neuroimaging nella diagnosi differenziale dei parkinsonismi

Susanna NuvoliCattedra di Medicina Nucleare

Università degli Studi di Sassari

Neuroimaging nella diagnosi differenziale

dei Parkinsonismi

Il sintomo “Parkinsonismo” è sicuramente comune ad un vasto numero di disordini neurodegenerativi con prognosi e terapie differenti tra loro.

However, only approximately 75% of parkinsonian patients prove to have PD at autopsy (Hughes et al., 1992). The most common alternative diagnoses include multiple system atrophy (MSA), progressive supranuclear palsy (PSP), and corticobasal degeneration (CBGD) (Litvan, 1999). The precise differential diagnosis of parkinsonian syndromes is important because prognosis (Wenning et al., 1997) and treatment options (Tintner and Jankovic, 2002; Wenning et al., 2003) can differ substantially for PD and its clinical variants. However, differentiating parkinsonian syndromes by clinical means has proved unsatisfactory, especially early on in the course of the disease (Hughes et al., 2002; Litvan et al., 1998; Osaki et al., 2002).

A variety of methods have been employed to improve the accuracy of differential diagnosis in patients with parkinsonism. (Eckert et al., 2004)

FUNZIONALE(medico nucleare)

• PET (positron emission tomography)• SPECT (single photon emission computed tomography)

MORFOLOGICO(radiologico)

• TC• RM (Spettroscopia con RM; RM funzionale)

capacità di valutare in vivo le alterazioni morfologiche, funzionali ed ultrastrutturali tipiche di una determinata patologia

NEUROIMAGINGvalido e sicuro supporto

Le tecniche medico-nucleari sono in grado di valutare specifici aspetti funzionali (flusso ematico, consumo di glucosio, consumo di ossigeno, sintesi di neuro-trasmettitori e densità dei neuro-recettori) le cui modificazioni sono più precoci rispetto a quelle morfologiche e possono addirittura precedere la comparsa del sintomo clinico D.J. Brooks: Neuroimaging of movement disorders, 1997

NEUROIMAGING FUNZIONALE (medico nucleare)

PET (positron emission tomography)

SPECT (single photon emission computed tomography)

Metabolismo 18 FDGRecettoriali pre e post sinaptici

Perfusione 99mTc HMPAORecettoriali pre (123I Ioflupano) e

post sinaptici (123I IBZM)

Corteccia frontale

PSPBlin J 1990Foster 1997Leenders KL 1988Piccini P 2001

Nucleo lenticolare cervelletto

MSAAntonini A 1997Eidelberg D 1993Otsuka M 1996

Aree frontali laterali

Paracentrali, parietali

Nucleo lenticolare,

talamo, ponte, cervelletto

PDEidenberg D 2000Feigin A 2001

Riduzione del metabolismo del glucosio

Aumento del metabolismo del glucosio

A number of studies using PET imaging with [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) have described characteristic patterns of glucose metabolism in patients with PD (Eidelberg et al., 1994; Moeller et al., 1999), MSA (Antonini et al., 1998; Eidelberg et al., 1993; Taniwaki et al., 2002), PSP (Blin et al., 1990; Foster et al., 1988), and CBGD (Blin et al.,1992; Eidelberg et al., 1991; Laureys et al., 1999).

To explore the utility of FDG PET in the ascertainment of single cases, we determined whether blinded scan interpretation was concordant with the ultimate clinical diagnosis (135 pts).

We found that blinded computer assessment agreed with clinical diagnosis in 92.4% of all subjects (97.7% early PD, 91.6% late PD, 96% MSA, 85% PSP, 90.1% CBGD, 86.5% healthy control subjects).Concordance of visual inspection with clinical diagnosis was achieved in 85.4% of the patients scanned (88.4% early PD, 97.2% late PD, 76% MSA, 60% PSP, 90.9% CBGD, 90.9% healthy control subjects).

Characteristic glucose metabolism patterns of parkinsonian syndromes, defining features are used for classification of “SPM-supported diagnosis” of single patients

Defining features• hypermetabolism of the dorsolateral putamen• no defining features of other parkinsonian syndromes

Supporting features• thalamic hypermetabolism• cerebellar hypermetabolism• bilateral hypermetabolism of cortical motor areas• bilateral hypometabolism of the parietal cortex

Parkinson’s disease

Defining features• bilateral hypometabolism of the putamen• cerebellar hypometabolism

Supporting features• bilateral hypermetabolism of frontal and superior parietal cortical areas• bilateral hypermetabolism of the thalamus• hypometabolism of the brainstem

Multiple system atrophy

Defining features• hypometabolism of the brainstem• hypometabolism of the midline frontal cortex• no defining features of MSA or CBGD

Supporting features•bilateral hypermetabolism of cortical motor areas•bilateral hypermetabolism of the parietal cortex•bilateral hypermetabolism of the thalamus•bilateral hypometabolism of the caudate nucleus

Progressive supranuclear palsy

Defining features• asymmetrical cortical activation: relative hypometabolism contralateral to the most affected side• asymmetrical basal ganglia metabolism: relative hypometabolism contralateral to the most affected side

Supporting features• one-sided cortical hypometabolism, especially of the insular cortex• hypometabolism of paraventricular areas• hypometabolism of the brain stem and midline frontal areas

Corticobasal degeneration

This study demonstrates that FDG PET performed at the time of initial referral for parkinsonism accurately predicted the clinical diagnosis of individual patients made at subsequent follow-up.




Metabolismo 18 FDGRecettoriali presinaptici

e post sinaptici



Presinaptici

Studio della attività della DOPA decsarbossilasi

La 18F DOPA dopo la somministrazione viene captata dalle proiezioni dopaminergiche nigrostriatali dove viene successivamente metabolizzata a dopamina e concentrata nelle vescicole presinaptiche.

L’accumulo del 18F nei gangli della base rilevato mediante PET, riflette quindi l’attività della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici in funzione della densità delle terminazioni sinaptiche striatali contenenti tali enzimi. (Brucke T. et all; J. Neurol. 2000)

Sebbene la 18F DOPA non consenta di misurare direttamente la capacità endogena di sintesi della dopamina, correla in maniera estremamente precisa con la concentrazione di dopamina intracellulare come dimostrato da studi postmortem (Snow B 1993; Pate BD 1993)

Nei primi casi di emiparkinsonismo studiati con la 18F DOPA PET di vecchia generazione si vide che la captazione del tracciante era normale nei due nuclei caudati e ridotta nei nuclei putamen con prevalenza del lato opposto al deficit motorio (Burn DJ 1994)

Questo quadro venne considerato del tutto caratteristico e in grado di discriminare il 100% dei pazienti affetti da malattia di Parkinson idiopatica anche in fase iniziale rispetto ad un gruppo di controllo, correlando con la severità della malattia e consentendo di valutare la progressione e la efficacia della terapia post trapianto.(Morrish P.H. 1995; Sawgle G.V. 1994)




Metabolismo 18 FDGRecettoriali presinaptici

e post sinaptici



Il ruolo di primo piano nella diagnosi differenziale dei disturbi del movimento spetta comunque alla metodica SPECT, ampiamente diffusa e più facilmente accessibile rispetto alla PET

• Innovazione farmacologica: sintesi di molecole, mutuate dalla PET, iodinate con 123I o tecneziate con 99mTc

• Innovazione tecnologica: produzione di gamma camere dedicate con elevata risoluzione e di macchine ibride (SPECT/TC) e all’utilizzo di software dedicati per la gestione delle immagini (analisi tridimensionale e/o quantitativa)

SPECT (tomografia ad emissione di fotone singolo)

una più alta sensibiltà della SPECT con 123I FPCIT nei confronti della PET con 18F DOPA nella diagnosi di malattia di Parkinson con tutti i vantaggi che ne derivano

Facile accesso Ampia diffusione Costi contenuti

Diagnosi Differenziale della Malattia di Parkinson

1. Tremore Essenziale2. Tremore su base vascolare3. Tremore farmacologico4. Tremore psicogeno


• Derivati del tropano ad alta affinità di legame con il trasportatore pre-sinaptico della Dopamina (DaT)

Radiofarmaci SPECT recettoriali del versante pre-sinaptico

Studio multicentrico europeo (trial clinico fase III) per la valutazione della efficacia clinica del 123I FP CIT (161 PD; 25 TE; 35 N)

(SPECT) 123I FP CIT (IOFLUPANO)123I DaT SCAN ®

Benamer TS, Mov Disord 2000

Schillaci O, Nucl Med Commun 2005

123I-FP-CIT semi-quantitative SPECT detects preclinical bilateral dopaminergic deficit in early Parkinson's disease

with unilateral symptoms

21 casi di PD iniziale non trattatiUna riduzione significativa (P<0.001) del binding striatale è stata inoltre riscontrata ipsilateralmente al lato clinicamente affetto (S/O: -31%; C/O: -28%; P/O: -33%)

Nuvoli S, Quart J Nucl Med Mol Imaging 2004123I FP-CIT SPECT: a new diagnostic tool method for Parkinson disease

70 casi globali 43 PD in stadio inizialeIn 27 casi riduzione della fissazione e del rapporto di captazione (p<0.001) in un solo putamen concordante con lato clinicamente affettoIn 16 casi riduzione della fissazione e del rapporto di captazione nei due putamen nonostante il dato clinico di monolateralità

Nuvoli S, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005123I FP-CIT SPECT usefulness in early stage Parkinson’s disease

121 pz con sospetto clinico di PD iniziale

In 28 casi riduzione statisticamente significativa (p>0.0001) rispetto ai controlli normali, sia della captazione che del binding (P/O), bilaterale rispetto al dato clinico di monolateralità

Nuvoli S, 2006123I FP-CIT SPECT usefulness in early stage Parkinson’s disease

121 pz con sospetto clinico di PD iniziale

In 28 casi riduzione statisticamente significativa (p>0.0001) rispetto ai controlli normali, sia della captazione che del binding (P/O), bilaterale rispetto al dato clinico di monolateralità

Tremore essenziale

Accurate differentiation of parkinsonism and essential tremor using visual assessment of [123I]-FP-CIT SPECT imaging: the [123I]-FP-CIT study group (185 pts)Benamer TS, Mov Disord 2000

Sensitivity: 97%Specificity: 100%

123I FP-CIT

121 casi con tremore monolaterale (57 già in trattamento farmacologico)

• 40 casi: SPECT e rapporto di captazione Put/Occ, Caud/ Occ normali (8 dei quali in terapia) Nessuna differenza statisticamente significativa rispetto ai normali di controllo : diagnosi di tremore essenziale

• 81 casi: SPECT e rapporto di captazione Put/Occ, Caud/ Occ patologico concordante con il lato affetto Valori del rapporto P/O significativamente ridotti (p<0.0001) rispetto ai controlli e al lato sano

• In 28 casi riduzione della captazione e del rapporto P/O bilaterale (p>0.0001 vs C) nonostante il dato clinico di monolateralità

Tremore essenziale

123I FP-CIT

Nuvoli S, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005: 123I FP-CIT SPECT usefulness in early stage Parkinson’s disease

Tremore essenziale

F 56 aaTremore AS sn da 1aaRMN ndrNessuna terapia

Nuvoli S.

Malattia di Parkinson

M67 aaTremore AS sn da 18 mesiRMN ndrNessuna terapia

Nuvoli S.

Diagnosi Differenziale

• Demenza a corpi di Lewy

• Atrofia Multisistemica• Paralisi Sovranucleare Progressiva• Degenerazione Cortico-basale

Parkinsonismi atipici


Demenza a corpi di Lewy

Studio prospettico su 10 pazienti con valutazione istopatologica post mortem

50%Diagnosi clinica

90%1 caso discordante per

infarto a livello dello striato

123 FP-CIT

SPECT

Accuratezza diagnostica controllo PD

AD LBD

Neurology 2005

Sens: 77.7%Spec: 90.4%PPV: 82.4%NPV: 87.5%Acc: 85.7%

12 probable LBD 22 possible LBD

Pathological SPECT 8/12 (67%)

Normal SPECT 4/12 (33%)

2/22 (9%)

20/22 (91%)

Consortium on LBD international Workshop Criteria;1996 e 2005

LBDAD

34 pts con RMN/TC non significativa

123I Ioflupane SPECT proved a useful tool to clarify unclear cognitive disorder conditions giving more information than clinical parameters. The procedure was determinant in the differential diagnosis between LBD and non LBD dementia in our cases, permitting to early perform the most appropriate treatment.

S. Nuvoli 2008

99mTc HM-PAO SPECTValutazione qualitativa: sezioni transassiali

99mTc HM-PAO SPECTValutazione quantitativa

Posteriore

Anteriore

Laterale sn

Laterale dx

MTV: soglia 67%

99mTc HM-PAO SPECT

Lewy body Dementia

Analisi semiquantitativap/o dx: 3,38 c/o dx: 4,07p/o sn: 3,07 c/o sn: 4,38

Valutazione qualitativa: sezioni transassiali

123I FP-CIT SPECT

MTV: soglia 67%

Posteriore

Anteriore

Laterale sn

Laterale dx

99mTc HM-PAO SPECT

AD

99mTc HM-PAO SPECT


99mTc HM-PAO SPECTValutazione quantitativa

Analisi semiquantitativap/o dx: 12,7 c/o dx: 11,99p/o sn: 11,4 c/o sn: 15,11


123I FP-CIT SPECT

Alzheimer’s Dementia

Diagnosi Differenziale

• Demenza a corpi di Lewy

• Atrofia Multisistemica• Paralisi Sovranucleare Progressiva• Degenerazione Cortico-basale

Parkinsonismi atipici


Lo studio del versante presinapticonon consente una chiara diagnosi differenziale

83%100%

specificitàsensibilità

SPECT imaging of dopamine D2 receptor with 123I-IBZM…. Tatsch K, Nucl Med Comm Aug 1991

Rapporto gangli della base/corteccia frontale significativamente (p<0.001) ridotto nei casi di parkinsonismo rispetto ai controlli

normali e ai casi di malattia di Parkinson idiopatica

Radiofarmaci recettoriali post-sinaptici :

123I IBZM 123I iodobenzamide

52 casi con disturbi del movimento e 10 Controlli normali

M. di Parkinson Atrofia multisistemica

Radiofarmaci recettoriali postsinaptici : 123I IBZM

Diagnosi Differenziale con i Parkinsonismi Atipici

DaTSCAN IBZM

DaTSCAN IBZM

Nonostante il notevole interesse scaturito dalla introduzione dei nuovi radiofarmaci recettoriali i tradizionali studi SPECT di perfusione mantengono un ruolo ancora importante anche agli sviluppi tecnologici che hanno consentito valutazioni più accurate e precise

18 casi con PD e 11 controlli normaliIpoperfusione nell’ area motoria supplementare e della corteccia prefrontale dorsolaterale ed insulare per la caratterizzazione dei sintomi nei pazienti affetti da malattia di Parkinson

44 casi con PD •22 con demenza•22 senza disturbi cognitivi

12 5

8

431

Malattia di Parkinson avanzata (PD)

Parkinsonismo (P)

Malattia di Alzheimer avanzata (AD)

Demenza a corpi di Lewy (LDB)Catatonia psichiatrica (PC)

Tremore vascolare ( VT)

33 pazienti con disturbi del movimento e cognitivi associati

123I Ioflupano SPECT

99mTc HM-PAO SPECT

Sospetto clinico di demenza in un paziente di 74 aa con malattia di Parkinson avanzata (HH: 2.5) RMN: atrofia corticale e sottocorticale MMSE: 27/30

Sospetto clinico di demenza in un paziente di 72 aa con malattia di Parkinson avanzata (HH: 2.5) RMN: atrofia corticale e sottocorticale MMSE: 25/30

Conclusione:Conferma del sospetto clinico

di demenza e malattia di Parkinson avanzata

Conclusione: malattia di Parkinson in assenza di disturbi cognitivi (pseudodemenza)

Sospetto deficit dopaminergico nigrostriatale in una paziente di 75 aacon demenza di Alzheimer avanzata (MMSE:18.7) che presenta recente comparsa di bradicinesia e modesto tremore a riposo all’arto superiore destro

RMN: atrofia corticale e sottocorticale

Conclusione:Malattia di Alzheimer in assenza di

coinvolgimento delle vie nigrostriatali

Sospetta degenerazione corticobasale in un paziente di 68 aa che riferisce la comparsa di rallentamento ideomotorio, aprassia, bradicinesia e turbe della deambulazione ingravescentiRMN: esigui focolai gliosici su base microvascolare nella sostanza bianca frontale e modica atrofia

ConclusioneConferma della diagnosi clinica di

degenerazione cortico-basale

Da quanto esposto finora si evince che la Medicina Nucleare rappresenti un utile strumento per il clinico in quanto consente di valutare in vivo la presenza di alterazioni neurologiche funzionali, metaboliche e biochimiche con elevata accuratezza diagnostica ed in una fase precoce di malattia.Tale necessità è scaturita dalla considerazione che i criteri clinici attualmente utilizzati per la diagnosi di demenza presentano un’accuratezza diagnostica ed una specificità non sempre ottimale a fronte di un previsto progressivo aumento sia della incidenza che della prevalenza di queste patologie.

La conseguente ricaduta economica con il previsto aumento dei costi globali di gestione è un altro aspetto fondamentale che giustifica il notevole interesse dei ricercatori nei confronti di un possibile “biomarker” di demenza che sia precoce, sensibile e specifico. Tale biomarker deve essere in grado sia di identificare la patologia precocemente prima della manifestazione clinica dei sintomi, allo scopo di instaurare adeguate terapie neuroprotettive, che di differenziare tra loro le diverse forme neurodegenerative per instaurare corretti protocolli terapeutici.Il biomarker rappresenta quindi un importante “parametro” la cui misura è indice di un determinato processo biologico, in condizioni di normalità e di patologia, e delle modificazioni a cui esso va incontro dopo una terapia.

Neuroimaging funzionale, per le sue caratteristiche di sensibilità e specificità è idoneo ad indagare i livelli più precoci di una malattia (I-II-III) in fase preclinica, con conseguenti ricadute terapeutiche

Il neuroimaging medico nucleare, sia funzionale che biomolecolare, è in grado, attraverso la somministrazione dei radiofarmaci in concentrazioni pico/nano-molari, di rilevare e riprodurre in forma di immagini le variazioni dei segnali e processi metabolici e biomolecolari senza interferire con il sistema biologico in esame. In tal modo può quindi fornire una informazione sensibile e specifica già in una fase preclinica della malattia con le conseguenti ricadute sulla diagnosi iniziale e sulla successiva gestione.

Una stretta collaborazione tra clinici e medici nucleari, nell’ambito di un approccio multi-disciplinare alle demenze è sicuramente la condizione più favorevole per arrivare a diagnosi meno incerte, a terapie più idonee e a follow up più accurati.

neuroimaging nella diagnosi differenziale dei parkinsonismi

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