neutropenia associated with lgl proliferative disease: current aspects
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Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects. T.LAMY CHU de RENNES. AVIGNON 10/09/2005. DEFINITION OF LGL PROLIFERATION CLINICO-BIOLOGICAL FEATURES OF LGL LEUKEMIA PATHOPHYSIOLOGY OF CLONAL LEUKEMIC EXPANSION FELTY’SD AND LGL LEUKEMIA PATHOPHYSIOLOGY - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Neutropenia associated Neutropenia associated with LGL proliferative with LGL proliferative
disease: current aspectsdisease: current aspects
T.LAMYT.LAMY
CHU de RENNESCHU de RENNES
AVIGNON 10/09/2005
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DEFINITION OF LGL PROLIFERATIONDEFINITION OF LGL PROLIFERATION
CLINICO-BIOLOGICAL FEATURES OF LGL LEUKEMIACLINICO-BIOLOGICAL FEATURES OF LGL LEUKEMIA
PATHOPHYSIOLOGY OF CLONAL LEUKEMIC EXPANSIONPATHOPHYSIOLOGY OF CLONAL LEUKEMIC EXPANSION
FELTY’SD AND LGL LEUKEMIAFELTY’SD AND LGL LEUKEMIA
PATHOPHYSIOLOGY PATHOPHYSIOLOGY OF NEUTROPENIAOF NEUTROPENIA
RELATIONSHIP WITH ADULT AI NEUTROPENIA RELATIONSHIP WITH ADULT AI NEUTROPENIA
THERAPEUTIC APPROACHESTHERAPEUTIC APPROACHES
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Nosologic Spectrum ofNosologic Spectrum of LGL Proliférations: LDGL LGL Proliférations: LDGL
Transcient or reactive LGL Proliferations
T or NK
Chronic LGL Proliférations
NK >>T
LGL LeukemiaT >>NK
Aggressive LGL
Leukemia
NK >>T
indolent
Malignant
Polyclonal
Monoclonal
Lamy et al, Sem hematol 2003
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Reactive LGL Proliferations Reactive LGL Proliferations
DefinitionDefinition: : - Moderate Lymphocytosis (< 4 x - Moderate Lymphocytosis (< 4 x
10.10.99/l)/l)- Transcient (< 6 months)- Transcient (< 6 months)- T polyclonal- T polyclonal or NKor NK
CausesCauses::
- Infections: VIH, CMV, EBV…- Infections: VIH, CMV, EBV…
-- Connectivitis, ITP, Hemop Sd, Connectivitis, ITP, Hemop Sd, MGUSMGUS
- NHL, Hodgkin’s disease, - NHL, Hodgkin’s disease, - Post-transplantation (HSC / - Post-transplantation (HSC /
ORGAN)ORGAN)
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Chronic T/NK LymphocytosisChronic T/NK Lymphocytosis
Definition:Definition: - Chronic LGL Proliferations- Chronic LGL Proliferations
- Poly or monoclonal- Poly or monoclonal
- Lasting from months to several - Lasting from months to several yrsyrs
Clinical Presentation:Clinical Presentation:- silent or splenomegaly- silent or splenomegaly
Biological presentationBiological presentation::- LGL < 10 x 10.9/l T ou NK- LGL < 10 x 10.9/l T ou NK
- isolated or associated with cytopenia)- isolated or associated with cytopenia) Associated diseases:Associated diseases:
- Same as reactive LGL proliferations- Same as reactive LGL proliferations
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Post-organ transplantation Chronic T Post-organ transplantation Chronic T LymphocytosisLymphocytosis
9 cases: LGL (lasting 2-36 months)9 cases: LGL (lasting 2-36 months) Kidney: 6Kidney: 6 heart: 2 heart: 2
kidney/pancreas:1kidney/pancreas:1 CMV Primo.infection: 8/9 casesCMV Primo.infection: 8/9 cases Indolent disease (except neutropenia Indolent disease (except neutropenia
= 2)= 2) 2 graft rejections2 graft rejections 8 T Oligoclonal8 T Oligoclonal
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NK LGL T LGL
Pathogénie des leucémies T/NK LGL
Infection retrovirale, cytokine (IL2/IL12/IL15/IL18)
dysregulation voies d’apoptose (Fas/Fas, Trail,…), récepteur KIR
Parenté clinico-biologique
spécificité NK
Spécficité T
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LGL LeukemiaLGL Leukemia
First description in 1978First description in 1978
WHO (Mature T cell and NK cell neoplams)WHO (Mature T cell and NK cell neoplams)– Leukemic:Leukemic:
– T . PRLT . PRL– T-LGL LeukemiaT-LGL Leukemia– NK LGL leukemiaNK LGL leukemia– ATLATL
– Extra-nodal: Extra-nodal: – CutaneousCutaneous– NodalNodal
– Peripheral T-Cell NHLPeripheral T-Cell NHL– Anaplastic NHLAnaplastic NHL– AILAIL
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T LGL LeukemiaT LGL Leukemia
Clonal LGL expansion Clonal LGL expansion (> 2 x 10. (> 2 x 10.99/l)/l)(SB/PCR, RT-PCR, CDR3 seq) or Vbeta/KIR or Karyotype(SB/PCR, RT-PCR, CDR3 seq) or Vbeta/KIR or Karyotype
> 6 months> 6 months
LGL organ InfiltrationLGL organ Infiltration : Liver, spleen, : Liver, spleen, bone marrow …bone marrow …
Incidence:? (> HCL, SLVL, PRL.T)Incidence:? (> HCL, SLVL, PRL.T)
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T LGL LeukemiaT LGL Leukemia
Median age: 60 yr (10 to > 80)Median age: 60 yr (10 to > 80)
Clinical Manifestations FrequencyClinical Manifestations Frequency
Recurrent InfectionsRecurrent Infections 30-50%30-50%B Symptoms B Symptoms 20-30%20-30%SplenomegalySplenomegaly 20-50%20-50%HépatomegalyHépatomegaly 10%10%PolyadenopathyPolyadenopathy < 5%< 5%
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T LGL LeukemiaT LGL Leukemia
Biological Manifestations Biological Manifestations frequency frequency
Neutropenia: ANC < 1.5 x 10.Neutropenia: ANC < 1.5 x 10.99/l/l 80%80%
Severe Neutropenia: ANC < 0.5 x 10.Severe Neutropenia: ANC < 0.5 x 10.99/l/l 45%45%
Circulating LGL:Circulating LGL: < 1 x 10.< 1 x 10.99/l/l 8%8% 1 - 4 x 10.1 - 4 x 10.99/l/l 40%40% > 4 x 10.> 4 x 10.99/l/l 52%52%
Lymphocytosis: > 5 x 10.9/lLymphocytosis: > 5 x 10.9/l 50%50%
Anemia:Anemia: Hb < 11 g/dlHb < 11 g/dl 48%48%
Hb < 8 g/dlHb < 8 g/dl 20%20%
Thrombocytopenia: < 150 x 10.Thrombocytopenia: < 150 x 10.99/l/l 10%10%
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T LGL LeukemiaT LGL Leukemia
Anti nuclear AB : 20%Anti nuclear AB : 20% Anti Neutrophil AB? CIC Anti Neutrophil AB? CIC Coombs test +Coombs test + Polyclonal Hypergamma- Polyclonal Hypergamma-
globulinemia globulinemia MGUSMGUS 2 µglobuline : 65%2 µglobuline : 65% Sol Fas-LSol Fas-L :: 90%90%
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NK LGL LeukemiaNK LGL Leukemia
Clinical Manifestations Clinical Manifestations frequency: frequency:-- marrow Infiltration marrow Infiltration 100% 100%- splenomegaly - splenomegaly 90%90%- hepatomegaly - hepatomegaly 60%60%- Polyadénopathy - Polyadénopathy 28%28%
Rare Manifestations :Rare Manifestations :- GI Infiltration - GI Infiltration - NCS infiltration- NCS infiltration- Ascitis/ ITP/divc- Ascitis/ ITP/divc
Biological Biological Manifestations Manifestations - benign or severe Neutropenia- benign or severe Neutropenia 18% / 50%18% / 50%- Anemia- Anemia 100%100%- Thrombocytopenia- Thrombocytopenia 75%75%- Hyperlymphocytosise < 10 x 10.9/l- Hyperlymphocytosise < 10 x 10.9/l 70%70%
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Etude de la ClonalitéEtude de la Clonalité
Caractéristiques phénotypiquesCaractéristiques phénotypiques
Etude du TCR: phénotypique et Etude du TCR: phénotypique et moléculairemoléculaire
Régulation des récepteurs NKRégulation des récepteurs NK
Caractéristiques cytogénétiquesCaractéristiques cytogénétiques
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Etude de la Clonalité (I)Etude de la Clonalité (I)
Caractéristiques phénotypiquesCaractéristiques phénotypiques
Etude du TCR: phénotypique et Etude du TCR: phénotypique et moléculairemoléculaire
Régulation des récepteurs NKRégulation des récepteurs NK
Caractéristiques cytogénétiquesCaractéristiques cytogénétiques
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T CD3 + LGL : T CD3 + LGL : Immunological featuresImmunological features
LGL T
PECULIAR CYTOTOXIC PHENOTYPE
CD 3
CD8
CD57
TCR
CD16
CD45RA+CD62L+
CD28-
CD29+
RantesMIPI
MIPI-
Perforin
GranzymeB
CD5 low
CD7 low
TIA-1
GM1
CD25 -R-IL2CD122 +
CXCR1
Fas/Fas-L
(B220 isoform)TCRCD94
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NK CD3 - LGL : NK CD3 - LGL : Immunological featuresImmunological features
LGL NK
CD8
CD16 +/-
Fas/Fas-L
CD56
CD3 - CD5-
CD2
CD94
NG2A
NG2D
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Etude de la Clonalité (II)Etude de la Clonalité (II)
Caractéristiques phénotypiquesCaractéristiques phénotypiques
Etude du TCR: phénotypique et Etude du TCR: phénotypique et moléculairemoléculaire
Régulation des récepteurs NKRégulation des récepteurs NK
Caractéristiques cytogénétiquesCaractéristiques cytogénétiques
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Clonalité et TCR: Leucémie LGL TClonalité et TCR: Leucémie LGL T
Répertoire V Béta par CMFRépertoire V Béta par CMF
Réarrangement gènes TCR Réarrangement gènes TCR
– Southern Blot: long, laborieux, faible sensibilité, grande Q Southern Blot: long, laborieux, faible sensibilité, grande Q d’ADNd’ADN
– PCR:PCR:
ADN génomique: Rapide, faible qualité ADN, MRDADN génomique: Rapide, faible qualité ADN, MRD
RT-PCR: amplification transcript VRT-PCR: amplification transcript V/C/C, CDR3 , CDR3 séquençageséquençage
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T cell expansion :T cell expansion :
si > 2 DS (nl) ou si > 2 DS (nl) ou
< 85% de l’ensemble du panel < 85% de l’ensemble du panel (défectif)(défectif)
Clonalité et TCR (Vbeta)
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Clonalité et TCR (VBéta)Clonalité et TCR (VBéta)
NbNb Vbeta Vbeta SB SB PCR PCR refref
defdef Mono Mono 2 clones +2 clones + + +
2323 6 6 16 16 11 100%100% 100% 100%
langeraklangerak
5858 - 53 - 53 44 100%100% 100% 100% LimaLima
3333 4 4 25 25 44 ndnd 100% 100% O’KeefeO’Keefe
72*72* 2121 37 37 1111 ndnd 100% 100% DrénouDrénou* 4 profil nl
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Lima: si Vbeta expansion > 60%Lima: si Vbeta expansion > 60%
VPPVPP 100%100%
VPNVPN 78%78%
SensitivitéSensitivité 81%81%
SpécificitéSpécificité 100%100%
Langerak: facile, peu chère, fiable, MRDLangerak: facile, peu chère, fiable, MRD
Clonalité et TCR (VBéta)Clonalité et TCR (VBéta)
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Clonalité et TCR (mol) Clonalité et TCR (mol) TCR TCR : le plus communément utilisé: le plus communément utilisé (Sigaux F, Blood (Sigaux F, Blood
1988)1988)
– Diversité restreinteDiversité restreinte– Fort background d’amplification de réarrangements Fort background d’amplification de réarrangements
nx T cellnx T cell
TCR TCR ::– Indiqué dans les LAL immatures et les proliférations Indiqué dans les LAL immatures et les proliférations
G/DG/D
TCR TCR ::– Forte complexitéForte complexité– TCRA réarrangé implique TCR B/G réarrangésTCRA réarrangé implique TCR B/G réarrangés
TCR TCR : :
- - Réarrangé dans toutes les SD lympho T maturesRéarrangé dans toutes les SD lympho T matures
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![Page 31: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/32.jpg)
analyse clonotypique du TCRanalyse clonotypique du TCR
Hétérogénéité d’utilisation TCRHétérogénéité d’utilisation TCR
plus une réponse immune qu’à une expansion plus une réponse immune qu’à une expansion au hasard d’un clone mutéau hasard d’un clone muté
Possibilité de marqueurs spécifiquesPossibilité de marqueurs spécifiques
Classification des proliférations LGLClassification des proliférations LGL
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![Page 34: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/34.jpg)
Clonalité et TCR (Biomed: PCR multiplex)Clonalité et TCR (Biomed: PCR multiplex)
Tube A: 23 VTube A: 23 V primers and 9 J primers and 9 J primers: (J primers: (J 1.1-1.6, J1.1-1.6, J 2.2, J2.2, J 2.6 and J2.6 and J 2.7).2.7).
Tube B: 23 V Tube B: 23 V primers and 4 J primers and 4 J primers: (J primers: (J 2.1, J2.1, J 2.3, J2.3, J 2.4 and J2.4 and J 2.5).2.5).
Tube C: 2 D Tube C: 2 D primers (D primers (D 1 + D1 + D 2) and 13 J 2) and 13 J primers (J primers (J 1.1-1.6 and J1.1-1.6 and J 2.1-2.7).2.1-2.7).
Leukemia 2004
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![Page 36: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/36.jpg)
Clonalité et TCR (Biomed)Clonalité et TCR (Biomed)
Leukemia 2004
• PCR et SB, concordant dans 91% des cas
• SB+ /PCR-: 6%
• SB-/PCR+: 3%
• T cell mature Malignancies: (20 LGL/36)
100% au – un réarrangement complet
64% un réarrangement incomplet
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Clonalité et TCR (Biomed)Clonalité et TCR (Biomed)
Leukemia 2004
SB+ /PCR-: 6%
- réarrang. atypique/ réarrang segment Vb non fonct/perte de sensib pour des Vb/Cb particulier/perte de 1 des 2 réarrang par amplification d’un réarrang
• SB-/PCR+: 3%
- non détection par SB (comigration)/ petit clone.
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Etude de la ClonalitéEtude de la Clonalité
Caractéristiques phénotypiquesCaractéristiques phénotypiques
Etude du TCR: phénotypique et Etude du TCR: phénotypique et moléculairemoléculaire
Régulation des récepteurs NKRégulation des récepteurs NK
Caractéristiques cytogénétiquesCaractéristiques cytogénétiques
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Phénotype KIRPhénotype KIR
NK expriment 3 types de récepteurs:NK expriment 3 types de récepteurs:
– Récepteurs de type lectin C (KLR), NKG2Récepteurs de type lectin C (KLR), NKG2
– Récepteurs de type Ig Like (KIR)Récepteurs de type Ig Like (KIR)
Activateur ou inhibiteur dépendant de la présence de ITAM Activateur ou inhibiteur dépendant de la présence de ITAM ou ITIMou ITIM
– Récepteurs de type naturel cytotoxiques (NCR)Récepteurs de type naturel cytotoxiques (NCR)
Activant ou inhibant la cytolyse NK:Activant ou inhibant la cytolyse NK:
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Phénotype KIRPhénotype KIR
KIR (Killer-Ig-like KIR (Killer-Ig-like R)R)
CD158aCD158a KIR 2D 1KIR 2D 1 HLA CHLA C EB6EB6
CD158kCD158k KIR3DL2KIR3DL2 HLA-AHLA-A Q66Q66
KLR (lectin-R)KLR (lectin-R)
CD94CD94 KP43KP43 HLA-EHLA-E
NKG2A/BNKG2A/B
NKG2C/D/ENKG2C/D/E
LIR (leucocyte Ig-Like R)LIR (leucocyte Ig-Like R)
CD85j/dCD85j/d LIR/ILT2LIR/ILT2 HLA-G/FHLA-G/F F278F278
NCRNCR
NKpNKp
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Cellules normales: Phénotype KIRCellules normales: Phénotype KIR
– KIR et NKGD2: reconnaissance des ag soiKIR et NKGD2: reconnaissance des ag soi
Normal NK: 2 à 8 KIRsNormal NK: 2 à 8 KIRs
– NCR forment un complexe avec DAP et NCR forment un complexe avec DAP et induisent induisent
la lyse via perforine et granzymela lyse via perforine et granzyme
![Page 42: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/42.jpg)
LGL et Phénotype KIR (I)LGL et Phénotype KIR (I)
Leucémies LGL NK Leucémies LGL NK (Burnette PK, Blood 2004)(Burnette PK, Blood 2004)
- 13 patients: 7/13 expression unique - 13 patients: 7/13 expression unique d’un KIRd’un KIR
moy ptmoy pt moy ctmoy ct
CD 94CD 94 59 +/-2359 +/-23 11+/- 411+/- 4
NKG2ANKG2A 45+/-3345+/-33 6+/-36+/-3
NKG2DNKG2D 62+/-2862+/-28 1.61.6
- - ratio activateur/inhibiteur élevératio activateur/inhibiteur élevé
![Page 43: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/43.jpg)
LGL et Phénotype KIR (II)LGL et Phénotype KIR (II)
Leucémies LGL NK Leucémies LGL NK (Zambello R, Blood 2003)(Zambello R, Blood 2003)
- 18 patients: 8/18 expression unique KIR- 18 patients: 8/18 expression unique KIR
6/18 expression 6/18 expression inhomogèneinhomogène
4/18 KIR-4/18 KIR-
CD94: 100%CD94: 100%
NKG2A: 16/18NKG2A: 16/18
- Expression diminuée des NCR- Expression diminuée des NCR
![Page 44: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/44.jpg)
LGL et Phénotype KIR (II)LGL et Phénotype KIR (II)
Leucémies LGL T Leucémies LGL T (Zambello R, semin Hematol 2003)(Zambello R, semin Hematol 2003)
- GL183 et EB6 : 4/44 cas- GL183 et EB6 : 4/44 cas
- Expression élevée de ILT2- Expression élevée de ILT2
- CD94: 8/12- CD94: 8/12
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LGL et Phénotype KIR (II)LGL et Phénotype KIR (II)
Leucémies LGL TLeucémies LGL T ((Drénou et al, 2003)Drénou et al, 2003)
Vbeta clonalVbeta clonal Vbeta défective Vbeta nlVbeta défective Vbeta nl
NKR clonalNKR clonal 44 55 0 0
NKR polyclonalNKR polyclonal 11 11 7 7
![Page 46: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/46.jpg)
![Page 47: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/47.jpg)
Etude de la ClonalitéEtude de la Clonalité
Caractéristiques phénotypiquesCaractéristiques phénotypiques
Etude du TCR: phénotypique et Etude du TCR: phénotypique et moléculairemoléculaire
Régulation des récepteurs NKRégulation des récepteurs NK
Caractéristiques cytogénétiquesCaractéristiques cytogénétiques
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Clonalite - CaryotypeClonalite - Caryotype
Anomalies clonales mais non Anomalies clonales mais non récurrentes et rares:récurrentes et rares:
Tr1 8Tr1 8 Tri14Tri14del 6del 6t(11:12)t(11:12)inv (7), inv (14)inv (7), inv (14)
Plus fréquentes Leucémies LGL NK Plus fréquentes Leucémies LGL NK que Tque T
![Page 49: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/49.jpg)
T LGL Leukemia and associated T LGL Leukemia and associated diseasesdiseases
Autoimmune diseasesAutoimmune diseases:: Rhumatoid arthritis (25%)Rhumatoid arthritis (25%) SLESLE Gougerot-Sjögren Syndrome . Recurrent uveitisGougerot-Sjögren Syndrome . Recurrent uveitis
Autoimmune CytopeniaAutoimmune Cytopenia : : Pure red cell aplasiaPure red cell aplasia Hemolytic anemia, ITP, Amegacaryocytic purpuraHemolytic anemia, ITP, Amegacaryocytic purpura Cyclic neutropeniaCyclic neutropenia: :
EndocrinopathyEndocrinopathy :: Type IType I autoimmuneautoimmune PolyendocrinopathyPolyendocrinopathy Hashimoto’s diseaseHashimoto’s disease Grave diseases, Cushing SyndromeGrave diseases, Cushing Syndrome
Malignant diseaseMalignant disease : :Lamy et al, Blood rev, 1999
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Unusual clinical featuresUnusual clinical features of T LGL Leukemia of T LGL Leukemia
Pulmonary hypertensionPulmonary hypertension
Vascular necrotic purpuraVascular necrotic purpura
Post-transplantationPost-transplantation
PNH/AA/MDSPNH/AA/MDS
Lamy et al, BJH 1999, Mohti et al Leukemia 2002, Risitano et al, Leukemia 2005
![Page 51: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/52.jpg)
HPNLGL
AA
OVERLAPPING DISEASES?
MDS
LGL?
CytologyImmunophenotypingIHC and TCR
Saunthararajah et al, 2001
Risitano et al, 2004 - 2005
![Page 53: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/53.jpg)
PATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY
OF CLONAL LEUKEMIC OF CLONAL LEUKEMIC
EXPANSIONEXPANSION
![Page 54: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/54.jpg)
T/NK Lymphocytes T/NK activated Lymphocytes
Polyclonal expansion
Cellule leucémique LGL
Fas
neutrophils
Apoptosis
Neutropenia
Fas-L
Fas
LGL
Soluble Fas-L
Fas-L
Fas-L
IL12/IL15
+
PgP
Soluble Fas-L
CD56/
. . .....LRP
. .. .
. .
.
. .
.
3rd step: tumor clone survival3rd step: tumor clone survival
2nd step: clonal expansion
2nd step: clonal expansion
First step: rétro/virus, or
public/private ag.
First step: rétro/virus, or
public/private ag.
Fas-s
Stat-3
Tissue Aggression
CD57CD3/CD16
4th step: tissue/cell aggresion
4th step: tissue/cell aggresion
Cytotoxicity
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Fas-L
FasFas sol
FADD
TNF
TNF-R1
FADD
TRADD
Caspase 8 active
BID
C-FLIP ?
Caspase 9 Cyto cCaspase 9 activeCaspase 3 active
IAP?
JAK
STAT 1 / 3
ras
ERK -MAPK
AKT?
Bcl2Bcl XL
Anti-apopt
MCL1
-
Lamy et al, Blood 1998, Epling-Burnette et al, JCI 2001 and Oncogene 2004
Trail
Trail R
![Page 56: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/56.jpg)
PATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY
OF ANEMIAOF ANEMIA
![Page 57: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/57.jpg)
![Page 58: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/58.jpg)
![Page 59: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/59.jpg)
FELTY’SD and FELTY’SD and LGL/RA: same disease?LGL/RA: same disease?
Proinflammatory Cytokine ProfileProinflammatory Cytokine ProfileRANTES, MIP-1RANTES, MIP-1, IL-18, IL-18
Seroreactivity to HTLV-I env p21e in RASeroreactivity to HTLV-I env p21e in RA CD3+, CD57+, clones in RACD3+, CD57+, clones in RA
Synovial Fluid: 100%Synovial Fluid: 100%Blood: 70%Blood: 70%
Synovial and T-LGL resistant to Fas Synovial and T-LGL resistant to Fas death and express NKG2D NK receptorsdeath and express NKG2D NK receptors
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HLA-DR4 and T-LGL/FeltyHLA-DR4 and T-LGL/Felty
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
T-LGLw/oRA
FeltyT-LGL &RA
PRnl CT
Starkebaum et al. Arthritis Rheum., 1997, Bowman et al. Arthritis Rhem. 1994.
Dinant et al. Arthritis Rhem. , 1980, Lanchbury et al. Hum Immunol. , 1991.
![Page 61: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/61.jpg)
5%
LGL and FeltyLGL and Felty
RA
Clonal T cells
Normal subjectsLGL leukemia
Felty
100%
25%
5%
>70%
30-50%
![Page 62: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/62.jpg)
PATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY
OF NEUTROPENIAOF NEUTROPENIA
![Page 63: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/63.jpg)
. .
. .
.
.
CIC FcRII
Cellule leucémique LGL
Fas-LFas
LGL
Fas-L
Fas-L. ..
Apoptose
Fas
CFU-GM
TrailTrail R
Sol Fas-L
Neutrophil AB e EFA-1-1
Ditzel et al, PNAS 2000
![Page 64: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/64.jpg)
![Page 65: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/65.jpg)
![Page 66: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/66.jpg)
APPROCHES THERAPEUTIQUESAPPROCHES THERAPEUTIQUES
IndicationsIndications
– Cytopénies sévères Cytopénies sévères (anemies/neutropénies)(anemies/neutropénies)
– Infections récurrentesInfections récurrentes
– Splénomégalie +++Splénomégalie +++
Formes agressivesFormes agressives
![Page 67: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/67.jpg)
THERAPEUTIC OPTIONSTHERAPEUTIC OPTIONS
Growth FactorsGrowth Factors SplenectomySplenectomy PrednisonePrednisone
Methotrexate and CytoxanMethotrexate and Cytoxan Cyclosporin ACyclosporin A
Purines Analogues: 2CDA/Fluda/DeoxyCPurines Analogues: 2CDA/Fluda/DeoxyC CampathCampath
Polychemotherapy: FND…Polychemotherapy: FND…
Allo BMTAllo BMT
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LGL LEUKEMIA LGL LEUKEMIA AND METHOTEXATEAND METHOTEXATE
DhodapkarDhodapkar n = 2n = 2 CR 2/2CR 2/2
LoughranLoughran n = 10n = 10 CR-VGPR 6/10CR-VGPR 6/10
HamidouHamidou n = 4n = 4 CR-VGPR 3/4CR-VGPR 3/4
Lamy (Fr registry)Lamy (Fr registry)n = 25n = 25 CR-VGPR 17/25CR-VGPR 17/25
![Page 69: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/69.jpg)
![Page 70: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/70.jpg)
LGL Leukemia and neutropenia
indolent or asymptomatic neutropenia
Wait and see/ G-CSF test
Recurrent Infections
CytoxanCyA (DR4)
Methotrexate
Evaluation at 3 months
Response Failure
Maintenance
Switch
MTX vs CPMMTX vs CyACyA vs MTX/CPM
Alternative TT
![Page 71: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/71.jpg)
ConclusionsConclusions
Felty’SD and LGL Leukemia are part of the Felty’SD and LGL Leukemia are part of the same diseasesame disease
LGL is a ag driven activated T/NK cell, with LGL is a ag driven activated T/NK cell, with a clonal expansion associated with a clonal expansion associated with dysregulated apoptosis leading to both dysregulated apoptosis leading to both malignant and auto-immune diseases. malignant and auto-immune diseases.
Neutropenia associated with LGL Leukemia Neutropenia associated with LGL Leukemia is related to impaired production, is related to impaired production, distribution and Fas mediated apoptosisdistribution and Fas mediated apoptosis
Optimal treatment lies on MTX/CPM/CYAOptimal treatment lies on MTX/CPM/CYA
![Page 72: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/72.jpg)
ACKNOWLEDGEMENTS
J.LiuPK.Burnette
H.Lee Moffitt Cancer CenterTampa FL- USA
R.ZambelloG.Semenzato
Padova Italy
B.DrenouL.Amiot
University HospitalRennes. France
J.Donadieu
Neutropenia French Registry
T.Loughran
Penn State University USA
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Neutropénies de l’adulte: Neutropénies de l’adulte: Principales étiologiesPrincipales étiologies
PseudoneutropéniePseudoneutropénie
Iatrogènes, toxiques, infectieusesIatrogènes, toxiques, infectieuses
Envahissement médullaire par une Envahissement médullaire par une
hémopathie maligne ou néoplasiehémopathie maligne ou néoplasie
Neutropénies dites immunesNeutropénies dites immunes
Neutropénies idiopathiquesNeutropénies idiopathiques
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Cytopénies auto-immunesCytopénies auto-immunes
Cytopénies dans lesquelles une agression Cytopénies dans lesquelles une agression auto-immune provoque une destruction auto-immune provoque une destruction prématurée d’une ou plusieurs lignées prématurée d’une ou plusieurs lignées sanguinessanguines
Classiquement Classiquement périphériquepériphérique, Il existe en , Il existe en fait de nombreux exemples ou le mécanisme fait de nombreux exemples ou le mécanisme auto-immun agit sur une cible auto-immun agit sur une cible centralecentrale
Le résultat est une cytopénie concernant la Le résultat est une cytopénie concernant la lignée cellulaire correspondantelignée cellulaire correspondante
Le caractère régénératif n'est en fait associé Le caractère régénératif n'est en fait associé qu'au caractère périphériquequ'au caractère périphérique
![Page 75: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/75.jpg)
Spectre des Neutropénies AI
NAI primitives
NAI etmédicaments
NAI etmaladie AI
NAI etLymphopathie
NAI etClone T
![Page 76: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/76.jpg)
Causes des neutropénies Causes des neutropénies immunesimmunes
Neutropénies alloimmunesNeutropénies alloimmunes Neutropénies autoimmunesNeutropénies autoimmunes
– Formes primitivesFormes primitives
– Associées à des maladies de systèmeAssociées à des maladies de système
– Associées avec des maladies hématologiquesAssociées avec des maladies hématologiques
– Associées à des médicamentsAssociées à des médicaments
Neutropénies idiopathiquesNeutropénies idiopathiques
![Page 77: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/77.jpg)
Neutropénies Immunes de l’adulte:Neutropénies Immunes de l’adulte:
1) 1) ConnectivitesConnectivites::
- - PR - Syndrome de Gougerot-SjögrenPR - Syndrome de Gougerot-Sjögren - LED - - LED - Slérodermie - Dysthyroidie AI - Sharp- PPR - Hépatite CA - Slérodermie - Dysthyroidie AI - Sharp- PPR - Hépatite CA - PolymyositePolymyosite
2) 2) Maladies hématologiques:Maladies hématologiques: - Cytopénies auto-immunes: Evans, PTI, AHAI - SAM- Cytopénies auto-immunes: Evans, PTI, AHAI - SAM- Maladie de Hodgkin - LMNH - LLC - MW - LAI - - Maladie de Hodgkin - LMNH - LLC - MW - LAI -
MyélomeMyélome- - Leucémies LGLLeucémies LGL
3) 3) NéoplasiesNéoplasies::
4) 4) Déficits ImmunitairesDéficits Immunitaires::
- Déficit NK - Fc- Déficit NK - Fc RIIIb - IgG2/IgA/IgG3 - WHIM RIIIb - IgG2/IgA/IgG3 - WHIM
5) 5) Neutropénies cycliques de l’adulteNeutropénies cycliques de l’adulte
6) 6) Post-BMTPost-BMT::
7) 7) Neutropénie chronique auto-immune isolée:Neutropénie chronique auto-immune isolée:
8) Iatrogènes8) Iatrogènes
![Page 78: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/78.jpg)
Répartition des demandes de recherche d’AAC Répartition des demandes de recherche d’AAC anti-neutrophiles par tranches d’âge anti-neutrophiles par tranches d’âge
entre 06/99 et 04/04entre 06/99 et 04/04
0
50
100
150
200
250
Nombre de cas par décennie
1 2 3 4 5 6 >7
474 cas
Sex ratio H/F: 0,4/0,6
![Page 79: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/79.jpg)
Antigènes des polynucléaires Antigènes des polynucléaires neutrophilesneutrophiles
Nomenclature Nomenclature classiqueclassique
Nomenclature Nomenclature ISBTISBT
FréquenceFréquence
du phénotype du phénotype chez les chez les
caucasoïdescaucasoïdesSystèmeSystème AntigènAntigèn
esesSystèmSystèmee
AntigènesAntigènes
NANA NA1NA1 HNA-1HNA-1 HNA-1aHNA-1a 5858
NA2NA2 HNA-1bHNA-1b 8888
SHSH HNA-1cHNA-1c 55
NBNB NB1NB1 HNA-2HNA-2 HNA-2aHNA-2a 9797
55 55aa HNA-3HNA-3 HNA-3aHNA-3a 9797
MartMart MartMartaa HNA-4HNA-4 HNA-4aHNA-4a 9999
OndOnd OndOndaa HNA-5HNA-5 HNA-5aHNA-5a 9696
![Page 80: Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062301/568143f3550346895db07c98/html5/thumbnails/80.jpg)
Antigènes des polynucléaires Antigènes des polynucléaires neutrophiles impliqués dans les NAIneutrophiles impliqués dans les NAI
Nomenclature Nomenclature classiqueclassique
Nomenclature Nomenclature ISBTISBT
Localisation de Localisation de l’antigènel’antigène
SystèmeSystème AntigèneAntigèness
SystèmSystèmee
AntigèneAntigèness
GPGP CDCD
NANA NA1NA1 HNA-1HNA-1 HNA-1aHNA-1a FCFCγRIIIbγRIIIb CD16CD16
NA2NA2 HNA-1bHNA-1b
SHSH HNA-1cHNA-1c
NBNB NB1NB1 HNA-2HNA-2 HNA-2aHNA-2a 56-64 kD56-64 kD CD177CD177
55 55aa HNA-3HNA-3 HNA-3aHNA-3a 70-95kD70-95kD inconninconnuu
MartMart MartMartaa HNA-4HNA-4 HNA-4aHNA-4a CR3CR3 CD11bCD11b
OndOnd OndOndaa HNA-5HNA-5 HNA-5aHNA-5a LFA-1LFA-1 CD11aCD11a
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Anticorps anti-PNAnticorps anti-PN
Alloag PNAlloag PN: NA1, NA2, NB1, NB2, 5a,5b, 9a, : NA1, NA2, NB1, NB2, 5a,5b, 9a, MART, MART, OND, SHOND, SH
FcRIIIA
Cellule NK PN
FcRIIIB
FcRIIIb (CD16b)NA1 NA2
CD16SH
FcRII CD32
CD11b/CD18
CR1, CD35
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AC AC anti-PN: détectionanti-PN: détection
Écueils:Écueils: 2 méthodes: détection des AC dans le sérum 2 méthodes: détection des AC dans le sérum
(NA1)(NA1)– Test d’IFTest d’IF– Test d’agglutinationTest d’agglutination Anti-HLA? (+ Anti-HLA? (+
sujets nx)sujets nx)
Détection des Ac à la surface des PN Détection des Ac à la surface des PN
Bux (1993, 1999)Bux (1993, 1999)
Test d’immobilisation des ag gran. (MAIGA)Test d’immobilisation des ag gran. (MAIGA)
Test utilisant des cellules transfectées C-DNA Test utilisant des cellules transfectées C-DNA des des isoformes de Fc isoformes de FcRIIIbRIIIb
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AC AC anti-PN: résultatsanti-PN: résultats
Neutropénie et connectivites: Neutropénie et connectivites: Ac sériquesAc sériques
- PR neutropéniques: 30 à 59%- PR neutropéniques: 30 à 59%
- PR non neutropéniques: 10 à 50%- PR non neutropéniques: 10 à 50%
- LED: 30 à 40%- LED: 30 à 40%
- Autres causes: 20 à 75%- Autres causes: 20 à 75%
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AC AC anti-PN: résultatsanti-PN: résultats
Spécificité de ces AC ?Spécificité de ces AC ?
AlloAC AlloAC ( Goldschmeding 1988)( Goldschmeding 1988)
CIC CIC (Hayashi 1997)(Hayashi 1997)
36/91 sérum +36/91 sérum +
après élution seuls 2 réagissent avec après élution seuls 2 réagissent avec des cibles ag PN.des cibles ag PN.
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Progéniteurs médullaires et NAIProgéniteurs médullaires et NAI
1) 1) Compartiments médullaires:Compartiments médullaires:
- - Granulopoïèse inefficace blocage de Granulopoïèse inefficace blocage de maturation myélocytairematuration myélocytaire
- % de PN nl dans 25-30% des cas- % de PN nl dans 25-30% des cas
- Hypoplasie < 4% - Hypoplasie < 4%
2) 2) CFU-GM:CFU-GM:
- CFU-GM dans 15 à 30 % - CFU-GM dans 15 à 30 %
- LTCIC/ LTBMsc/CD34+ nl ou augmenté- LTCIC/ LTBMsc/CD34+ nl ou augmenté
- Inhibition par AC: SF (80%), LED (43%), - Inhibition par AC: SF (80%), LED (43%), PR ( 12%)PR ( 12%)
- Inhibition par LT: 10 à 30% des NAI.- Inhibition par LT: 10 à 30% des NAI.
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Autres mécanismes dans les NAIAutres mécanismes dans les NAI
Altération de la phagocytose et du Altération de la phagocytose et du chimiotactismechimiotactisme
Séquestration spléniqueSéquestration splénique
Activité NKActivité NK réduite réduite (Witte , 1996)(Witte , 1996)
- AC dirigé contre 58kD (PN, NK, - AC dirigé contre 58kD (PN, NK, EBV)EBV)
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Neutropénie cyclique de l’adulteNeutropénie cyclique de l’adulte
Pathologies associées:Pathologies associées:- Leucémie LGL+++- Leucémie LGL+++
- Crohn- Crohn
- DICS (déficit CD80)- DICS (déficit CD80)
- PPR - PPR
Physiopathologie:Physiopathologie:- Quid du gène de l’élastase- Quid du gène de l’élastase ??
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Autres Neutropénies immunesAutres Neutropénies immunes
Iatrogènes:Iatrogènes:
. Fludarabine . AntiCD20. Fludarabine . AntiCD20
CMVCMV: : (BMT 1996)(BMT 1996)
. CMV et CD13. CMV et CD13AC+ = 15/33 CMV+ vs 0/24 AC+ = 15/33 CMV+ vs 0/24
CMV-CMV-
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Neutropénie chronic idiopathique Neutropénie chronic idiopathique
de l’adultede l’adulte
(Papadaki)(Papadaki) incidence: 2 à 4 10incidence: 2 à 4 1066
PN
IgA IgG3
TGF-beta1
Il1, TNF alphaIL8, Rantes
LT CD45
Mol. Adhésion:sElam, sIcam, sVcam
C.Endot activéesdiapédèseMigrationsous.end
HLA DRB1 1302
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Schéma d’exploration d’uneSchéma d’exploration d’une neutropénie isolée chez l’adulte neutropénie isolée chez l’adulte
Quand?: Quand?: 2 critères: - taux de PN 2 critères: - taux de PN (<0.5-1 x 10.(<0.5-1 x 10.99/l) /l) - les accidents - les accidents
infectieux infectieux Quels examens?Quels examens?
- - contrôle, cyclecontrôle, cycle- - myélogramme:myélogramme: éliminer une hémopathie maligne éliminer une hémopathie maligne (Caryotype)(Caryotype)- Phénotype lymphocytaire. Répertoire T- Phénotype lymphocytaire. Répertoire T- AC anti PN. spécificité ag- AC anti PN. spécificité ag- Bilan auto-immun- Bilan auto-immun- (CFU-GM. Effet inhibiteur du sérum, LyT)- (CFU-GM. Effet inhibiteur du sérum, LyT)- ELP/ Sous-type des Igs- ELP/ Sous-type des Igs