42

Research Article Potential of Omega 3 Fatty Acids in Retinal Protection Through GPR120/b-arrestin2 Signaling Pathway Activation as an Innovative Preventive and Curative Therapy of Retinopathy Diabetic Kurnia Dwi Latifa,1 Made Indira Dianti Sanjiwani,1 W. Riski Widya Mulyani. 1

1 Medical Education Study Program, Faculty of Medicine, Muhammadiyah University, Makassar

Abstract

Diabetes mellitus especially type 2 diabetes mellitus is a chronic metabolic disease with a high prevalence and risk of complications. Diabetic retinopathy is a common complication. Current diabetic retinopathy therapy tends to be expensive and often leads to recurrence. Therefore more effective therapies are needed with abundant resources so that they are affordable for the community. Based on research, omega 3 fatty acids can be used as preventive and curative therapy for diabetic retinopathy. This modality is proven to be effective in preventing worsening of diabetic retinopathy and even reducing the signs of vascular abnormalities which are the main problem in this disease. Recent studies have also found signaling pathways involving GPR120 in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Even GPR120 which is a receptor for omega 3 fatty acids has the potential as an effective therapeutic target in the prevention of worsening and treatment of diabetic retinopathy. Keywords: GPR120, Omega 3 fatty acids, diabetic retinopathy Correspondence should be addressed to Kurnia Dwi Latifa ;

indiradianti17@gmail.com

CORE Metadata, citation and similar papers at core.ac.uk

Provided by Electronic Journal Muhammadiyah University of Makassar

https://core.ac.uk/display/270162873?utm_source=pdf&utm_medium=banner&utm_campaign=pdf-decoration-v1

43

Abstrak

Diabetes melitus khususnya diabetes melitus tipe 2 adalah penyakit metabolik kronis dengan prevalensi dan risiko komplikasi yang cukup tinggi. Diabetik retinopati merupakan salah satu komplikasi yang umum terjadi. Terapi diabetik retinopati saat ini cenderung mahal dan seringkali menimbulkan rekurensi. Oleh karena itu diperlukan terapi yang lebih efektif dengan sumber daya yang melimpah sehingga terjangkau bagi masyarakat. Berdasarkan penelitian, asam lemak omega 3 bisa digunakan sebagai terapi preventif dan kuratif diabetik retinopati. Modalitas ini terbukti efektif dalam mencegah perburukan penyakit diabetik retinopati dan bahkan mengurangi tanda-tanda kelainan vaskular yang menjadi permasalahan utama dalam penyakit ini. Penelitian terbaru juga menemukan jalur pensinyalan yang melibatkan GPR120 dalam patogenesis diabetik retinopati. Bahkan GPR120 yang merupakan reseptor bagi asam lemak omega 3 memiliki potensi sebagai target terapi yang efektif dalam pencegahan perburukan dan pengobatan diabetik retinopati.

Kata kunci: GPR120, Asam lemak omega 3, diabetik retinopati

44

PENDAHULUAN

Diabetes Melitus (DM) merupakan penyakit metabolik dengan prevalensi yang sangat tinggi di dunia. Berdasarkan data WHO pada tahun 2014 tercatat sebanyak 442 juta penderita DM di seluruh dunia.[1] Perjalanan penyakit DM yang kronis dan penatalaksanaan yang kurang efektif dapat menyebabkan perkembangan risiko komplikasi, baik komplikasi makrovaskuler maupun mikrovaskuler.[2] Komplikasi makrovaskuler meliputi penyakit arteri koroner dan stroke, sementara komplikasi mikrovaskuler dapat berupa diabetik retinopati, diabetik neuropati serta diabetik nefropati.[3]

Diabetik retinopati merupakan komplikasi mikrovaskuler yang paling umum terjadi pada penderita DM.[4] Tahun 2010 diperkirakan 33,3% dari seluruh penderita DM di dunia memiliki tanda-tanda diabetik retinopati.[5] Jika tidak diterapi dan tetap dibiarkan, diabetik retinopati mampu menimbulkan kondisi yang lebih parah, seperti perdarahan vitreous, bahkan glaukoma neovaskuler.[4] Diabetik retinopati bahkan disebut sebagai penyebab utama terjadinya kebutaan atau hilangnya keseluruhan kemampuan penglihatan pada usia dewasa.[6] Oleh karena itu, penting untuk mengetahui tanda-tanda awal diabetik retinopati dan mencegah progresivitasnya.

Hingga saat ini terapi yang diberikan pada penderita diabetik retinopati masih terus dikembangkan. Terapi yang sudah ada diantaranya berupa terapi farmakologi dan nonfarmakologi. Terapi nonfarmakologi yang diberikan antara lain laser dan vitrektomi. Sementara terapi farmakologi meliputi anti-VEGF, steroid, serta terapi suportif dan simtomatik lainnya.[7]

Sayangnya, terapi yang ada saat ini masih dapat menyebabkan rekurensi dan membutuhkan biaya yang mahal.[8-9]] Sehingga tidak semua orang bisa menjangkau modalitas terapi tersebut. Kurangnya efektivitas modalitas terapi menimbulkan kebutuhan akan modalitas yang lebih menjanjikan dan terjangkau.

Penelitian terkini berfokus pada peranan asam lemak omega 3 dalam diabetik retinopati. Asam lemak omega 3, merupakan suatu asam lemak tidak jenuh yang banyak terkandung pada ikan, kerang, dan minyak sayur.[10] Asam lemak omega 3 sangat penting dalam pembentukan organ kaya lemak, seperti retina.[10] Pentingnya peran asam lemak omega 3 terhadap pembentukan sel-sel di retina memiliki hubungan kuat dalam terapi preventif diabetik retinopati. Asam lemak omega 3 telah diketahui memiliki peran sebagai anti inflamasi dan penghambat angiogenesis pada retina dengan diabetik retinopati, selain itu dalam kaitannya dengan diabetes sebagai penyebab diabetik retinopati itu sendiri, modalitas ini dapat menurunkan tingkat gula darah puasa, serta mengontrol lipid dalam darah.[11-14]

Menariknya, asam lemak omega 3 berperan sebagai ligan dari reseptor Protein G Pasang Ganda (GPR) 120.[15] GPR120 merupakan suatu reseptor yang baru-baru ini ditemukan di retina dan berfungsi sebagai reseptor molekul antiinflamasi dan antiangiogenesis pada retina. GPR120 ini ditemukan pada banyak titik di retina sehingga memiliki efek terapi yang luas.[16]

Target terapi GPR120 yang saat ini sudah ditemukan di retina memiliki efek terapi yang menjanjikan. Studi sebelumnya telah banyak mengemukakan bahwa aktivasi GPR120 dapat menurunkan molekul proinflamasi sehingga bersifat protektif pada retina ttikus diabetes, obesitas, dan dislipidemia.[17] Bahkan studi oleh Datilo dkk, menunjukkan bahwa asam lemak omega 3 mampu menghambat progresivitas penyakit diabetik retinopati melalui beberapa mekanisme nya yaitu

45

sebagai agen antiinflamasi dan antiangiogenesis.[16]

Pemahaman lebih lanjut mengenai potensi asam lemak omega 3 dalam proteksi retina melalui jalur persinyalan GPR120/β-arrestin2 menimbulkan harapan baru dalam pencegahan dan pengobatan diabetic retinopati. Oleh karena itu literatur review ini bertujuan untuk membahas mengenai topik tersebut secara lebih baik dan mendalam.

PEMBAHASAN

Patogenesis Diabetik Retinopati pada Penderita Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) Diabetik retinopati merupakan komplikasi mikrovaskuler yang umum terjadi pada penderita diabetes melitus tipe 2. Diabetik retinopati menyerang keseluruhan sel-sel yang ada di retina, sehingga fase akhir komplikasi ini adalah kehilangan daya penglihatan. Komplikasi ini dapat dibedakan menjadi dua tipe sebagai penanda progresivitas penyakit, yaitu diabetik retinopati non proliferatif dan diabetik retinopati proliferatif. Selain kedua tipe diabetik retinopati, terdapat akumulasi cairan di retina yang disebut makula edema. Makula edema bisa terjadi pada kedua tipe diabetik retinopati, dengan adanya makula edema, maka prognostik komplikasi diabetik retinopati akan mengarah pada perburukan.[18]

Cikal bakal terjadinya diabetik retinopati adalah kontrol glikemik yang buruk pada penderita DMT2. Hal itu mempengaruhi beberapa jalur persinyalan yang menyebabkan kerusakan retina, yaitu jalur poliol, jalur PKC, dan pembentukan AGE.[19]

Jalur poliol merupakan jalur pengubahan glukosa menjadi sorbitol dan dikonversi menjadi fruktosa. Pada kondisi euglikemik, perubahan glukosa ke sorbitol bisa diatur oleh enzim aldose reduktase. Namun ketika terjadi hiperglikemik intraseluler, enzim aldose reduktase tidak bisa memediasi perubahan glukosa ke sorbitol sehingga terjadi akumulasi sorbitol. Akumulasi sorbitol pada retina akan bersifat merusak karena sorbitol tidak bisa berdifusi ke luar membran sel retina.[19-20]

Jalur protein kinase C juga berperan penting dalam patogenesis diabetik retinopati. Kondisi hiperglikemik dapat mengaktifkan DAG, yang mana DAG adalah aktivator PKC. Protein kinase C yang aktif, akan mempengaruhi aktivasi mitogen-activated protein kinase (MAPK), yang merupakan faktor transkripsi beberapa gen. Diantaranya PKC dapat mengaktivasi VEGF dan NF-κB pada pembuluh darah retina.[19]

Peningakatan akumulasi advanced glycation end products (AGE) di retina juga dapat memicu terjadinya diabetik retinopati. Advanced glycation end products (AGE) merupakan protein atau lemak yang secara nonenzimatik terglikasi dan teroksidasi karena paparan gula aldosa. Jika tubuh dalam kondisi hiperglikemik, maka peningkatan tersebut diikuti oleh AGE. Advanced glycation end products (AGE) yang telah melekat secara seluler bisa mengakibatkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, peningkatan prokoagulan, ekspresi molekul adhesi, serta pemicu monosit

46

untuk infiltrasi ke vaskular retina sehingga menyebabkan cedera vaskular. Selain itu AGE juga berkontribusi sebagai pemicu ekspresi VEGF, TNF-α, dan NF-κb dan mediator pro-inflamasi lainnya.[19,21-22]

Asam Lemak Omega 3

Asam lemak omega 3 merupakan polyunsaturated fatty acids (PUFAs) yang dapat ditemukan pada biji-bijian, kacang-kacangan, serta minyak ikan.[17] Asam lemak omega 3 diketahui terdiri dari beberapa senyawa aktif yaitu alpha-linoleic acid (ALA), eicosapentaenoic acid (EPA), dan docosahexaenoic acid (DHA) [23]

Asam lemak omega 3 ditemukan dalam jumlah yang banyak pada ikan. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa pada orang yang tidak memakan ikan atau seafood, atau memakan namun dalam jumlah yang sedikit, ditemukan memiliki kadar asam lemak omega 3 yang rendah dibandingkan orang yang memakan ikan dalam jumlah banyak. Selain itu, pada minyak ikan ditemukan komposisi EPA dan DHA yaitu sebesar 30% dari persentasi asam lemaknya.[24]

Farmakokinetik Asam Lemak Omega 3 Sebagai Terapi Diabetik Retinopati

Asam lemak omega 3 merupakan polyunsaturated fatty acids (PUFAs) yang dapat ditemukan pada biji-bijian, kacang-kacangan, serta minyak ikan.[17] Asam lemak omega 3 diketahui terdiri dari beberapa senyawa aktif yaitu α-linolenic acid (ALA), eicosapentaenoic acid (EPA), dan docosahexaenoic acid (DHA).[23]

Administrasi dari asam lemak omega 3 pada umumnya dilakukan secara oral, baik melalui suplementasi asam lemak omega 3, ataupun didapatkan melalui minyak ikan secara tidak langsung. Studi sebelumnya menemukan bahwa pada penderita DMT2, administrasi asam lemak omega 3 setidaknya 500 mg/hari dapat menurunkan risiko diabetik retinopati hingga 50%.[25]

Asam lemak omega 3 diketahui tedistribusi dalam beberapa jaringan dan organ pada tubuh. Namun terdapat beberapa jaringan, dimana asam lemak omega 3 diketahui terkonsentrasi paling tinggi. Seperti linoleic acid pada hepar, dan docosahaexenoic acid (DHA) pada otak. Selain itu, asam lemak omega 3 juga terdistribusi pada darah, dan otot.[23]

Penelitian sebelumnya melakukan investigasi terhadap distribusi asam lemak omega 3 di dalam tubuh. Didapatkan bahwa konsentrasi tertinggi ditemukan pada kulit, dan white adipose. Juga ditemukan konsentrasi yang tinggi pada pankreas, sel darah merah, limpa, jantung dan paru-paru yaitu sekita 1-1,7%.[23]

DHA yang merupakan salah satu bagian asam lemak omega 3 diketahui terdapat pada semua membran serta organ. DHA khususnya ditemukan dalam jumlah tinggi pada otak dan retina. Dibandingkan dengan EPA, konsentrasi DHA mencapai 5 hingga 30 kali lipat lebih tinggi pada kebanyakan organ. Bahkan konsentrasinya mencapai

47

ratusan kali lipat lebih tinggi khususnya pada otak dan retina.[23]

Mekanisme Kerja Asam Lemak Omega 3 pada Terapi Diabetik Retinopati Mekanisme Kerja Asam Lemak Omega 3 dalam Kontrol Glikemik dan Profil Lipid pada Terapi Diabetik Retinopati

Asam lemak omega 3 diketahui memiliki efek kontrol glikemik serta kontrol profil lipid. Hal ini disebutkan karena administrasi asam lemak omega 3 dapat menyebabkan penurunan glukosa darah, peningkatan sensitivitas insulin, serta perbaikan profil lipid.

Dalam hal kontrol glikemik, asam lemak omega 3 dapat menyebabkan penurunan glukosa darah serta peningkatan sensitivitas insulin melalui stimulasi sekresi GLP-1, penurunan stres retikulum endoplasma, serta perbaikan fungsi mitokondria.[26]

GLP-1 merupakan salah satu hormon inkretin yang disekresi sebagai respon dari masuknya makanan, dan bekerja dalam meningkatkan sekresi insulin.[27] α-linolenic acid, salah satu dari asam lemak omega 3 diketahui mampu meningkatkan sekresi GLP-1 melalui stimulasi GPR120 secara in vitro maupun in vivo.[28] Hal tersebut menyebabkan terjadinya peningkatan insulin pada sirkulasi. Bahkan penelitian oleh Iwase dkk, membuktikan bahwa administrasi asam lemak omega 3 seperti DHA atau EPA mampu menstimulasi release GLP-1 secara langsung pada tikus sehingga

terjadi penurunan kadar glukosa darah. Selain itu ditemukan peningkatan sensitivitas insulin pada administrasi DHA dan EPA selama delapan minggu.[26] Hal tersebut mengindikasikan bahwa asam lemak omega 3 berpotensi sebagai antidiabetes dalam hal kontrol glikemiknya.

Administrasi asam lemak omega 3 juga mampu memberikan efek perbaikan fungsi mitokondria. Hal ini terjadi karena asam lemak omega 3 mampu meningkatkan ekspresi faktor transkripsi penting dalam proses biogenesis mitokondria peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α (PGC1a) dan nuclear respiratory factor-1 (NRF1).[29] Sementara itu dalam hal penurunan stres retikulum endoplasma, asam lemak omega 3 diketahui mampu menginduksi fosforilasi AMPK. Hal ini didukung data studi sebelumnya yaitu administrasi AMPK inhibitor mampu mengganggu fungsi asam lemak omega 3 dalam mencegah stres retikulum endoplasma yang diinduksi oleh asam palmitat. Penurunan stres retikulum endoplasma serta perbaikan fungsi mitokondria ini secara tidak langsung mampu meningkatkan sensitivitas insulin melalui penurunan inflamasinya.[30]

Fosforilasi AMPK yang diinduksi administrasi asam lemak omega 3 juga berpengaruh dalam kontrol profil lipid. Dimana fosforilasi AMPK berpengaruh dalam peningkatan ekspresi carnitinepalmitoyl transferase 1 (CPT-1) yang berperan penting dalam proses beta oksidasi. CPT-1 berperan

48

dalam transfer gugus acyl- pada mitokondria. Peningkatan proses beta oksidasi akan menyebabkan peningkatan utilisasi dari asam lemak bebas dan membantu menurunkan akumulasi lipid.[30]

Efek hipolipidemik lain yang dapat diinduksi asam lemak omega 3

yaitu dengan menekan lipogenesis hepar. Penekanan proses lipogenesis dilakukan melalui penurunan konsentrasi sterol receptor element binding protein-1c (SREBP-1c) dan aktivasi PPARα. Hal tersebut menginduksi terjadinya peningkatan oksidasi asam lemak pada hepar dan juga otot skeletal.[30]

Gambar 1. Mekanisme Kerja Asam Lemak Omega 3 dalam Kontrol

Glikemik dan Profil Lipid

Mekanisme Kerja Asam Lemak Omega 3 Sebagai Agen Antiinflamasi dan Antiangiogenesis pada Terapi Diabetik Retinopati

Mekanisme terjadinya diabetik retinopati erat kaitannya dengan proses inflamasi. Inflamasi tersebut dapat mengakibatkan kerusakan pada kapiler-kapiler retina sehingga berujung pada kerusakan anatomis dan fungsional mata. Molekul-molekul yang dapat memicu proses inflamasi pada diabetik retinopati diantaranya IL-10, TNF-α, IL-1β, NF-κB, serta AGE.[19]

Selain molekul-molekul yang dapat memicu inflamasi pada pembuluh di retina, terdapat molekul lain pada retina yang berfungsi sebagai molekul anti inflamasi. Penelitian terbaru menemukan bahwa molekul tersebut adalah GPR120. Protein G pasang ganda 120 banyak dikembangkan dalam penelitian sebagai target terapi diabetes melitus. Protein tersebut memiliki jalur terapi yang efektif, dengan adanya penemuan GPR120 di retina dibuktikan bahwa terapi diabetik retinopati dengan menarget protein ini dapat memperbaiki

49

kerusakan yang sudah terjadi. Senyawa yang sering digunakan dalam target terapi GPR120 adalah asam lemak omega 3. Asam lemak omega 3 yang digunakan sebagai agen terapi diabetik retinopati memiliki hasil terapi yang optimal karena memiliki beberapa target terapi yakni menarget GPR120 dan menginhibisi proses pembentukan dan kerja mediator-mediator inflamasi.[15-16]

Protein G Pasang Ganda 120 sebagai Reseptor Jalur Persinyalan Molekul-Molekul Antiinflamasi pada Terapi Diabetik Retinopati

Penelitian Datilo (2018) yang dilakukan dengan menggunakan tikus diabetik retinopati, GPR120 baru ditemukan dan berperan sebagai jalur persinyalan proses anti inflamasi.[17]

Asam lemak omega 3 adalah ligan dari reseptor GPR120 yang selanjutnya terlibat sebagai aktivator GPR120. Selanjutnya GPR120 akan mengaktifkan β-arrestin2.[15-16] β-arrestin2 merupakan suatu regulator negatif dari GPR120 yang akan menginhibisi kerja TAK1. TAK1 merupakan molekul yang dapat diaktivasi oleh reseptor-reseptor TLR-4 dan TNF-αR pro inflamasi. Setelah itu kaskade akan berjalan sampai menghambat ekspresi NF-κB.[16]

Secara harfiah NF-κB memiliki peran penting sebagai reseptor dari makrofag dan peningkatan permeabilitas vaskular. Akibat dari adanya peningkatan permeabilitas vaskular maka lipid mudah memasuki vaskular retina.[31] Makrofag juga memasuki vaskular retina dan

memfagosit lipid, proses tersebut yang menyebabkan pengeluaran sitokin pro inflamasi berupa IL-10, TNF-α, dan IL-1β.[17,32] Protein G pasang ganda 120 ini terkonsentrasi pada epitel pigmen retina (RPE), lapisan dalam nuklear (INL) dan lapisan luar nuclear (ONL) pada retina sehingga dapat memberikan efek terapi yang luas.[16]

Selain melalui kaskade jalur GPR120, penelitian sebelumnya mengatakan bahwa asam lemak omega 3 juga sebagai anti inflamasi dengan menghambat aktivasi mikroglia secara langsung dengan menghambat proses pembentukan Advanced Glycation End Products (AGE).[31] Karena AGE tidak terbentuk, maka ekspresi NF-κB tidak terjadi, sehingga proses inflamasi dapat dicegah. Terbentuknya AGE diakibatkan karena kondisi hiperglikemik. Kontrol glikemik sangat dibutuhkan untuk mencegah kondisi seperti ini.[19] Mekanisme Kerja Asam Lemak Omega 3 Sebagai Agen Antiangiogenesis pada Terapi Diabetik Retinopati

Angiogenesis merupakan proses pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang ada. Angiogenesis banyak dijadikan sebagai terapi pada penyakit lain, namun angiogenesis yang terjadi pada diabetik retinopati akan membawa dampak yang buruk. Angiogenesis pada diabetik retinopati adalah suatu tanda progresivitas dari penyakit tersebut. Angiogenesis terjadi karena kerusakan kapiler pada retina.[12] Kerusakan kapiler disebabkan oleh kerusakan pericyte retina dan sel endotel,

50

sehingga menyebabkan iskemia dan hipoksia pada retina, dan berujung dengan peningkatan ekspresi vascular endothelial growth factors (VEGF) yang bertindak sebagai faktor pertumbuhan untuk angiogenesis.[32]

Selain karena adanya iskemia dan hipoksia pada retina, ekspresi VEGF dapat meningkat jika terjadi ikatan antara reseptor dan mediator inflamasi, yang mana VEGF akan diaktifkan melalui jalur TAK1. Protein ini aktif jika terdapat sinyal dari beberapa reseptor yakni TLR-4 dan

TNF-αR. Namun TAK1 memiliki suatu inhibitor yakni β-arrestin2 yang diaktivasi oleh GPR120. β-arrestin2 langsung menarget TAK1 sehingga bisa memblok jalur persinyalan selanjutnya. Akhirnya tidak terjadi ekspresi gen VEGF.[16]

Pada proses penghambatan angiogenesis, asam lemak omega 3 memiliki dua jalur, yakni melalui aktivasi kaskade GPR120/β-arrestin2 dan secara langsung dapat menghambat ekspresi VEGF.[16,32-33]

Gambar 2. Mekanisme Kerja Asam

Lemak Omega 3 Sebagai Antiinflamasi dan Antiangiogenesis

Efek Asam Lemak Omega 3 dalam Terapi Diabetik Retinopati

Efek Asam Lemak Omega 3 dalam Kontrol Glikemik pada Terapi Diabetik Retinopati

Hasil penelitian oleh Udupa dkk. menunjukkan bahwa pemberian asam lemak omega 3 berperan dalam kontrol glikemik, yaitu dengan menurunkan kadar glukosa darah serta HbA1c. Dalam penelitian tersebut dilakukan perbandingan antara administrasi alpha

lipoic acid, asam lemak omega 3, vitamin E, dan placebo pada subjek dengan diabetes melitus tipe 2. Didapatkan bahwa asam lemak omega 3 mampu menurunkan kadar HbA1c secara signifikan (p

51

juga mampu menurunkan HbA1c dengan signifikansi p

52

Efek Asam Lemak Omega 3 dalam Kontrol Profil Lipid pada Terapi Diabetik Retinopati

Asam lemak omega 3 juga berperan dalam kontrol profil lipid, dimana diketahui mampu menurunkan konsentrasi trigliserida pada manusia dalam keadaan puasa maupun setelah makan. Dosis yang diadministrasikan yaitu 2 hingga 4 mg/hari telah mampu menginduksi efek hipolipidemik tersebut. Beberapa studi yang telah dirangkum dalam review oleh Bays dkk,

menemukan bahwa administrasi asam lemak omega 3 dengan dosis 4 mg/hari selama lebih dari enam minggu, dapat menurunkan konsentrasi trigliserida secara signifikan pada pasien dengan hipertrigliseridemia. Selain itu diketahui bahwa administrasi asam lemak omega 3 dibandingkan minyak ikan menimbulkan hasil yang lebih efektif karena tingkat bioavailabilitas yang lebih baik pada asam lemak omega 3.[36]

Tabel 2. Efek Asam Lemak Omega 3 terhadap Kontrol Profil Lipid

Studi Subjek/Pasien (n)

Durasi (minggu)

Baseline TG; mg/dl (mmol/l)

Perubahan dari baseline (%)

TG LDL-C HDL-C

Harris et al.

42 16 926 (10,4)

-45 +31 +13

McKeone et al.

40 6 500-2000 (5,6-22,6)

-26 No data +14

Abe et al. 27 >28 876 (9,8) -47 No data Not significant

Pownall et al.

40 6 801 (9,0) -39 +17 Not significant

Westphal et al

12 6 1210 (13,6)

-40 +46 Not significant

Stalenhoef et al.

28 12 872 (9,8) -37 +30 +11

Efek Asam Lemak Omega 3 Sebagai Agen Anti Inflamasi Via Jalur GPR120/β-arrestin2 pada Terapi Diabetik Retinopati

Asam lemak omega 3 dapat menekan proses inflamasi karena telah dibuktikan dengan terjadinya penurunan dari sitokin-sitokin pro inflamasi seperti pada gambar. Terjadi penurunan pada

53

NFIL-10, TNF-α, dan IL-1β (Lampiran 1).[16]

Penurunan sitokin-sitokin pro inflamasi oleh asam lemak omega 3 dibuktikan karena ditemukannya jalur GPR120 pada retina, yang pada akhirnya membentuk kaskade penghambat molekul pro inflamasi (Lampiran 2).[16]

Efek Asam Lemak Omega 3 Sebagai Agen Antiangiogenesis Via Jalur GPR120/β-arrestin2 pada Terapi Diabetik Retinopati

Pemberian diet asam lemak omega 3 pada tikus dengan kelompok perlakuan menunjukkan hasil yang hampir sama dengan tikus kelompok kontrol. Kelompok perlakuan dibagi menjadi dua, kelompok perlakuan 1 adalah tikus dengan DMT2 yang diberikan suplemen minyak kedelai kelompok perlakuan 2 adalah tikus dengan DMT2 yang diberikan suplemen minyak ikan sebagai asupan omega 3, sedangkan kelompok kontrol adalah tikus sehat yang diberikan suplemen minyak kedelai. Diet kedelai yang diberikan, digunakan sebagai diet untuk tikus pada umunya, dan di dalam diet kedelai tidak terdapat kandungan DHA sebagai turunan omega 3 yang berfungsi sebagai terapi diabetik retinopati. Sedangkan kelompok kontrolnya adalah tikus sehat yang diberikan suplemen minyak kedelai.[32]

Berdasarkan hasil penelitian Tikhonenko dkk. didapatkan bahwa angiogenesis pada retina tikus hanya sedikit ditemukan pada tikus kelompok perlakuan 2, yang mana hasil tersebut tidak berbeda jauh dengan tikus

kelompok kontrol. Sedangkan pada tikus kelompok perlakuan 1 didapatkan angiogenesis yang meningkat. Seperti pada Gambar 3. terlihat bahwa jumlah kapiler aseluler pada tikus kelompok perlakuan 2 lebih sedikit dibandingkan dengan tikus kelompok perlakuan 1. Namun jika dibandingkan dengan kelompok kontrol, yaitu tikus sehat yang diberikan diet kedelai hasilnya tidak berbeda jauh.[32] Pemberian diet asam lemak omega 3 secara signifikan menimbulkan penurunan pada kadar VEGF dengan pembuktian nilai p

Gambar 4. (A,B) Efek Antiangiogenesis oleh Asam Lemak Omega 3 pada

Retina.[32] Analisis Manfaat

Penanganan diabetik retinopati dilakukan berdasarkan derajat keparahan atau stadium penyakitnya. Salah satu penanganan yang biasa dilakukan adalah dengan laser. Namun penanganan dengan laser ini tergolong invasif dan memerlukan biaya yang tidak murah, jika dibandingkan yaitu harga laser mencapai 3 sampai 4 kali lipat harga terapi dengan asam lemak omega 3. Oleh karena itu diperlukan metode penanganan yang bisa mengatasi kekurangan dari metode laser tersebut. Salah satunya yang berpotensi adalah dengan asam lemak omega 3. Asam lemak omega 3 diketahui berperan dalam kontrol glikemik, kontrol profil lipid, proses antiinflamasi serta vaskularisasi pada penderita diabetik retinopati. Mengingat efek yang diintervensi dengan asam lemak omega 3 ini, maka akan memberikan hasil lebih optimal jika diberikan pada pasien yang masih pada stadium awal. Selain itu,

asam lemak omega 3 juga dapat diberikan sebagai suplementasi sebelum dan sesudah terapi laser. Hal ini dikarenakan, asam lemak omega 3 dapat membantu mempercepat proses reepithelisasi. Penelitian Ong dkk membuktikan bahwa suplementasi asam lemak omega 3 membantu dalam proses penyembuhan dengan mempercepat reepitelisasi. Ditemukan perbandingan kecepatan reepitelisasi yaitu 1,19% pada grup laser dengan perlakuan asam lemak omega 3, sementara 0,83% pada grup kontrol yaitu dengan perlakuan laser saja tanpa pemberian asam lemak omega 3.[8] (Lampiran 4.)

Selain laser, anti VEGF juga merupakan salah satu pilihan terapi dalam penatalaksanaan diabetik retinopati. Anti VEGF diketahui menunjukkan efek yang menguntungkan. Namun obat-obatan golongan anti VEGF seperti ranibizumab, dan aflibercept memiliki kekurangan. Kekurangan tersebut yaitu dimana obat golongan anti VEGF ini memiliki harga yang tinggi sehingga tidak cost effective serta tidak mudah dijangkau masyarakat, dimana jika dibandingkan dengan asam lemak omega 3, harga obat anti VEGF mencapai hingga 3 kali lipat lebih tinggi.[9] Selain itu, penggunaan jangka panjang obat-obatan golongan anti VEGF ini juga menunjukkan efek samping. Efek komplikasi paling umum akibat administrasi anti VEGF adalah terjadinya hipertensi, lalu diikuti komplikasi kardiovaskular lainnya seperti stroke dan infark miokard.[37]

Melihat hal tersebut, asam lemak omega 3 merupakan suatu modalitas yang potensial. Asam lemak omega 3 diketahui

55

mampu menimbulkan efek antiangiogenesis yang bekerja serupa dengan golongan anti VEGF. Penelitian sebelumnya menguji efektivitas asam lemak omega 3 terhadap diabetik macular edema. Dalam hal tersebut peneliti membagi dua kelompok yaitu kelompok dengan anti VEGF berupa ranibizumab, serta kelompok dengan kombinasi ranibizumab dan DHA. Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa administrasi ranibizumab dan DHA secara kombinasi menimbulkan penurunan central subfield macular thickness (CSMT) yang lebih cepat dibandingkan administrasi ranibizumab secara intravitreal saja. Selain itu, mengingat dalam mendapatkan asam lemak omega 3 ini tidaklah sulit, maka akan menimbulkan biaya yang cost effective dan tidak menyulitkan masyarakat.[36] Oleh karena itu asam lemak omega 3 sangat potensial untuk dijadikan terapi untuk diabetik retinopati sebagai adjuvant dan untuk sebagai terapi definitif diperlukan pengkajian dan penelitian lebih lanjut

SIMPULAN

Jalur pensinyalan baru yang melibatkan GPR120 pada retina penderita diabetik retinopati sangat berpengaruh dalam terapi preventif dan kuratif penyakit ini. Ligan reseptor ini, asam lemak omega 3, dalam prosesnya mengaktivasi pensinyalan GPR120, juga terbukti efektif dalam menurunkan kadar glukosa puasa, kadar lipid, sebagai anti inflamasi, dan antiangiogenesis ketika dikonsumsi.

SARAN

Pada tinjauan pustaka ini terapi asam lemak omega 3 masih terbatas pada beberapa target dan baru ditemukan untuk target GPR120. Perlu diadakan pengembangan penelitian lanjutan untuk baik dari segi eksperimental maupun uji klinis mengenai modalitas ini.

DAFTAR PUSTAKA

1. World Health Organization. Global report on diabetes. World Health Organization; 2016.

2. Fowler MJ. Microvascular and macrovascular complications of diabetes. Clinical diabetes. 2008 Apr 1;26(2):77-82.

3. Chawla A, Chawla R, Jaggi S. Microvasular and macrovascular complications in diabetes mellitus: distinct or continuum?. Indian journal of endocrinology and metabolism. 2016 Jul;20(4):546.

4. Nentwich MM, Ulbig MW. Diabetic retinopathy-ocular complications of diabetes mellitus. World journal of diabetes. 2015 Apr 15;6(3):489.

5. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T, et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012;35(3):556–64.

6. Leasher JL, Bourne RR, Flaxman SR, Jonas JB, Keeffe J, Naidoo K, Pesudovs K, Price H, White RA, Wong TY, Resnikoff S. Global estimates on the number of people blind or visually impaired by diabetic retinopathy: a meta-analysis from 1990 to 2010. Diabetes care. 2016 Sep 1;39(9):1643-9.

7. Das A, Stroud S, Mehta A, Rangasamy S. New treatments for diabetic retinopathy. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2015 Mar;17(3):219-30.

8. Ong NH, Purcell TL, Roch-Levecq AC, Wang D, Isidro MA, Bottos KM, Heichel CW, Schanzlin DJ. Epithelial healing and visual outcomes of patients using omega-3 oral nutritional supplements before and after photorefractive keratectomy: a pilot study. Cornea. 2013 Jun 1;32(6):761-5.

9. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. New England Journal of Medicine. 2015 Mar 26;372(13):1193-203.

10. Diana FM. OMEGA 3. 2012;6(2):113–7.

11. Chen C, Yu X, Shao S. Effects of Omega-3 Fatty Acid

57

Supplementation on Glucose Control and Lipid Levels in Type 2 Diabetes : A Meta- Analysis. 2015;1–14.

12. Chen J, Higuchi A, Hong S, Pravda EA, Majchrzak S. Reduces pathological retinal angiogenesis. 2015;13(7):868–73.

13. Querques G, Forte R, Souied EH. Retina and Omega-3. 2011;2011.

14. Shearer GC, Savinova O V, Harris WS. Fish oil - how does it reduce plasma triglycerides? 2013;1821(5):843–51.

15. Afonso MS, Oliveira V, Morari J, Santos GA, Koike MK, Lottenberg AM, et al. Flaxseed Oil Rich in Omega-3 Protects Aorta Against Inflammation and Endoplasmic Reticulum Stress Partially Mediated by GPR120 Receptor in Obese, Diabetic and Dyslipidemic Mice Models A. J Nutr Biochem [Internet]. 2017.

16. Dátilo MN, Ramos M, Ana S, Formigari GP, Rodrigues PB, Moura LP De, et al. Omega-3 from Flaxseed Oil Protects Obese Mice Against Diabetic Retinopathy Through GPR120 Receptor. 2018;(June):1–13.

17. Lemahieu C, Bruneel C, Ryckebosch E, Muylaert K, Buyse J, Foubert I. Impact of different omega-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) sources (flaxseed, Isochrysis galbana, fish oil and DHA Gold) on n-3 LC-PUFA enrichment (efficiency) in the egg yolk. Journal of Functional Foods. 2015 Dec 1;19:821-7

18. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiological reviews. 2013;93(1):137–88.

19. Safi SZ, Qvist R, Kumar S, Ismail ISB. Molecular mechanisms of Diabetic Retinopathy, general preventive strategies and novel therapeutic targets. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013;121(3):109

20. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text.Philadelphia, Pa, USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

21. Zong H, Ward M, Stitt AW. AGEs, RAGE, and diabetic retinopathy. Current Diabetes Reports. 2011;11(4):244–252.

22. Chan P, Kanwar M, Kowluru RA. Resistance of retinal inflammatory mediators to suppress after reinstitution of good glycemic control: novel mechanism for metabolic memory. Journal of Diabetes and its Complications. 2010;24(1):55-63.

23. Salem Jr N, Eggersdorfer M. Is the world supply of omega-3 fatty acids adequate for optimal human nutrition?. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2015 Mar 1;18(2):147-54.).

24. Calder PC. Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: effects, mechanisms and clinical relevance. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular

and Cell Biology of Lipids. 2015 Apr 1;1851(4):469-84.

25. Chew EY. Dietary intake of Omega-3 fatty acids from fish and risk of diabetic retinopathy. Jama. 2017 Jun 6;317(21):2226-7.

26. Iwase Y, Kamei N, Takeda-Morishita M. Antidiabetic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids: from mechanism to therapeutic possibilities. Pharmacology & Pharmacy. 2015 Mar 6;6(03):190.

27. Sandoval DA, D'Alessio DA. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease. Physiological reviews. 2015 Apr;95(2):513-48.

28. Liu HD, Wang WB, Xu ZG, Liu CH, He DF, Du LP, Li MY, Yu X, Sun JP. FFA4 receptor (GPR120): A hot target for the development of anti-diabetic therapies. European journal of pharmacology. 2015 Sep 15;763:160-8.

29. Vaughan RA, Garcia-Smith R, Bisoffi M, Conn CA, Trujillo KA. Conjugated linoleic acid or omega 3 fatty acids increase mitochondrial biosynthesis and metabolism in skeletal muscle cells. Lipids in health and disease. 2012 Dec;11(1):142.

30. Lepretti M, Martucciello S, Burgos Aceves M, Putti R, Lionetti L. Omega-3 fatty acids and insulin

resistance: Focus on the regulation of mitochondria and endoplasmic reticulum stress. Nutrients. 2018;10(3):350.

31. Wang, L., Chen, K., Liu, K. et al. DHA Inhibited AGEs-Induced Retinal Microglia Activation Via Suppression of the PPARγ/NFκB Pathway and Reduction of Signal Transducers in the AGEs/RAGE Axis Recruitment into Lipid Rafts. Neurochem Res. 2015;40: 713

32. Tikhonenko M, Lydic TA, Opreanu M, Li Calzi S, Bozack S, McSorley KM, et al. N-3 Polyunsaturated Fatty Acids Prevent Diabetic Retinopathy by Inhibition of Retinal Vascular Damage and Enhanced Endothelial Progenitor Cell Reparative Function. PLoS One. Public Library of Science; 2013;8(1):1–10.

33. Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, et al. Increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med. 2007;13(7):868-873.

34. Bays HE, Tighe AP, Sadovsky R, Davidson MH. Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiologic mechanisms of action and clinical implications. Expert review of cardiovascular therapy. 2008 Mar 1;6(3):391-409.)

35. Fenwick EK, Xie J, Man RE, Sabanayagam C, Lim L, Rees G,

59

Wong TY, Lamoureux EL. Combined poor diabetes control indicators are associated with higher risks of diabetic retinopathy and macular edema than poor glycemic control alone. PloS one. 2017 Jun 29;12(6):e0180252.

36. Roth DB, King A, Weiss M, Klein D. Systemic adverse events after bevacizumab. Ophthalmology. 2009;116:1226) (Osaadon P, Fagan XJ, Lifshitz T, Levy J. A review of anti-VEGF agents for proliferative diabetic retinopathy. Eye. 2014 May;28(5):510)

37. Lafuente M, Ortín L, Argente M, Guindo JL, López-Bernal MD, López-Román FJ, García MJ, Domingo JC, Lajara J. Combined Intravitreal Ranibizumab And Oral Supplementation With Docosahexaenoic Acid And Antioxidants For Diabetic Macular Edema: Two-year Randomized Single-blind Controlled Trial Results. Retina. 2017 Jul 1;37(7):1277-86.