Review Farr R. Nezhat, Radu Apostol, Camran Nezhat, Tanja Pejovic Am J Obstet Gynecol Mar 20125; 1-6

New insights in the pathophysiology of ovarian cancer and

implications for screening and

prevention

Journal Club – 12 Junho 2015

Introdução Ne

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u O Cancro do Ovário é a segunda neoplasia mais frequente e a mais letal

22000 casos/ano

14000 mortes/ano

Tumores Epiteliais

T. Células linha germinativa

o  Seroso (68-71%) o  Endometrióide (9-11%) o  Células Claras (12-13%) o  Mucinoso (3%) o  Transição (1%) o  Misto (6%)

T. Células estroma sexual

Tumores mistos À data do diagnóstico:

seroso de alto grau, estadio avançado, mau prognóstico

Introdução Nos últimos 50 anos poucos progressos se

verificaram na sobrevida das mulheres com cancro ovário

Nenhum programa de rastreio se mostrou eficaz na redução da morbilidade /mortalidade

Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian cancer screening trial (Ca125+ecog EV)

Ob

jetiv

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➡  Possíveis medidas preventivas e programas de rastreio

➡  Discutir novas perpectivas da fisiopatologia dos tumores epiteliais

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n C. Seroso C. Endometrióide/ células claras

T. Borderline/endometriose Fímbrias

Etiologia Qual a origem das celulas percursoras do cancro epitelial?

Rotura folicular –Lesão/reparação

epitelial

Efeito inflamatório peri-folicular

Quistos de inclusão

Elevadas concentrações

hormonais (PRG, androgeneos, E2)

Teoria Ovulação Incessante

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Epitélio da superfície ovárica

Etiologia Qual a origem das celulas percursoras do cancro epitelial?

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Epitélio das fímbrias da trompa

Papel da anexectomia bilateral na redução de risco em mulheres com mutação BRCA ou história familiar

DH: pequenos focus de carcinoma intraepitelial tubário in-situ (TIC) (TP53)

•  Przybycin et al: TIC em 60% das trompas removidas simultaneamente a tumores do ovário

Classificação e Novas teorias u  Carcinoma Epitelial do Ovário

Tipo I

Tipo II

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§  Origem em tumores serosos Borderline do ovário ou lesões de endometriose (E)

§  Tipos histológicos: seroso baixo grau, endometrióide, células claras

§  Diagnóstico em fases precoces; Curso indolente §  KRAS, BRAF, ERBB2, CTNNBI, PTEN, PIK3CA, ARIDIA, PPP2RIA, BCL2

§  Origem no tecido epitelial das fímbrias da trompa em 60% dos casos

§  Tipos histológicos: seroso alto grau

§  Diagnóstico em estadios avançados (3 ou 4)

§  Disseminação transperitoneal §  TP53

Classificação e Novas teorias u  Trompas e carcinoma seroso de alto-grau

Carcinoma tubário intra-epitelial in situ

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A rápida progressão do c. seroso de alto-grau é consistente com a disseminação trans-peritoneal de células malignas com origem no tecido epitelial das fímbrias das trompas

§  Lesão percursora

§  Células secretoras; ausência de células ciliadas

§  TP53 – alterções das vias de reparação do DNA

Gynecologic Oncology Group: §  Estudo prospectivo não randomizado; população alto risco §  Ca125+eco pélvica Vs salpingo-ooforectomia profilática §  2.6% das AB profiláticas com neoplasia ovário/trompas (56%

com TIC ou c. Invasivo estadio I/II

Classificação e Novas teorias u  Endometriose e c. endometrióide / células claras

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13 estudos originais:

§  História de E: Aumento risco de A. células claras (OR3.05), c. endometrióide (OR 2.21) e c. baixo grau (OR2.21)

Metanálise (Kim et al): §  Características clinicopatológicas do do c. Ovário

associado à E Vs C. Ovário não associado à E §  C. Endometrióide / células claras <> c. Ovário associado à E

(RR 1.759 e 2.606); c. Seroso (RR 0.733)

818 (6.1%) 738 (9.3%) História E

➡ Vários factores genético, imunológicos e hormonais podem ser causas de transformação maligna da Endometriose

Implicações Clínicas Ne

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A detecção precoce do carc. Seroso de alto-grau é altamente desafiante mediante os actuais métodos de diagnóstico/rastreio

Doença avançadada

à data do diagnóstico

Lesão precoce oculta

Rápida disseminação peritoneal Tro

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u Carcinoma Ovário tipo II

Implicações Clínicas Ne

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A Endometriose é uma doença crónica benigna que afecta cerca de 10% das mulheres

u Carcinoma Ovário tipo I

Invasão do estroma do órgão atingido

Focos locais e à distância

Elevada taxa de recorrência

Apresentação clínica •  Dor pélvica •  Dismenorreia •  Dispareunia •  Hemorragia vaginal

➡ Os carc. Endometrióides / Células claras associados à Endometriose geralmente apresentam-se com uma massa anexial que pode estar relacionada com endometrioma

Laqueação tubária §  A laqueação tubária diminuio risco de C. ovário

§  O benefício é maior nos carc. Endometrióide (52%) e células claras(48%) em relação ao seroso (19%)

Diminui a menstruação retrógrada, fixação de células endometriais ao ovário e inflamação

Opções de Prevenção Ne

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Contracepção hormonal §  Relação entre o uso de contracepção oral combinada

e diminuição do risco de C. ovário

§  Beral et al: ➢ Diminuição do risco global (RR 0.73);

➢  Redução do risco em 20% por cada 5 de uso (t. epiteliais ≈ t. não epiteliais)

§  Pouco efeito nos tumores mucinosos

Opções de Prevenção Ne

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Salpingectomia §  Sociedade de Ginecologia Oncológica:

➢  Salpingo-ooforectomia em mulheres BRCA 1/2;

➢ Considerar salpingectomia profilática em mulheres de baixo risco submetidas a cirurgia pélvica /abdominal

Salpingectomia se histerectomia

Salpingectomia na contracepção definitiva

Aconcelhamento / Estudo genético em todas as mulheres com c. seroso de alto-grau ê

40%

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Opções de Prevenção Ne

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u  Prós e Contras da Salpingectomia

Prós Contras

o ê risco de hidrossalpinge o ê risco de falha LT o ê risco Gr. Ectópica

o  é risco falência ovárica precoce o  Irreversabilidade

Findley et al: §  30 mulheres pre-menopausicas; salpingectomia Vs não

salpingectomia §  Salpingectomia realizada no mesmo tempo operatório que

a histerectomia não tem efeito deletério na reserva ovárica

Doseamento HAM (pré-op, 4-6s, 3M)

Morelli et al: §  Sem diferença na função ovárica (HAM, FSH, contagem FA) §  Não houve diferença no tempo operatório, retorno à vida

normal, Hb pós-operatória

➡ O compromisso da circulação colateral dos ovários é secundária a má técnica cirúrgica

A Salpingectomia realizada no mesmo tempo que a histerectomia ou outra cirurgia

abdominal é, comparativamente à laqueação tubária, do maior interesse das doentes!

Opções de Prevenção Ne

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u  Abordagem da Endometriose

➡ Em caso de terapêutica cirúrgica de E, devem ser utilizadas diferentes estratégias

O Cancro do ovário desenvolve-se em apenas 0.3-1.6% das mulheres com Endometriose

Factores de risco: •  E de longa duração •  E diagnosticada em idade jovem •  E associada a infertilidade •  Alteração das características de endometriomas

Melin et al: §  A ooforectomia no tratamento da E diminui o risco de c.

Ovário (OR 0.19) §  O c. Ovário é menos frequente nos casos em que foi feita

uma excisão radical de todas as lesões de E visíveis (OR 0.3)

Conclusão

•  Devem estabelecer-se critério para identifica e vigiar mulheres com E e possiveis factores de risco para c. Ovário e implementar medidas médico-cirúrgicas capazes de reduzir este risco

•  O conhecimento da dupla patogénese do cancro do ovário abrem espaço à implementação de novas programas de rastreio e prevenção com vista à diminuição da incidência dos tumores epiteliais do ovários

•  Até que se conheçam marcadores específicos a cada tipo histológico devem ser tomadas medidas para diminuir o risco de c. Ovário, nomeadamente salpingectomia bilateral

Se validadas por evidência de nível I, estas iniciativas podem reduzir significativamente o risco de cancro do ovário, bem como a mortalidade a ele associada

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Original Article Minig RL, Chuang L, Patrono MG, Cárdenas-Rebollo JM, Gárcia-Donas J J Min Invasive Gynecol Jun 2015; Vol 22(4):653-657

Surgical Outcomes and Complications of

Prophylatic Salpingectomy at the

time of Benign Hysterectomy in

Premenopausal Women

Introdução Surg

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u A histerectomia é o procedimento cirúrgico ginecológico mqis realizado

Maioria por Patologia benigna

50% com conservação de ovários trompas

Vantagens da salpingectomia

•  ê Infecções pós-operatórias •  ê Salpingectomia subsequente por patologia benigna •  ê Torção da trompa •  ê Incidência de cancro do ovário

54.3% dos ginecologistas realiza salpinectomia profilática: §  69% considera não haver vantagem §  40% acha que aumenta o tempo operatório §  34.1% acha que aumenta o risco de complicações intra-op §  23.5% considera que não diminui o risco de cancro

Material e Métodos Surg

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Todos os ginecologistas aceitaram realizar salpingectomia bilateral nas mulheres pré-menopáusicas propostas para histerectomia por patologia benigna

Estudo Observacional para comparar os resultados cirúrgicos e complicações pós-operatórias a curto prazo e m m u l h e re s p r é - m e n o p á u s i c a s s u b m e t i d a s a histerectomia por patologia benigna

HM Hospitales, Madrid (Maio 2012)

Mai 2012-Jul 2014 Out 2010 – Mai 2012

Caso-controlo: idade, indicação cirúrgica, IMC, tamanho uterino, ASA, via de abordagem cirúrgica (escolha de acordo com preferência do cirurgião)

Material e Métodos Surg

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u  Dados Clínicos

Idade, paridade, IMC, comorbilidade, indicação cirúrgica, Perda de sangue estimada, tempo operatório, tamanho uterino, complicações intra e pós-operatórias, reinternamento, Admissões ao SU, duração do internamento

u  Follow-up

§  Contacto telefónico semanal (durante 30d): §  Reinternamento em outros hospitais §  Complicações a curto-prazo.

u  Estudo estatístico

§  Teste t-student §  Teste Mann-Whitney §  p≤0.05

Resultados Surg

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u Caract. dos doentes u Caract. Intra-operatórias

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u  Internamento,Complicações pós-operatórias,admissão SU

Discussão Tradicionalmente na pré-menopausa a histerectomia era realizada com conservação de ovários e trompas

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Ovários: função hormonal + ê 8.5% mortalidade aos 80a

Trompas: deixam de desempenhar a sua função; vantagem na preservação?

Possível efeito negativo na função ovárica

Preocupação relativamente a maior tempo operatório e complicações

Igual tempo operatório, complicações intra e pós-operatórias, admissões ao SU

Internamento mais longo nos casos de laparotomia

Discussão Su

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u Outros Estudos

Estudo caso-controlo 137 (TLH+SB) Vs 145 (TLH) §  Perda de sangue, tempo operatório, peso útero,

complicações pós-operatórias iguais §  Internamento mais longo na TLH §  Menor taxa de infecções pós-operatórias no grupo TLH+SB §  A SB diminui o risco de infecção pós-operatória

Guldberg et al: §  6456 histerectomias com conservação trompas §  Vigilância 1977-2010 §  Risco 2x maior de salpingectomia subsequente (++jovens) §  Futuros tumores beignos, hidrossalpinge, torção trompa e

cancro do ovário

u  Limitações

§  Comparação de um grupo cohorte prospectivo com um grupo controlo retrospectivo

§  Tamanho da amostra

Conclusão Su

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•  Devem ser realizados estudos randomizados prospectivos com amostras maiores para confirmar estes resultados

•  A salpingectomia profilática realizada aquando da histerectomia por patologia benigna não piora os resultados cirúrgicos ou a incidência de complicações intra ou pós-operatórias

•  As possíveis desvantagens da conservação das trompas sugerem que não há motivo para esta conduta

Obrigado

A Salpingectomia realizada no mesmo tempo que a histerectomia ou outra cirurgia

abdominal é, comparativamente à laqueação tubária, do maior interesse das doentes!