acordo com o peso ao nascer e o índice de massa corporal (IMC) aos 2 anos de idade, tanto para meninos como para meninas

Peso ao nascer, kg IMC aos 2 anos, kg/m2

<16 16-17 >17

<3.0 1.9 (1.3-2.8) 1.9 (1.2-3.0) 1.3 (0.7-2.2)3.0-3.5 1.5 (1.0-2.1) 1.6 (1.1-2.2) 1.2 (0.8-1.8)>3.5 1.7 (1.2-2.5) 1.5 (1.1-2.2) 1.0

Tabela 2. Risco relativo (intervalos de confi ança de 95%) para o desenvolvimento doenças coronarianas, de acordo com o índice de massa corporal (IMC) aos 2 e aos 11 anos de idade, tanto para meninos como para meninas

IMC aos 2 anos, kg/m2 IMC aos 11 anos, kg/ m2

<16 16-17.5 >17.5

<16 1.6 (0.8-3.3) 2.4 (1.2-4.9) 3.0 (1.4-6.3)16-17 1.4 (0.7-3.1) 1.6 (0.8-3.3) 1.9 (0.9-3.9)>17 1.0 1.3 (0.6-2.7) 1.1 (0.5-2.3)

Observações recentes mostraram que o crescimento insufi ciente e/ou o rápido ganho de peso na infância potencializam os efeitos do CIUR sobre o desenvolvimento de doenças cardiovasculares na vida adulta. As Tabelas 1 e 2 foram extraídas de um estudo de coorte com 8.760 homens e mulheres nascidos em Helsinki [5]. A Tabela 1 mostra o efeito combinado do peso ao nascer e do índice de massa corporal aos 2 anos de idade, divididos em tercis, sobre o risco de desenvolvi-mento de doenças cardiovasculares. Observou-se risco maior entre os indivíduos com peso ao nascer <3,0 kg e índice de massa corporal aos 2 anos ≤17 kg/m2. A Tabela 2 mostra o efeito combinado do índice de massa corporal aos 2 e aos 11 anos de idade. Observou-se risco eleva-do de desenvolvimento de doenças cardiovasculares entre as pessoas com índice de massa corporal <16 kg/m2 aos 2 anos e >17,5 kg/m2 aos

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11 anos. Os resultados encontrados podem ter sofrido infl uência do nível socioeconômico ou da renda na vida adulta, fatores que não foram utilizados na análise combinada.

A placenta parece ter papel central na programação do bebê, mas ainda há poucos estudos sobre essa associação. As doenças cardiovasculares e as morbidades a elas relacionadas surgem por meio de interações entre infl uências ambientais e a forma como o crescimento e o desenvolvimento as precedem.

Estamos começando a entender os processos por meio dos quais formas diferentes de crescimento infl uenciam o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Essas infl uências podem ocorrer em dife-rentes níveis e são: alteração da expressão de células primitivas, da expressão gênica do embrião, do crescimento dos órgãos, além de alterações metabólicas e hormonais. Esse conjunto de fatores torna os sistemas afetados mais vulneráveis a infl uências externas na vida pós-natal.

Referências

1 Barker DJP, Osmond C, Winter PD, et al: Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;2:577-580.

2 Barker DJP: Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995;311:171-174.

3 West-Eberhard MJ: Phenotypic plasticity and the origins of diversity. Annu Rev Ecol Syst 1989;20:249.

4 Harding JE: The nutritional basis of the fetal origins of adult disease. Int J Epidemiol 2001;30:15-23.

5 Barker DJP, Osmond C, Forsén TJ, et al: Trajectories of growth among children who have coronary events as adults. N Engl J Med 2005;353:1802-1809.

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O Papel do Crescimento no

Desenvolvimento do Coração

Kent L. Thornburg, Samantha Louey e

George D. Giraud

Barker et al. [1] demonstraram em uma população inglesa que o risco de mortalidade por doença coronariana isquêmica é duas vezes maior em bebês com peso ao nascer de 2,26 kg, em relação àqueles de 4,1 kg. Estudos subsequentes mostraram que a trajetória de crescimento do bebê antes do nascimento depende do adequado fornecimento de nutrientes durante o período periconcepcional e do fl uxo de nutrientes para o feto durante a gestação. Atualmente já é bem reconhecido que bebês nascidos pequenos para a idade gesta-cional são mais vulneráveis ao desenvolvimento de doenças crônicas na vida adulta, como a doença arterial coronariana, a hipertensão, o diabetes tipo 2 e a osteoporose.

O desenvolvimento do coração apresenta vários períodos críticos, pois nessa fase está mais suscetível a estímulos nocivos do ambien-te. Um desses períodos é a última metade da gestação, quando os cardiomiócitos param de se dividir e começam a se diferenciar, para exercer suas principais funções. Essas células mudam de mononucle-ares para binucleares. Se o coração é privado de nutrientes durante esse processo, a proliferação e a maturação dos cardiomiócitos podem ser suprimidas. Tal período aparenta ser fortemente dependente de nutrientes.

O feto recebe todos os nutrientes, incluindo o oxigênio, por meio da placenta. Portanto, se a placenta não se desenvolve de forma adequada, o fl uxo de nutrientes para o feto é prejudicado. Quando a área de troca da placenta de uma ovelha no meio da gestação é experimentalmente reduzida, introduzindo-se nessa placenta micro-esferas de 50 μm, o feto se torna hipoxêmico e seu crescimento é dramaticamente prejudicado, como ocorre no crescimento intrauterino restrito [2]. Nesse modelo experimental o crescimento do coração do feto embolizado diminui até quase parar. Os índices de proliferação de cardiomiócito e binucleação mostram que o miocárdio está cres-

cendo e maturando muito abaixo do que se esperaria em condições normais. Um dos fatores que infl uenciam esse processo são os níveis do fator de crescimento insulina-símile tipo 1 (IGF-1, de insulin-like

growth factor 1), que estão reduzidos sob condições de insufi ciência placentária; aparentemente o transporte prejudicado de nutrientes da placenta para o feto reduz os níveis de IGF-1, que é especialmente importante para regular a proliferação dos cardiomiócitos. Quando um análogo do IGF-1 é administrado no feto por um período de vá-rios dias, o coração cresce fora de proporção em relação a outros órgãos [3]. Outros fatores neuro-hormonais, além do IGF-1, também interferem no crescimento do miocárdio, entre eles a angiotensina II, o cortisol e os hormônios tireoideanos.

Figura 1. Fluxo sanguíneo coronariano máximo, com pressão arterial normal, em ovelhas (em fase adulta e em período fetal). O fl uxo máximo foi obtido durante infusão contínua de adenosina. São mostrados os dados do fl uxo no mesmo feto quase a termo sob dois hematócritos (Hcts): normal, 32%; após 6 dias de anemia, 16%. Ambos os fl uxos fetais foram medidos quando a pressão arterial era de 40 mmHg e os vasos coronários estavam dilatados ao máximo. Também foram obtidos os dados do fl uxo coronariano de uma ovelha adulta, seis meses antes e seis meses depois de ela ser sub-metida a procedimento que a tornou anêmica – assim como o seu feto, por 6 dias (experimento: uma transfusão de sangue pré-parto fez o Hct retornar a níveis normais), cujos dados foram comparados aos de seu gêmeo normal, que nunca esteve anêmico. A pressão arterial era de 100 mmHg e os vasos coronários estavam dilatados ao máximo.

Os experimentos de Davis et al. [4] demonstram a enorme capaci-dade da rede coronariana de se remodelar sob condições de anemia. Quando o hematócrito do feto é reduzido por vários dias, as artérias coronárias estão aptas a suportar maiores taxas de fl uxo durante a

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dilatação com adenosina. Na realidade, sob pressão sanguínea fetal normal de 40 mmHg, o músculo cardíaco recebe mais de 1 litro por minuto para cada 100 g de tecido do feto que esteve anêmico por vários dias. Isso é mais do que três vezes a taxa de fl uxo em um feto normal, que nunca esteve anêmico (Figura 1). Dessa maneira, torna-se evidente que o crescimento da árvore coronariana fetal é altamente maleável antes do nascimento e que o aumento da arquitetura co-ronariana durará até a idade adulta. É provável que outros agravos, incluindo insultos nutricionais, irão alterar a árvore coronariana para o resto da vida, de modo a ocasionar vulnerabilidade a doenças ar-teriais coronarianas.

Para concluir, o coração fetal é altamente maleável e sujeito a desvios anormais de seus padrões de crescimento ideais por diversos insultos, incluindo os nutricionais. Isso resulta em número menor de cardiomiócitos e em alteração da arquitetura e da função da árvore coronariana.

Referências

1 Barker DJ, Osmond C, Golding J, et al: Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. BMJ 1989;298:564-567.

2 Louey S, Jonker SS, Giraud GD, Thornburg KL: Placental insuffi ciency decreases cell cycle activity and terminal maturation in fetal sheep cardiomyocytes. J Physiol 2007;580:639-648.

3 Sundgren NC, Giraud GD, Schultz JM, et al: Extracellular signal-regulated kinase and phosphoinositol-3 kinase mediate IGF-1 induced proliferation of fetal sheep cardiomyocytes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285:R1481-R1489.

4 Davis L, Thornburg KL, Giraud GD: The effects of anaemia as a programming agent in the fetal heart. J Physiol 2005;565:35-41.

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Crescimento e

Desenvolvimento Ósseo

Cyrus Cooper

A osteoporose é uma doença caracterizada pela redução da mas-sa óssea e deteriorização da microarquitetura do tecido ósseo, com consequente aumento da fragilidade do osso e maior suscetibilidade a fraturas. A incidência cumulativa de fraturas a partir de 50 anos é estimada em cerca de 50% entre mulheres brancas e 20% entre homens brancos. Ainda hoje, a maior parte das estratégias de prevenção de fraturas é direcionada para a redução da perda óssea relacionada à idade como forma de prevenir a frequência e a gravidade das fraturas em idosos; adicionalmente, vêm aumentando as evidências de que a preocupação com a incorporação da massa óssea em fases precoces da vida é um importante fator de fortalecimento dos ossos na vida futura. Os padrões normais de crescimento esquelético foram bem caracterizados em estudos transversais e longitudinais, tipo coorte. Ficou confi rmado que meninos têm maior conteúdo mineral ósseo (CMO) do que meninas, mas não maior densidade volumétrica óssea. Além disso, há uma dissociação entre as velocidades de pico para ganho de altura e acréscimo mineral ósseo em ambos os gêneros. A puberdade é o período durante o qual a densidade volumétrica aparenta crescer no esqueleto axial e no apendicular. Muitos fatores infl uenciam o acúmulo de massa óssea durante a infância e a ado-lescência, entre eles hereditariedade, gênero, dieta, atividade física, fatores endócrinos e hábitos nocivos, como o tabagismo. Algumas medidas para maximizar a aquisição de massa óssea nessa fase de-vem ser adotadas precocemente, como o aumento da atividade física regular e a adequada ingestão de cálcio na dieta.

Não há clara evidência de que a incorporação óssea seja algo herdado, entretanto alguns marcadores genéticos conseguem explicar algumas variações de massa óssea ou o maior risco de fratura em um indivíduo. Evidências também começaram a indicar que o risco de fraturas pode apresentar infl uências ambientais durante a vida in-trauterina ou no início da vida pós-natal, que modifi cariam a trajetória

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de crescimento ósseo e acréscimo mineral. A taxa de incorporação mineral óssea acontece de forma rápida nesse período e, juntamen-te com a plasticidade do desenvolvimento esquelético intraútero, oferece a possibilidade de profundas interações entre o genoma e o ambiente inicial nesse estágio do curso da vida; esse é um exemplo de um fenômeno onipresente (plasticidade do desenvolvimento), que possibilita a um genótipo originar uma gama de diferentes estados fi siológicos e morfológicos em resposta a diferentes condições am-bientais predominantes durante o desenvolvimento. Sua essência fi ca no período crítico, durante o qual um sistema é plástico e sensível ao ambiente.

Figura 1. Relação entre o estado da hidroxivitamina D [25(OH)-vit D] materna, o cálcio medular e o CMO (Conteúdo Mineral Ósseo) na infância

Os achados de que o risco de osteoporose pode ser modifi cado dessa maneira originam-se de quatro grupos de estudo: (1) Estudos epidemiológicos que confi rmam que indivíduos nascidos leves e cujo crescimento foi prejudicado no primeiro ano de vida pós-natal têm tamanho ósseo e conteúdo mineral ósseo na infância signifi cativamente mais baixos na idade de 60 a 75 anos.(2) Estudos de coorte que demonstram que o prejuízo no crescimento nos primeiros anos de vida associa-se a risco aumentado de fratura da bacia entre homens e mulheres.(3) Estudos detalhados dos mecanismos endocrinológicos que mostram que o peso ao nascer e o crescimento na infância alteram a relação GH/IGF-1 e o eixo hipotálamo-hipófi se-adrenal.

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(4) Estudos que investigaram o papel da nutrição, da composição corporal e do estilo de vida das mulheres grávidas nos níveis de massa óssea de seus bebês recém-nascidos, identifi cando os fatores envolvidos no menor conteúdo mineral ósseo do bebê: mãe fumante, baixo estoque de gordura materna, defi ciência materna de vitamina D e níveis intensos de atividade física no fi nal da gravidez. Trata-se de estudos randômicos, controlados com placebo e que utilizaram a suplementação de vitamina D na primeira infância sugerem bene-fícios persistentes na adolescência e na idade adulta jovem. Esses dados sugerem que a carência de nutrientes e estímulos negativos que acontecem na vida fetal ou imediatamente após o nascimento exercem efeito permanente na estrutura, fi siologia e metabolismo corporais, efeito esse que pode aumentar o risco de desenvolvimento de osteopenia e osteoporose ao longo da vida.

Referências

1 Cooper C: Epidemiology of osteoporosis; in Favus MJ (ed): Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, ed. 5. Washington, American Society for Bone and Mineral Research, 2003, pp 307-313.

2 Seeman E: Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002;359:1841-1850.

3 Dennison EM, Arden NK, Keen RW, et al: Birthweight, vitamin D receptor genotype and the programming of osteoporosis. Paediatr Perinat Epidemiol 2001;15:211-219.

4 Cooper C, Westlake S, Harvey N, et al: Review: developmental origins of osteoporotic fracture. Osteoporos Int 2006;17:337-347.

5 Javai MK, Crozier SR, Harvey NC, et al: the Princess Anne Hospital Study Group: Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age nine years: a longitudinal study. Lancet 2006;367:36-43.

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O Papel dos Genes no

Crescimento e na Saúde Futura

Johan G. Eriksson

Estudos epidemiológicos demonstraram que há forte associação entre tamanho ao nascer e saúde futura. Mostrou-se repetidamente que, por exemplo, o risco de desenvolvimento de doença coronaria-na associa-se a um menor tamanho corporal ao nascimento como consequência de crescimento intrauterino restrito, e não de prematu-ridade. Esses achados sugerem que a má nutrição materna e a fetal são importantes fatores de risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. A “hipótese da resistência insulínica fetal” propôs que um ou mais genes poderiam relacionar-se com o crescimento intrauterino restrito e seus efeitos na saúde adulta [1]. Hoje não há clara evidência que garanta que um único gene ou variante de genes explicaria a associação observada em cenários epidemiológicos entre tamanho ao nascer e efeitos na saúde futura. É importante manter em mente que pode haver interações entre genes e ambiente não fa-cilmente identifi cáveis em estudos genéticos com pouca ou nenhuma informação sobre o crescimento inicial.

O Estudo de Coorte de Nascimento de Helsinki (HBCS, de Hel-sinki Birth Cohort Study) compreende duas populações, num total de 15.846 indivíduos. A coorte mais antiga inclui 7.086 indivíduos nascidos de 1924 a 1933, com informações sobre condições de nas-cimento, assim como dados de crescimento entre 7 e 15 anos de idade. Avaliações clínicas de 500 indivíduos da coorte com a idade de aproximadamente 70 anos forneceram informações mais detalha-das sobre aspectos metabólicos e genéticos e suas associações com crescimento e efeitos na saúde adulta.

Os genes receptores ativados por proliferadores de peroxissomas (PPARs, de peroxisome proliferator-activated receptors) desempenham um papel importante na regulação do metabolismo de glicose, de li-pídeos e energético. Uma mutação no gene do PPARγ-2 compreende a substituição da prolina pela alanina no códon 12, modifi cando a atividade transcripcional do gene. No HBCS os indivíduos com idade mais avançada e com a mutação do alelo Ala possuíam menos insulina e glicose sanguínea de jejum em comparação com os portadores do

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K121K 121Q K121K 121Q<49 cm >49 cm

*

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genótipo Pro12Pro. Não havia nenhuma diferença entre os grupos quanto a tamanho e peso ao nascer ou crescimento durante a infân-cia. A associação entre baixo peso ao nascer e resistência a insulina foi observada somente em indivíduos com o genótipo de alto risco Pro12Pro (Tabela 1). Em outras palavras, o alelo Ala protegia contra o efeito do baixo peso ao nascer e o desenvolvimento de doenças no futuro. Havia uma forte interação entre o tamanho ao nascimento e o genótipo PPARγ-2 (p = 0,03) [2]. O genótipo Pro12Pro foi também associado com maior incidência de diabetes tipo 2 (p = 0,08). Essa associação foi restrita, no entanto, a pessoas que mediam ≤49 cm ao nascimento, entre as quais a incidência de diabetes tipo 2 era de 24,5%, em comparação com aquelas de comprimento >49 cm ao nascimento, cuja incidência era de 14,3% (p = 0,02) [3].

Tabela 1. Concentrações médias de insulina de jejum (pmol/l), de acordo com o polimorfi smo do gene PPAR-γ e o peso ao nascer.

Peso ao nascer, g

<3,000 3,500 >3,500 valor de p*

Pro12Pro 84 71 65 0.003Pro12Ala/Ala12Ala 60 60 65 0.31Valor de p# 0.008 0.02 0.99

*p: valor da diferença de peso ao nascer entre os grupos#p: valor da diferença entre os genótipos Pro12Pro e Pro12Ala/Ala12Alp valor para interação 0,03 (peso ao nascer e genótipo).

Figura 1. Prevalência de diabetes tipo 2, de acordo com o comprimento ao nascer e o polimorfi smo do gene PC-1. *p = 0,005. p para interação (genótipo e comprimento ao nascer) < 0,05.

O gene PC-1 da glicoproteína da membrana plasmática celular regula a via de sinalização da insulina. O PC-1 inibe a autofosfori-lação do receptor de insulina e prejudica a sinalização de insulina pós-receptor. A variante 121Q do gene PC-1 tem uma ação inibidora maior no receptor de insulina do que a variante 121K. Portadores

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do alelo 121Q têm prevalência signifi cativamente maior de diabetes tipo 2 e hipertensão combinados, mas somente na presença de baixo peso ao nascer. A Figura 1 mostra a prevalência do diabetes tipo 2 em relação ao tamanho ao nascer e ao polimorfi smo K121Q do gene PC-1. Somente os portadores da variante 121Q de alto risco tinham maior associação com o baixo peso ao nascer [4].

Essas descobertas puderam ser interpretadas como manifestações das interações ambientais iniciais dos genes e ilustram a importância do ambiente inicial em relação aos fatores de risco de diabetes tipo 2 e distúrbios relacionados. A compreensão das interações entre o crescimento infantil e o desenvolvimento dos genótipos poderia nos ajudar a desenvolver terapias individuais, assim como planejar inter-venções no estilo de vida.

Referências

1 Hattersley AT, Tooke JE: The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birth-weight with diabetes and vascular disease. Lancet 1999;353:1789-1792.

2 Eriksson JG, Lindi V, Uusitupa M: The effects of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene on insulin sensitivity and insulin metabolism interact with size at birth. Diabetes 202;51:2321-2324.

3 Eriksson JG, Osmond C, Lindi V, et al: Interactions between peroxisome proliferator-activated receptor gene polymorphism and birth length infl uence risk for type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2476-2477.

4 Kubaszek A, Markkanen A, Eriksson JG, et al: The association of the K121Q polymorphism of the plasma cell glycoprotein-1gene with type 2 diabetes and hypertension depends on size at birth. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2044-2047.

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Nutrição Materna Antes e

Durante a Gravidez

Theresa O. Scholl

Exceto em circunstâncias excepcionais como a desnutrição extrema, a infl uência da dieta materna no crescimento fetal e na duração da gestação é controversa. Há algumas evidências que su-gerem que a má nutrição materna associa-se com maior prevalência de partos prematuros. Entre os problemas observados destacam-se o baixo índice de massa corporal pré-gravídico, o ganho inadequado de peso na gestação e o crescimento fetal restrito. Também se sabe que períodos de jejum materno prolongado associam-se com aumento da produção do hormônio de liberação de corticotropina e com o aumento de risco de parto pré-termo [1]. Em animais, um pequeno intervalo de privação de alimento por volta da época de concepção – de dois meses antes até o primeiro mês depois – eleva o risco de nascimento prematuro [1]. Além disso, no clássico estudo na Holanda na época da guerra, a exposição no primeiro trimestre à fome, em combinação com outros fatores, destacando-se entre eles a infecção, mostrou associação com partos prematuros e aumento da prevalência do nascimento de crianças com menos de 2.000 g. Houve também aumento da frequência de malformações do sistema nervoso central, incluindo espinha bífi da [2].

Esse estudo holandês também avaliou as consequências da fome no terceiro trimestre de gestação sobre o crescimento fetal, mostran-do franca associação entre a redução do peso materno e a redução do crescimento do feto em desenvolvimento [2]. A baixa ingestão de nutrientes pela mãe, levaram a níveis mais baixos de glicose ma-terna circulante, que prejudicaram o crescimento fetal, aumentando o risco de partos prematuros e de crescimento intrauterino restrito. A quantidade de glicose sanguínea materna também é infl uenciada pelo tipo de carboidrato na dieta. Um baixo índice glicêmico irá alterar a quantidade de glicose no sangue materno, infl uenciando o crescimento do feto [3].

A baixa ingestão de alimentos pela mãe pode levar também a uma carência de micronutrientes. Estudos mostram que a suplementação de micronutrientes antes e durante a gestação associa-se a redução de

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complicações [1]. Os mais importantes são o ferro e o folato. O ferro é essencial para a formação de hemoglobina para transportar oxigênio e para a síntese de enzimas que usam oxigênio para suprir energia celular. A anemia materna associa-se a maior número de complicações durante a gravidez, como parto prematuro e crescimento intrauterino restrito, e a adequada suplementação reduz esses achados [1].

A fortifi cação da farinha e de cereais com ácido fólico nos Es-tados Unidos desde 1998 associou-se a declínio de 19% no risco do nascimento de crianças com defeito do tubo neural, a aumento do folato no soro e nas células vermelhas e a redução dos níveis de homocisteína plasmática. A defi ciência grave de folato em uma ges-tante – devido a dieta inadequada durante a gravidez – irá interferir no crescimento do bebê e aumentar o risco de parto prematuro e de baixo peso ao nascer. Um efeito metabólico da defi ciência de folato é a elevação da homocisteína. Mulheres com altos níveis de homo-cisteína são mais propensas a morbidades durante o período repro-dutivo, o que inclui maior risco de pré-eclampsia, parto prematuro e crescimento intrauterino restrito [4]. Desse modo, a nutrição materna e a condição nutricional antes e durante a gravidez associam-se com peso ao nascer diminuído e aumento de risco de baixo peso, devido à prematuridade ou ao crescimento intrauterino restrito. Isso é par-ticularmente pertinente nos países em desenvolvimento, onde muitos dos casos de baixo peso ao nascer relacionam-se com a condição de saúde da mãe. Diante disso pode-se considerar que a nutrição mater-na infl uencia a longo prazo o risco de desenvolvimento de doenças crônicas na vida futura [5].

Referências

1 Scholl TO: Maternal nutrition and preterm delivery; in Benditch A, Deckelbaum RJ (eds): Preventive Nutrition, the Comprehensive Guide for Health Professionals. Towana, Humana Press, 2005.

2 Stein Z, Susser M, Saenger G, et al: Famine and Human Development: The Dutch Hunger Winter of 1944/45. New York, Oxford University Press 1975.

3 Scholl TO, Sowers M, Chen X, et al: The dietary glycemic index during pregnancy: infl uence on infant birth weight, fetal growth and biomarkers of carbohydrate metabolism. Am J Epidemiol 2004;159:467-474.

4 Tamura T, Picciato MF: Folate and human reproduction. Am J Clin Nutr 2006;83:993-1016.

5 Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, et al: Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993;341:938-941.

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Diabetes Gestacional,

Macrossomia e Programação

Nutricional Perinatal

A. Plagemann, T. Harder e J. W. Dudenhausen

A condição de saúde e a doença podem sofrer infl uência de fa-tores genéticos. Atualmente, acredita-se que o ambiente intrauterino infl uencia a condição nutricional, metabólica e hormonal pós-natal, aumentando o risco de desenvolvimento de doenças na vida futura. Estudos de Bebês de Mães Diabéticas (BMD) contribuíram decisi-vamente para essa percepção [1-4]. Alterações no ambiente fetal e neonatal vividas por esses bebês podem “programar” epigeneticamente o seu desenvolvimento, aumentando o risco de obesidade, diabetes

mellitus e síndrome metabólica na vida futura. O baixo peso ao nascer também é acompanhado de maior risco de doenças crônicas [5]. Os mecanismos fi siopatológicos responsáveis por “má programação” ad-quirida no período perinatal ainda não estão completamente claros.

O equilíbrio hormonal sofre infl uência direta do ambiente e tem conexão direta com os sistemas neurais e imunológicos. Por isso, se em fases críticas da vida (como a intrauterina) fatores externos estimulam o desequilíbrio hormonal, pode haver uma “programação” desfavorável do indivíduo, aumentando o risco de desenvolvimento de doenças a curto e longo prazo [1]. Isso signifi ca que, durante a “auto-organização” dos sistemas regulatórios neuroendócrinos, con-centrações anormais dos hormônios respectivos podem induzir a uma “má programação” e a uma “má função” permanentes ao longo da vida [4].

O hiperinsulinismo fetal e neonatal é característica patognômica dos fi lhos de mães diabéticas. O hiperinsulinismo também ocorre como resultado de superalimentação neonatal. Dados epidemiológi-cos, clínicos e experimentais obtidos por nosso grupo indicam que a própria insulina, quando em concentrações elevadas durante a vida perinatal, pode “programar” o desenvolvimento de obesidade e dia-betes [3,4]. Do mesmo modo isso pode ocorrer devido a sobrepeso

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materno acompanhado de superalimentação neonatal. Além disso, as características diabetogênicas e adipogênicas maternas podem ser transmitidas de mãe para fi lho de forma não-hereditária, por causa das alterações metabólicas e hormonais resultantes nos bebês do sexo feminino afetados durante suas próprias gestações.

Figura 1. Conceito fundamental da origem multietiológica da obesidade, do diabetes mellitus, da síndrome metabólica e das doenças cardiovasculares (DCVs) subsequentes, pré-programadas em períodos críticos pelas condições nutricionais pré e perinatais.

Esses aspectos revelam exemplarmente que nossa visão geral dos princípios da etiopatogênese deve ser ampliada. A saúde e as doen-ças não são só causadas por genes e exposições a fatores de risco; também resultam de condições nutricionais, metabólicas e hormonais durante períodos críticos na vida infantil. Por exemplo, sobrepeso materno, diabetes gestacional e superalimentação nos primeiros anos de vida podem levar a uma disposição epigenética adquirida no período perinatal para obesidade, diabetes, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares subsequentes (Figura 1).

De um ponto de vista clínico, portanto, recomenda-se realizar triagem geral e tratamento de todos os tipos de diabetes durante a

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gravidez, assim como evitar superalimentação no período pós-natal e, consequentemente, hiperinsulinismo fetal ou neonatal. Essas medidas podem servir como forma de prevenção primária do desenvolvimento de doenças crônicas [4].

Referências

1 Dörner G: Perinatal hormone levels and brain organization; in Stumpf WE, Grant LD (eds): Anatomical Neuroendocrinology. Basel, Karger, 1975, pp 245-252.

2 Freinkel N, Metzger BE: Pregnancy as a tissue culture experience: the critical implications of maternal metabolism for fetal development. Ciba Found Symp 1979;63:3-28.

3 Dörner G, Plagemann A: Perinatal hyperinsulinism as possible predisposing factor for diabetes mellitus, obesity and enhanced cardiovascular risk in later life. Horm Metab Res 1994;26:213-221

4 Plagemann A: ‘Fetal programming’ and ‘functional teratogenesis’: on epigenetic mechanisms and prevention of perinatally acquired lasting health risks. J Perinat Med 2004;32:297-305.

5 Hales CN, Barker DJ: Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 1992;35:595-601.

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Desnutrição e Crescimento

Intrauterino Restrito (CIUR)

Renate L. Bergmann, Karl E. Bergmann e Joachim W. Dudenhausen

O tamanho do recém-nascido é resultado do crescimento intrau-terino. Na prática clínica, padrões de crescimento fetal e velocidades de crescimento intrauterino são analisados por medidas sonográfi cas sequenciais. Recém-nascidos pré-termo sofrem com frequência de crescimento intrauterino restrito (CIUR). Quando a idade gestacional é desconhecida, o baixo peso ao nascer (BPN, <2.500 g) é usado como sinônimo de CIUR. Pequeno para a idade gestacional (PIG) – defi nido como peso ao nascer em percentil <10 com relação à idade gestacional – é o substituto mais adequado de CIUR. Gráfi cos customizados de crescimento pré-natal permitem ajuste de variáveis constitucionais e são ferramentas mais potentes para avaliar o cres-cimento intrauterino.

A prevalência de nascimentos prematuros tem aumentado em países desenvolvidos. Porém, em países em desenvolvimento, o baixo peso ao nascer e o CIUR já são bastante prevalentes. No mundo in-teiro, pelo menos 20,5 milhões de recém-nascidos por ano têm baixo peso ao nascer, aproximadamente 30 milhões ou 24% devido a CIUR [1]. O determinante principal de CIUR nos países desenvolvidos é o fumo durante a gravidez. Em países em desenvolvimento os fatores mais importantes são baixa ingestão de energia e estado nutricional da mãe (Tabela 1) [2].

Os pesos médios ao nascer eram mais altos quando mães desnu-tridas haviam recebido calorias ou suplementos proteico-energéticos balanceados. Suplementos com alta concentração de proteína podem aumentar o risco de CIUR. O uso de suplementos de micronutrientes como iodo, ferro, zinco e ácido fólico em mulheres desnutridas reduziu a ocorrência de CIUR. Parar de fumar na gravidez aumentou o peso ao nascer do recém-nascido. Todas as medidas preventivas são mais efi cientes quando iniciadas antes da gravidez.

Recém-nascidos PIG têm aproximadamente o mesmo percentual de massa corporal magra daqueles com peso adequado (AIG) e dos

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bebês grandes para a idade gestacional (GIG), mas uma massa de gordura mais baixa (Tabela 2) [3]. Estudos de acompanhamento de crianças nascidas PIG têm mostrado consistentemente uma associação positiva entre peso ao nascer e massa corporal magra, ao passo que associações com adiposidade eram mais variáveis.

Tabela 1. Determinantes de crescimento intrauterino restrito em recém-nascidos, em países em desenvolvimento e desenvolvidos, listados em ordem decrescente de importância.

País desenvolvido País em desenvolvimento

Fumar cigarros Baixa ingestão calórica, baixo ganho de peso gestacionalBaixa ingestão calórica, baixo IMC baixo antes da gravidez ganho de peso gestacionalIMC baixo antes da gravidez Baixa estaturaPrimiparidade MaláriaBaixa estatura Fumar cigarrosHipertensão induzida pela gravidez PrimiparidadeNão-branco Hipertensão induzida pela gravidezAnomalias congênitas Anomalias congênitasOutros fatores genéticos Outros fatores genéticosÁlcool, drogas

IMC = Índice de Massa Corporal. Adaptado de Kramer [2].

Tabela 2. Composição corporal de recém-nascidos alemães e suíços, pequenos para a idade gestacional (PIG), adequados para idade gestacional (AIG) e grandes para a idade gestacional (GIG), medidos por densitometria por dupla emissão de raios x (DXA).

PIG (n = 26) AIG (n = 118) GIG (n = 15)

Idade gestacional, semanas 38.2 ± 2.7 38.3 ± 3.0 39.1 ± 1.8 Idade no estudo, dias 5.0 ± 2.4 4 ± 2.2 4.7 ± 2.1Peso ao nascer, g 2,320 ± 660 3,150 ± 680 4,430 ± 630Comprimento ao nascer, cm 46.1 ± 4.8 49.7 ± 3.5 52.3 ± 2.5IMC, kg/m2 10.4 ± 1.4 12.2 ± 1.5 15.0 ± 1.7Massa gorda, 210 ± 100 430 ± 190 980 ± 510 g (% PN) (8.6 ± 3.1) (13.1 ± 4.3) (22.2 ± 8.2) Massa corporal magra, g 2,080 ± 520 2,650 ± 520 3,170 ± 360Conteúdo mineral 39.2 ± 16.0 54.5 ± 15.8 81.1 ± 16.7 ósseo, g

IMC = Índice de Massa Corporal; PN = Peso ao Nascer

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Embora a maioria dos bebês PIG recupere comprimento, mesmo em países desenvolvidos mais do que 10% se tornam adultos com baixa estatura. Com a recuperação do peso (mas não da altura) desenvolveu-se uma transição em direção à adiposidade central, concomitantemente com resistência a insulina, aumento de trigli-cerídios e valores diminuídos de colesterol do tipo liproproteína de alta densidade (HDL-c). O risco de obesidade na prole de mães que sofreram restrição alimentar ou fumaram durante a gravidez era mais alto se o insulto tinha ocorrido no primeiro trimestre. Em adultos a concentração de cortisol caiu com o aumento do peso ao nascer. Uma metanálise de 14 estudos descobriu uma relação em forma de U entre peso ao nascer e risco subsequente de diabetes tipo 2.

O termo “fenótipo poupador” foi proposto por Hales e Barker [4] para descrever a adaptação metabólica de um feto malnutrido que permite a ele sobreviver em um ambiente de privação. Gluckman e Hanson [5] elaboraram o conceito da “resposta adaptativa preditiva”. Doenças crônicas foram mais comuns em indivíduos pequenos para a idade gestacional para os quais houve maior oferta de nutrientes na vida pós-natal do que naqueles que mantiveram a privação.

Modifi cações epigenéticas controlam o suprimento, pela placenta, das demandas fetais por nutrientes desde o estágio mais inicial de desenvolvimento fetoplacental. Os hormônios desempenham um papel central na regulação do crescimento e do desenvolvimento fetais [6]. Os glicocorticoides são reguladores-chave: eles agem diretamente nos genes e indiretamente através de mudanças na biodisponibilidade de outros hormônios. A exposição a hormônios e nutrição durante a vida fetal e perinatal pode ser importante no desenvolvimento subsequente do sistema regulatório do apetite, por exemplo por desnutrição pré-natal e nutrição hipercalórica pós-natal.

É de suma importância na prevenção de doenças do adulto, indu-zidas por ambientes desfavoráveis na vida fetal e na primeira infância, transmitir recursos sociais e pessoais, especialmente à mulheres em idade fertil, para um bom começo da gestação.

Referências

1 De Onis M, Blössner M, Villar J: Levels and patterns of intrauterine growth retardation in developing countries. Eur J Clin Nutr 1998;52:S5-S15.

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3 Schmelzle HR, Nguyen Quang D, Fusch G, Fusch C: Birth weight categorization according to gestational age does not refl ect percentage

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Crescimento e Nutrição,

os Primeiros Seis Meses

L. Å. Hanson, S. Zaman, B. Werner, L. Håversen, C. Motas, M. Moisei, I. Mattsby-Baltzer, S. Lange, M. Banasaz, T. Midtvedt, E. Norin e S.-A. Sifverdal

Curvas de Crescimento e Alimentação dos

Recém-Nascidos

De acordo com tabelas de referência (CDC, EUA) anteriores às atuais, a amamentação resultou em crescimento acentuado nos dois primeiros meses, mas em crescimento reduzido nos 3-12 meses seguintes, em comparação à alimentação com o uso de fórmulas em recém-nascidos na primeira infância. A nova curva de crescimento da OMS fornece o crescimento normativo, incluindo os efeitos da amamentação no crescimento.

Em um estudo de 3.107 crianças suecas nascidas em 1981, en-contramos o menor índice de crescimento entre os amamentados por <30 dias, aos quais se seguiram os amamentados por 30 a 150 dias, o que indica uma relação entre o crescimento obtido e a dose de leite humano recebida (Tabela 1). Meninas amamentadas por <30 dias mostraram uma associação negativa com a altura na idade adulta.

A curva de crescimento da OMS não leva em consideração a dieta da mãe que está amamentando. Em ratos, nós investigamos o efeito de variações em ácidos graxos essenciais na dieta materna durante o fi nal da gravidez e a lactação. Usando uma ingestão de ácidos graxos n-6/n-3 com uma proporção de 9 ou uma proporção baixa de 0,4, demonstrou-se que a proporção baixa estava ligada a baixos níveis de leptina e peso corporal, comprimento, percentual de gordura na região inguinal e tamanho de adipócitos na prole [1]. Na idade adulta, o fi lho homem no grupo de proporção alta n-6/n-3 demonstrou pressão arterial sistólica e níveis de soro triacilglicerol aumentados [2]. Uma dieta que causou defi ciência perinatal de ácidos graxos essenciais associou-se a peso corporal aumentado e a mudan-ças de estrutura óssea em ratos machos adultos [3].

Em humanos, a suplementação da dieta materna com ácidos graxos n-3, contendo óleo de peixe ou milho, não apresentou nenhum efeito no crescimento infantil. A amamentação parece induzir leptina

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mais elevada, mas níveis de grelina e IGF-1 mais baixos, em recém-nascidos. Os níveis de leptina no leite após um mês de amamentação foram relacionados à presença de leptina no plasma sanguíneo materno e inversamente ao índice de massa corporal materno [4].

Fatores que Infl uenciam o Crescimento do Recém-Nascido

Há muitos fatores que interferem na absorção de nutrientes, especialmente na fase neonatal. Adaptações desde o nascimento modulam a resposta metabólica e imunológica da mucosa intestinal devido à exposição de bactérias, ativando os receptores Toll-like (TLRs, de Toll-like receptors), os quais, quando reconhecem os micróbios, induzem a produção de citocinas pró-infl amatórias, que aumentam a leptina e reduzem o apetite. Na exposição de ratos recém-nascidos a alguns tipos de bactéria, estimulou-se o TLR da mucosa do intes-tino. O mesmo não ocorreu com os ratos nascidos por cesariana. O leite humano modula os TLRs e contém TLR2 solúvel, bloqueando a ligação microbiana ao TLR da mucosa.

A lactoferrina do leite humano reduz a proliferação de bactérias nocivas, bloqueia as respostas infl amatórias e, parece, auxiliando a absorção de alguns nutrientes. A lactoferrina pode intensifi car a fosfo-rilação e a absorção de nucleotídeos. Isso está em concordância com a utilização de micróbios do intestino como fonte de nucleotídeos por animais livres de germes.

Descobrimos que o peptídeo tem um fator antissecretor, que pode ser induzido no leite humano e previne a mastite [5]. Ele tam-bém tem efeito antidiarreico em bebês e crianças, o que favorece o crescimento.

Referências

1 Korotkova M, Gabrielsson B, Lonn M, et al: Leptin levels in rat offspring are modifi ed by the ratio of linoleic to alpha-linolenic acid in the maternal diet. J. Lipid Res 2002;43:1743-1749.

2 Korotkova M, Gabrielsson B, Holmäng A, et al: Gender-related long-term effects in adult rats by perinatal ratio of n-6/n-3 fatty acids. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005;288:R575-R579.

3 Korotkova M, Ohlsson C, Gabrielsson B, et al: Perinatal essential fatty acid defi ciency infl uences body weight and bone parameters in adult male rats. Biochim Biophys Acta 2005:1686:248-254.

4 Miralles O, Sanchez J, Palou A, Pico C: A physiological role of breast milk leptin in body weight control in developing infants. Obesity 2006;14:1371-1377.

5 Svensson K, Lange S, Lönnroth I, et al: Induction of anti-secretory factor in human milk may prevent mastitis. Acta Paediatr 2004;93:1228-1231.

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Crescimento nos Dois Primeiros

Anos de Vida

Dennis M. Bier

O crescimento tem sido defi nido de várias maneiras, e o problema da defi nição não é meramente acadêmico quando são avaliadas as relações entre crescimento, desenvolvimento saudável e consequências na vida adulta, uma vez que os nutricionistas frequentemente defi nem o crescimento no contexto de aumento do peso corporal, enquanto os endocrinologistas pediátricos vêem o crescimento primeiramente no contexto de aumento da estatura. Cotejada com outros períodos da vida, a infância é uma fase de rápido crescimento, mas as relações comparativas entre os índices de crescimento linear, o acréscimo de massa corporal e o crescimento do cérebro variam intensamente durante os dois primeiros anos de vida. As grandes contribuições genéticas ao crescimento em termos de comprimento e peso estão muito bem documentadas. Presumivelmente, há contribuições ge-néticas similares ao crescimento do cérebro, porém ainda não tão bem estudadas.

Os pediatras há muito tempo valorizam as contribuições nutricio-nais, parental e do ambiente, ao desenvolvimento do SNC (ambiente versus interações dos genes) e há muito reconheceram que o obser-vado aumento secular da altura se deve a fatores ambientais mesmo que as contribuições genéticas à altura sejam maiores do que em relação a qualquer outro índice de crescimento bem-sucedido para adultos. Até recentemente, entretanto, as contribuições ambientais ao aumento de peso foram quase sempre tratadas no contexto de falha de crescimento. Essa situação mudou em razão de extensos dados sugestivos do fato de que o rápido crescimento pós-natal pode vir com o “custo” do aumento dos riscos do desenvolvimento de doenças crônicas na vida adulta.

As vias bioquímicas tradicionais proporcionam os meios pelos quais uma criança pode registrar seu ambiente atual. Mecanismos celulares e moleculares específi cos recentemente identifi cados descre-vem como uma criança pode “programar” as condições da vida adulta baseado na “memória” da interação entre seus genes e ambiente em

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fases precoces da vida, período crítico do desenvolvimento. Entre outros, esses mecanismos incluem o silenciamento epigenético da expressão do gene via metilação do DNA, seleção clonal e alterações anatômicas permanentes na formação do cérebro. O que permanece sem resposta é a forma como uma criança em desenvolvimento toma as decisões sobre seu comportamento no futuro. A criança, durante o desenvolvimento, tenta “prever o futuro” e alterar as vias do desenvol-vimento para acomodar a previsão ou as consequências dos eventos do desenvolvimento são simplesmente estabelecidas pelas condições ambientais presentes durante o período de desenvolvimento crítico? Uma hipótese parcimoniosa é a de que as crianças somente registram seus ambientes atuais e o fazem com um limite de exatidão similar aos observados em todos os outros processos biológicos. Dessa ma-neira, uma fração defi nida de crianças faz uma interpretação errônea, em algum estágio, do verdadeiro estado de seu ambiente atual e essa interpretação errônea persiste até a vida adulta. Uma segunda hipótese parcimoniosa é a de que os genótipos determinam ambas as distri-buições das respostas das populações atuais e futuras e posicionam uma criança particular dentro dessa distribuição. Nesse cenário, ambas as condições ambientais, atuais e futuras, simplesmente deslocam a distribuição da população para a esquerda ou para a direita do centro populacional original. Uma terceira teoria postula a premissa de que o organismo em desenvolvimento faz, de fato, prognósticos sobre o futuro e que estes são baseados no princípio darwiniano da evolução pela aptidão. Sendo assim, no curso da evolução humana, quando as condições ambientais durante o desenvolvimento se mostraram em grande medida marginais e inadequadas, a distribuição da população de genes se deslocou em direção àquelas que são “econômicas” e, da mesma maneira, as adaptações fenotípicas foram selecionadas porque conferiram vantagens para a sobrevivência e a reprodução. Sendo assim, no passado, aqueles que fi zeram um prognóstico inefi ciente foram negativamente “programados” e as consequências de doenças crônicas devidas a grande tamanho e peso não foram prontamente observadas. Entretanto, o ambiente moderno tem levado a uma exten-são da vida humana além da prevista por um modelo de prognóstico baseado em um modelo de aptidão reprodutiva. Dessa maneira, os prognósticos atuais inefi cazes feitos durante o desenvolvimento são desmascarados à medida que os indivíduos envelhecem além da idade reprodutiva, o que resulta nas consequências de doenças crônicas. O delineamento da validade dessas hipóteses é crucial para o enten-dimento dos princípios biológicos fundamentais dos eventos agora bem observados; entretanto, é difícil ver precisamente como essas hipóteses individuais podem ser testadas em seres humanos.

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Efeitos do Ambiente no

Amadurecimento Imunológico,

nas Respostas Imunológicas e

no Surgimento de Doenças

Pearay L. Ogra e Robert C. Welliver Sr.

O recém-nascido humano, após viver em um ambiente uterino relativamente estéril durante sua gestação, é subitamente forçado ao mundo exterior e exposto, de forma contínua, a uma gama de agentes microbianos e outros contaminantes ambientais. As super-fícies mucosas constituem as portas primárias de exposição e pos-sível entrada de todos os organismos patogênicos, macromoléculas e outros elementos solúveis e celulares do ambiente externo. Essas superfícies também funcionam como a primeira linha de defesa e os principais locais de interação inicial do hospedeiro com o ambiente externo. Os mecanismos de defesa da mucosa amadurecem e sofrem infl uência das condições ambientais de maneira similar à evolução da própria vida.

Embora a evolução do homem e de seus ancestrais seja um evento relativamente recente na biologia evolucionária, o aparecimento deles teve impacto notável no ecossistema biológico em geral. Um exemplo: a introdução de produtos sintéticos, como vacinas, quimioterapia e imunoterapia, no tratamento de muitos processos infecciosos graves e fatais e as melhorias da nutrição humana e da higiene em socieda-de contribuíram imensamente com a eliminação de muitas doenças infecciosas, com o prolongamento da vida e com o crescimento expo-nencial da população humana global. Entretanto, as intervenções do homem também vieram acompanhadas de muitos efeitos inesperados e desfavoráveis. Estes incluem a aquisição de patogenicidade por microorganismos que normalmente seriam benignos, o surgimento de novos patógenos, o ressurgimento de doenças previamente controladas e a manifestação de diversos estados patológicos novos, incluindo-se processos de doenças alérgicas e autoimunes.

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Os mecanismos de defesa da mucosa que evoluíram até hoje abrangem a imunidade inata e a adaptativa. Os fatores ambientais externos que contribuem signifi cativamente com os mecanismos de defesa da mucosa compreendem o leite dos mamíferos e a fl ora microbiana ambiental disponível ao recém-nascido e à criança em desenvolvimento.

Os mecanismos imunes inatos se desenvolvem antes da aquisição da imunidade adaptativa, por seleção natural, com especifi cidade defi nida por agentes infecciosos, mais precisamente pelos padrões das moléculas associadas a patógenos. Tais padrões são gerados por patógenos (e não por hospedeiros), essenciais à sobrevivência e à patogenicidade dos organismos. Eles são altamente conservados e estão presentes em uma classe inteira de organismos, que inclui lipoproteínas bacterianas, lipopolissacarídeos (LPS), peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, manoses, DNA bacteriano, DNA de cadeia dupla e glicanos.

O reconhecimento de padrões de moléculas associadas a patóge-nos é mediado por pattern recognition receptors (PRR) específi cos nas superfícies mucosas. Esses receptores são programados para germes, e a especifi cidade de cada receptor é geneticamente prede-terminada. Diversas classes de PRRs foram identifi cadas durante a década passada. Elas incluem classes secretoras e endocíticas e classes sinalizadoras. Os PRRs atuam na atividade fagocítico-opsônica, na absorção e liberação dos lisossomas, na apresentação dos antígenos, na transdução de sinal, na ativação dos genes da resposta imune, na indução do NF-κB e na expressão de uma variedade de produtos genéticos imunorreguladores ou infl amatórios. Outros receptores de reconhecimento patogênico identifi cados até o momento são: a proteína C reativa, a proteína amiloide sérica, a proteína ligadora de LPS (LBP), os receptores de macrófagos com estruturas colagenosas, a proteína quinase ativada por cadeia dupla de ácido ribonucleico (RNA), o recrutamento de caspases e os domínios de oligomerização de ligação de nucleotídeos dos PRRs sinalizadores. Os receptores Toll-like (TLRs, de Toll-like receptors) foram bastante estudados. Identifi caram-se pelo menos dez formas de TLR no homem. Dife-rentes TLRs são expressos em superfícies de tecido diferentes e em células mucosas, inclusive células dendríticas, células intraepiteliais, macrófagos, linfócitos B e T e células natural-killer. Os TLRs, em sua maioria, atuam como receptores de patógenos e no desenvolvimento de respostas de citocinas pró-infl amatórias ou imunorreguladoras. As respostas celulares induzidas pelos TLRs incluem o aumento da manifestação de importantes moléculas coestimuladoras, a produção de defensinas e outros peptídeos antimicrobianos e componentes

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microbicidas e a apoptose de células fagocíticas. Os mecanismos sinalizadores dos TLRs envolvem a ativação de fatores de transcrição nucleicos NF-κB, que regulam muitos genes, inclusive os envolvidos na manifestação de citocinas pró-infl amatórias.

O papel dos TLRs na patogênese de doenças mediadas imunolo-gicamente ainda está para ser determinado. Entretanto, muitos TLRs foram relacionados à evolução de distúrbios como arteriosclerose e doenças cardíacas (TLR-1/2, TLR-4), alergia (TLR-4), infecção por HIV (TLR-2), defi ciência da quinase 4 associada ao receptor interleucina 1 (que envolve sinalização para TLR-2/1, 2/6, 5, 7, 8 e 9), defeitos dos NF-κB associados a incontinentia pigmenti em mulheres e defeitos do 1-κB associados com o bloqueio parcial do processo de sinaliza-ção dos NF-κB. Além disso, numerosos polimorfi smos foram notados em muitos genes TLR, embora o papel deles no desenvolvimento de tumores ainda não tenha sido claramente estabelecido.

Há, atualmente, intenso interesse na modulação de TLRs em modalidades terapêuticas em desenvolvimento para tratar uma va-riedade de doenças. Elas incluem o uso de imiquimode e isatoribina como agonistas do TLR-7. A administração de oligodeoxinucleotídeo que contêm parecer modular a ligação ao TLR-9, foi empregada para aumentar a resposta do Th1 na terapia de câncer e na imunoterapia alergênica.

Por causa de sua localização única e de sua interação com o ambiente externo, as superfícies mucosas desenvolveram barreiras complexas de imunidade adaptativa em adição à barreira natural de imunidade inata. As superfícies mucosas do trato respiratório, do intestinal e do genital precisam distinguir antígenos benignos, proteína alimentar, antígenos inalados, proteína de esperma transmi-tida sexualmente e produtos celulares de infecções e outros agentes potencialmente patogênicos ou tóxicos. Em adição aos componentes de imunidade inata, tais funções são mediadas por muitas barreiras não-específi cas, mas altamente efi cientes no epitélio mucoso, como as mucinas e uma variedade de outros fatores de proteção e imunidade adaptativa específi ca.

Os mecanismos adaptativos contam com a participação dos linfó-citos B e T. Essas substâncias (anticorpos, interleucinas) se relacionam com as células apresentadoras de antígenos (APC), assim como com as células dendríticas em associação com moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Os efeitos mediados por antígeno nas células B resultam na expressão secretória IgA especí-fi ca e, em menor escala, IgM e IgG. As respostas imunocelulares são mediadas por diversos grupos de linfócitos T. Estes incluem CD4+ células auxiliares (Th1, Th2), CD8+ (citotóxicas supressoras) e célu-

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las T reguladoras (Treg). Esses subgrupos de células T respondem a antígenos processados no complexo APC-MHC, descrito acima.

As células T CD4+ respondem a antígenos processados em as-sociação com as moléculas de classe II MHC. As células Th1 CD4+ secretam predominantemente IFN-γ, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), IL-2 e IL-12. O subgrupo Th2 de células T CD4+ regula a diferenciação da célula B, secretando IL-4, IL-5 e IL-13. As células T CD8+ respondem a antígenos processados em associação com a molécula MHC classe I e medeiam a supressão e a atividade cito-tóxica específi ca de antígeno contra células infectadas. As células T reguladoras (Trl, Th3B) incluem células T CD4+ e CD25+, que podem inibir ou regular para menos as respostas de Th1 e Th2 através do contato de célula para célula ou através da produção de citocinas específi cas, tais como IL-10 e TGF-β.

A expressão fi nal das respostas imunes, inatas e adaptativas, é fortemente infl uenciada pelo ambiente externo, em particular pela fl ora microbiana, durante o período neonatal e o início da infância. Estima-se que haja mais de 100 trilhões de bactérias vivendo no ser humano normal. Estima-se que o lúmen mucoso intestinal seja a moradia de mais de 1012 organismos/g do conteúdo intestinal. A natureza da resposta do sistema imune mucoso é signifi cativamente infl uenciada por uma variedade de fatores ambientais, incluindo-se dieta, amamentação, uso de agentes antimicrobianos e condições socioeconômicas prevalecentes.

Estudos conduzidos durante as últimas duas décadas demonstra-ram claramente a importância da imunidade inata e da fl ora microbiana no surgimento eventual das respostas imunes adaptativas a patógenos específi cos, a proteínas dietéticas ou a autoantígenos.

Demonstrou-se que LPS, lipoproteínas, peptidoglicanos, zimosan e ácido lipoteicoico são os ligantes naturais dos TLRs 1, 2 e 6. A interação destes com os TLRs resultam na expressão de respostas celulares dos precursores Th1, Th2 e Treg através da produção de IL-12 e IL-10.

Outros estudos sugeriram que diferentes organismos servem como ligantes específi cos para diferentes TLRs, tais como Escherichia coli LPS, HPS60/70 ou RSV para TLR-4; fl agelo bacteriano para TLR-5; profi lina de Toxoplasma gondii para TLR-11; dsRNA para TLR-3; SSRNA para TLR-7 e 8; e DNA CpG para TLR-9. Essas interações de ligantes TLR-α resultam no desenvolvimento das respostas das células auxiliares do tipo Th1 amplamente através de IFN-α e IL-12.

De modo geral, o desenvolvimento do perfi l de Th1 é alimentado pela fl ora comensal normal no período neonatal inicial e na infância, por meio da liberação de citocinas infl amatórias, amamentação e vá-

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rios processos infecciosos que podem acontecer neste período. Muitas doenças foram associadas ao perfi l da Th1, entre elas encefalite alér-gica autoimune, esclerose múltipla, diabetes mellitus dependente de insulina, doença de Crohn, rejeição alográfi ca e tireoidite autoimune. Por outro lado, o desenvolvimento do perfi l de Th2 é favorecido pelo uso extensivo de antibióticos e por uma mudança na fl ora comensal normal, à introdução de leite de vaca na dieta do recém-nascido e a vários processos infecciosos. As doenças associadas ao aumento do perfi l da citocina Th2 incluem várias infecções associadas às cé-lulas, como Leishmania major, Micobacterium leprae, candidíase, toxoplasmose, infecções por vírus da imunodefi ciência humana, asma brônquica, dermatite atópica, rinite alérgica e conjuntivite.

Com base nas informações disponíveis até o momento, parece que alterações do mecanismo de interação da imunidade inata e do ambiente microbiano no início do período neonatal podem determi-nar o surgimento de respostas imunes específi cas a outros agentes infecciosos e macromoléculas ambientais. A microfl ora mucosa tanto pode induzir à proteção contra a patogênese das doenças autoimu-nes ou alérgicas associadas a infecções quanto contribuir com essa patogênese. Alguns organismos podem ter impacto diferente no de-senvolvimento da autoimunidade versus alergias.

Dessa maneira, a infl amação mucosa pode refl etir a desregu-larização de respostas imunes normais contra a microfl ora mucosa ou seus produtos metabólicos, e a manifestação de certas doenças imunologicamente mediadas parece ser, em parte, o refl exo de um desarranjo de tolerância ou de respostas mucosas alteradas a antígenos que normalmente não induzem a nenhuma resposta imune.

Referências

1 Ley RE, Pterson DA, Gordon JI: Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell 2006;124:837-848.

2 Schnare M, Rollinghoff M, Qureshi A: Toll-like receptors: sentinels of host defence against bacterial infection. Int Arch Allergy Immunol 2006;139:75-85.

3 Ogra PL, Mestecky J, Lamm M, et al. (Eds.): Mucosal Immunology, ed. 2. San Diego, Academic Press, 1999.

4 Tannock GW: Normal Microfl ora. London, Chapman & Hall, 1995.

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Indução de Imunidade Específi ca

por Antígeno em Recém-Nascidos

e Crianças

Christopher B. Wilson e Tobias R. Kollman

Os primeiros meses de vida representam um período de elevada suscetibilidade a infecções, mas as particularidades imunológicas desse período ainda não são bem compreendidas [1]. As respostas da célula B independente de T (anticorpo) são clara e notadamente comprometidas no primeiro ano de vida e atingem o amadurecimento por volta dos 4-5 anos de vida [2,3]. Por outro lado, as respostas da célula B dependente de T são mais efetivas já ao nascimento, mas recém-nascidos e crianças pequenas podem precisar de múltiplas imunizações para alcançar os títulos de anticorpos comparáveis aos dos indivíduos mais velhos (Figura 1).

Figura 1. Ontogenia das respostas em seres humanos de anticorpo específi co de antígeno de célula T independente (a) e célula T dependente (b): a) respostas de anticorpos da célula T independente são mediadas

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pelas células da zona B marginal em resposta à reticulação da superfície Ig por antígeno multivalente em conjunto com as citocinas BAFF e APRIL secretadas por células que apresentam antígeno (APCs) em resposta à liga-ção de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e a receptores semelhantes aos de Toll (TLRs) nessas APCs; b) respostas de anticorpos da célula T dependente são mediadas por células B foliculares em resposta ao compromisso da superfície Ig (mostrada em forma de Y) pelo antígeno em acordo com um segundo sinal obrigatório, fornecido pelo ligante CD40 nas células T CD4 foliculares auxiliares (Th), ativadas por complexos principais de histocompatibilidade antígeno-peptídeo mostrados na célula B; citocinas produzidas por células T, BAFF e APRIL geradas por APCs infl uenciam o isótipo Ig e facilitam as respostas de anticorpos da célula T dependente res-pectivamente. A maturação de respostas dependentes de idade está ilustrada pela linha de tempo abaixo.

Figura 2. Ontogenia de respostas da célula T específi ca de antígeno em seres humanos. Células T CD4 e CD8 naïve são ativadas através da ligação do receptor de suas células T (TCR, conforme demonstrado na forma Y) para complexos principais de histocompatibilidade antígeno-peptídeo expostos nas células dendríticas (DCs). As DCs são ativadas em resposta à ligação de padrões de moléculas associadas a patógenos (PAMPs) e a seus receptores semelhantes aos de Toll (TLRs), fazendo com que expressem CD80 e CD86 em suas superfícies, que se ligam ao CD28 na célula T naïve (não mostradas nesta fi gura) e a citocinas secretoras, proporcionando, dessa maneira, segundos e terceiros sinais essenciais, respectivamente, necessários para estimular as células T naïve a proliferar e se diferenciar em células efetoras. As células T CD4 podem diferenciar-se em células efetoras e de memória Th17, Th2 ou

Citotoxicidade, IFN-γ

IFN-γ, IL2

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Th1 especializadas, dependendo das citocinas secretadas pelas DCs, enquan-to as células T CD8 se diferenciam preferencialmente em citotoxinas CTL, que produzem IFN-γ. A maturação de respostas dependentes de idade está ilustrada pela linha de tempo, na parte inferior do gráfi co x.

De acordo com os últimos estudos, os recém-nascidos podem efetivamente apresentar respostas da célula T, mas as da célula T CD4 são sempre mais lentas, menos prontamente sustentadas e, em geral, mais facilmente inclinadas a uma resposta do tipo Th2 (Figura 2) [2,4]. A última observação provavelmente refl ete, em parte, menor capacidade de efi ciência das células dendríticas (DCs) neonatais para secretar citocinas, inclusive IL-12p70 e Interferon tipo I, que estabele-cem um ambiente que favorece a resposta da célula T CD4 Th1. En-tretanto, dado o estímulo apropriado, como ocorre aos recém-nascidos imunizados com o bacilo Calmette-Guérin (BCG), parece que as DCs neonatais são capazes de promover uma resposta da célula T CD4 Th1 forte e segura, o que sugere não ser impossível modifi car essa limitação. Infelizmente, hoje em dia nos falta um mecanismo claro de compreensão da base molecular dessas diferenças imunológicas entre adultos e recém-nascidos. A meta dos estudos em andamento, ou futuros, é gerar critérios para os mecanismos necessários à rea-lização de um projeto racional de vacinas e adjuvantes para uso em recém-nascidos e crianças pequenas, uma vez que a vacinação neo-natal é, sem dúvida, a medida mais efi caz para reduzir a morbidez e a mortalidade por infecções no início da vida.

Referências

1 Klein JO, Remington JS, Baker CJ, Wilson CB: Current concepts of infections of the fetus and newborn infant; in Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, Ed. 6. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2006, pp 3-25.

2 Lewis DB, Wilson CB (Eds.): Developmental Immunology and Role of Host Defenses in Fetal and Neonatal Susceptibility to Infection, ed. 6. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2006.

3 Siegrist CA: Vaccination in the neonatal period and early infancy. Int. Rev Immunol 2000;19:195-219.

4 Marchant A, Goldman M: T cell-mediated immune responses in human newborns: ready to learn? Clin Exp Immunol 2005;141:10-18.

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Crescimento e Interações

Hospedeiro-Patógeno

Andrew M. Prentice, Momodou K. Darboe

e M.R.C. Keneba

Numerosos estudos demonstram agora que diferentes trajetórias de crescimento de bebês e de crianças estão associadas a diferen-tes padrões de doenças e mortalidade na vida adulta. Visto que os padrões de crescimento pós-natal são parcialmente modifi cados pela dieta, essas associações levantam questões novas sobre o que seria o crescimento ideal. A investigação dos novos fatores de crescimento inicial e dos fatores ambientais externos que o infl uenciam pode ajudar a identifi car o ideal dos dias atuais. Nesse caso, os dados de sociedades contemporâneas que ainda sofrem a combinação de nutrição defi ciente e de uma carga muito alta de doenças infecciosas são utilizados para ilustrar as consequências sobre os padrões de crescimento inicial, que provavelmente afetaram a evolução da maior parte da humanidade. Demonstramos que os quadros infecciosos são os principais fatores relacionados ao prejuízo do crescimento; essas populações frequentemente tem pior Z-escore (desvios-padrão relativos à curva de crescimento-padrão) referente a altura e a escala peso, índice de massa corpórea e circunferência da cabeça (Figura 1).

Muitas das infecções que levam a prejuízo do crescimento são sintomáticas (como diarreia, malária, afecções respiratórias e HIV), mas outras são subclínicas (como hepatite B, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, herpes e Helicobacter pylori), e sua detecção só é possível por meio da detecção de anticorpos. A Tabela 1 lista os principais marcadores de infecção entre crianças gambianas. Esses quadros determinam um ciclo: infecção → falta de apetite e má ab-sorção → crescimento reduzido → imunidade reduzida → repetição da infecção, e assim por diante.

A diarreia foi, durante muitos anos, considerada a causa principal de prejuízo do crescimento em crianças pequenas. Mata et al. [1] foram os primeiros a revisar as alterações detalhadas de hospedeiro e infecções entéricas específi cas que levam à desnutrição. Estas in-

cluem: disfunção mucosa, respostas metabólicas sistêmicas mediadas por citocinas, ingestão, digestão e absorção prejudicadas; respostas imunológicas alteradas; e, por último, crescimento e desenvolvimento prejudicados.

Figura 1. Falha de crescimento inicial em crianças gambianas. Dados de 138 crianças gambianas estimados longitudinalmente e expressos como Escalas Z relativas aos padrões UK 1990. Reproduzido com permissão de Collinson et al. [5].

Uma análise de regressão quantitativa feita por Rowland et al. [2] em Gâmbia confi rmou que a gastroenterite era a principal infecção que interferia no crescimento. Os resultados foram aceitos por muitos anos e ainda são aceitos atualmente, porém há algumas evidências contraditórias na literatura sobre o tema que desafi am a relação entre diarreia e desnutrição [3].

A gastroenteropatia persistente, caracterizada histologicamen-te por encurtamento e alargamento viloso da mucosa do intestino delgado, hiperplasia folicular, aumento da profundidade do folículo e infi ltração dos linfócitos na “lâmina própria” e no epitélio, é apre-sentada por muitas, senão pela maioria, das crianças de países em desenvolvimento [4] e está intensamente associada à defi ciência de crescimento.

Um elemento-chave da trajetória de crescimento de uma crian-ça nessas condições é a habilidade de “recuperar” seu canal de crescimento anterior (geneticamente capacitado) durante a fase de recuperação de uma infecção. Há, geralmente, um longo caminho de recuperação, mas deve haver também momentos críticos dessa mesma

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recuperação que, se não forem explorados, se perderão, deixando o crescimento das crianças permanentemente prejudicado até a puber-dade, quando surgirá nova oportunidade de recuperação. É provável que índices de crescimento de populações saudáveis e bem nutridas raramente tenham sido vistos em nosso passado evolucionário, po-rém, a julgar pelo empenho de recuperação, esses sempre foram os índices desejáveis para o organismo, o que indica que representam o ideal fi siológico.

Tabela 1. Indicadores de infecções pós-natais em crianças gambianas

Marcador de infecção Nascimento Idade, meses % afetados

2 5 9 12 36

Glicoproteína α 1 ácida aumentada 0 18 43 68 62 NMColônias de pneumococos da nasofaringe 2 78 88 79 NM NM Infecção por Helicobacter pylori NM 42 32 54 56 NMEnteropatia ambiental crônica NM 11 13 32 46 NM Anticorpo positivo de HBV 100 NM NM NM 28 75 Anticorpo positivo de EBV 100 NM NM NM 85 100 Anticorpo positivo de CMV 100 NM NM NM 30 100 Anticorpo positivo de herpes 60 NM NM NM 15 80

NM = não medidos. Corte normal de glicoproteína α1 ácida ≤1 g/l. Infecção por Helicobacter pylori estimada pelo Teste Respiratório C-ureia. Enteropatia ambiental crônica determinada como valores anormais da lactu-lose: índice de manitol no teste de permeabilidade de açúcar duplo. Dados de 197 crianças que participaram de um estudo controlado, randomizado, com doses de vitamina A alta vs baixa [Darboe et al., dados não publicados]. Dados sobre positividade de anticorpos utilizada previamente (dados não publicados, gentilmente fornecidos pelo Prof. H.C. Whittle, MRC Laboratories, Gâmbia. HBV = vírus da hepatite B; CMV = citomegalovírus; EBV = vírus de Epstein-Barr.

Referências

1 Mata LJ, Urrutia JJ, Albertazzi C, et al.: Infl uence of recurrent infections on nutrition and growth of children in Guatemala. Am J Clin Nutri 1972; 25:1267-1275.

2 Rowland MG, Cole TJ, Whitehead RG: A quantitative study into the role of infection in determining nutritional status in Gambian village children. Br J Nutr 1977;37:441-450.

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3 Briend A: Is diarrhoea a major cause of malnutrition among the under-fi ves in developing countries? A review of available evidence. Eur J Clin Nutr 1990;44:611-628.

4 Sullivan PB, Marsh MN, Mirakian R, et al.: Chronic diarrhea and malnutrition – histology of the small intestinal lesion. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;12:195-203.

5 Collinson AC, Moore SE, Cole TJ, Prentice AM: Birth season and environmental infl uences on patterns of thymic growth in rural Gambian infants. Acta Paediatr 2003;92:1014-1020.

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Flora Microbiana Neonatal

e Surgimento de Doenças

Milo F Vassallo e W. Allan Walker

A percepção, agora obsoleta, de microorganismos do trato gas-trointestinal como patógenos ou, na melhor das hipóteses, comensais, continua passando por muitas modifi cações. Agora está claro que a microbiota intestinal participa de muitas atividades, inclusive digestão e proteção de patógenos, e tem papel imunorregulatório nos vertebrados, função cada vez mais investigada. Estudos das interações complexas de micróbios e hospedeiros apontam para uma convergência de duas hipóteses bem amparadas (embora imperfeitas): a “hipótese de higiene” e a “hipótese de programação fetal”, propostas por Strachman [para revisão, veja 1] e Barker [2] respectivamente. Nossa compreensão atual é de que fatores existentes antes da concepção, durante a gestação, na fase perinatal e no ambiente da criança, além de exposições a nutrientes e micróbios, têm potencial para exercer efeitos de longo prazo no desenvolvimento de crianças e adultos saudáveis [3,5] (Fi-gura 1). A epidemiologia, a ciência básica e a pesquisa clínica em áreas de estudo previamente tão diversas, tais como microbiologia, alergia, gastroenterologia, endocrinologia, imunologia, reumatologia, doenças infecciosas, perinatalogia e nutrição, proporcionam evidências de que o desenvolvimento apropriado e a tendência em direção ao desenvolvimento de certas doenças são diretamente afetados pela interação de micróbios e hospedeiros no intestino [3,4] (Figura 2). Parece provável que a colonização perinatal do trato gastrointestinal seja um processo central, no qual a programação micróbio-hospedeiro ocorre. Os micróbios intestinais e os hospedeiros coevoluíram de tal maneira que, quando em equilíbrio apropriado, produzem e propagam uma simbiose pela vida afora.

Os probióticos foram bem estudados e demonstraram ter efeitos imunes benéfi cos que infl uenciam as respostas imunológicas sistêmi-cas e relacionadas ao intestino; eles provavelmente atuam através de efeitos diretos e indiretos (sistema imunológico) na comunidade microbiana do intestino [5]. Alguns dos dados mais solidamente sustentados até aqui relativos ao uso de probióticos baseiam-se no fato de que eles são mais efi cientes durante o desenvolvimento do sistema imunológico e da colonização inicial.

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Pré-gravidez

Genes parentais, programação epigenética, idade, paridade, metabolismo materno (i.e. obesidade)

predisposição genética a doenças, peso no nascimento

Gestação

Estado nutricional: dieta maternal, teratógenos, nutrientes em excesso, hiperglicemia, defi ciência de vitaminas (i.e. folato), infecções, mudanças na fl ora, função da placenta, estresse, ambiente hormonal, duração da gravidez,

programação imunológica (i.e. anticorpos)

Programação do feto, hipótese de Barker, peso no nascimento

Período Perinatal

Parto normal/cesariana, amamentação seio/mamadeira e/ou descolonização do trato GI Programação do sistema imunológico NEC (se prematuro)

Infância

Introdução de alimentos, uso de antibióticos (alteração na fl ora), infecções, hábitos alimentares

Programação para a resposta Th1/Th2

Infância/idade adulta

Obesidade, síndrome metabólica, alergia, autoimunidade

Morbidade/mortalidade

⬇

⬇

⬇

⬇

Figura 1. O esquema descreve os fatores positivos e negativos do de-senvolvimento que têm implicações na morbidade e/ou mortalidade de curto e de longo prazo. Os itens em negrito são conhecidos ou hipoteticamente afetam/são afetados pelas interações hospedeiro-micróbio.

É tentador especular sobre a hipótese de que essas descobertas sugerem a teoria de que os dois processos estão ligados entre si. Do-enças que mostraram melhora com a ingestão de probióticos incluem: gastroenterite infecciosa na infância e diarreia associada a antibióticos; eczemas atópicos; doença intestinal infl amatória; gastrite por Helico-

bacter pylori; enterocolite necrosante neonatal (NEC); prevenção de colonização por cândida em crianças que nasceram com peso muito baixo em substituição à colonização neonatal inicial inadequada através de mecanismos ainda incertos [5]. O intestino imaturo é par-ticularmente suscetível à existência da entidade infl amatória da NEC, que apresenta substancial mortalidade e morbidade, principalmente em recém-nascidos pré-termo. A administração de probióticos em bebês pré-termo demonstrou conferir um grau de proteção contra o desenvolvimento da NEC. Nós identifi camos um mecanismo intrigante através do qual os probióticos regulam para menos a resposta imune inata intestinal (dados não publicados). Além disso, a ingestão de

⬇

probióticos no período pré-natal e na infância demonstrou ter efeitos imunes além da mucosa, tais como homeostase imune da pele em um modelo de camundongo, e também sobre a transferência de genes de resistência aos antibióticos em camundongos.

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Figura 2. O desenho destaca o desenvolvimento da imunidade da muco-sa. Cada componente (1-4) é afetado após o parto e no início da colonização e depois disso, continuamente, por interações com microorganismos.

Os prebióticos são ingredientes alimentares não digeríveis (para o hospedeiro) que têm o efeito benéfi co de estimular seletivamente o crescimento ou a atividade, ou ambos, de uma ou de um número restrito de bactérias no cólon. A utilização de prebióticos em adição aos probióticos, como suporte da ecologia intestinal e prevenção de doenças, tem mostrado resultados positivos.

Estratégias terapêuticas estão começando a empregar nosso mais recente entendimento sobre interações de microbiota e hospedeiro,

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assim como a ingestão de coquetéis probióticos e prebióticos ou de substâncias imunoestimuladoras, como DNA ou helmintos. Agora existem meios tecnológicos para entender as interações de cepas bacterianas específi cas e seu papel no funcionamento do sistema imunológico, que se estende da gestação até a idade adulta. Enfi m, vamos continuar a gerar novos modelos e intervenções nas interações micróbio-hospedeiro para promover a saúde e prevenir doenças.

Referências

1 Guarner F, Bourdet-Sicard R, Brandtzaeq P, et al.: Mechanisms of disease: the hygiene hypothesis revisited. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:275-284.

2 Barker DJ: The developmental origins of chronic adult disease. Acta Paediatr Suppl 2004;93:26-33.

3 Kalliomaki M, Salminen S, Poussa A, et al.: Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:1869-1871.

4 Shi HN, Walker A: Bacterial colonization and the development of intestinal defences. Can J Gastroenterol 2004;18:493-500.

5 Walker WA, Goulet O, Morelli L, et al.: Progress in the science of probiotics: from cellular microbiology and applied immunology to clinical nutrition. Eur J Nutr 2006;45(suppl 1):1-18.

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Impacto das Infecções Virais

(e Parasíticas) Fetais e Neonatais

no Desenvolvimento Subsequente

e no Surgimento de Doenças

Yvonne A. Maldonado

Introdução – Impacto Global de Infecções Fe-tais e Neonatais

Estima-se que ocorram 4 milhões de mortes neonatais e igual número de mortes intrauterinas anualmente, a maioria nos países em desenvolvimento [1]. Os óbitos neonatais respondem por um terço das mortes de crianças com menos de 5 anos de idade, e pelo menos um terço das mortes neonatais está relacionado a infecções. As infecções também respondem por 80% das mortes ocorridas no período pós-neonatal até 5 anos de idade. Há diversas infecções virais e parasíticas que produzem morbidade e mortalidade fetal e neonatal. Este breve artigo proporcionará uma visão global da patogênese, dos resultados gerais e dos patógenos conhecidos associados a infecções virais e parasíticas perinatais. Está além do âmbito desta revisão a discussão sobre diagnóstico e tratamento.

Patogênese de Infecções Fetais e Neonatais

As infecções perinatais podem ocorrer no útero (congênitas), intrapartum (durante o trabalho de parto e o parto) e no pós-parto inicial (até três semanas) ou fi nal. Em nosso caso, o termo perina-tal se refere a todos os estágios das infecções fetais ou neonatais. Os mecanismos das infecções perinatais virais e parasíticas variam conforme o patógeno específi co; entretanto, tudo começa com a infecção materna. Em seguida à infecção materna, os organismos podem produzir infecção placentária indireta com ou sem infecção fetal, infecção direta fetal ou neonatal ou infecção materna primária e subsequente sequela perinatal, sem infecção placentária nem fetal. Alguns patógenos podem produzir infecções através de mais de um mecanismo. Uma lista das infecções virais e parasíticas mais comuns que afetam o feto e o recém-nascido está descrita na Tabela 1.

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Tabela 1. Vírus e parasitas associados a infecções perinatais

Vírus Parasitas Citomegalovírus Tripanossomíase americana (doença de Chagas) Vírus Epstein-Barr Tripanossomíase africana (doença do sono) Enterovírus Ascaris (ascaridíase) Hepatite B Entamoeba histolytica

Vírus da imunodefi ciência humana Giardíase Vírus de herpes humano 6 e 7 Malária Papilomavírus humano Esquistossomose (bilharziose) Vírus Herpes simplex Toxoplasmose Infl uenza Triquinose Vírus da coriomeningite linfocítica Caxumba Parvovírus Vírus sincicial respiratório Rubéola Vírus varicela-zóster Vírus-do-nilo-ocidental

O mecanismo mais comum de infecção fetal é a passagem trans-placentária do organismo após a infecção materna e a invasão da cir-culação sanguínea, com ou sem infecção placentária. A infecção fetal transplacentária é mais comumente vista em infecções congênitas por citomegalovírus, enterovírus, parvovírus, rubéola e toxoplasmose. As infecções placentárias pelos vírus Herpes simplex e varicela-zóster são raras. As infecções intraparto são mais comumente vistas com vírus de imunodefi ciência humana, vírus do Herpes simplex, papilomavírus humano e vírus varicela-zóster, e as infecções ocorridas logo após o pós-parto decorrem do vírus de imunodefi ciência humana e são mais comuns com o citomegalovírus e o vírus da hepatite B. Alguns patógenos causam doenças fetais ou neonatais somente em sequência a infecções maternas. Sintomas maternos sistêmicos graves causados por esses organismos podem levar ao aborto, à morte intrauterina ou ao parto pré-termo. É mais provável que isso aconteça após a mãe ter adquirido malária.

Resultados Gerais das Infecções Virais e Parasíticas Perinatais

Os resultados fetais e neonatais devidos a infecções parasíticas e virais perinatais variam de doenças assintomáticas até a morte. Esses resultados incluem morte embriônica e reabsorção, aborto ou morte intrauterina, prematuridade, crescimento intrauterino restrito, anomalias de desenvolvimento e teratogênese, doenças congênitas,

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infecção pós-natal persistente com doença progressiva ou infecção assintomática. A grande variedade de possibilidades está descrita na Tabela 2 [2].

Infecções TORCH Congênitas e Infecções por Outros Vírus [3,4]

Há literatura substancial sobre infecções TORCH congênitas (toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, vírus do Herpes simplex e enterovírus). As síndromes de TORCH frequentemente abrangem achados inespecífi cos, como hepatosplenomegalia, icterícia, adenopatia e pneumonite. Entretanto, descobertas clínicas referentes a cada pa-tógeno são identifi cadas com frequência, tais como alterações de pele ou envolvimento da membrana mucosa, alterações do sistema nervoso central, lesões cardíacas e nos olhos. Outras infecções virais perinatais importantes apresentadas na Tabela 1 podem produzir descobertas clínicas similares às encontradas com as infecções TORCH.

Infecções Congênitas por Outros Parasitas [5]

As infecções parasíticas são altamente prevalentes na maior parte do mundo. A placenta serve como uma barreira efetiva mesmo em infecções como malária e esquistossomose, nas quais o envolvimento sistêmico e a disseminação hematogênica são comuns. Embora as infecções transplacentárias do feto sejam incomuns, nos países em desenvolvimento a prevalência de infecções parasíticas entre crian-ças de menos de 1 mês de idade é alta, primeiramente através de transmissão durante e logo após o nascimento. Entre estas, a malária e a toxoplasmose são as mais prevalentes, representando alta morbi-mortalidade fetal e neonatal no mundo todo.

Referências

1 Lancet series, http:\\www.who.int/child-adolescent-health/New _ Publications/NEONATAL/The_Lancet/Executive_Summary.pdf, last accessed January 28, 2007.

2 Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ: Current concepts of infections of the fetus and newborn infant; in Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, Ed 6. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2006, pp 4-11.

3 Ornoy A, Tenenbaum A: Pregnancy outcome following infections by coxsackie, echo, measles, mumps, hepatitis, polio and encephalisis viruses. Reprod Toxicol 2006;21:446-457.

4 Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ: Less common viral infections; in Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, ed. 6. Philadelphia, Elsevier Sanduers, 2006, pp 933-944.

5 Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ: Less common protozoan and helminth infections; in Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, ed. 6. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2006, pp 1093-1105.

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Infl uências Ambientais no

Desenvolvimento do Sistema

Imunológico: Consequências no

Surgimento de Doenças

Bengt Björkstén

A prevalência de alergias, diabetes, doença infl amatória intestinal e outras “doenças relacionadas ao sistema imunológico” tem aumentado progressivamente, sobretudo nos últimos 50 anos. Há forte correlação global entre asma e diabetes [1]. Um elo ambiental único entre o aumento de ambas as doenças autoimunes, Th1- dependente e Th2 ligada à atopia, poderia ser uma alteração da regulação imunológica que envolve as células T reguladoras. Isso instigou o interesse de descobrir fatores de proteção que operam em países de baixa preva-lência e se perderam em países onde houve grande aumento recente de prevalência de doenças.

As respostas iniciais da célula T a antígenos externos e a auto-antígenos estão sujeitas a uma variedade de mecanismos regulatórios. Uma ampla gama de mecanismos regulatórios está envolvida nesse processo, em que tais mecanismos são ditados pela concentração, frequência e rota(s) de exposição do antígeno (alérgeno) e pela condição de desenvolvimento do indivíduo na época da exposição. Os mecanismos imunorregulatórios relevantes envolvidos estão pro-pensos a se estender no campo todo, do fenômeno de tolerância de zona baixa clássica para o fenômeno de tolerância de zona alta, e isso inclui subgrupos de células T reguladoras. Em crianças atópicas, o predomínio da resposta Th2- contra alérgenos inalantes começa no início da primeira infância [2,3] e pode completar-se em poucos anos em crianças que clinicamente não desenvolvem atopias [3]. Em contraste, nos bebês que desenvolvem manifestações alérgicas, estabelecem-se respostas de Th1 de baixo nível.

Como a fl ora microbiana normal do trato intestinal é o sinal ambiental mais relevante de maturação pós-natal da função da célula T (em particular o componente Th1), torna-se cada vez mais reco-nhecido o fato de que a colonização microbiana do trato intestinal,

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ligada ao estilo de vida e/ou a fatores geográfi cos, pode ser um im-portante determinante da heterogeneidade global na prevalência de doenças [4]. O reconhecimento de sinais é mediado por uma série de receptores semelhantes aos de Toll (TLRs) expressos nas células do sistema imunológico inato [5].

Os efeitos potenciais dos estímulos ambientais sobre o funciona-mento imunológico são maiores no início da vida, inclusive da vida fetal, quando os sistemas e as respostas estão em desenvolvimento e as infl uências maternas durante a gestação podem ser particularmente importantes para o desenvolvimento da indução da regulação e da tolerância imunológica [6].

As bactérias intestinais são as mais importantes fontes de es-timulação imunológica e contribuem de forma signifi cativa com a “carga microbiana” no começo da vida. Numerosos estudos sugeriram diferenças nos padrões de colonização dos bebês que continuam a desenvolver doenças alérgicas. Estudos similares não foram publicados em relação ao diabetes, mas, pelos resultados experimentais e testes feitos com animais, parece razoável sugerir que essas descobertas se-jam semelhantes. Tais diferenças já eram vistas após uma semana de vida, o que sugere que a colonização inicial pode infl uenciar padrões subsequentes de desenvolvimento imunológico [4]. Os estudos com animais livres de germes confi rmam que a fl ora intestinal microbiana é essencial para o desenvolvimento da tolerância oral e para a indução da regulamentação imunológica normal. A controvérsia sobre o papel das bactérias intestinais no desenvolvimento de alergias encontra-se, portanto, nas consequências clínicas dessas descobertas, e não tanto na extensão em que elas afetam o sistema imunológico.

Em anos recentes, o foco foi mudado da procura de fatores am-bientais de risco para o interesse pela busca de fatores que poderiam induzir e manter a regulação e a tolerância imunológicas a alérgenos e autoantígenos. As estratégias avaliadas atualmente compreendem o uso de fatores imunomoduladores, tais como probióticos, prebióticos e alguns nutrientes, embora os dados ainda sejam insufi cientes para fazer recomendações específi cas. Existem agora pelo menos três estudos que visam à prevenção do eczema infantil e um que objetiva prevenir o diabetes com várias cepas de probióticos. No estudo que teve resultado negativo para o eczema infantil, as bactérias foram dadas somente aos bebês, enquanto nos dois estudos que lograram algum efeito protetor elas também foram dadas às mães durante o último mês de gestação. Isso sugere uma infl uência signifi cativa da mãe, durante a gestação, no desenvolvimento da regulação imunoló-gica. Da mesma forma, outras exposições ambientais durante a vida fetal, tais como o tabagismo da mãe, reduzem a função pulmonar na infância.

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Referências

1 Stene LC, Nafstad P: Relation between occurrence of type I diabetes and asthma. Lancet 2001;257:607-608.

2 Böttcher MF, Jennalm MC, Voor T, et al.: Cytokine responses to allergens during the fi rst 2 years of life in Estonian and Swedish children. Clin Exp Allergy 2006;36:619-628.

3 Prescott SL, Macaubas C, Smallacombe T, et al.: Development of allergen-specifi c T-cell memory in atopic and normal children. Lancet 1999;353:196-200.

4 Björkstén B: Effects of intestinal microfl ora and the environment on the development of asthma and allergy. Springer Semin Immunopathol 2004;25:257-270.

5 Demengeot J, Zenelay S, Moraes-Fontes MF, et al.: Regulatory T cells in microbial infection. Springer Semin Immunopathol 2006;28:41-50.

6 Björkstén B: Genetic and environmental risk factors for the development of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:249-253.

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Lista dos Palestrantes

Prof. David J. P. Barker

Developmental Origins of Health and Disease DivisionUniversity of SouthamptonPrincess Anne HospitalMail Point 887, Level FCoxford RoadSouthampton SO16 6YAUKE-mail djpb@mrc.soton.ac.uk

Prof. Renate Bergmann

Department of ObstetricsCharité Virchow KlinikumUniversity Medicine BerlinAugustenburger Platz 1DE-13353 BerlinGermany E-mail renate.bergmann@charite.de

Prof. Dennis M. Bier

Pediatric Nutrition andGastroenterologyUSDA/ARS Children’s NutritionResearch Center (CNRC)Baylor College of Medicine1100 Bates StreetHouston, TX 77930USA E-mail: dbier@bcm.tmc.edu

Prof. Bengt Björkstén

Allergy Prevention and PediatricsInstitute of EnvironmentalMedicineKarolinska InstitutetSE-17177 StockholmSweden E-mail bengt.bjorksten@ki.se

Prof. Noël Cameron

Department of Human ScienceUniversity of LoughboroughLoughborough, LeicestershireLE11 3TUUK E-mail: N.Cameron@Iboro.ac.uk

Prof. Cyrus Cooper

MRC Epidemiology ResourceCentre and Centre for Development Origins of Healthand Adult DiseaseUniversity of SouthamptonSouthampton General HospitalSouthampton SO16 6YDUKE-mail: cc@mrc.sotom.ac.uk

Prof. Johan G. Eriksson

Diabetes and GeneticEpidemiology UnitDepartment of Epidemiology and Health PromotionNational Public Health InstituteUniversity of HelsinkiPO Box 41FI-00041 HelsinkiFinland E-mail: johan.eriksson@ktl.fi

Prof. Lars A. Hanson

Department of ClinicalImmunology and BacteriologyUniversity of GöteborgGuldhedsgatan 10SE-41346 GöteborgSweden E-mail: lars.a.hanson@immuno.gu.se

Prof. Yvonne Maldonado

Department of Pediatrics,MC 5208Stanford University School ofMedicine300 Pasteur DriveStanford, CA 94305USA E-mail: bonniem@stanford.edu

Prof. Pearay L. Ogra

Division of Infectious DiseasesWomen and Children’s Hospitalof BuffaloUniversity at Buffalo,Department of Pediatrics219 Bryant StreetBuffalo, NY 14222USA E-mail: pogra@upa.chob.edu

Prof. Andreas Plagemann

Department of ExperimentalObstetricsCharité Virchow KlinikumUniversity Medicine BerlinAugustenburger Platz 1DE-13353 BerlinGermanyE-mail: andreas.plagemann@charite.de

Prof. Andrew M. Prentice

Public Health InterventionResearch UnitMRC International NutritionGroupLondon School of Hygiene andTropical MedicineKeppel StreetLondon WC1E 7HTUK E-mail: andrew.prentice@lshtm.ac.uk

Prof. Theresa O. Scholl

Department of Obstetrics andGynecologyUniversity of Medicine andDentistry of New Jersey-SOMStratford, NJ 08084-1489USA E-mail: scholl@umdnj.edu

Prof. Kent L. Thornburg

Heart Research CenterOregon Health and ScienceUniversity3181 Sam Jackson Park RoadPortland, OR 97239-3098USA E-mail: thornbur@ohsu.edu

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Prof. W. Allan Walker

Division of NutritionClinical Nutrition ResearchCenterMassachusetts General Hospitalfor ChildrenHarvard Medical School401 Park Drive, LandmarkBuiding, Room 2L00Boston, MA 02115USA E-mail: allan_walker@hms.harvard.edu

Prof. Christopher Wilson

Department of Immunology andPediatricsUniversity of Washington1959 N.E. Pacifi c Street,RM H-564Seattle, WA 98195USA E-mail: cbwilson@u.washington.edu

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NOTA IMPORTANTE: AS GESTANTES E NUTRIZES PRECISAM SER INFORMADAS QUE O LEITE MATERNO É O IDEAL PARA O LACTENTE, CONSTITUINDO-SE A MELHOR NUTRIÇÃO E PROTEÇÃO PARA ESTAS CRIANÇAS. A MÃE DEVE SER ORIENTADA QUAN-TO À IMPORTÂNCIA DE UMA DIETA EQUILIBRADA NESTE PERÍODO E QUANTO À MANEIRA DE SE PREPARAR PARA O ALEITAMENTO AO SEIO ATÉ OS DOIS ANOS DE IDADE DA CRIANÇA OU MAIS. O USO DE MAMADEIRAS, BICOS E CHUPETAS DEVE SER DESENCORAJADO, POIS PODE TRAZER EFEITOS NEGATIVOS SOBRE O ALEITAMENTO NA-TURAL. A MÃE DEVE SER PREVENIDA QUANTO À DIFICULDADE DE VOLTAR À AMAMENTAR SEU FI-LHO UMA VEZ ABANDONADO O ALEITAMENTO AO SEIO. ANTES DE SER RECOMENDADO O USO DE UM SUBSTITUTO DO LEITE MATERNO, DEVEM SER CONSIDERADAS AS CIRCUNSTÂNCIAS FAMILIARES E O CUSTO ENVOLVIDO. A MÃE DEVE ESTAR CIENTE DAS IMPLICAÇÕES ECONÔMICAS E SOCIAIS DO NÃO ALEITAMENTO AO SEIO – PARA UM RECÉM-NASCIDO ALIMENTADO EXCLUSIVAMENTE COM MAMADEIRA SERÁ NECESSÁRIA MAIS DE UMA LATA POR SEMANA. DEVE-SE LEMBRAR À MÃE QUE O LEITE MATERNO NÃO É SOMENTE O MELHOR, MAS TAMBÉM O MAIS ECONÔMICO ALIMENTO PARA O LACTENTE. CASO VENHA A SER TOMADA A DECISÃO DE INTRODUZIR A ALIMENTAÇÃO POR MAMADEIRA É IMPORTANTE QUE SEJAM FORNECIDAS INSTRUÇÕES SOBRE OS MÉTODOS CORRETOS DE PREPARO COM HIGIENE RESSALTANDO-SE QUE O USO DE MAMADEIRA E ÁGUA NÃO FERVIDAS E DILUIÇÃO INCORRETA PO-DEM CAUSAR DOENÇAS. OMS – CÓDIGO INTERNA-CIONAL DE COMERCIALIZAÇÃO DE SUBSTITUTOS DO LEITE MATERNO. WHA 34:22, MAIO DE 1981. PORTARIA Nº 2.051 – MS, DE 08 DE NOVEMBRO DE 2001, RESOLUÇÃO Nº 222 – ANVISA – MS, DE 05 DE AGOSTO DE 2002 E LEI 11.265/06 – PRESIDÊNCIA DA REPÚBLICA, DE 04.01.2006 – REGULAMENTAM A CO-MERCIALIZAÇÃO DE ALIMENTOS PARA LACTENTES E CRIANÇAS DE PRIMEIRA INFÂNCIA E TAMBÉM A DE PRODUTOS DE PUERICULTURA CORRELATOS.

Informação destinada exclusivamente ao profi ssional de saúdeImpresso no BrasilRO.OA/OL