Novedades en el tratamiento de la DM en el paciente con patología cardiovascular

Dra. ALEJANDRA DURAN

SERVICIO DE ENDOCRINO, DIABETES Y NUTRICION

La enfermedad cardiovascular es la causa número 1de muerte en pacientes con DM21

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015. www.idf.org/diabetesatlas (accessed Mar 2016); 2. Morrish NJ et al. Diabetologia 2001;44 Suppl 2:S14

EnfermedadCV

Otros

Cáncer

Enfermedad renal

El promedio de seguimiento fue de 9,4 para los

hombres y 9,8 años para las mujeres; N=709

CV, cardiovascular, DM2, diabetes mellitus tipo 2

Causa de muerte en pacientes con DM22

60Esperanza de vida

años

–6 años

–12 años

No diabetes

Diabetes

Diabetes + ECV

Esperanza de vida en pacientes con DM2

IM: infarto de miocaqrdio. ACV: accidente cerebrovascular.Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2015; 314(1):52-60.

*Hombre, 60 años con historial de IM o ACV

Diabetes: Donde empezamos?El DCCT en 1993 DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) USA: EDIC**

N Eng J Med 329: 977-986. 1993 fue el primer estudio que demostró de forma clara e inequívoca la correlación entre:• Mejor control glucémico• Menor HbA1C %• Mejora complicaciones.

• El UKPDS: Lancet 1998; 352: 837-53 En DM Tipo 2

• 25% de reducción de complicaciones microvasculares.

No diferencias en mortalidad global INICIAL

• Control intensivo: 16% de reducción de IAM (no significativa)

• Reducción de HbA1c –1%: 35% de reducción de riesgo microvascular

• Control HTA < 144/88 :

Reducción de ICC, ACV, complicaciones oculares, mortalidad global

El seguimiento de ambas cohortes a 10 años demostró el efecto

“Legado” o “Memoria Metabólica”

315 DM tipo 2

80 Terapia convencional

80 Terapia intensiva

315 DM tipo 2

160 con MAU

80 Terapia convencional

80 Terapia intensiva ;

DM; HTA;

Hiperlipemia

STENO STUDY

“Abordaje Integral”

Manejar

RIESGO RESIDUAL

Abordaje de todo el riesgo CV

Relative Contribution of FPG and PPG to Overall Hyperglycaemia Depending on HbA1c Quintiles

. 15

RIESGO MICRO < 7 %RIESGO MACRO< 6,5%

✓ Los estudios ACCORD y el ADVANCE se diseñaron con el objetivo de reducir riesgo CV en pacientes con

tratamiento intensivo hasta conseguir niveles de HbA1C% < 6,5

✓ Los resultados del ADVANCE y del ACCORD pusieron en “Entredicho” la conveniencia del control estricto,

generándose un intenso debate sobre si el control estricto en estos pacientes es beneficioso….SI PERO

✓ Son los niveles de HbA1C% SOLO los adecuados para el buen control metabólico?

✓ Los resultados del ACCORD y del ADVANCE parecen sugerir que NO

✓Eran los fármacos usados los adecuados? Estos Estudios con los nuevos Fármacos?

✓Eran los pacientes los adecuados para este control tan estricto (FR; Co-morbilidades…)

✓Hipoglucemias

¿Un control intensivo de la glucemia reduce los eventos cardiovasculares en la diabetes mellitus?

UKPDS SI

ADVANCE, ACCORD Y VADT: NO

DM2

Datos discordantes

DM1

SI

DCCT/EDIC Study Research Group. Diabetes

Care 2016;39:1378–1383.

EN 2007 STEVEN NISSEN: CARDIOLOGO SE CARGO LA ROSIGLITAZONA…..

DESDE ENTONCES LA FDA “ EXIGE” LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV ANTES

DE APROBAR UN FÁRMACO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES

No hay mal que por bien no venga………..Y APARECEN NUEVOS FÁRMACOS

*Estimated enrolment; †Stopped early after a median follow-up of 57.4 months following futility analysis Trials with filled boxes are completed. Trials with a white background are ongoingAGI, alpha-glucosidase inhibitor; CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; ER, extended release; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; ITCA 650, continuous subcutaneous delivery of exenatide; PPAR-αγ, peroxisome proliferator‐activated receptors-α and γ; OW, once weekly; SGLT-2i, sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedioneClinicalTrials.gov. Accessed 13 December 2018

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024

DEVOTE(Insulin degludec, insulin)n=7637; duration ~2 yrs

Q2 2017 – RESULTS

EMPA-REG OUTCOME(Empagliflozin, SGLT-2i)

n=7000; duration up to 5 yrs Q3 2015 – RESULTS

CANVAS(Canagliflozin, SGLT-2i)

n=4418; duration 4+ yrsQ2 2017 – RESULTS

DECLARE-TIMI 58(Dapagliflozin, SGLT-2i)

n=17,276; duration ~6 yrsQ4 2018 – RESULTS

CANVAS-R(Canagliflozin, SGLT-2i)

n=5826; duration ~3 yrsQ2 2017 – RESULTS

CREDENCE (cardio-renal)(Canagliflozin, SGLT-2i)

n=4464; duration ~5.5 yrs Q3 2018 – CANCELLED

(+ve efficacy)

VERTIS CV(Ertugliflozin, SGLT-2i)

n=8000; duration ~6 yrsCompletion Q3 2019

ELIXA(Lixisenatide, GLP-1RA)

n=6068; follow-up ~2 yrsQ1 2015 – RESULTS

REWIND(Dulaglutide, OW GLP-1RA)n=9622; duration ~6.5 yrs

Q4 2018 – TOP-LINE RESULTS

FREEDOM (ITCA 650, GLP-1RA in DUROS)

n=4000; duration ~2 yrsQ2 2016 – TOP-LINE RESULTS

EXSCEL(Exenatide ER, OW GLP-1RA)n=14,752; follow-up ~3 yrs

Q3 2017 – RESULTS

LEADER(Liraglutide, GLP-1RA)

n=9340; duration 3.5–5 yrsQ2 2016 – RESULTS

HARMONY OUTCOMES(Albiglutide, OW GLP-1RA)n=9574; duration ~4 yrs

Q3 2018 - RESULTS

PIONEER 6(Oral semaglutide, GLP-1RA)n=3183; duration ~1.5 yrs

Q4 2018 – TOP-LINE RESULTS

EXAMINE(Alogliptin, DPP-4i)

n=5380; follow-up ~1.5 yrs

Q3 2013 – RESULTS

SAVOR-TIMI 53(Saxagliptin, DPP-4i)

n=16,492; follow-up ~2 yrs Q2 2013 – RESULTS

TECOS(Sitagliptin, DPP-4i)

n=14,671; duration ~3 yrsQ4 2014 – RESULTS

CARMELINA(Linagliptin, DPP-4i)

n=7003; duration ~4 yrs Q3 2018 – RESULTS

ALECARDIO(Aleglitazar, PPAR-αγ)

n=7226; follow-up 2 yrsTermin. Q3 2013 – RESULTS

SCORED(Sotagliflozin, SGLT-1i & SGLT-2i)

n=10,500*; duration ~4.5 yrs Completion Q1 2022

SUSTAIN 6(Semaglutide, OW GLP-1RA)n=3297; duration ~2.8 yrs

Q3 2016 – RESULTS

CAROLINA(Linagliptin, DPP-4i vs SU)n=6103; duration ~8 yrs

Completion Q1 2019

TOSCA IT(Pioglitazone, TZD)

n=3028; duration ~10 yrs Q4 2017† – RESULTS

ACE(Acarbose, AGI)

n=6522; duration ~8 yrs Q2 2017 – RESULTS

AMPLITUDE-O(Efpeglenatide, OW GLP-1RA)

n=4000*; duration ~3 yrsCompletion Q2 2021

Insulin

SGLT-2i

GLP-1RA

DPP-4i

PPAR-αγ

TZD

AGI

SOUL(Oral semaglutide, OD GLP-1RA)n=12,546*; duration ~3.5–5 yrs

Completion Q2 2024

SELECT(Semaglutide, OW GLP-1RA)

n=17,500 *; Duration: event driven, 1225 MACE

Completion Q3 2023

de los CVOTs en DM2

Varón, 52 añosTabaquismo, DLP, estrés

Mujer, 54 años.DM2 (dx 10 años),

HTA, DLP, Obesidad G1 (OB abdominal)

Este trabajo publicado este año, resalta el

papel de los cardiomiocitos y su relación

con la matriz extarcelular en la inducción

del proceso de endurecimiento del

miocardio

DM Tipo 2: ENFERMEDAD CRÓNICA Y PROGRESIVA DEL PÁNCREAS ENDOCRINO

Progresión de la DM 2

DiabetesPREDIABETES

Intolerancia a la glucosa/AGA

PREDIABETES, RI

Obesidad

HTA

DLP

TABACO

Disfunción endotelial

Hiperfibrinogenemia

Aumento de PCR y PAI-1

Desarrollo de complicaciones macrovasculares

Desarrollo de complicaciones microvasculares

Kendall DM et al. Am J Med 2009;122: S37–S50.

Diagnóstico de DM

✓ Clínicamente heterogénea. Muchas veces asintomática✓ Proporciones epidémicas✓ Asociada a obesidad, RI, FRCV y otras CO-MORBILIDADES✓ MICRO Y MACRO ANGIOPATÍA (ECV)✓ Muerte x ECV

Insulín-Resistencia

• MICROVASCULAR DISEASE AND RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS AMONG INDIVIDUALS WITH TYPE 2 DIABETES: A POPULATION-LEVEL COHORT STUDY

• Eventos ajustados por EDAD SEXO TA LIPIDOS BMI DURACION DE LA ENFERMEDAD Y CONTROL METABOLICO: HbA1C

• La carga acumulativa de la enfermedad microvascular impacta significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular futura entre las personas con diabetes tipo 2.

MACEs

A + HbA1C% + HTA + COMPLICACIONES MICRO: + MACEs

ESTUDIO POBLACIONAL: CORRELACION EVENTOS MICRO Y RIESGO CV

Brownrigg JR et Al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016

3P-MACE CV death All-death

HF hospitalisations

New or worsening

nephropathy

14%RRR

38%RRR

32%RRR

35%RRR

39%RRR

NNT para mortalidad total

1.-La EASD PUBLICA GUÍA ADA /EASD 2018 RATIFICADO EN JUNIO 2019 y 3 MESES GUIA ESC/EASD CON LO CONTRARIO…..2.- RETIRA METFORMINA 1ª LINEA…??

CONSIDERAMOS QUE POR TANTO TRAS 60 AÑOS DE UTILIZACION POR SU SEGURIDAD SU PRECIO Y POR SUS EFECTOS BENEFICIOSOS …. DE MOMENTO DEBE MANTENERSE LA METFORMINA COMO 1ª LINEA, O QUIZA T. DUAL INICIO, PERO LA TERAPIA FUTURA…. “INDIVIDUALIZAR”

Circulation. 2019;140:1004–1014. DOI:

10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040144

EASD 2019:BARCELONA 16-20 SEPTIEMBRE

El foco NO puede ser Glucocéntrico PERO

tampoco CV o Renal SOLO, hay que tratar

también la patología de base, la Diabetes,

que produce las complicaciones

iSGLT2 AR GLP-1

Mayor bajada HbA1C%**Disminución apetitoBajada pesoMenos Peso: Control DM

EMPA-REGOUTCOME1

Empagliflozina

CRENDENCE2

CanagliflozinaCANVAS3

CanagliflozinaDECLARE-TIMI 584

Dapagliflozina

MACE ↓ 14 % ↓ 20 % ↓ 14 % ↓ 7 %

Mortalidad ↓ 38 % ↓ 22 % ↓ 13 % ↓ 2 %

Ingreso por ICC ↓ 35 % ↓ 39 % ↓ 33 % ↓ 27 %

↓ 16 %IAM previo

Estudios de seguridad cardiovascular de

isGLT-2

1. N Engl J Med 2015;373 (22):2117–28.2. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-23063. Diabetes Obesity Metab 2017;19(7):926–354. : https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01730534 (accessed 5 April 2017..

39

99,2 % 65,6 %

24,4 31.5 48,743,9

40,6 %

PacientesFG < 60

ECV previa

Eventos MACEpor 1000 paciente-añoGrupo placebo

25.9 % 20.1 %

EMPA-REGOUTCOME

Empagliflozina

CRENDENCE

CanagliflozinaCANVAS

CanagliflozinaDECLARE-TIMI 58

Dapagliflozina

MACE ↓ 14 % ↓ 20 % ↓ 14 % ↓ 7 %

Mortalidad ↓ 38 % ↓ 22 % ↓ 13 % ↓ 2 %

Ingreso por ICC ↓ 35 % ↓ 39 % ↓ 33 % ↓ 27 %

7.4 % 60 %

50.4 %

↓ 16 %IAM previo

EMPA-REGOUTCOME

Empagliflozina

CRENDENCE

CanagliflozinaCANVAS

CanagliflozinaDECLARE-TIMI 58

Dapagliflozina

MACE ↓ 14 % ↓ 20 % ↓ 14 % ↓ 7 %

Mortalidad ↓ 38 % ↓ 22 % ↓ 13 % ↓ 2 %

Ingreso por ICC ↓ 35 % ↓ 39 % ↓ 33 % ↓ 27 %

↓ 16 %IAM previo

14%RRR

10% (n.s.)RRR

13%RRR

33%RRR

27%RRR

7%(n.s.)RRR*

2% (n.s.)RRR

7%(n.s.)RRR

27%RRR

24%RRR

Resultados CV de iSGLT2

* 16% Si IAM

Diabetes affects both the pump the

pipes……and the filter

Diabetes affects the

PUMP

Diabetes affects the

PIPES

Heart

Failure MACE

? Hemodynamic/metabolic mechanisms

? ↓ atherothrombosis

Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Verma, Subodh et al.

The Lancet , Volume 393 , Issue 10166 , 3 – 5 2018

Con

ECV

Sin

ECV

Efecto vascular de iSGLT-2: dónde se

ha demostrado

MACEMortalidad

Ingreso

por ICC

REDUCCION 26%

del objetivo 1º combinado

Disminución de un 18% la

muerte CV y un 30% el

empeoramientode la IC

Reducción17%

MUERTE por cualquier

causa

CONCLUSIONES

• 1.-Dapaglifocina añadida a TMO en pacientes con ICrFEVI, redujo el compuesto de muerte CV o empeoramiento de la IC un 26% (p< 0,0001) y mostro reducción de cada uno de los componentes individuales

• 2.- Disminución de un 30% (p<0,0001) en el riesgo de presentar un primer episodio de IC y reduce un 18% (p<0,0294) el riesgo de muerte CV

• 3.-La Dapaglifocina reduce un 17% de la mortalidad por cualquier causa

• 4.- Resultados similares en RR y RA de riesgo de muerte u hospitalización por IC en los diferentes subgrupos, incluido en NO DIABETICOS

• 5.-Esto supone un nuevo enfoque en el tratamiento “Cardiológico” y el efecto hemodinámico va mas allá de la glucemia, pero en los pacientes con DM no olvidar el ajuste del tratamiento de base al añadir SGLT2

Fisiología del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)

GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptorMerchenthaler I et al. J Comp Neurol 1999;403:261–280; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:2131–2157; Ban K et al. Circulation 2008;117:2340–2350; Vrang N et al. Prog Neurobiol 2010;92:442–462; Pyke C et al. Endocrinology 2014;155:1280–1290

Neuronas enel rombencéfalo

Células Lintestinales

GLP-1 es secretado por las:

El receptor del GLP-1 se expresa en:

Corazón y vasos sanguíneos

TractoGastrointestinal

Cerebro

Riñón

Páncreas

Pulmón

ELIXA1

(N=6068)EXSCEL2

(N=14752)LEADER3

(N=9340)SUSTAIN-64

(N=3297)PIONEER 65

(N=3183)HARMONY6,7

(N=9463)REWIND8

(N=9901)

Fármaco Lixisenatida Exenatida Liraglutida Semaglutida Oral semaglutida Albiglutida Dulaglutida

Dosis 20 μg*/día 2.0 mg/sem 1.2 or 1.8 mg/día 0.5 or 1 mg/sem 3, 7 or 14 mg/día 30 mg/sem 1.5 mg/sem

Edad media (años) 60 62 64 65 66 64 66

Género,% mujeres

31 38 36 39 32 31 47

Duración DM (años) 9.3 12.0 12.9 13.9 14.9 13.8 9.5

ECV previa† (%) 100 73‡ 81§ 83§ 84.6§ 100 31

IMC medio (kg/m2) 30 32 33 33 32 32 32

HbA1c media (%) 7.7 8.0 8.7 8.7 8.2 8.7 7.3

Uso estatinas (%) 93 74 72 73 86 84 66

Uso IECAs o ARA II (%)

85 49 IECA/31 ARAII 51 IECA/ 32 ARAII 50 IECA / 34 ARAII 95 49 IECA / 33 ARAII 81

Uso insulina (%) 39 46 45 58 61 59 24

*Initial dose of 10 μg with down- or up-titration permitted to maximum of 20 μg/day; †The definition of established CVD differs between trials making direct comparison difficult; ‡Prior CV event at randomisation based on IVRS; §Patient population also includes prior CKD 1. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 2. Holman RR et al. N Engl J Med 2017;377:1228-39; 3. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322; 4. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–1844; 5. Bain et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 1-10. doi: 10.1111/dom.13553; 6. Green JB et al. Am Heart J 2018;203:30–38; 7. Hernandez AF et al. Lancet 2018;392:1519–1529; 8. Gerstein HC et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:42–49

Comparación de las poblaciones basales de los CVOTs con arGLP-1

Resultados CV de arGLP1

↓22% MACE3 ↓12% MACE3

ERC : Ficha técnica FR y manejo nuevos fármacos DM

• GLP1-RA.

– Dula Sema y Lira: se pueden utilizar hasta un FG de 15 ml/min. Resto hasta 30 (Exe: 50)

sin necesidad de ajustar dosis

– OJO Vómitos y situaciones pre-renales.

• iDPP4. Se pueden usar, el único que no necesita ajustar dosis: Linagliptina

• iSGLT2. Iniciar tratamiento con ClCr >60 ml/min

60 mL/min/1,73m2

45 mL/min/1,73m2

• Cana 100 y 300

• Dapa

• Empa

• TODOS* (FT): mantener hasta 45).

* Uso hasta TFG de 30 mL/min/1,83m2. - ADA. Standards of Medical Care in Diabetes—2019 [web annotation].

Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S90–S1. Updated July 31 2019- ESC-EASD Diabetes Guidelines 2019. E Heart J (2019),

doi:10.1093/eurheartj/ehz486

MENSAJES PARA LLEVARNOS A CASA………………..

Evolución del tratamiento de la DM2

Pre -2015

HbA1c

FRs CV

2015-2018

HbA1c

FRs CV

Reducir Mortalidad CV

Reducir riesgo de MACE

2018 en adelante

HbA1c

FRs CV

Reducir Mortalidad CV

Reducir riesgo de MACE

Reducir riesgo de IC

Reducir riesgo de ERC Mejora NASH

- El control de la glucemia es Eficaz para prevenir las complicaciones MICROVASCULARES (que

“per se” aumentan ya las MACROVASCULARES).

- Si tenemos …paciencia .. vemos que reducen las complicaciones MACROVASCULARES.

- Debe de ser considerado un elemento más del abordaje multifactorial para prevenir ECV.

- Estamos asistiendo a un NUEVO ESCENARIO…NUEVOS OBJETIVOS …

PERO……

Reflexiones en cuanto al OBJETIVO:

La HbA1C SI QUE IMPORTA Y LA OBESIDAD TAMBIEN….

Modificado de: DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795

Precision

Diabetes

Older age,

fragility

DPP4-i

Hypoglycemia Compliance Obesity High A1c

OAD failureDPP4-i, SGLT-2i,

GLP-1RA,

modern insulina

Once weekly

GLP-1

GLP-1,

SGLT-2i GLP-1,

insulin

NAFLD

NASH

TZD

GLP-1RA

SGLT2 ?

Clinical characteristics

HF

CAD

SGLT-2

GLP-1RA

CVA

TZD

GLP-1RA

CKD

SGLT-2

Non-glycaemic actions

Cuerpo técnico: Modificaciones de estilo de vida, trabajo multidisciplinar,

empoderamiento del paciente, decisiones compartidas

Modificaciones de estilo de vida y metformina

1ª y 2ª líneas de terapia, para todos los pacientes

Alto riesgo para ECV

arteriosclerótica

Alto riesgo para I.C./E.R.C.

y ECV arteriosclerótica

Obesidad

Cada 3 meses, reevaluar, e intensificar si es preciso

METFORMINA

iSGLT2 GLP1-AR

Banquillo:• Pioglitazona• iDPP4• SUs• Insulina

Titulares:• Metformina• iSGLT2• GLP1-AR

aduranrh@hotmail.com @sandradurandoc