neue therapiemöglichkeiten beim typ 2 diabetes bruno müller
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Neue Therapiemöglichkeiten beim Typ 2 Diabetes
Bruno Müller
www.DerEndokrinologe.ch
Bruno Müller
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Before Insulin
Before insulin was discovered in 1921, everyone with type 1 diabetes died within weeks to years of its onset
JL on 12/15/22 and 2 mos later
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
1922 Leonard Thompson
In Jan, 1922, Banting and Best injected a 14-year-old "charity” patient who weighed 64 lb with 7.5 ml of a "thick brown muck" in each buttockAbscesses developed and he became more acutely illHowever, his blood glucose had dropped enough to continue refining what was called "iletin” insulin 6 weeks later, a refined extract caused his blood glucose to fall from 520 to 120 mg/dL in 24 hoursLeonard lived a relatively healthy life for 13 years before dying of pneumonia (no Rx then) at 27
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Insulin Production Begins
First produced as “Connaught” by the Univ of Toronto
On May 30, 1922, Eli Lilly signed an agreement to pay royalties to the University to increase production
First bottles contained U-10 insulin
3 to 5 cc were injected at a time
Pain and abscesses were common until purer U-40 insulin became available
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Not A Cure
Some early users died of hypoglycemia, but insulin seemed a remarkable cure.
By the 1940’s, however, diabetic complications began to appear
It became clear that injecting insulin was not the full answer
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Before and after Insulin
Therapieziele
Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes:
A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment
of Therapy
David M. Nathan, M.D., John B. Buse, M.D., Ph.D., Mayer B. Davidson, M.D., Ele Ferrannini, M.D., Rury R. Holman, F.R.C.P.,
Robert Sherwin, M.D., and Bernard Zinman, M.D.
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
Published at care.diabetesjournals.org October 22, 2008
Glycemic goal of therapyAn A1C level of ≥7% should serve as a call to action to
initiate or change therapy with the goal of achieving an A1C <7%*
*This goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient.” (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen.
*This goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient.” (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen.
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
At Diagnosis:
Lifestyle+
Metformin
Lifestyle + Metformin+
Basal insulin
Lifestyle + Metformin+
Sulfonylurea a
Lifestyle + Metformin+
Intensive insulin
Step 1 Step 2 Step 3
Lifestyle + Metformin+
Pioglitazone (no hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)
Tier 1: well-validated core therapies
Tier 2: less well-validated core therapies
Lifestyle + Metformin+
GLP-1 agonist b
(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )
Lifestyle + Metformin+
Pioglitazone +
Sulfonylurea a
Lifestyle + Metformin+
Basal insulin
Algorithm for type 2 diabetes
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.a,b See speaker notes
Initiation and adjustment of insulin regimensStart with bedtime intermediate-acting insulin or bedtime or morning long-acting
insulin (can initiate with 10 units or 0.2 units per kg)
Check fasting glucose (fingerstick) usually daily and increase dose, typically by 2 units every 3 days until fasting levels are consistently in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]). Can increase dose in larger increments,
e.g., by 4 units every 3 days, if fasting glucose is >10 mmol/l (180 mg/dl)
If hypoglycemia occurs, or fasting glucose level <3.9 mmol/l (70 mg/dl), reduce bedtime dose by 4 units or 10% - whichever is greater
A1C ≥7% after 2-3 months
Continue regimen. Check A1C every 3 mo
If fasting BG is in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]), check BG before lunch, dinner, and bed. Depending on BG results, add second injection as below. Can usually
begin with ~4 units and adjust by 2 units every 3 days until BG in range
Pre-lunch BG out of range. Add rapid-acting insulin at
breakfasta
Pre-dinner BG out of range. Add NPH insulin
at breakfast or rapid-acting at lunch
Pre-bed BG out of range. Add rapid-
acting insulin at dinnera
A1C ≥7% after 3 months
Recheck premeal BG levels and if out of range, may need to add another injection. If A1C continues to be out of range, check 2 h postprandial levels and adjust preprandial rapid-acting insulin
Yes
No
No
Yes
a See speaker notesNathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
Pathophysiologie
Insulinsekretion
Insulinsensitivität
Hyperglykämie
Reversibel durch:
Insulin- Sekretagoga
Metformin, Glitazone
Gewichtskontrolle
Körperliche Aktivität
Blutzuckerkontrolle
Extrapankreatische Wirkung der Insulin Sekretagoga
Insulin- und Glucagon-Antwort auf eine stark kohlenhydrathaltige Mahlzeit bei Diabetes Typ
2
Insu
lin
(µU
/ml)
Glu
cag
on
(µµ
g/m
l)G
lukose
(mg
/100 m
l)
*Insulin in fünf Patienten bestimmtAdaptiert von Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus Typ 2 (n=12)*Nicht diabetische Kontrollen (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Zeit (Minuten)
306090
120
110
270300330
100110120130
Meal
Nicht supprimiertes Glucagon
0 60 120 180 240
Schwache / verzögerte Insulinantwort
Bei Diabetes Typ 2 ist die Beta-Zellfunktion abnormal
•Eine ganze Reihe von Funktionsstörungen sind beschrieben worden
– Abnormale oszillatorische Insulinfreisetzung
– Gesteigerte Proinsulin-Spiegel
– Verlust der ersten Phase der Insulinantwort
– Abnormale 2. Phase der Insulinantwort
– Progressive Reduktion der Anzahl von funktionsfähigen Beta-Zellen
Adaptiert von Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.
Jahre nach Diagnose
Belfast Diät-Studie
Bei gleichbleibender Insulinsensitivität verschlechterte sich die Beta-Zellfunktion im
Diabetes Typ 2
Daten der ersten sechs Jahre aus der 10-jährigen Verlaufskontrolle in der Belfast Diät-Studie: Daten von 67 neu diagnostizierten Probanden mit Diabetes Typ 2 (N=432), die aufgrund eines sekundären Versagens der Diätbehandlung während der Jahre 5 bis 7 eine Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin benötigten.
HOMA=Homeostasis Model Assessment; Daten gerechnet als Prozentsatz der Werte in einer mageren, nicht diabetischen, Referenzpopulation.Adaptiert von Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.
HO
MA
% b
eta
HO
MA
% S
en
sit
ivit
ät
Jahre nach Diagnose
00
40
60
80
20
2 4 60
40
60
20
0 2 4 6
Beta-ZellfunktionInsulinsensitivität
Homeostasis Model Assessment (HOMA)
Haffner S. Diabetes Care 1996; 19: 1139
Normal: 100% beta-cell function: insulin resistance (R) = 1
20 insulin* (U/ml) glucose* (mmol/l) - 3.5
Beta-cell function (%) =
*fasting levels
insulin* (U/ml) glucose* (mmol/l) 22.5
Insulin resistance =
Homeostasis Model Assessment (HOMA)B
asal
pla
sma
insu
lin
(
U/m
l)
Matthews et al. Diabetologia 1985; 28: 412
2 4 6 8 10 12 14
50
40
30
20
10
0
Basal plasma glucose (mmol/l)
=200%
=100%
=50%
=25%
R=16
R=8
R=4
R=2
R=2
R=1R=½
Increasing insulin
resistance (R)
Decreasing -cell function ()
Übersicht OAD
Diabetesmedikamente 1991-2005/2009
Orale Antidiabetika Insuline(2006: 5 Klassen)
Biguanide (Metformin) Tierische Insuline
Sulfonylharnstoffe humane Insuline
Glinide Analog-Insuline
Glukosidase-Hemmer/Acarbose
Glitazone
Neu ab 2007/8: GliptineByetta
Diabetesmedikamente 1991-2005/2007(Beispiele)
Orale Antidiabetika Insuline
Acarbose Glucobay® Lispro Humalog®
Biguanide Glucophage®
Glimepirid Amaryl® Aspart NovoRapid®
Repaglinid NovoNorm® Glargin Lantus®
Nateglinid Starlix®
Detemir Levemir®
Rosiglitazon Avandia®
Pioglitazon Actos® Glulisine Apidra®
Neue Therapieformen, Inkretine
• Gliptine, sog. DPP-4-Inhibitoren
– Januvia, Galvus
• Exenatide (GLP-1-Analog)
– Byetta, s.c.
Orale Antidiabetika im
direkten Vergleich
Sulfonyl-harnstoffe
Glinide Metformin Glitazone
Kardiale Neben-wirkungen
einige wirken auch auf kardiale KATP Kanäle
Repaglinide wirkt auch auf kardiale KATP Kanäle
Keine Herz-insuffizienz
Neben-wirkungen
Hypo-glykämie
Hypo-glykämie
Gastro-intestinal Laktat-azidose Cave: Kontraind.*
Oedeme Körper-gewichts-anstieg (Anstieg der Trans-aminasen)
Preis (Tages-therapie-kosten)
0.50 – 1.00 Sfr
1.65 – 4.20 Sfr
0.70 SFr 2.80 – 3.90 Sfr
Morbi- Mortalitäts-daten
Ja UKPDS Steno Typ 2
Nein Ja UKPDS Steno Typ 2
Kontrovers Proactive 2005 + Niessen -
Einnahme der Erhaltungs-dosis
1 x täglich (Amaryl, Diamicron MR
3x täglich 2x täglich 1 – 2 x täglich
*Obstr. Atemw. Erk.- Niereninsuff.- Leberinsuff.
Gliclazid Glimepirid Glibenclamid
Körper-gewicht
neutral1 Wider-sprüchlicheResultate
Zunahme
Wirkung aufkardialeKalium-kanäle
Nein2 Wider-sprüchlicheResultate 3
Ja3
VaskulärerSchutz
Ja* Nichtbekannt
Nichtbekannt
Wiederher-stellung derFrühspitze
Ja* Ja4 Nein
AktiveMetabolite
Nein* Ja* Ja*
24 StundenWirksam-keit beiEinmalgabe
Ja5 Je nachNieren-
funktion6
Nein
EinnahmederErhaltungs-dosis
1 xtäglich
1 – 2 xtäglich
2 xtäglich* Arzneimittelkompendium der Schweiz
Sulfonylharnstoffe im Vergleich
1 Drouin P. J Diabetes Complications 2000;14(4):185-912 Ashcroft FM, J Diabetes Complications 2000;14(4):192-6 3 Song DK Br J Pharmacol 2001;133(1):193-9; Circulation 2001;103:3111-3116; European Heart Journal 1999;20:439-4464 Korytkowski M, Diabetes Care 2002;25(9):1607-115 Guillausseau PJ, Diabetes & Metabolism, 2001; 27:133-1376 Rosenkranz B. Diabetologia 1996; 39: 1617-1624
Gefahr einer akute myokardialen Ischämie
Ischämische Präkonditionierung
Öffnen kardialer Kaliumkanäle (Kir6.2/Sur2A)*
*Schutzmechanismus, der durch nicht selektive Insulinsekretagoga behindert werden könnte - Diese Substanzen schliessen Kaliumkanäle und behindern das Öffnen.
Potenzielles Problem
Inkretine
GLP-1 und GIP sind die zwei wichtigsten Inkretine
GLP-1 GIP• Sezerniert durch die L-Zellen im
distalen Darm (Ileum und Colon)• Stimuliert die glukoseabhängige
Insulinfreisetzung
• Sezerniert durch K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum)
• Stimuliert die glukoseabhängige Insulinfreisetzung
• Supprimiert die hepatische Glukosefreisetzung durch die glukoseabhängige Hemmung der Glukagonsekretion
• Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen, in Tiermodellen und isolierten menschlichen Inseln
• Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen in Insel-Zelllinien
GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptideAdaptiert von Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
Adaptiert von Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Inkretine regulieren die Glukose-Homöostase durch Wirkungen auf die Funktion der
Inselzellen
GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins
Promotes satiety and reduces appetite
Beta cells:Enhances glucose-dependent
insulin secretion
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Liver: ↓ Glucagon reduces
hepatic glucose output
Alpha cells:↓ Postprandial
glucagon secretion
Stomach: Helps regulate
gastric emptying
GLP-1 secreted upon the ingestion of food
Nach oraler Verabreichung von Glukose war der Inkretin-Effekt bei Diabetes Typ 2 reduziert
*p0.05 vs. respektiver Wert nach oraler GabeIR=ImmunreaktivAdaptiert von Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
ReduzierterInkretin-Effekt
Normaler Inkretin-Effekt
Glukose, oral (50 g/400 ml) Isoglykämisches Glukose, intravenös
0–10
10
15
20
Ven
öser
pla
sm
ati
sch
er
Glu
kosesp
ieg
el
(mm
ol/
L)
5
60 120 180
Zeit (Minuten)
0
40
60
80
IR I
nsu
lin
(m
U/L
)
20
Gesunde Kontrollen (n=8)
Diabetes Typ 2 (n=14)
0
10
15
20
5
Zeit (Minuten)
0
40
60
80
IR I
nsu
lin
(m
U/L
)
20
–5 –10 60 120 180–5
–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5
** * * * * *
* **
Ven
öser
pla
sm
ati
sch
er
Glu
kosesp
ieg
el
(mm
ol/
L)
Studie mit Verabreichung von Glukose per os / IV
GLP-1 förderte die Proliferation und hemmte die Apoptose der Beta-Zellen
bei diabetischen Zucker-Ratten
Studie mit diabetischen Zucker-Ratten, die eine zweitägige Infusion von GLP-1 oder von einer Kochsalzlösung erhielten, gefolgt von einem oralen Glukose-Toleranz-Test. Die Bestimmung der Insel-Masse, der Beta-Zellen-Proliferation und der Apoptose beruhte auf histologische Schnitte des Pankreas .Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
Beta-Zellen Apoptose
0
5
10
Kontrolle GLP-1Behandlung
Ap
op
toti
sch
e B
eta
-Zellen
(%
)
30
25
20
15
0
0.5
1.0
Kontrolle GLP-1 Behandlung
Pro
life
riere
nd
e B
eta
-Zellen
(%
)
2.5
2.0
1.5
Beta-Zellen Proliferation
Zunahme x1.4
(p<0.05)Abnahme
x3.6(p<0.001)
GLP-1 bewahrte die Morphologie von humanen Inselzellen in vitro
Tag 1
GLP-1 behandelte ZellenKontrolle
Tag 3
Tag 5
Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Mit GLP-1
behandelte Inseln,
in Kultur,
konnten ihre
Integrität länger
erhalten.
Byetta® (Lilly)
• Zulassung 6.12.2006
für Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff
• Dosierung: 5-10 ug 2x/d sc
• Sitagliptin (Januvia®) MSD
Zulassung: EU 21.3.2007
Schweiz seit Juni 07
Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.
• Vildagliptin (Galvus) Novartis
Dosierung: 50 mg 1x/d p.o.
• Sitagliptin (Januvia®) MSD
Vildagliptin (Galvus®) Novartis
Exanetide (Byetta®) Lilly
Vorteile gegenüber herkömmlichen Antidiabetika?
-Betazell-Funktion
-Gewicht
Ein klarer Fall!?
Fallbeispiel
Konsultation 2003
• K.B., 1954. Metzger, körperl. nicht mehr sehr aktiv, kinderlos, verheiratet
• Pos. FA für Diabetes mellitus Typ 2 (Mutter, mit Beinamputationen)
• Weitere Diagnosen: Hypertonie, hypertensive (und eventuell koronare) Kardiopathie (formal St. nach inferiorem MI möglich), Hyopogonadismus
30j 40j 50j 60j 70j
Fallbeispiel
Konsultation 2003
• Medikamente: Andriol, 2-1-2, Coversum Combi, Glucophage 2mal 850mg
• Grösse 190 cm, G 129 kg, BMI 36 kg/m2
• BD 145/90
30j 40j 50j 60j 70j
Fallbeispiel
Konsultation 2003
• Nüchtern-Glucose (Plasma) 7.5 mmol/l
• Cholesterin Gesamt 3.19 mmol/l
• HDL Cholesterin 1.25 mmol/l
• Nü-Triglyzeride < 0.8 mmol/l
• Kreatinin 74 umol/l
• HbA1c 8.2 %
30j 40j 50j 60j 70j
Verlaufskontrolle 4 Jahre später• Nun unter Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30mg 2-0-1) und
Metformin (3mal 850)
• BMI 38 kg/m2 (190 cm, 137 kg)
• Blutdruck 145/90 mmHg, normokard
• HbA1c 6.7%
• BZ-Profil im Durchschnitt (kapillär):
30j 40j 50j 60j 70j
Morgen Mittag Abend Vor Bettruhe
7-8 mmol/l 6-9 mmol/l 6-8 mmol/l Nicht gemessen
... Zufrieden? Probleme?
• Gewichtszunahme von 129 kg, BMI 36 kg/m2 auf aktuelle 137 kg, BMI neu 38
• Lipide gut !!
• Hat Aspirin
• Neu Schlaf-Apnoe-Syndrom
30j 40j 50j 60j 70j
Probleme
• SH kontraindiziert (Gewichtszunahme)
• Was ist wichtiger: HbA1c-Verbesserung (von 8.2 auf 6.7) oder aber ungünstiger Gewichtsverlauf? Güterabwägung….
• Wie Gewicht reduzieren?
• SAS gerichtet angehen?
30j 40j 50j 60j 70j
... Gewicht reduzieren, aber wie?
30j 40j 50j 60j 70j
... Gewicht reduzieren, aber wie?• Beginn mit Byetta Oktober 2007, Gewicht 137 kg
• HbA1c 6.6%
• Stand 09/08: Byetta 10 ug morgens/abends, Diamicron gestoppt, Glucophage unverändert
• Gewicht 111.9, Reduktion von 25kg innerhalb von rund 10 Monaten
• Kein Schlaf-Apnoe-Syndrom
30j 40j 50j 60j 70j
Vorschlag fürs Procedere?
30j 40j 50j 60j 70j
Alles klar?
Take home
• Januvia: vielversprechend• - Limitatio beachten: Behandlung von Patienten
mit einem Typ 2 DM, mit bisherigen OAD ungenügend eingestellt oder Therapieunverträglichkeit. Kombination ausschliesslich mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Kombination Metformin/SH
• - Unproblematische Substanz• - Ideal für Pat. mit Metformin-NW
Take home
• Januvia:
• - geeignet für Kombination mit Metformin
• - keine Hypoglykämien
• - Gewichtsneutral
• Galvus: ist mit 50mg eventuell unterdosiert
Take home
• Byetta: mein Geheimtipp• - Limitatio beachten: Behandlung von Patienten
mit einem Typ 2 DM; in ausschliesslicher Kombinationstherapie mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einer Kombination Metformin/SH, wenn durch diese oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.Mindestens BMI 28.
Auf jeden Fall!