neue therapieoptionen bei ultra orphan diseases · aggressives osteosarkom christian rothermundt /...

Fortbildung Spital Herisau

Neue Therapieoptionen bei Ultra Orphan Diseasesvon Kopf bis Fuss

Marco SianoChristian RothermundtKantonsspital St. Gallena o ssp a S Ga e


Ultra Orphan Diseases|Beispiele

· Tuberöse Sklerose (Prävalenz 16/100’000)

· VHL (Prävalenz 1–9/100’000)VHL (Prävalenz 1 9/100 000)

Christian Rothermundt / Marco Siano


http://www.orphanet.ch/



Neue Therapieoptionen bei Ultra Orphan Cancersvon Kopf bis Fuss



Neue Therapieoptionen bei Ultra Rare Cancersvon Kopf bis Fuss



Ultra Rare Cancer|Interessenskonflikte

Marco Siano· Consulting or Advisory Role

Christian Rothermundt· Consulting or Advisory RoleConsulting or Advisory Role

· Company: Eisai· Recipient: Institution & me

· Company: Bayer

Consulting or Advisory Role· Company: Novartis

· Recipient: Institution· Company: PfizerCompany: Bayer

· Recipient: Institution· Company: MSD

· Recipient: Institution

Company: Pfizer· Recipient: Institution

· Company: Astellas Pharma· Recipient: Institution· Recipient: Institution · Recipient: Institution

· Research Funding· Company: Astellas Pharma

Recipient: Institution· Recipient: Institution



Ultra Rare Cancer|Inzidenz

Cancer

Rare cancerRare cancer

Ultra rare cancer



Krebsinzidenz weltweit|Männer

E ti t d t d di d t (W ld) 100 000


Estimated age-standardised rates (World) per 100,000


Krebsinzidenz weltweit|Frauen

E ti t d t d di d t (W ld) 100 000


Estimated age-standardised rates (World) per 100,000


Ultra Rare Cancer|InzidenzCrude annual incidence of cancer in Europe estimated338/100’000 for Eastern Europe 447/100’000 for Western Europe447/100 000 for Western Europe

Annual crude incidence rate < 2 per 100’000

?


Verdecchia A et al. Lancet Oncol. 2007;8:784-96


Rare Cancer|Definition

· Keine allgemeingültige internationale Definition · In Europa: “rare diseases” – Prävalenz < 50/100’000· In den USA, gemäss Orphan Drug Act: “rare diseases” <

200’000 P200’000 Personen· WHO “rare diseases“ Inzidenz 0.65 – 1/1000

I d USA “ “ I id < 15 Fäll· In den USA: “rare cancer“– Inzidenz < 15 Fälle pro 100’000/Jahr


Gatta G et al. Eur J Cancer. 2011;47:2493-511


Rare Cancer|RARECANCER Definition

· Inzidenz < 6/100’000/Jahr· Jährliche Inzidenz Rate aller “rare cancers” in Europa

108/100’000541’000 jäh li h N di d 22% ll· 541’000 jährliche Neudiagnosen oder 22% aller Krebsdiagnosen

· 1/4 der Krebspatienten haben einen “rare cancer”· 1/4 der Krebspatienten haben einen rare cancer


Gatta G et al. Eur J Cancer. 2011;47:2493-511


Haematological

Rare Cancer|Kategorien seltener Krebsdiagnosen Haematological

Female genital tract

Digestive tract

Krebsdiagnosen

Head and neck (including eye and middle ear)

Respiratory tract

Central nervous system

Sarcomas

Male genital

Endocrine tumorsEndocrine tumors

Neuroendocrine (lung excluded)

Urogenital

Oth


Others

Eslick GD. Hematol Oncol Clin N Am 2012;1137 - 1141


Rare Cancer|Definition Jährliche Inzidenz Rate < 2 pro 100’000 für beide Geschlechter14 “rare cancers” mit hohem klinischen und epidemiolgischen Interesse

· Angiosarkom der Leber· Mesotheliom· Adenokarzinom der Zervix uteri

· Plazentales Chorionkarzinom· Medulläres Schilddrüsenkarzinom· Plattenepithelkarzinom derAdenokarzinom der Zervix uteri

· Uterine Sarkome· Anale Plattenepithelkarzinome

Plattenepithelkarzinom der Harnblase

· NebennierenrindenkarzinomE d k i GI K i

· Hodenkrebs bei Männern ≥ 65 Jahre· Extremitätensarkome

· Endokrine GI-Karzinome · Lungen Karzinoid· Maligne Keimzelltumore des Ovarsg


Gatta G et al. Lancet Oncol 2006; 7:132–40


Ultra Rare Diseases|EMA Definition

· Orphan designation for a medicine under Article 3(1) a h 1 f R l ti (EC) N 141/2000 i th tparagraph 1 of Regulation (EC) No 141/2000 in case that

the condition does not affect > 5 in 10’000 people in the EU



Ultra Rare Diseases|Medikamentenzulassungen Erkrankung Prävalenz/10’000 SubstanzErkrankung Prävalenz/10 000 Substanz

Akute lymphoblastische Leukämie 0.4 Clofarabine

Akute myeloische Leukämie 0.7 Histamine dihydrochloride

Akute Promyelozyten Leukämie 0 8 Arsenic trioxideAkute Promyelozyten Leukämie 0.8 Arsenic trioxide

Adrenokortikales Karzinom 0.1 Mitotane

Anthrazyklin Extravasat 0.03 Dexrazoxane

CML 0 9 ImatinibCML 0.9 Imatinib

GIST 0.06 Imatinib

Haarzell Leukämie 3.65 Cladribine

M lti l M l 1 2 Th lid id L lid idMultiples Myelom 1.2 Thalidomide, Lenalidomide

Nierenzellkarzinom 3 – 3.5 Temsirolimus, Everolimus, Sorafenib

T‐Zell akute lymphoblastische Leukämie 1.1 Nelarabine


CLL 3.5 Ofatumumab

European Medicines Agency, 2014


Ultra Rare Diseases|Pharmaindustrie




McArthur GA et al. J Clin Oncol 2005;23:866-873


· http://www.rarecarenet.eu/· http://www.rarecancerseurope.org/



2002 2014

Ultra Rare Cancer|Subtypen

2002

2002

SCLCSCLCNSCLC

Courtesy of PD Dr. Martin FrühChristian Rothermundt / Marco Siano



· Zerebral metastasiertes Adenokarzinom der Lunge cT2 cN0 pM1 (BRA), G3, ED 11/15 KRAS-Mutation p.G12C, DDR2-Mutation p.M441I c.1323G>AP i ti d Nik ti b 30· Persistierender Nikotinabusus 30 py

· Seit 5/15 progrediente Kopfschmerzen rechts frontal, Antriebsstörung, depressive Störung· MRI extern 22.10.15: 2 Raumforderungen, 5 cm frontal rechts, 1 cm occipital rechts,

Mittellinienshift 1.7cm, HirnödemMittellinienshift 1.7cm, Hirnödem· Kraniotomie mit mikroskopischer Tumorentfernung rechts frontal, Duraersatzplastik

3.11.15 (Dr. Mock), Histologie: wenig differenziertes Adenokarzinom, immunhistochemischam ehesten Metastase eines primären Lungenkarzinoms

· PET CT 11 11 15: kavernierende RF zentral im re UL max 4 5 cm hochgradige Einengung· PET-CT 11.11.15: kavernierende RF zentral im re UL max 4.5 cm, hochgradige Einengung des re UL-Bronchus mit atelektatischer Veränderung basal im re UL

· Vitamin B12 Amino 1mg s.c. am 18.11.15, Folvite 1mg/d ab 18.11.15· Palliative Chemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed ab 24.11.15, 3 Zyklen, PDy




R bi iRebiopsie



Ultra Rare Cancer|Erkrankungsalter

Mirabello L et al. Cancer. 2009;115:1531-43 Christian Rothermundt / Marco Siano


Fall 1|Tumor Maxilla/Alveolarkamm

· Exzisionsbiopsien Palatinum durum/Bereich Canalisi i i 08 07 11 Ch d id N l i kl Di itätincisivus 08.07.11: Chondroide Neoplasie unklarer Dignität

· Zweitbeurteilung 14.09.11 (Prof. Jundt): DD Osteosarkom möglich (low grade)möglich (low grade)

· Ergänzung (29./30.09.11): myxoid aufgelockerte Knochenneubildungszone mit zellulären Atypien, hochKnochenneubildungszone mit zellulären Atypien, hoch aggressives Osteosarkom




Bielack SS et al. J Clin Oncol. 2015 10;33:2279-87


Fall 1|Randomisierte Studie


Link MP et al. N Engl J Med 1986;314:1600–6


Fall 1|Review Artikel


Smeele LE et al. J Clin Oncol. 1997;15:363-7; Kassir RR et al. Laryngoscope 1997;107:56–61


Fall 1|COSS Experience



Fall 1|Verlauf

· 2 Zyklen Chemotherapie gemäss MAP-Schema (Cisplatin/Doxorubicin, MTX) analog EURAMOS 1-Protokoll 10.10.11 - 06.12.11

· Komplikation mit akute MTX-assoziierter Niereninsuffizienz · Gabe von Carboxypeptidase

· Zweidrittelresektion des Oberkiefers 10.01.12 – R1-Resektion am Processus frontalis der Maxilla rechts· Regressionsgrad IV nach Salzer-Kuntschik, Regressiongrad II nach Huvos (10 – 50% vitaler

T )Tumor)

· Re-Resektion 20.03.12



Fall 1|Immuntherapie


Meyers PA et al. J Clin Oncol. 2005 ;23:2004-11; Meyers PA et al. J Clin Oncol. 2008;26:633-8.


Fall 1|Verlauf



Ultra Rare Cancer|Therapiewahl

Randomisierte Fallserien ExpertenmeinungRandomisierte Phase-3 Studie

FallserienFallbericht Persönliche

Erfahrung



HEAD AND NECK|Cancers

· Primäre Domäne der Chirurgen und Radio-OnkologenW l h Chi ?· Welche Chirurgen?ORLKieferchirurgie

Med Onc Niedergelassener KieferchirurgKieferchirurgie

Plastische Chirurgie Niedergelassener Kieferchirurg

· 90 % HNSCC (Plattenepithelkarzinome) ... 10% bereits rare



Rare Cancer|TherapiewahlEvidenzlevelEvidenzlevel

Randomisierte Fallserien ExpertenmeinungRandomisierte Phase-3 Studie

FallserienFallbericht Persönliche

Erfahrung



APPROACH |rare cancers

ESMO clinicalguidelines

Randomisierte Phase-3 StudiePhase 3 Studie

Phase II FallserienFallserien

Case reports



APPROACH |rare cancersG ti

ESMO clinicalguidelines

GeneticsTargets

Randomisierte Phase-3 Studie

Phase II Fallserien

Phase I

FallserienCase reports

R i Expert Opinion


Reviews pe Op ostrong rationale


APPROACH |rare cancersG ti

(ESMO) clinicalguidelines

GeneticsTargets

Phase II Fallserien

Phase I


R i Expert Opinion


Reviews pe Op ostrong rationale



I II III IV

Reviews

Phase II Fallserien

Expert Opinionstrong rationale Ph IFallserien

Case reports GeneticsTargets

strong rationale Phase IBSC



REVIEW |rare cancers

Lancet Oncol 2011; 12: 815–24



REVIEW |rare cancers

· Toxic effects of palliative treatment should be carefully weighedagainst the fact that many patients have indolent disease that canaga st t e act t at a y pat e ts a e do e t d sease t at cacause few symptoms for several years

· Disease stabilisation might be a marker of antitumour activity, but thi i diffi lt t i t t l l id f i ithis is difficult to interpret unless clear evidence of progression isdocumented before the start of therapy.

· This result supports the practice of limiting chemotherapy toThis result supports the practice of limiting chemotherapy topatients with disease-related symptoms or those who haverapidly progressive disease.



REVIEW |rare cancersMit t h b t di d i th t t b f· Mitoxantrone has been studied in the greatest number ofpatients (including one trial of reasonable methodologicalquality) and might lead to disease stabilisation in those withquality), and might lead to disease stabilisation in those withprogressive disease. Vinorelbine and epirubicin seem tohave activity in those with progressive disease

· Gemcitabine has limited clinical activity—diseasestabilisation was reported when the drug was given to

ti t ith i di lth h it tpatients with progressive disease—although mitoxantrone, vinorelbine, and epirubicin might be preferred since objectiveresponses have been reported for these agents.


responses have been reported for these agents.



I II III IV

Reviews

Phase II Fallserien

GeneticsTargets

Expert Opinionstrong rationale Phase I




GENETICS & TARGETS |rare cancers



GENETICS |rare cancers



Molecular Tumorboard ??




I II III IV

Reviews

Phase II Fallserien

GeneticsTargets





EXPERTS / rationale |rare cancers



EXPERTS / rationale |rare cancers

· Natürlich nicht bezahlt

· Bei Wirksamkeitsnachweis dann bezahlt Ist das gut ?? fahrlässig ??Ist das gut ?? fahrlässig ?? darf/soll man das bei rare cancers ?(besser als das ‚Zeug‘, welches ohnehin nicht wirkt?)( ‚ g , )

· Wer entscheidet über Risiko-Benefit wenn kaum objektivierbar?




I II III IV

Reviews

Phase II Fallserien

GeneticsTargets





Fall 2|FGFR|Adenoidzystisches Karzinom

· Neck-dissection rechts Level I-III, transhyoidale Zungengrundresektion und passagere Tracheotomie am 04.11.2010dj t R di th i d Z d it t t l 66G bi 31 01 2011· adjuvante Radiotherapie des Zungengrunds mit total 66Gy bis am 31.01.2011

· Meso-/Hypopharyngoskopie, Neck-dissection Level II-IV links wegen einer solitären Lymphknotenmetastase links am 07.06.2011

· Experimentelle systemische Therapie im Rahmen einer Phase-1-Studie mit dem PI3K-Experimentelle systemische Therapie im Rahmen einer Phase 1 Studie mit dem PI3KInhibitor PQR309 20.10.2014 - 01.12.2014 CT Progredienz der pulmonalen Metastasen

· Phase-1 Therapie mit MPO250 06.01.2015 - 21.4.2015 , Progredienz mit neuen Lungenmetastasen

· Bronchoskopie 05 08 15: rechter posteriorer Oberlappen durch Tumor verschlossen· Bronchoskopie 05.08.15: rechter posteriorer Oberlappen durch Tumor verschlossen· Bronchoskopie 2.9.15: Stimmbandparese links



Fall 2|FGFR


Chae YK et al. Oncotarget. 2015;6:37117-34


Fall 2|FGFR-Testung



Fall 2|BAY1163877

· Oraler Inhibitor von FGFR1, 2 und 3· Starke Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen · In Xenograft Modellen Korrelation mit totaler FGFR1, 2 und

3 RNA E i3 mRNA Expression → · Eligibility: hohe FGFR Expression im archivierten und

frischen Biopsie Materialfrischen Biopsie-Material



Fall 2|BAY1163877

5 Monate



Fall 2|Dovitinib

· 32 Patienten mit ACC· 1 PR· Medianes PFS 6 Monate· Bescheidene Aktivität in

unselektionierten Patienten


Keam B et al. Cancer. 2015;121:2612-7


DISCUSSION AT THE END |rare cancers

I II III IV

Reviews

Phase II Fallserien

GeneticsTargets

Expert Opinionstrong rationale Phase INavelbine Genetic panel

whatever Lenvatinib FGFR

FallserienCase reports BSC



· Berücksichtigung und Einhaltung von LeitlinienÜ· Überweisung in «angemessenen» Situationen

· Netzwerke· «Achtsamkeit»· Entwicklung alternativer Studien-Designs· Unterstützung von Patientengruppen



Fall 3|Chordom

· 79-jährige PatientinAbklärung bei Artikulationsstörung Verschlucken Hypoglossusparese rechts· Abklärung bei Artikulationsstörung, Verschlucken, Hypoglossusparese rechts

· CT Hals 11/13: Retropharyngeale Raumforderung, proximal mit Arrosion des Condylus occipitalis, des Clivus, des Atlasbogens sowie der Densspitze, distal bis auf Höhe des Os hyoideum reichend. Infiltration des Canalis N. hypoglossi rechts



Fall 3|Chordom

· Verzicht auf Tumordebulking· Protonentherapie mit 73.8Gy (RBE) p y ( )

03/14 - 05/14 (Paul Scherrer Institut)· MRI 05.08.14: Deutliche

Befundprogredienz, neu Metastase HWK 6

· Hirnstamminsult bei tumorbedingtem Verschluss der A. vertebralis rechts am 25.10.14 (akute Dysphagie, Schwindel, Erbrechen, Heiserkeit, starke hemikranielle Kopfschmerzen rechts)



Fall 3|PDGFRβ

· Inzidenz < 0.1/100’000/Jahr· Operation· Radiotherapie

· August 2002 am IstitutoNazionale per lo Studio e laNazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori in Milan: Testung molekularer Targets → PDGFRβTargets → PDGFRβ


Casali PA et al. Cancer. 2004;101:2086-97


Fall 3|Imatinib


Stacchiotti S et al. J Clin Oncol. 2012 ;30:914-20


Fall 3|Chordom

· PDGFRβ und α negativ (Pathologie USZ), EGFR Exon 18-21 negativ



Fall 3|Thalidomid

8 Monate


Chay WY et al. J Clin Oncol. 2011;29:e477-80


Rare Tumor|Riesenzelltumor des Knochens


Branstetter DG et al. Clin Cancer Res. 2012;18:4415-24


Fall 4|Denosumab + Sorafenib


Cathomas R et al. Oncology. 2015;88:257-60.


Fall 5|PVNS

· Arthroskopische Synevektomie und Bakerzystenentfernung01/1501/15

· Histologie: tenosynovialer Riesenzelltumor vom diffusen Typ (pigmentierte villonoduläre Synovialitis)(pigmentierte villonoduläre Synovialitis)

· Verletzung von A. tibialis und N. tibialis rechts → SuralisinterponatSuralisinterponat



Fall 5|PVNS



Fall 5|PVNS

ASCO 2014Phase 1 study ofPhase 1 study of RG7155, a novel

anti-CSF1R antibody in

Clinicaltrials.govPLX3397 Phase

3 Study forantibody, in patients with

locally advanced pigmented

3 Study forPigmentedVillonodular

Synovitispigmented villonodular

synovitis (PVNS)

Synovitis



Fall 5|PVNS Conformation-Specific Inhibition of CSF1RConformation Specific Inhibition of CSF1R


Tap WD et al. N Engl J Med. 2015 ;373:428-37


Therapie|Molekulares Profiling


Schwaederle M et al. Mol Cancer Ther. 2015;14:1488-94



Schwaederle M et al. Mol Cancer Ther. 2015;14:1488-94


Therapie|Molekulares Profiling


Le Tourneau C et al. Lancet Oncol. 2015;16:e581-2


Personalisierte Krebstherapie|Studiendesign


Rodon J et al. Ann Oncol. 2015;26:1791-8


DISCUSSION |rare cancers

I II III IV

Reviews

Phase II Fallserien

GeneticsTargets



BSC


BSC


DISKUSSION |Kosten

· Das Bundesgesetz über die Krankenversicherung vom 18. März 1994 (KVG SR 832 10) nennt in Artikel 32 die Begriffe der1994 (KVG, SR 832.10) nennt in Artikel 32 die Begriffe der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit (WZW) als Voraussetzung für die Kostenübernahme der Leistungen durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung (OKP). Diese sogenannten WZW-Kriterien sind einerseits für die Bestimmung und Überprüfung von Leistungen der Krankenversicherung (Art. 32 p g g g (und 33 KVG), anderseits für den Einsatz der Mittel im Einzelfall (Art. 56 KVG) massgebend.



Studien|Methoden


Billingham L et al. Lancet Oncol. 2016;17:e70-80


DISKUSSION |But is that the right price

· http://app.drugabacus.org/abacus-mskcc


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