Nuevos fármacospara la prevención

del ictus aterotrombótico:una de cal y otra

de arena

3

Torcetrapib o cómo elevar el

colesterol HDL sin evitar la progresión

de la aterosclerosis carotídea

JOSÉ MARÍA TREJO

Sección de Neurología

Hospital General Yagüe. ComplejoHospitalario de Burgos

Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis

Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators.

N Engl J Med. 2007; 356(13): 1304-16

Background: Levels of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol are inversely related to cardiovascular risk. Torcetrapib, a cholesteryl estertransfer protein (CETP) inhibitor, increases HDL cholesterol levels, but the functional effects associated with this mechanism remain uncertain.Methods: A total of 1188 patients with coronary disease underwent intravascular ultrasonography. After treatment with atorvastatin to reducelevels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol to less than 100 mg per deciliter (2.59 mmol per liter), patients were randomly assigned toreceive either atorvastatin monotherapy or atorvastatin plus 60 mg of torcetrapib daily. After 24 months, disease progression was measured byrepeated intravascular ultrasonography in 910 patients (77%). Results: After 24 months, as compared with atorvastatin monotherapy, the effectof torcetrapib-atorvastatin therapy was an approximate 61% relative increase in HDL cholesterol and a 20% relative decrease in LDL choleste-rol, reaching a ratio of LDL cholesterol to HDL cholesterol of less than 1.0. Torcetrapib was also associated with an increase in systolic bloodpressure of 4,6 mmHg. The percent atheroma volume (the primary efficacy measure) increased by 0,19% in the atorvastatin-only group and by0,12% in the torcetrapib-atorvastatin group (P = 0,72). A secondary measure, the change in normalized atheroma volume, showed a small favo-rable effect for torcetrapib (P = 0,02), but there was no significant difference in the change in atheroma volume for the most diseased vesselsegment. Conclusions: The CETP inhibitor torcetrapib was associated with a substantial increase in HDL cholesterol and decrease in LDL cho-lesterol. It was also associated with an increase in blood pressure, and there was no significant decrease in the progression of coronary athe-rosclerosis. The lack of efficacy may be related to the mechanism of action of this drug class or to molecule-specific adverse effects.(ClinicalTrials.gov number, NCT00134173 [ClinicalTrials.gov].). Copyright 2007 Massachusetts Medical Society.

espués de la era de las estatinas, que reduciendo el colesterol LDL dis-

minuyen la mortalidad cardiovascular, era lógico disminuirla aún más

aumentando el colesterol HDL, que en estudios epidemiológicos presen-

ta un papel protector. Las partículas HDL extraen colesterol de los ma-

crófagos espumosos de la pared arterial y lo transportan al hígado,

donde es excretado por la bilis. El colesterol HDL tiene, además, efectos

antioxidantes y antiinflamatorios1. El torcetrapib aumenta el HDL inhi-

biendo la proteína CETP que transfiere el colesterol HDL al LDL y en este

ensayo en combinación con atorvastatina (versus atorvastatina sola)

consiguió un aumento relativo del colesterol HLD del 60% en enfermos

coronarios. Sin embargo, el volumen porcentual de ateroma medido por

D

4

Torcetrapib o cómo elevar el colesterol HDL sin evitar...

ultrasonido coronario intravascular (la medi-

da primaria de eficacia) aumentó en ambos

grupos, sin diferencias significativas. La

causa podría estar en que, además, aumen-

ta la presión arterial o en un efecto tóxico

desconocido. Para colmo, el comité de segu-

ridad de otro ensayo de prevención cardio-

vascular con torcetrapib2 aconsejó inte-

rrumpirlo por aumento de los efectos adver-

sos cardiovasculares y de las muertes por

cualquier causa. Así, muere un medicamen-

to que prometía, antes de haber nacido. Por

lo tanto, para aumentar el colesterol HDL,

para lo que los fármacos actuales no son

muy efectivos, contamos sobre todo con las

intervenciones sobre alimentación, ejercicio

y peso. De todas maneras, puede que el

resultado negativo se deba a un efecto tóxi-

co de este medicamento concreto y que

otras medicinas que aumenten el colesterol

HDL inhibiendo la CETP nos den una alegría

en un futuro próximo.

1. Barter PJ, Nicholls S, Rye KA, Anantharamaiah GM, NavabM, Fogelman AM. Antiinflammatory properties of HDL. CircRes. 2004; 95: 764-72.

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Bibliografía

5

Rosuvastatina: ¿una estatina con

proyección meteórica?

JOSÉ MARÍA TREJO

Sección de Neurología

Hospital General Yagüe. ComplejoHospitalario de Burgos

Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: theMETEOR Trial

Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, Evans GW, Palmer MK, O'Leary DH, Grobbee DE, Bots ML; METEOR Study Group.

JAMA. 2007; 297(12): 1344-53

Background: Atherosclerosis is often advanced before symptoms appear and it is not clear whether treatment is beneficial in middle-aged indivi-duals with a low Framingham risk score (FRS) and mild to moderate subclinical atherosclerosis. Objetive: To assess whether statin therapy couldslow progression and/or cause regression of carotid intima-media thickness (CIMT) over two years. Design, setting, and participants: Randomi-zed, double-blind, placebo-controlled study (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin [METEOR]) of 984 indivi-duals, with either age (mean, 57 years) as the only coronary heart disease risk factor or a ten years FRS of less than 10%, modest CIMT thickening(1,2-< 3,5 mm), and elevated LDL cholesterol (mean, 154 mg/dl); conducted at 61 primary care centers in the United States and Europe betweenAugust 2002 and May 2006. Intervention: Participants received either a 40 mg dose of rosuvastatin or placebo. Main outcome measures: Rate ofchange in maximum CIMT (assessed with B-mode ultrasound) for 12 carotid sites; changes in maximum CIMT of the common carotid artery, ca-rotid bulb, and internal carotid artery sites and in mean CIMT of the common carotid artery sites. CIMT regression was assessed in the rosuvasta-tin group only. Results: Among participants in the rosuvastatin group, the mean (SD) baseline LDL cholesterol level of 155 (24,1) mg/d, declined to78 (27,5) mg/dl, a mean reduction of 49% (P < .001 vs placebo group). The change in maximum CIMT for the 12 carotid sites was -0.0014 (95% CI,-0.0041 to 0.0014) mm/y for the rosuvastatin group vs 0.0131 (95% CI, 0,0087-0,0174) mm/y for the placebo group (P < .001). The change in maxi-mum CIMT for the rosuvastatin group was -0.0038 (95% CI, -0.0064 to -0,0013) mm/y for the common carotid artery sites (P < .001), -0,0040 (95%CI, -0,0090 to 0,0010) mm/y for the carotid bulb sites (P < .001), and 0,0039 (95% CI, -0,0009 to 0,0088) mm/y for the internal carotid artery sites(P = .02). The change in mean CIMT for the rosuvastatin group for the common carotid artery sites was 0,0004 (95% CI, -0,0011 to 0,0019) mm/y(P< .001). All P values are vs placebo group. Overall, rosuvastatin was well tolerated with infrequent serious adverse cardiovascular events (6 par-ticipants [0.86%] had 8 events [1,1%] over two years). Conclusions: In middle-aged adults with an FRS of less than 10% and evidence of subclinicalatherosclerosis, rosuvastatin resulted in statistically significant reductions in the rate of progression of maximum CIMT over two years vs placebo.Rosuvastatin did not induce disease regression. Larger, longer-term trials are needed to determine the clinical implications of these findings. TRIALREGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00225589.

a rosuvastatina es la estatina que más reduce el colesterol LDL y se ha es-

tudiado en ensayos con nombre “espacial” como el ASTEROID y el METE-

OR. El estudio METEOR, que comento aquí, con enfermos de bajo riesgo

(sanos, edad media de 57 años, riesgo cardiovascular a los diez años por

las tablas de Framingham < 10%) pero con un colesterol LDL moderada-

mente elevado (154 mg/dl de promedio) y engrosamiento carotídeo (que

basalmente tenía que ser mayor de 1,2 mm y menor de 3,5 mm) evalúa

el efecto durante dos años de la rosuvastatina sobre el grosor íntima-me-

dia carotídeo. Con respecto al grupo de placebo, la rosuvastatina redujo

un 49% el colesterol LDL (de 154 mg/dl a 78 mg/dl). También respecto al

placebo redujo el grosor íntima-media, pero cuando se analizó solo el

grupo de rosuvastatina la reducción (0,0014 mm) no era suficiente para

considerarla como una regresión del grosor estadísticamente significati-

L

va. El grosor de la íntima-media carotídeo se

considera un buen parámetro para medir la

progresión de la aterosclerosis, por lo que se

ha medido con casi todas las estatinas. Los

cambios son muy lentos: aumenta en estu-

dios poblacionales entre 0,01 y 0,03 mm al

año. Mientras que, a pesar de tomar 40 mg

de simvastatina durante dos años1 o 40 mg

de pravastatina durante un año2, el grosor de

la íntima aumenta en 0,036 y 0,025 mm, res-

pectivamente, con atorvastatina 80 mg du-

rante el mismo tiempo disminuye en 0,034

mm en la carótida común. El estudio actual,

aunque no comparable al ARBITER con ator-

vastatina3, encuentra una reducción menor

(0,0013 mm) en la carótida común al año. Por

el contrario, en las arterias coronarias la ro-

suvastatina en el estudio ASTEROID3 ha redu-

cido, aunque mínimamente, el ateroma me-

dido por ultrasonido intravascular, mientras

que la atorvastatina en el REVERSAL4 no ha

conseguido reducirlo, aunque sí pararlo, y las

estatinas menos potentes no impiden que

continúe creciendo el volumen del ateroma.

Por tanto, la carrera entre las dos estatinas

más potentes se decanta a favor de la ator-

vastatina en la arteria carótida y de la rosu-

vastatina en la coronaria y habrá que ver

quién gana en la definitiva de los eventos clí-

nicos. De cualquier manera estos efectos tan

pequeños sobre el tamaño de la placa de

ateroma contrastan con el potente efecto re-

ductor sobre el colesterol LDL y los eventos

clínicos, lo que una vez más hace pensar que

el efecto de las estatinas es pleiotrópico y no

solo consiste en revertir la placa de ateroma.

1. Smilde TJ, Wissen SV, Wollersheim H, Kastelein JJP, Stalen-hoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid lo-wering on atherosclerosis progression in familial hypercho-lesterolemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet. 2001; 357: 577-81.

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Bibliografía

Rosuvastatina: ¿una estatinacon proyección...

6

a isquemia cerebral es la segunda-tercera causa de muerte en el mundo

occidental y constituye la principal causa de discapacidad en adultos.

La isquemia cerebral, tanto en modelos experimentales como en el

humano, produce una fuerte respuesta inflamatoria caracterizada por la

activación y liberación de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhe-

sión, diversas enzimas proteolíticas y por la inducción de genes pro-

inflamatorios que participan del daño celular producido en esta patolo-

gía1,2. Por otro lado, algunos estudios han demostrado que determina-

das infecciones crónicas (producidas por Chlamydia pneumoniae o

Helicobacter pylori) podrían aumentar el riesgo de sufrir un ictus3,4. En

este contexto, recientemente se ha demostrado que el cerebro puede

generar una respuesta inmune innata frente a infecciones sistémicas,

infecciones del sistema nervioso central o ante cualquier tipo de daño,

como es el caso de la isquemia cerebral5,6. En la inducción de esta res-

7

L

Papel del receptor toll-like 4 en la

inflamación y en el daño celular producidos

tras la isquemia cerebral experimental

JESÚS MIGUEL PRADILLO

JAVIER RUBÉN CASO

Departamento de Farmacología

Facultad de Medicina

Universidad Complutense de Madrid

Nuevas dianasterapéuticas enreperfusión y

cerebroprotección

Toll-like receptor 4 is involved in brain damage and inflammation after experimental stroke

Caso JR, Pradillo JM, Hurtado O, Lorenzo P, Moro MA, Lizasoain I.

Circulation. 2007; 115(12): 1599-608

Background: Stroke is the second to third leading cause of death. Toll-like receptor 4 (TLR4) is a signaling receptor in innate immunity that is a spe-cific immunologic response to systemic bacterial infection and cerebral injury. The role of TLR4 in brain ischemia has not been examined yet. We havetherefore investigated whether cerebral ischemia and inflammation produced by permanent occlusion of the middle cerebral artery differ in mice thatlack a functional TLR4 signaling pathway. Methods and results: Permanent occlusion of the middle cerebral artery was performed on 2 strains ofTLR4-deficient mice (C3H/HeJ and C57BL/10ScNJ) and respective controls (C3H/HeN and C57BL/10ScSn). Stroke outcome was evaluated by determi-nation of infarct volume and assessment of neurological scores. Brains were collected 24 hours and 7 days after stroke. When compared with con-trol mice, TLR4-deficient mice had lower infarct volumes and better outcomes in neurological and behavioral tests. Mice that lacked TLR4 had minorexpression of stroke-induced interferon regulatory factor-1, inducible nitric oxide synthase, and cyclooxygenase-2, mediators implicated in brain dama-ge. The levels of interferon-beta and of the lipid peroxidation marker malondialdehyde were also lower in brains from TLR4-deficient mice than in thosefrom control mice. In addition, the expression of matrix metalloproteinase-9, which is induced and mediates brain damage, was also reduced in TLR4-deficient mice after experimental stroke. Clonclusions: TLR4-deficient mice have minor infarctions and less inflammatory response after an ischemicinsult. These data demonstrate that TLR4 signaling and innate immunity are involved in brain damage and in inflammation triggered by ischemic injury.

8

Papel del receptor toll-like 4 en la inflamación...

puesta inmune cerebral es importante la

activación de un tipo de receptores, los re-

ceptores toll-like (TLR)5. Uno de estos TLR, el

receptor toll-like 4 (TLR4), fue el primero

descrito en mamíferos y se sabe que se ex-

presa en el cerebro por la microglía y la

astroglía7,8. También se han identificado di-

ferentes ligandos endógenos para este re-

ceptor, como Hsp-60, Hsp-70, fibronectina,

etc., ligandos que se producen tras la isque-

mia cerebral. Además, se conoce que tras la

activación de TLR4 se consigue la activación

de NF-kB, factor ligado a la transcripción de

genes proinflamatorios que codifican para

diferentes citocinas, enzimas como iNOS,

COX-2, MMP9, etc9. Finalmente, mutaciones

en el gen de TLR4 se han asociado con un

aumento del riesgo de sufrir un ictus dentro

de determinadas poblaciones.

Por tanto, según todos estos antece-

dentes, y como aparece en el artículo publi-

cado por estos autores10, se decidió estu-

diar el papel de TLR4 en el daño y la inflama-

ción producidas en un modelo experimental

de isquemia cerebral en ratón.

Métodos y resultados

Animales: se han utilizado ratones

macho C3H y C57BL (Jackson Laboratories)

con un peso de 28-30 g. Las cepas C3H/HeJ

y C57BL/10ScNJ no expresan TLR4 funcional,

mientras que las cepas C3H/HeN y

C57BL/10ScSn, que sí expresan dicho recep-

tor, se han utilizado como controles.

Modelo de isquemia cerebral y medición

del volumen de infarto: la isquemia cerebral

se ha realizado mediante la oclusión perma-

nente de la arteria cerebral media (MCAO)11.

Veinticuatro horas después de la MCAO se

sacrificó a los animales y se midió el volumen

de infarto mediante la tinción con una sal de

tetrazolio12. Los resultados obtenidos mues-

tran que los ratones que carecen de TLR4

funcional (C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) presen-

tan un menor volumen de infarto en compa-

ración con sus controles (C3H/HeN y

C57BL/10ScSn) (fig. 1), que se correlacionan

con un mejor pronóstico funcional medido

por diferentes test neurológicos13.

Fig. 1. Volumen de infarto en ratones TLR4 deficientes(C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) y en sus respectivos controles(C3H/HeN y C57BL/10ScSn). Datos expresados como lamedia ± semana; n = 14; *p < 0,05 versus HeN o ScSn.(figura modificada de Caso et al., 2007).

9

Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...

Análisis por inmunotransferencia: 24 ho-

ras después de la MCAO se estudió la expre-

sión de iNOS y COX-2. Como se observa en la

figura 2, los ratones deficientes en TLR4 pre-

sentan una menor expresión de iNOS y COX-

2 después de MCAO respecto a sus controles.

Mediante zimografía se ha determina-

do la actividad gelatinasa de la metaloprote-

asa MMP-9 en homogenados de corteza

cerebral, 24 horas después de MCAO14. Los

ratones que carecían de TLR4 presentan me-

nor actividad para esta metaloproteasa que

sus controles (fig. 2).

Conclusiones

Mediante estos resultados se puede

concluir que los ratones deficientes en TLR4

presentan menor volumen de infarto que se

correlaciona con un mejor pronóstico fun-

Fig. 2. Expresión de iNOS (A y C), COX-2 (B y D) y actividad de MMP9 (E y F) en ratones deficientes en TLR4(C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) y en sus controles (C3H/HeN y C57BL/10ScSn) 24 h después de MCAO. Datosexpresados como la media ± semana; n = 6; *p < 0,05 versus MCAO HeN o MCAO ScSn. (Figura modificadade Caso et al., 2007).

cional. Además, en el estudio de los meca-

nismos implicados en este efecto neuropro-

tector, demostramos que los ratones TLR4-

deficientes tienen menor expresión de iNOS,

COX-2 y MMP9, mediadores implicados en

la respuesta inflamatoria después de una

isquemia cerebral. Por tanto, se demuestra

que la señalización por TLR4 y la inmunidad

innata están implicadas en el daño cerebral

agudo y en la respuesta inflamatoria produ-

cida por la isquemia cerebral, lo que abre

una nueva vía de neuroprotección.

10

Papel del receptor toll-like 4 en la inflamación...

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Bibliografía

l ictus representa un problema social y sanitario de gran importancia en

los países industrializados, siendo además esperable un aumento signi-

ficativo de su incidencia con el incremento progresivo de la población

anciana. Por estas razones, el estudio de los mecanismos fisiopatológi-

cos subyacentes al ictus isquémico es prioritario en la investigación clí-

nica y básica, con el objetivo de conseguir nuevas dianas terapéuticas

para la mejora del pronóstico de los pacientes con ictus.

Uno de los mecanismos principales de daño cerebral en la isque-

mia y la reperfusión cerebral es el estrés oxidativo1. La reperfusión des-

pués de la isquemia cerebral puede exacerbar la generación de radica-

les libres desde el oxígeno y éstos lesionar proteínas, ácidos deoxinu-

cleicos y lípidos de membranas, alterando diversas funciones celulares

E

Depósitos de hierro y pronóstico

en los pacientes con ictus isquémicotratados con tPA endovenoso

MÓNICA MILLÁN

Departamento de Neurociencias

Hospital Universitari Germans Trias iPujol. Badalona. Barcelona

11

Increased body iron stores are associated with poor outcome after thrombolytic treatment in acute stroke

Millán M, Sobrino T, Castellanos M, Nombela F, Arenillas JF, Riva E, Cristobo I, García MM, Vivancos J, Serena J, Moro MA, Castillo J, Dávalos A.

Stroke. 2007; 38(1): 90-5

Background and purpose: Iron overload has been associated with greater oxidative stress and brain injury in experimental cerebral ischemiaand reperfusion. This study investigates whether high serum ferritin levels, as an index of increased cellular iron stores, are associated with pooroutcome, hemorrhagic transformation, and brain edema after treatment with tissue plasminogen activator in patients with acute ischemic stro-ke. Methods: A total of 134 consecutive patients treated with intravenous tissue plasminogen activator were prospectively studied in four cen-ters. Serum ferritin levels were determined at baseline, 24 and 72 hours after treatment. Cranial computed tomography was performed on admis-sion and at 24 to 36 hours after tissue plasminogen activator infusion. Stroke severity and outcome were evaluated by using the National Instituteof Health Stroke Scale and the modified Rankin Scale. Results: Computed tomography showed hemorrhagic transformation in 27 patients (hemor-rhagic infarction in 15 and parenchymal hematoma in 12; symptomatic in four) and brain swelling with midline shift in 15. Poor outcome (modi-fied Rankin Scale > 2) at 90 days was observed in 54.5% of patients. Ferritin levels at baseline were higher in patients with poor outcome at 90days (median [quartiles], 165 [98,307] versus 17 [12,37] ng/ml; P < 0,001) and in those who developed parenchymal hematoma (P = 0,006), sympto-matic hemorrhagic transformation (P = 0,008), and severe brain edema (P < 0,001). Serum ferritin levels higher than 79 ng/ml before tissue plas-minogen activator treatment were independently associated with poor outcome (OR, 117 [95% CI, 25 to 557]). Conclusions: Increased body ironstores are associated with poor outcome, symptomatic hemorrhagic transformation, and severe edema in patients treated with tissue plasmino-gen activator after ischemic stroke. These findings suggest that iron overload may offset the beneficial effect of thrombolytic therapies.

y la integridad microvascular1. El estrés oxi-

dativo en la unión neurovascular puede

agravarse por la excitotoxicidad y la sobre-

expresión de metaloproteasas-9 (MMP-9)

inducidas por la neurotoxicidad del activa-

dor tisular del plasminógeno (tPA)2.

En las células de mamíferos existen

dos fuentes principales para la formación de

radicales libres, el oxígeno y el óxido nítrico,

que determinan la formación de radical

superóxido, radical hidroxilo, peroxinitritos y

radicales lipídicos. El radical hidroxilo es el

más tóxico y reactivo, y su formación es ca-

talizada por la presencia de hierro en forma

ferrosa3. Por tanto, las alteraciones en el

metabolismo del hierro pueden condicionar

un aumento en la producción de radicales

libres favoreciendo el estrés oxidativo.

Aproximadamente un tercio del hierro

cerebral está almacenado en forma de ferri-

tina, predominantemente en las células glia-

les como los oligodendrocitos y en las neu-

ronas. La principal función de la ferritina es

atrapar hierro libre para proteger las células

del daño oxidativo4. En cambio, durante la

isquemia cerebral se produce una liberación

de hierro en su forma ferrosa desde los de-

pósitos intracelulares de ferritina y una dis-

minución de la afinidad de la transferrina por

el hierro favorecidas por la situación de aci-

dosis, incremento de catecolaminas y pre-

sencia de óxido nítrico, aumentando la con-

centración cerebral de hierro libre5. El hierro

libre está especialmente implicado en la for-

mación de radicales libres, ya que cataliza la

formación de radicales hidroxilo a partir de

peróxido de hidrógeno o superóxido en la

reacción de Haber-Weiss, y de peroxinitrito a

partir de óxido nítrico y superóxido6. Estas

especies reactivas de oxígeno (ROS) se con-

sideran inductoras del daño tisular en la

isquemia y la reperfusión cerebral1.

Hallazgos experimentales apoyan el

papel causal del hierro en el daño isquémi-

co cerebral. La ingesta de hierro se ha aso-

ciado a un mayor volumen de infarto cere-

bral, estrés oxidativo, liberación de glutama-

to y respuesta inflamatoria después de la

oclusión permanente de la ACM en la rata6,

mientras que la dieta con bajo contenido en

hierro, o la quelación de hierro, reducen el

tamaño del infarto, el edema cerebral y el

fracaso metabólico en modelos animales de

isquemia/reperfusión cerebral7,8. La neuro-

toxicidad inducida por el hierro se debería

fundamentalmente al acúmulo de ROS en la

interfase sangre/endotelio, ya que el hierro

se deposita en la pared de los vasos9.

Estudios en pacientes con ictus isqué-

mico agudo no tratados con terapia trombo-

lítica han relacionado las concentraciones

elevadas de ferritina en el suero y en el líqui-

do cefalorraquídeo (LCR) en las primeras 24

horas del ictus isquémico agudo con el dete-

rioro neurológico posterior, mayor volumen

de infarto y peor pronóstico neurológico a

los tres meses10,11. Los niveles de ferritina

se correlacionaron con los niveles de gluta-

mato en plasma y LCR, por lo que el efecto

deletéreo de la sobrecarga de hierro podría

estar mediado, en parte, por mecanismos

que incrementan la excitotoxicidad tras la

isquemia cerebral10.

El efecto deletéreo de la sobrecarga de

hierro corporal en el daño tras la isquemia

cerebral parece ser aún de mayor magnitud

cuando se administra tratamiento trombolí-

tico con tPA intravenoso. En un estudio re-

cientemente publicado de nuestro grupo en

134 pacientes con ictus isquémico que reci-

bieron terapia trombolítica, se observó que

los niveles de ferritina en suero previos a la

administración del tratamiento fueron signi-

ficativamente más altos en aquellos pacien-

tes que presentaron mayor frecuencia de

transformación hemorrágica y edema cere-

bral y un peor pronóstico funcional al tercer

mes12. Los niveles de ferritina sérica supe-

riores a 79 ng/ml (valor de la mediana en la

población estudiada) se asociaron de forma

independiente a un peor pronóstico funcio-

nal, con una OR 117 [95% IC, 25-557] (tabla I).

12

Depósitos de hierro y pronósticoen los pacientes con ictus...

Incluso, dentro del nivel inferior en las con-

centraciones de ferritina, el segundo cuartil

(18-79 ng/ml) presentó un riesgo de disca-

pacidad casi tres veces mayor que el primer

cuartil (< 18 ng/ml) (fig. 1). Los niveles de fe-

rritina se mantuvieron estables durante las

primeras 72 horas y entre los valores nor-

males de nuestra población general.

Un aspecto controvertido es si los nive-

les aumentados de ferritina son el resultado

de una reacción de fase aguda. La ferritina

sérica se considera el mejor indicador de la

magnitud de los depósitos celulares de hie-

rro en ausencia de infecciones o enfermeda-

des inflamatorias y, por tanto, podría estar

relacionada con la disponibilidad de hierro

en el área infartada13. La síntesis de ferritina

en las células cerebrales puede ser inducida

en situaciones de acidosis hipóxica o como

respuesta al estrés oxidativo para reducir el

acúmulo de ROS14. Por tanto, el incremento

de las concentraciones de ferritina podría

ser, en parte, el resultado de un mecanismo

neuroprotector con la intención de secues-

trar el hierro tóxico libre en el cerebro isqué-

mico. Sin embargo, este efecto se ha demos-

trado únicamente varias horas después de la

isquemia en las células cerebrales, pero no

en sangre periférica ni dentro de las tres ho-

ras posteriores al inicio de la isquemia, co-

mo hemos observado en nuestros pa-

cientes. Además, determinaciones seriadas

de las concentraciones de ferritina sérica en

modelos animales no han demostrado un

incremento significativo a las cuatro horas

de la inducción de la isquemia cerebral, con

resultados inconsistentes a las 24 horas15.

Así mismo, en pacientes con ictus isquémi-

co agudo los niveles de ferritina sérica per-

manecieron estables, o con cambios míni-

mos, durante las primeras 48 horas, y no se

correlacionaron con marcadores biológicos

de la reacción de fase aguda como son los

niveles de cortisol, proteína C reactiva, fibri-

nógeno y el número de leucocitos16.

Por tanto, los resultados de nuestro es-

tudio sugieren que la importancia de la neu-

rotoxicidad por hierro en los pacientes con

ictus isquémico tratado con tPA intravenoso

13

Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...

Tabla I. Odds ratio ajustadas de mal pronóstico a los 90 días por las variables basales

Categorías de referencia: ferritina sérica 79 ng/ml, sin signos precoces de isquemia en la TC craneal y el territorio vertebrobasilar.Edad, tiempo hasta el tratamiento con tPA y NIHSS basal continuas.

Variables independientes OR 95% ICp

Edad 1,07 1,01-1,14 0,014

Territorio carotídeo 1,03 0,14-7,40 0,972

Subtipo cardioembólico 1,00 0,27-3,65 0,999

Tiempo hasta el tratamiento con tPA 0,98 0,96-1,00 0,187

NIHSS basal 1,07 0,96-1,21 0,199

Signos precoces de isquemia 2,25 0,52-9,60 0,273

Ferritina sérica basal > 79 ng/ml 117,0 24,4-559,5 < 0,0001

Fig. 1. Distribución de la escala de Rankin modificada (mRS)a los 90 días según las concentraciones basales de ferritinaen suero categorizadas en cuartiles (C). El tamaño de lasbarras de color indica la proporción de pacientes con ungrado determinado de Rankin para cada cuartil de ferritina.Las concentraciones de ferritina para el 1.er C: < 17 ng/ml;2°C: 18-79 ng/ml; 3°C: 80-208 ng/ml, 4°C: > 208 ng/ml.

puede ser proporcional a la magnitud de la

carga de hierro corporal, apoyando un efecto

biológico. Los pacientes con aumento de los

depósitos de hierro pueden ser particular-

mente vulnerables al ictus isquémico y mos-

trar una atenuación de la recuperación neu-

rológica después de la reperfusión cerebral

que se observa en los pacientes con niveles

bajos de ferritina. Si estos resultados son

confirmados en nuevos estudios prospecti-

vos con un mayor número de pacientes y en

modelos animales en los que se administre o

no hierro y/o tPA, deberían considerarse los

depósitos corporales de hierro como nueva

diana terapéutica y el uso de quelantes de

hierro como terapia adyuvante al tratamiento

trombolítico en la fase aguda de la isquemia

cerebral, con el objetivo de reducir la concen-

tración cerebral de hierro libre y, en conse-

cuencia, la formación de radicales libres.

14

Depositos de hierro y pronósticoen los pacientes con ictus...

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Bibliografía

a hiperglucemia es un fenómeno tan frecuente en la fase aguda del ic-

tus que llega a afectar hasta al 50% de los pacientes, incluso en ausen-

cia de antecedentes de diabetes. Su asociación causal con un peor pro-

nóstico o si simplemente es consecuencia de un ictus más grave toda-

vía se debate1. En los últimos años, sin embargo, existe una acumula-

ción de datos que indicaría que la hiperglicemia juega un papel activo

deletéreo en las primeras horas de isquemia cerebral2. Un reciente

estudio basado en resonancia magnética (RM) asoció niveles elevados

de glucemia con un mayor reclutamiento de la penumbra isquémica en

infarto irreversible. Este estudio, sin embargo, no tuvo en cuenta el tiem-

po de isquemia en cada paciente, hecho especialmente relevante pues-

to que es conocido que en condiciones de hiperglucemia los procesos

L

Papel deletéreo de la hiperglucemia enfase hiperaguda demostrado mediante

resonancia magnética multiparamétrica

MARC RIBÓ

Unidad Neurovascular

Hospital UniversitarioVall d'Hebron. Barcelona

15

Hyperglycemia during ischemia rapidly accelerates brain damage in stroke patients trated with tPA

Ribó M, Molina CA, Delgado P, Rubiera M, Delgado-Maderas R, Rovira A, Munuera J, Álvarez-Sabín J.

J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(9): 1616-22.

To evaluate impact of glucose burden on diffusion-weighted imaging (DWI)-lesion evolution according to ischemia duration in stroke. We studied47 patients with transcranial Doppler (TCD)-documented artery occlusion treated with intravenous tissue plasminogen activator. Hyperglycemia(HG) was defined as glucose > 140 mg/dl. A subcutaneous device continuously monitored glucose during 24 h. Magnetic resonance imaging wasperformed pretreatment1 and at 24 to 36 h in 30 patients. We measured initial PWI lesion (PW1) and DWI growth: DW2-DW1 (DWg). Serial TCDduring 24 h determined occlusion time (OT). National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores were obtained at baseline and 48 h. Poorshort-term clinical course defined as < 50% recovery of initial NIHSS. Baseline NIHSS was 18. On admission 10 patients (21,3%) were hyperglyce-mic and presented similar NIHSS, DW1, and PW1 lesion extension as those without HG. During monitoring 24 patients (51%) had HG, 21 (45%) ofthem during OT (median OT 12 h). Median 48 h-NIHSS was 10; 15 patients presented poor outcome. 48 h-NIHSS was higher in patients with HGduring OT (15 versus 3; P < 0,001). Patients with favorable outcome had shorter OT (8,4 versus 17,4 h; P < 0,001). However, the only independentpredictor of poor outcome was HG during OT (OR: 20,3; 95% CI: 3,77 to 108,8; P < 0,001). At 24 h mean DWg was 52 cm3. A receiver operating cha-racteristic curve identified Dwg > 14 cm3 best predictor of poor outcome (sensitivity, 85,7%; specificity, 75%). Total OT (P = 0,007) and HG duringOT (P = 0,01) showed the strongest correlation with DWg. DWI lesion grew 2,7 times faster in patients with HG than without HG during OT (1,73versus 4.63 cm3/h of occlusion; P = 0,07). In a regression model the only independent predictor of DWg was HG during OT (OR: 10,83; 95% CI: 1,96to 59,83; P = 0,006). Hyperglycemia, especially during OT, has a powerful deleterious effect after stroke accelerating brain damage. Journal ofCerebral Blood Flow &#38; Metabolism advance online publication, 14 February 2007; doi:10.1038/sj.jcbfm.9600460.

fibrinolíticos están inhibidos y esto puede

conducir a tiempos de isquemia más prolon-

gados3, y por tanto infartos más extensos.

Con el fin de investigar si el mayor tama-

ño del infarto observado en pacientes hiper-

glucémicos se debe a una aceleración de los

procesos que conducen a la muerte celular o

si se debe únicamente a un mayor tiempo de

isquemia se diseñó el siguiente estudio.

En un grupo de pacientes homogéneo

con oclusión aguda de la arteria cerebral

media tratados con tPA se estudiaron los si-

guientes parámetros:

• Evolución de la lesión isquémica en las

primeras horas: mediante estudios re-

petidos de RM multiparamétrica se

identificó la penumbra isquémica a la

llegada al hospital y el crecimiento del

infarto a las 24 horas.

• Estado de la perfusión cerebral: me-

diante monitorización continua con do-

ppler transcraneal se identificó el mo-

mento de la recanalización arterial y así

el tiempo total de isquemia.

• Perfil glucémico: mediante un monitor

subcutáneo continuo de glucemia se

determinó la curva de glucemia durante

las primeras 24 horas y diferentes pará-

metros (máximo, tiempo con glucemia

> 140 mg/dl (hiperglucemia), área bajo

la curva...).

Se estudiaron un total de 47 pacientes

tratados con tPA endovenoso y puntuación

mediana en NIHSS inicial de 18. La monitori-

zación con doppler transcraneal indicó una

media de tiempo total de isquemia de 12 ho-

ras. Pese a que únicamente nueve pacientes

eran diabéticos, hasta 24 pacientes presen-

taron niveles elevados de glucemia durante

las primeras 24 horas (21 coincidiendo con

el tiempo de isquemia). El volumen del infar-

to (DWI) creció una media de 40 cm3 en el

tiempo transcurrido entre ambos estudios

de resonancia. Las variables que mejor se

correlacionaron con el crecimiento del infar-

to fueron: tiempo de isquemia y duración de

la hiperglucemia durante la isquemia (fig. 1).

La lesión isquémica creció por cada hora de

isquemia hasta 2,7 veces más rápido en

condiciones de hiperglucemia. El efecto de-

letéreo de los niveles elevados de glicemia

se reflejó también en la evolución clínica

sobre todo cuando coincidieron en el tiem-

po isquemia e hiperglucemia.

16

Papel deletéreo de la hiperglucemiaen fase hiperaguda...

Fig. 1. El paciente 1 (diez horas de isque-mia), que no presentó niveles elevadosde glucemia durante las 24 horas queduró la monitorización, presentó un dis-creto aumento del volumen del infarto.

El paciente 2, que se mantuvo hiperglu-cémico durante las 11 horas que duró laisquemia, presentó un importante creci-miento del infarto.

Con estos resultados se demuestra que

tanto el tiempo de isquemia como la hiper-

glucemia juegan un papel nocivo en la fase

aguda del ictus. Pero, sobre todo, es la coin-

cidencia temporal de ambos fenómenos lo

que provoca un efecto sinérgico que acelera

el daño, triplicando la velocidad de los proce-

sos que conducen al infarto del tejido cere-

bral. Pese a que se inició una pauta de insu-

lina rápida subcutánea en Urgencias, en la

mitad de los pacientes el control glucémico

fue deficiente durante las horas siguientes.

Hasta la fecha, los estudios que indica-

ban un efecto negativo de la hiperglucemia se

basaban en la glucemia inicial o no tenían en

cuenta el tiempo total de isquemia. El diseño

de nuestro estudio muestra cómo el daño

producido por la hiperglucemia se establece

sobre todo en las primeras horas, durante la

oclusión arterial, sugiriendo que es necesario

maximizar los esfuerzos terapéuticos para

combatir la hiperglucemia cuanto antes. A fal-

ta de fármacos neuroprotectores contrasta-

dos y en paralelo a las medidas destinadas a

la reperfusión, el control de la glucemia pare-

ce una medida neuroprotectora al alcance de

todos los médicos de la cual se pueden bene-

ficiar más de la mitad de los pacientes.

Nuestro estudio sigue sin dar una res-

puesta definitiva a la eterna pregunta sobre

la relación causal de hiperglucemia en la fase

aguda del ictus y peor evolución o simple

asociación. El ensayo GIST-UK4 que estudió

los beneficios de un control glucémico estric-

to ha mostrado unos resultados controverti-

dos y, en principio, ningún beneficio clínico.

De todos modos, el largo intervalo de tiempo

(mediana de 13 horas) transcurrido desde el

inicio de los síntomas hasta el inicio del trata-

miento sigue dejando una duda razonable so-

bre los beneficios de iniciar un control in-

tenso con insulina en las primeras horas.

Conclusión

La hiperglucemia tiene un poderoso

efecto deletéreo en las horas siguientes al

inicio del ictus, especialmente durante el

tiempo de isquemia. La corrección de la hi-

perglucemia en este intervalo podría tener

un efecto neuroprotector beneficioso frenan-

do el reclutamiento de la penumbra isquémi-

ca en tejido irreversiblemente infartado. El

empleo de insulina subcutánea en muchos

casos no es suficiente para evitar la hiperglu-

cemia tras el ictus agudo, por lo que deberí-

an estudiarse otras medidas más contunden-

tes para lograr controlar la glucemia.

17

Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...

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Bibliografía

19

Craniectomía descompresiva en el infarto

maligno del territorio de la arteria cerebralmedia: ¿tenemos suficiente evidencia?

PILAR DELGADO

Unidad Neurovascular

Servicio de Neurología.Hospital Vall d'Hebron. Barcelona

Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials

Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, Vicaut E, George B, Algra A, Amelink GJ, Schmiedeck P, Schwab S, Rothwell PM, Bousser MG, van der Worp HB,Hacke W; DECIMAL, DESTINY, and HAMLET investigators.

Lancet Neurol. 2007; 6(3): 215-22

Background: Malignant infarction of the middle cerebral artery (MCA) is associated with an 80% mortality rate. Non-randomised studies have su-ggested that decompressive surgery reduces this mortality without increasing the number of severely disabled survivors. To obtain sufficient dataas soon as possible to reliably estimate the effects of decompressive surgery, results from three European randomised controlled trials (DECIMAL,DESTINY, HAMLET) were pooled. The trials were ongoing when the pooled analysis was planned. Methods: Individual data for patients aged bet-ween 18 years and 60 years, with space-occupying MCA infarction, included in one of the three trials, and treated within 48 h after stroke onsetwere pooled for analysis. The protocol was designed prospectively when the trials were still recruiting patients and outcomes were definedwithout knowledge of the results of the individual trials. The primary outcome measure was the score on the modified Rankin scale (mRS) at oneyear dichotomised between favourable (0-4) and unfavourable (5 and death) outcome. Secondary outcome measures included case fatality rateat 1 year and a dichotomisation of the mRS between 0-3 and 4 to death. Data analysis was done by an independent data monitoring committee.Findings: 93 patients were included in the pooled analysis. More patients in the decompressive-surgery group than in the control group had anmRS< or = 4 (75% vs 24%; pooled absolute risk reduction 51% [95% CI 34-69]), an mRS < or =3 (43% vs 21%; 23% [5-41]), and survived (78% vs 29%;50% [33-67]), indicating numbers needed to treat of two for survival with mRS< or = 4, four for survival with mRS< or = 3, and two for survival irres-pective of functional outcome. The effect of surgery was highly consistent across the three trials. Interpretation: In patients with malignant MCAinfarction, decompressive surgery undertaken within 48 h of stroke onset reduces mortality and increases the number of patients with a favou-rable functional outcome. The decision to perform decompressive surgery should, however, be made on an individual basis in every patient.

l infarto maligno del territorio de la arteria cerebral media es una enti-

dad que, aunque infrecuente, conlleva una elevada tasa de mortalidad

(80% con el mejor tratamiento médico). En los últimos años hemos asis-

tido a la publicación de numerosas y pequeñas series de casos que se-

ñalaban el tratamiento quirúrgico (craniectomía descompresiva) como

una buena opción terapéutica, con una disminución importante en las

tasas de mortalidad.

Además, desde marzo de este año disponemos de un mayor nivel

de evidencia, obtenido a partir del análisis conjunto de tres estudios

europeos randomizados y controlados (DECIMAL, DESTINY y HAMLET)

diseñados para evaluar el papel de la craniectomía descompresiva en

esta patología1.

E

Craniectomía descompresiva

Según dicho análisis, la craniectomía

descompresiva realizada dentro de las pri-

meras 48 horas tras el inicio de los síntomas,

en pacientes menores de 60 años, consigue

aumentar la supervivencia al año, con un

pronóstico funcional en los supervivientes fa-

vorable (puntuación en la escala modificada

de Rankin igual o inferior a 4). Así, el número

de pacientes que deberían tratarse para con-

seguir resultados favorables sería de 2.

Pese a lo esperanzador de dichos resul-

tados, existen una serie de factores que no

han quedado suficientemente aclarados.

Por una parte, hasta el momento no dis-

ponemos de ningún factor basal único con

suficiente poder para predecir qué pacientes

con un infarto extenso van a evolucionar ha-

cia un infarto maligno y en muchos casos es-

to ocurre más allá de las primeras 48 horas.

Por lo tanto, queda pendiente establecer el

papel de la cirugía de forma más tardía2 que

en los pacientes incluidos en este análisis,

que fueron intervenidos, en su mayoría, alre-

dedor de la primeras 24 horas.

Por otra parte, la determinación del pro-

nóstico favorable como una puntuación de 4

o menos en la escala modificada de Rankin

es motivo de controversia, pues no debe olvi-

darse que muchos pacientes quedan en una

situación funcional de dependencia de otras

personas, según estos criterios. Es posible

que la información adicional que se pueda

obtener en cuanto a la calidad de vida de los

pacientes que sobreviven pueda ayudar en la

toma de decisiones.

Por todo ello, parece razonable inter-

pretar de una forma cauta los resultados de

este análisis y decidir el manejo de los pa-

cientes de forma individualizada, tal y como

señalan los autores de este trabajo.

Pese al avance obtenido por estos resul-

tados, no debemos olvidar que, por ahora, el

manejo inicial de estos pacientes se basa en

la monitorización clínica y en parámetros

radiológicos que evalúan la extensión inicial

del infarto y la progresión del edema, pero

que en el futuro sería aconsejable detectar

otros factores3,4 que nos permitieran definir

con mayor fiabilidad qué pacientes deberían

ser intervenidos y en qué momento.

La futura investigación debería también

centrarse en el mejor conocimiento de los

procesos fisiopatológicos subyacentes a

esta entidad, para poder desarrollar nuevos

fármacos o estrategias que permitan optimi-

zar el tratamiento de nuestros pacientes.

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Bibliografía

Craniectomía descompresivaen el infarto maligno...

20

21

Imagen avanzada: imagen molecularde los trombos cerebrales humanos medianteultrasonidos

SERGIO CALLEJA

Servicio de Neurología

Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Molecular imaging of human thrombus with novel abciximab immunobubbles and ultrasound

Alonso A, Della Martina A, Stroick M, Fatar M, Griebe M, Pochon S, Schneider M, Hennerici M, Allémann E, Meairs S.

Stroke. 2007; 38(5): 1508-14.

Background and purpose: Molecular imaging of therapeutic interventions with targeted agents that simultaneously carry drugs or genes for localdelivery is appealing. We investigated the ability of a novel microbubble carrier (immunobubble) for abciximab, a glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibi-tor, for ultrasonographic molecular imaging of human clots. Methods: Human thrombi were incubated with immunobubbles conjugated with abci-ximab. Control clots were incubated in either saline or with immunobubbles conjugated with nonspecific antibody. We evaluated immunobubble sus-pensions with variable concentrations of encapsulated gas and measured mean acoustic intensity of the incubated clots. In vivo molecular imagingof human thrombi with abciximab immunobubbles was evaluated in a rat model of carotid artery occlusion. Results: Mean acoustic intensity wassignificantly higher for abciximab immunobubbles as compared with control immunobubbles under all conditions tested with maximum differencein intensity at a gas volume of 0,2 microL (P = 0,0013 for mechanical index 0,05, P = 0,0001 for mechanical index 0,7). Binding of abciximab immu-nobubbles to clots in vitro led to enhanced echogenicity dependent on bubble concentration. In vivo ultrasonic detectability of carotid thrombi wassignificantly higher for clots targeted with abciximab immunobubbles (P < 0,05). Quantification of in vivo contrast enhancement displayed a highlysignificant increment for abciximab immunobubble-targeted clots compared with nonspecific immunobubble-targeted clots (P < 0,0001) and to nati-ve clots (P < 0,0001). Conclusions: This study demonstrates the feasibility of using a therapeutic agent for selective targeting in vascular imaging.Abciximab immunobubbles improve visualization of human clots both in vitro and in an in vivo model of acute arterial thrombotic occlusion.

a imagen molecular es una tecnología emergente en la frontera entre la

física y la biología, que parece llamada a revolucionar nuestra compren-

sión y tratamiento de las enfermedades. Las herramientas de la imagen

molecular son las diferentes modalidades de diagnóstico por imagen y

sus correspondientes agentes de contraste. Éstos, a través de mecanis-

mos diversos, pueden interactuar con dianas biológicas específicas en

el organismo vivo, proporcionando imágenes de moléculas concretas y

permitiendo dirigir tratamientos hacia dianas terapéuticas moleculares

o celulares. Se trata, en definitiva, de detectar y eventualmente manipu-

lar las anomalías moleculares que son la base de la enfermedad, más

que de mostrar los efectos finales de esas alteraciones moleculares1.

Las aplicaciones de estas técnicas a la investigación biológica son

evidentes: proporcionan nuevas oportunidades para estudiar de modo

no invasivo y repetible los mecanismos que subyacen al desarrollo nor-

mal y patológico en modelos animales. Así, se hace factible medir en

L

Imagen avanzada

22

Imagen avanzada: imagen molecularde los trombos cerebrales...

organismos vivos procesos biológicos diná-

micos tales como la actividad metabólica, la

proliferación celular, la apoptosis, la expre-

sión genética y la modulación antigénica.

En clínica humana, avances tecnológi-

cos recientes han permitido la detección in

vivo de fenómenos de inflamación2, apopto-

sis3 y expresión genética4. Ciertamente, al-

gunas técnicas de imagen que podrían defi-

nirse como “moleculares” están disponibles

desde hace décadas (por ejemplo, la marca-

ción de receptores con técnicas nucleares),

pero recientemente el campo se ha visto ex-

traordinariamente enriquecido por nuevas

herramientas surgidas de la investigación

básica que, progresivamente, comienzan a

estar disponibles en la práctica clínica5.

Resulta particularmente estimulante la

idea de desarrollar sensores biológicos que

sean capaces no solo de funcionar como de-

tectores, sino también como transportado-

res de fármacos o genes. Tales agentes per-

mitirían simultáneamente realizar el diag-

nóstico, aplicar el tratamiento y monitorizar

el efecto de aquél, utilizando con tal propósi-

to un solo agente. Por ejemplo, una hipotéti-

ca sustancia podría mostrarnos la trombosis,

liberar localmente un agente trombolítico y

monitorizar la disolución del trombo.

Los agentes de contraste habitualmente

propuestos para la imagen molecular son ra-

dioisótopos, materiales paramagnéticos o

tinciones fluorescentes, diseñados para

SPECT/PET, resonancia magnética o sistemas

de imagen óptica infrarroja, respectivamente.

Sin embargo, los ultrasonidos ofrecen varias

ventajas sobre estas técnicas, que los perfi-

lan como una opción de gran interés6:

• Proporcionan información en tiempo real.

• Vienen siendo empleados consistente-

mente para la realización de biopsias

guiadas y procedimientos terapéuticos,

como la crioablación.

• El equipamiento es barato y amplia-

mente disponible.

• Su portabilidad permite realizar los es-

tudios a la cabecera del paciente, en

una ambulancia e incluso en un campo

de batalla.

Los agentes de contraste ultrasonográ-

fico se componen de pequeñas microburbu-

jas rellenas de gas y estabilizadas, capaces

de atravesar los capilares pulmonares. Su

cubierta puede estar compuesta de albúmi-

na, fosfolípidos, ácido palmítico o diversos

polímeros que determinan su elasticidad y

su comportamiento en un campo ultrasóni-

co. La importante diferencia de impedancia

acústica existente entre las microburbujas y

la sangre que las rodea determina su gran

capacidad para reflejar los ultrasonidos. De

este modo, al paso del material de contras-

te por el campo ultrasónico se produce un

importante realce de la imagen vascular.

Por otra parte, la compresibilidad de las

microburbujas hace que, al pasar por el

campo acústico, comiencen a oscilar, com-

primiéndose y expandiéndose. Esta oscila-

ción radial de las microburbujas genera ro-

bustas señales acústicas y, si la potencia

acústica es lo suficientemente alta, desem-

boca en la destrucción de la microburbuja7.

Actualmente existen técnicas que per-

miten incorporar ligandos a la superficie de

las microburbujas de contraste ultrasono-

gráfico y que son especialmente relevantes

de cara al diagnóstico molecular. En su pri-

mera comunicación sobre agentes de con-

traste ultrasonográfico dirigidos hacia una

diana específica, Lanza et al.8 demostraron

un incremento de la ecogenicidad ultrasóni-

ca de trombos porcinos y caninos utilizando

microemulsiones con marcadores antifibri-

na. Más recientemente, se han desarrollado

nuevas microburbujas portadoras de bio-

conjugados capaces de ligarse al receptor

de la glicoproteína IIb/IIIa, uniéndose especí-

ficamente a las plaquetas.

Con microburbujas dirigidas hacia re-

ceptores selectivos se ha demostrado un

23

Imagen avanzada

incremento de adherencia de las microbur-

bujas al trombo vascular humano en un mo-

delo in vitro9, y también un incremento de la

visualización de trombos auriculares o de la

vena cava en perros10. Sin embargo, hasta

fechas recientes no se disponía de eviden-

cia de una visualización ecográfica efectiva

del trombo mediante microburbujas dirigi-

das contra plaquetas humanas in vivo.

El reciente artículo publicado por A.

Alonso et al.11 es, por tanto, la primera refe-

rencia disponible sobre la posibilidad de

obtener imágenes moleculares de trombos

humanos, tanto in vivo como in vitro, utili-

zando para ello microburbujas con abcixi-

mab incorporado. El estudio demuestra que

las inmunoburbujas con abciximab se ligan

de modo altamente específico a las plaque-

tas, mientras que las inmunoburbujas no

específicas prácticamente no se ligan. Utili-

zando imágenes harmónicas de pulso-in-

versión, un modo de imagen contraste-es-

pecífico, se demuestra que la ecogenicidad

de los coágulos humanos in vitro es sig-

nificativamente mayor con inmunoburbujas

ligadas a abciximab. Asimismo, en los mo-

delos de oclusión carotídea de rata in vivo

con trombos humanos se consigue una

imagen altamente específica cuando se

emplean inmunoburbujas con abciximab.

Los trombos preincubados con inmunobur-

bujas con abciximab se visualizaron mucho

mejor que los trombos de control y que los

trombos preincubados con inmunoburbu-

jas no específicas.

Uno de los problemas que plantea la

imagen molecular de la trombosis es que la

oclusión completa del vaso atribuible a la

misma conduce a una considerable reduc-

ción de la cantidad de agente de contraste

que llega a la superficie del coágulo. La re-

ducción de la carga de burbujas de abcixi-

mab, y por tanto del realce con contraste,

podría resultar en una imagen in vivo inade-

cuada del trombo en el escenario clínico. En

este trabajo se demuestra, sin embargo,

que la visualización del trombo con burbu-

jas marcadas es buena. De todos modos,

comparado con la visualización in vivo del

trombo tras incubación con burbujas de

abciximab, el realce tras la aplicación intra-

venosa de contraste se localizó principal-

mente en la porción proximal del trombo

adyacente al lumen vascular patente. El

hallazgo de realce en la porción distal del

trombo no fue un hallazgo consistente, lo

que sugiere que se produce una difusión

limitada dentro del coágulo.

Este estudio constituye la primera des-

cripción de imagen molecular lograda me-

diante el empleo de una sustancia terapéu-

tica ligada a microburbujas. El abciximab es

un fármaco aprobado para la prevención de

la agregación plaquetaria antes de la inter-

vención coronaria percutánea y tras el sín-

drome coronario agudo, y parece represen-

tar un candidato ideal para la marcación es-

pecífica de la trombosis aguda.

En el terreno de la enfermedad cere-

brovascular, un pequeño ensayo abierto de

abciximab para el ictus isquémico en una

ventana de 3-24 horas demostró una signifi-

cativa mejoría en la puntuación NIHSS y una

significativa reducción del volumen de la

lesión en el grupo tratado12. Sin embargo,

datos recientes sugieren una tasa inacepta-

ble de hemorragias intracerebrales.

En cualquier caso, su unión a microbur-

bujas para la marcación del trombo abre el

camino a nuevas aplicaciones terapéuticas.

En los últimos años se ha demostrado que la

insonación del trombo es capaz de acelerar

el proceso de la fibrinólisis inducida por

rtPA13 y que la infusión simultánea de micro-

burbujas incrementa aún más las posibilida-

des de recanalización14. Uno de los mecanis-

mos propuestos para este efecto promotor

de la disolución del trombo por parte de las

microburbujas se relaciona con la microcavi-

tación de las mismas. La integración del abci-

ximab en la estructura de la microburbuja

podría atraer muchas más microburbujas a

la íntima proximidad del trombo, incremen-

tando ese efecto. Por otra parte, en estas

condiciones de uso pueden lograrse altas

concentraciones de abciximab en la vecin-

dad del trombo a costa de unas dosis sisté-

micas muy inferiores a las empleadas en en-

sayos previos, con lo cual el riesgo de hemo-

rragia podría verse sensiblemente reducido.

1. Herschman HR. Molecular Imaging: looking at problems,seeing solutions. Science. 2003; 302: 605-8.

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10. Takeuchi M, Ogunyankin K, Pandian NG, et al. Enhanced vi-sualization of intravascular and left atrial appendage throm-bus with the use of a thrombus-targeting ultrasonographiccontrast agent (MRX-408A1): in vivo experimental echocar-diographic studies. J Am Soc Echocardiog. 1999; 12: 1015-21.

11. Alonso A, Della Martina A, Stroick M, et al. Molecular ima-ging of human thrombus with novel abciximab immuno-bubbles and ultrasound. Stroke. 2007; 38: 1508-14.

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Bibliografía

Imagen avanzada: imagen molecularde los trombos cerebrales...

24

Novedades en neurointervencionismo

25

Aterosclerosis intracraneal:¿ha llegado el stent que necesitábamos?

ALEJANDRO GONZÁLEZ

Neurorradiología Intervencionista

Servicio de Radiodiagnóstico

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

A novel, self-expanding, nitinol stent in medically refractory intracranial atherosclerotic stenoses: the Wingspan study

Bose A, Hartmann M, Henkes H, Liu HM, Teng MM, Szikora I, Berlis A, Reul J, Yu SC, Forsting M, Lui M, Lim W, Sit SP.

Stroke. 2007; 38(5): 1531-7.

Background and purpose: The purpose of this study was to assess the safety and performance of the Wingspan stent system and Gatewaypercutaneous transluminal angioplasty balloon catheter in the treatment of high-grade, intracranial atherosclerotic lesions in patients who hadfailed medical therapy. Methods: In this prospective, multicenter, single-arm study, medically refractory patients with a modified Rankin score≤ 3 and recurrent symptoms attributable to angiographically demonstrated intracranial stenosis ≥ 50% in a vessel 2.5 to 4.5 mm in diameterwere enrolled. Intracranial lesions were predilated with an undersized Gateway balloon catheter to 80% of the native vessel diameter, follo-wed by deployment of the self-expanding Wingspan stent to facilitate further remodeling of the atherosclerotic plaque and to maintain vesselpatency. Neurologic examinations and angiograms were performed at 6 months after the procedure. Results: Among the 45 patients enrolled,the degree of stenosis was reduced from a baseline of 74.9+/-9.8% to 31.9+/-13.6% after stenting and 28+/-23.2% at the 6-month follow-up.The 30-day composite ipsilateral stroke/death rate was 4.5% (2/44); at the 6-month follow-up, the ipsilateral stroke/death rate was 7.0%, therate for all strokes was 9.7%, and all-cause mortality was 2.3%. Physician-reported follow-up in 43 patients (average of 13 months) conductedoutside the study protocol (not adjudicated by the clinical event committee) reported 1 additional ipsilateral stroke. Conclusions: In medicallyrefractory patients with high-grade intracranial atherosclerotic stenoses, a new treatment paradigm involving predilation with an undersizedGateway percutaneous transluminal angioplasty balloon catheter and placement of a self-expanding Wingspan stent system appears to besafe, may facilitate remodeling, and may contribute to favorable angiographic outcomes.

a estenosis aterosclerótica de las arterias intracraneales es una causa

importante de ictus isquémico. Se estima que representa el 8-15% de

los ictus cerebrales, con una tasa de recurrencia anual del 11% el pri-

mer año y del 14% a los dos años1.

La búsqueda de terapias alternativas al tratamiento médico, como la

angioplastia más stent cerebral (ASC), ha sido utilizada con cautela por

diferentes motivos. En primer lugar, las características de las arterias intra-

craneales, que las hace diferentes a las de otros territorios pues tienen una

capa media mucho más delgada que las extracraneales, no tienen lámina

elástica externa y la adventicia es muy delgada; además, están básicamen-

te desprovistas de tejido de soporte, ya que circulan por el líquido cefalo-

rraquídeo (LCR). Todo ello la hace más susceptible de complicaciones.

La FDA dio aprobación de HDE (humanitarian device exemption) al

stent Wingspan®. Esta forma de la FDA aprobada se utiliza cuando el

L

26

Aterosclerosis intracraneal:¿ha llegado el stent...

dispositivo puede afectar al menos a 4.000

pacientes/año en EE.UU.

El estudio Wingspan2 es un estudio

prospectivo en el que participaron 12 cen-

tros, para valorar la eficacia y seguridad de

la ASC en estenosis intracraneales sintomá-

ticas superiores al 50% refractarias a trata-

miento médico. El stent es autoexpandible,

de nititol y muy flexible. Previamente a la

colocación del stent se realizaba una angio-

plastia. El objetivo primario fue la tasa de

ictus ipsilateral y muerte de causa vascular

a los 30 días y seis meses. Se reclutaron 45

pacientes, con una morbimortalidad (ictus

ipsilateral y/o muerte) a los 30 días del

4,5%. A los seis meses (43/45 pacientes) era

del 7,1% y si se incluían los ictus contralate-

rales era del 9,7%. La tasa de reestenosis

asintomática a seis meses fue del 7,5%.

El problema sigue siendo, no si con el

stent Wingspan ha llegado el stent intracra-

neal que necesitábamos, sino que a día de

hoy no existen estudios randomizados pros-

pectivos que comparen la seguridad y efica-

cia del uso del stent intracraneal con el me-

jor tratamiento médico. Las recomendacio-

nes actuales podrían ser que, tras analizar

los factores indicadores de recurrencia del

estudio WASID3, la ASC en manos de neuro-

rorradiólogos intervencionistas con expe-

riencia podría utilizarse en pacientes sinto-

máticos con elevado riesgo de recurrencia1.

1. Scott E. Kasner, Marc I. Chimowitz, Michael J. Lynn, HarrietHowlett-Smith, Barney J. Stern, Vicki S. Hertzberg, et al.Predictors of Ischemic Stroke in the Territory of a Sympto-matic Intracranial Arterial Stenosis. Circulation. 2006; 113:555-63.

2. Arani Bose, Marius Hartmann, Hans Henkes, Hon Man Liu,Michael M.H. Teng, Istvan Szikora, et al. A Novel, Self-

Expanding, Nitinol Stent in Medically Refractory IntracranialAtherosclerotic Stenoses The Wingspan Study. Stroke.2007; 38: 1531-7.

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Bibliografía

27

Trombectomía mecánica:MERCI y MULTIMERCI

ALEJANDRO GONZÁLEZ

Neurorradiología Intervencionista

Servicio de Radiodiagnóstico

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Mechanical thrombectomy of intracranial internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials

Flint AC, Duckwiler GR, Budzik RF, Liebeskind DS, Smith WS; MERCI and Multi MERCI Writing Committee.

Stroke. 2007; 38(4): 1274-80

Background and purpose: Acute stroke from occlusion of the intracranial internal carotid artery (ICA) generally has a poor prognosis and appe-ars to respond poorly to intravenous thrombolysis. Mechanical thrombectomy is a newly available modality for acute stroke therapy, but it is unk-nown whether this endovascular therapy may have a role in the specific setting of intracranial ICA occlusion. We therefore assessed the successrate of the Merci Retriever mechanical thrombectomy device in recanalization of intracranial ICA occlusions and sought to determine whether ICArecanalization with this therapy can result in better outcomes. Methods: All patients with acute stroke from intracranial ICA occlusion were iden-tified in the MERCI and Multi MERCI Part I trials. We determined the success rate of ICA recanalization with endovascular thrombectomy and thenassessed clinical outcomes according to whether vessel recanalization was successful. Results: Eighty patients with acute stroke from intracra-nial ICA occlusion were identified. Of these 80 patients, 53% had successful ICA recanalization with the Merci Retriever alone and 63% had ICArecanalization with use of the Merci Retriever plus adjunctive endovascular treatment. Baseline patient characteristics and procedural complica-tions did not differ between the recanalized and nonrecanalized groups. Good clinical outcome, defined by a modified Rankin Scale of 0 to 2 at 90days, occurred in 39% of patients with ICA recanalization (n = 19 of 49) and in 3% of patients without ICA recanalization (n = 1 of 30) (P < 0,001;one patient was lost to follow up for 90-day modified Rankin Scale). Ninety-day mortality was 30% (n =15 of 50) in the recanalized group and 73%(n = 22 of 30) in the nonrecanalized group (P < 0,001). Symptomatic hemorrhage was not significantly different between the recanalized (6% [n=3of 50]) and nonrecanalized (16,7% [n=5 of 30]) groups (P = 0,14). Hemorrhage rates were also not found to be influenced by use of intravenousthrombolysis before mechanical thrombectomy. Multivariable logistic regression identified ICA recanalization (OR = 28,4, 95% CI = 2,6 to >99.9)and lack of history of hypertension (OR = 0,15, 95% CI = 0,04 to 0,57) as significant predictors of a good 90-day outcome. Failure to recanalize theICA (OR = 0,16, 95% CI = 0,05 to 0,51) and age (per decade, OR = 1,07, 95% CI = 1,03 to 1.13) were significant predictors of mortality at 90 days.Conclusions: Mechanical thrombectomy of acute intracranial ICA occlusion using the Merci Retriever device, alone or in combination with adjunc-tive endovascular therapy, has a high rate of successful vessel recanalization. Subjects with successful ICA recanalization by this method haveimproved poststroke clinical outcome and survival compared with subjects in which the ICA is not successfully recanalized.

s verdad que la presunción de recanalización en ictus isquémico igual a

éxito de la técnica (es decir, ERm ≤ 2) no está clara, pues no es una

correlación tan simple. La recanalización no implica beneficio terapéuti-

co cierto, pues existe una morbimortalidad del tratamiento en fase

aguda asociada a complicaciones hemorrágicas. Pero el sistema que hoy

en día puede cambiar las pautas de tratamiento en el ictus isquémico es

el sistema de extracción mecánica de trombos Merci®, utilizado en el

ensayo multicéntrico no randomizado MERCI1.

Los pacientes con oclusión de la arteria carótida interna (OACI) in-

tracraneal tienen una alta mortalidad y no suelen responder al trata-

miento fibrinolítico, ya sea intravenoso o intraarterial. Se ha realizado

un análisis de datos agrupados de los 80 pacientes con OACI de los

ensayos MERCI (47 pacientes) y MULTIMERCI (33 pacientes). La edad

media fue de 67 años, con una media de NIHSS basal de 20 y un tiem-

E

po medio de inicio de tratamiento de 4,1

horas. Un 14% de los pacientes (11 de 80)

recibieron rtPA intravenoso. La tasa de re-

canalización fue del 53% con el empleo de

MERCI, aumentando al 63% con el uso com-

binado del extractor más trombólisis intra-

arterial. Pero lo que es más importante, el

39% de los pacientes recanalizados tuvie-

ron buen pronóstico clínico (Erm ≤ 2) por

sólo el 3% de los pacientes no recanaliza-

dos (p < 0,001). Pero además, la mortalidad

del ictus a los tres meses disminuyó del

73% en el grupo no recanalizado a un 30%

en el grupo recanalizado (p < 0,001). Y todo

ello con una transformación hemorrágica

sintomática del 6% y el 6,7% en los no reca-

nalizados y recanalizados, respectivamente.

Por primera vez la American Stroke Asso-

ciation (AHA), en su guía para el manejo de los

pacientes con ictus isquémico2, hace una re-

comendación de tratamiento endovascular

con el extractor de trombos en pacientes con

ictus isquémico, con un grado de recomenda-

ción IIb y un nivel de evidencia B.

1. Gobin YP, Starkman S, Duckwiler GR, Grobelny T, Kidwell CS,Jahan R et al. MERCI 1: a phase 1 study of Mechanical Embo-lus Removal in Cerebral Ischemia. Stroke. 2004; 35: 2848-54.

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tion/American Stroke Association Stroke Council, ClinicalCardiology Council, Cardiovascular Radiology and Interven-tion Council, and the Atherosclerotic Peripheral VascularDisease and Quality of Care Outcomes in Research Inter-disciplinary Working Groups: The American Academy ofNeurology affirms the value of this guideline as an educa-tional tool for neurologists. Stroke. 2007; 38; 1655-711.

Bibliografía

Trombectomía mecánica:MERCI y MULTIMERCI

28

Neurorrestauracióntras la isquemiacerebral: viaje al

futuro

29

Conociendo más sobre la

neurogénesis endógena

OLIVIA HURTADO

Departamento de Farmacología

Facultad de Medicina

Universidad Complutense de Madrid

Stroke-induced subventricular zone proliferation is promoted by tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme protease activity

Katakowski M, Chen J, Zhang ZG, Santra M, Wang Y, Chopp M.

J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(4): 669-78

Cerebral stroke induces proliferation of subventricular zone (SVZ) neural progenitor cells in adult rodent brain. Tumor necrosis factor-alpha-con-verting enzyme (TACE) proteolysis sheds the nonamyloidogenic soluble ectodomain of the amyloid precursor protein (APP) and is a convertasefor tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha). The resulting soluble peptides of APP and TNFalpha are mitogenic for neural progenitor cells of theSVZ. Therefore, we hypothesized a role for TACE proteolysis in stroke-induced neurogenesis. Using laser-capture microdissection, we found TACEtranscription was increased in SVZ cells of ischemic brain. Immunohistochemistry revealed TACE protein was upregulated in SVZ neuroblasts.Intraventricular infusion of tumor necrosis factor-alpha protease inhibitor-2 (TAPI-2) decreased bromodeoxyuridine incorporation in SVZ cells ofrats subjected to middle cerebral artery occlusion. Furthermore, primary culture SVZ neurospheres from ischemic brain overexpress TACE andits substrates APP and TNF-alpha. These cells proliferated more rapidly, possessed increased TACE protease-dependent alpha-secretase activity,and released more soluble APP and TNFalpha compared with nonischemic control. In addition, TAPI-2 reduced SVZ neuroblast migration out ofSVZ explants in vitro. These findings indicate TACE proteolysis as a promoter of stroke-induced SVZ progenitor cell neurogenesis, and suggestthis protease activity may represent an attractive therapeutic target for stroke recovery.

Stroke induces gene profile changes associated with neurogenesis and angiogenesis in adult subventricular zone progenitor cells

Liu XS, Zhang ZG, Zhang RL, Gregg S, Morris DC, Wang Y, Chopp M.

J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(3): 564-74

Neural progenitor cells in the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricular wall give rise to new neurons throughout rodent life. Ischemic stro-ke induces angiogenesis and neurogenesis. Using laser capture microdissection (LCM) in combination with microarrays containing approximately 400known genes associated with stem cells and angiogenesis, we investigated gene profiles of SVZ cells in the adult mouse subjected to middle cere-bral artery occlusion. Our data revealed that nonstroke SVZ cells expressed sets of genes that are important for neural progenitor cell proliferation,differentiation, and migration. In addition, stroke SVZ cells expressed many genes involved in neurogenesis during embryonic development but werenot detected in nonstroke SVZ cells. Stroke upregulated genes were verified by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction and immu-nostaining. These data indicate that adult SVZ cells recapture embryonic molecular signals after stroke and provide insight into the molecular mecha-nisms, which regulate the biological function of neural progenitor cells in the SVZ of adult rodent brain under physiological and stroke conditions.

l hecho de que en un cerebro adulto se formen nuevas neuronas se co-

noce desde 1962, cuando Joseph Altman encontró que la neurogénesis

continúa después del nacimiento. Este descubrimiento se pudo confir-

mar en 1977 por técnicas de microscopia electrónica, que permitieron

ver nuevas neuronas en el giro dentado (DG) del hipocampo y en el bulbo

olfatorio de ratas adultas1. En 1998, mediante técnicas inmunohistoquí-

micas que detectan la incorporación de 5-bromodeoxyuridina (5-BrdU)

en células de nueva formación, se encontró que tras una isquemia glo-E

30

Conociendo más sobrela neurogénesis endógena

bal se producía un aumento de células en la

zona subgranular del DG de roedores2. A par-

tir de entonces, los estudios sobre neurogé-

nesis tras isquemia cerebral han ido en au-

mento y ha quedado suficientemente de-

mostrado que existe un incremento en la

neurogénesis endógena después de produ-

cirse un daño como la isquemia cerebral3.

Además, en este caso, las nuevas neuronas

que se forman van a sustituir las que han

muerto tras la lesión, de manera que hay una

recuperación funcional del tejido lesionado.

El proceso de neurogénesis consiste en

la formación de nuevas neuronas a partir de

células madre ya existentes en el tejido. Esta

proliferación ocurre en dos regiones del ce-

rebro: la zona subgranular (SGZ) del DG del

hipocampo y la zona subventricular (SVZ) de

los ventrículos laterales4. En la zona subgra-

nular las células madre están localizadas en

la capa de células granulares del DG del hi-

pocampo. Las nuevas células que se forman

migran a la capa de células granulares, don-

de dan lugar a nuevas células granulares5. Se

han encontrado células madre en el hipo-

campo de roedores, primates y en el hom-

bre. En la zona subventricular las células

madre se localizan rodeando los ventrículos

y dan lugar a nuevas células que alcanzan el

bulbo olfatorio por una vía de migración ros-

tral. Una vez en el bulbo, se integran en las

capas granular y glomerular y se diferencian

en interneuronas6. Cuando se produce una

isquemia cerebral hay un aumento de la

neurogénesis en ambas zonas, tanto en la

SGZ del DG como en la SVZ7.

El proceso de la neurogénesis engloba

tres pasos y en cada uno de ellos actúan di-

ferentes mecanismos de regulación. El pri-

mer paso de la neurogénesis es el de la pro-

liferación de precursores y aquí participan

factores de crecimiento como el factor de

crecimiento de los fibroblastos (bFGF), el

factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el

factor neurotrófico derivado del cerebro

(BDNF); también participan otras moléculas

como neurotransmisores, hormonas, facto-

res de células madre, eritropoyetina (EPO),

inhibidores de caspasas, fármacos antiinfla-

matorios y la enzima TACE (enzima conver-

sora de TNF-α). El segundo paso de la neu-

rogénesis es la migración y aquí participan

factores quimiotróficos como son las inte-

grinas, las efrinas y las reelinas. El tercer y

último paso de la neurogénesis es la dife-

renciación, integración y supervivencia de

las células formadas, y en la regulación de

esta etapa participan los astrocitos8.

Dos procesos que están estrechamen-

te relacionados con la neurogénesis son la

vasculogénesis y la angiogénesis. La vascu-

logénesis se define como “el proceso de for-

mación de vasos sanguíneos a partir de cé-

lulas endoteliales progenitoras (EPC o angio-

blastos), las cuales migran y se diferencian

en células endoteliales”, mientras que la an-

giogénesis se define como “el proceso de

crecimiento de vasos ya formados a través

de la migración y proliferación de células en-

doteliales previamente diferenciadas”. Tanto

la angiogénesis como la vasculogénesis son

responsables de la neovascularización en el

tejido adulto y son procesos que están muy

relacionados con la neurogénesis; tanto es

así que se piensa que la neurogénesis tiene

que ir acompañada de angiogénesis para

que haya recuperación funcional del tejido9.

Los mecanismos moleculares que re-

gulan la neurogénesis endógena que se pro-

duce tras la isquemia cerebral se conocen

sólo en parte. Los genes que controlan la

proliferación, migración y diferenciación de

los precursores en la zona SVZ se están es-

tudiando. En este sentido, existe un trabajo

reciente en el que se utilizan ratones some-

tidos a una isquemia experimental median-

te la oclusión de la arteria cerebral media y,

empleando la técnica de microdisección

mediante captura con láser (LCM), que con-

siste en usar un haz de láser de baja energía

y una película especial de transferencia para

recoger proteínas que posteriormente se

31

Neurorrestauración tras la isquemiacerebral: viaje al futuro

analizan con microarrays, se estudia qué

genes implicados en la neurogénesis y en la

angiogénesis se modifican tras la isquemia

cerebral10. Así, se ha observado que existe

una serie de genes relacionados con células

madre, y otros genes relacionados con la

angiogénesis, que aumentan su expresión

en la zona SVZ tras la isquemia cerebral

experimental. Estos genes se encuentran

recogidos en las tablas I y II.

En un intento de estudiar con más de-

talle las proteínas que participan en la regu-

lación de la neurogénesis, se ha descrito la

implicación de la enzima TACE en la prolife-

ración celular que tiene lugar tras la is-

quemia experimental11. Ya se había demos-

trado hace algunos años la existencia de

TACE en el SNC y que se produce un aumen-

to en su expresión tras isquemia experi-

mental12. Ahora, se ha encontrado que tras

isquemia, la expresión de esta enzima au-

menta en las células madre de la SVZ (en

concreto, en los neuroblastos), y que su

inhibición reduce la migración de éstos. La

enzima TACE es una proteasa necesaria

para la activación de factores de crecimien-

to y citocinas y se sabe que algunas de

estas sustancias participan en el manteni-

miento de las células madre de la SVZ. Estos

datos apoyan fuertemente la implicación de

TACE en la neurogénesis tras isquemia y su

papel como modulador positivo de la proli-

feración celular que ocurre tras isquemia

cerebral. Este hecho abre una nueva vía en

el estudio de posibles fármacos modulado-

res de TACE que permitan una mejor recu-

peración funcional tras la isquemia.

Tabla I. Genes relacionados con células madre cuya expresión aumenta tras isquemia experimental en SVZ

(tomada de Liu et al., 2007)

Abreviatura Nombre del gen

Acvr1 Receptor de activina A, tipo 1 Acvr2 Receptor de activina IIAAcvrl1 Receptor de activina A, tipo II like 1Anf-EST Similar al precursor del péptido natriurético

atrial de ratónBmp10 Proteína 10 morfogénica del hueso Bmp8a Proteína 8a morfogénica del huesoBmp8b Proteína 8b morfogénica del huesoBmpr1a Receptor tipo 1A de la proteína morfogénica

del huesoBmpr1b Receptor tipo 1B de la proteína morfogénica

del huesoFgf15 Factor de crecimiento del fibroblasto 15Fgf8 Factor de crecimiento del fibroblasto 8Gdf2 Factor de diferenciación de crecimiento 2Gdf3 Factor de diferenciación de crecimiento 3Gdf5 Factor de diferenciación de crecimiento 5Ins1 Insulina IItgb3 Integrina β-3Isl1 Factor de transcripción Isl1Lif Factor inhibitorio de leucemiaNotch2 Homólogo 2 del gen NotchNotch3 Homólogo 3 del gen NotchPax6 Gen de caja 6Sox4 Gen 4 que contiene la caja SRY

Tabla II. Genes relacionados con angiogénesis,cuya expresión aumenta tras isquemia experimental en SVZ

(tomada de Liu et al., 2007)

Abreviatura Nombre del gen

Akt1 Oncogén homólogo viral de thymoma 1Angpt2 Angiopoyetina 2Ctfg Factor de crecimiento del tejido conectivoFgf1 Factor de crecimiento del fibroblasto 1Hgf Factor de crecimiento hepáticoNotch4 Homólogo 4 del gen NotchPtgs1 Prostaglandín endoperoxidasa sintetasa 1TGFb3 Factor de crecimiento transformante β-3Vegfb Factor de crecimiento endotelial vascular B

32

Conociendo más sobrela neurogénesis endógena

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Bibliografía

33

a neuroprotección farmacológica, ampliamente eficaz en modelos ex-

perimentales de isquemia cerebral, no ha demostrado un efecto bene-

ficioso en la clínica humana. Una reciente revisión estima que unos

1.000 compuestos con propiedades farmacológicas han sido testados

en modelos animales de infarto isquémico; de ellos, 114 se han utiliza-

do en ensayos clínicos y ninguno ha demostrado beneficio1. Asimismo,

la fibrinólisis, único tratamiento farmacológico disponible actualmente

para el ictus isquémico agudo, se emplea en un porcentaje inferior al

0,5% de los pacientes. Por todo ello, la búsqueda de nuevas opciones

terapéuticas es obligada. En este sentido, las células progenitoras endo-

teliales (CPE) son una estirpe de células madre adultas derivadas de la

médula ósea que poseen la capacidad de proliferación, migración y dife-

renciación hacia células del lumen de los vasos sanguíneos2. Se ha

sugerido que la concentración de CPE circulantes en sangre periférica

puede ser un marcador de riesgo cardiovascular y de la función endote-

lial3,4. El número de CPE es significativamente inferior y su actividad

migratoria menor en sujetos con elevado colesterol en suero, hiperten-

L

Abriendo la puerta a la terapia celular con

células progenitoras endoteliales

TOMÁS SOBRINO, ROGELIO LEIRA

Servicio de Neurología. Unidad de Ictus

Laboratorio de Investigación en Neurociencias Clínicas

Hospital Clínico Universitario.Universidad de Santiago de CompostelaSantiago de Compostela. La Coruña

The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke Is associated with good outcome

Sobrino T, Hurtado O, Moro MA, Rodríguez-Yáñez M, Castellanos M, Brea D, Moldes O, Blanco M, Arenillas JF, Leira R, Dávalos A, Lizasoain I, Castillo J.

Stroke. 2007; 38. En prensa.

Background and purpose: Increased circulating endothelial progenitor cells (EPCs) have been associated with a low cardiovascular risk andmay be involved in endothelial cell regeneration. The present study was designed to evaluate the prognostic value of EPCs in acute ischemicstroke. Methods: Forty eight patients with a first-ever non-lacunar ischemic stroke were prospectively included in the study within 12 hoursof symptoms onset. Stroke severity was evaluated by the NIHSS, and functional outcome was assessed at three months by the modified RankinScale (mRS). Infarct volume growth between admission and day 4-7 was measured on multiparametric magnetic resonance imaging. EPC colo-nies were defined as early outgrowth colony forming unit-endothelial cell (CFU-EC). The increment of CFU-EC was quantified during the firstweek and defined as the absolute difference between the number of CFU-EC at day 7 and admission. The influence of CFU-EC increase ongood functional outcome (mRS ≤ 2) and infarct growth was analyzed by logistic regression and linear models. Results: Patients with good out-come (n = 25) showed a higher CFU-EC increment during the first week (median [quartiles], 23 [11, 36] vs -3 [-7, 1], p < 0,0001) compared withpatients with poor outcome. CFU-EC increment ≥ 4 during the first week was associated with good functional outcome at 3 months (OR, 24,5;95% CI, 1,1 to 368,3; p = 0,007) after adjustment for baseline stroke severity, ischemic volume and thrombolytic treatment. For each unit incre-ase in the CFU-EC the mean reduction in the growth of infarct volume was 0,39 (0,03 to 0,76) cc (p = 0,033). Conclusion: The increase of cir-culating EPC after acute ischemic stroke is associated with good functional outcome and reduced infarct growth. These findings suggest thatEPC might participate in neurorepair after ischemic stroke.

34

Abriendo la puerta a la terapia celular con células...

sión y diabetes, así como en fumadores5,

todos ellos factores de riesgo cerebrovascu-

lar. También se han descrito reducciones en

los niveles sanguíneos de CPE en pacientes

con enfermedad coronaria6, diabetes7 e ic-

tus8. En modelos experimentales de isque-

mia se ha demostrado que las CPE median

procesos de neovascularización cerebral9.

Recientemente, los beneficios de la terapia

con CPE fueron demostrados en pacientes

con infarto agudo de miocardio10. Debido a

que las CPE están involucradas en procesos

de reparación vascular cerebral y que pue-

den constituir una posible diana terapéutica

en la isquemia cerebral, Sobrino et al. The

increase of circulating endothelial progeni-

tor cells after acute ischemic stroke is asso-

ciated with good outcome. Stroke 2007 (en

prensa) han testado la hipótesis de que las

CPEs podrían estar asociadas a una mejoría

del pronóstico funcional, así como a una re-

ducción del daño cerebral, en pacientes con

ictus isquémico agudo.

En el estudio se incluyeron 48 pacien-

tes (50% hombres, edad media 70,7 ± 10,1

años) con un primer episodio de ictus is-

quémico hemisférico, no lacunar, de menos

de 12 horas de evolución. Todos los pacien-

tes fueron incluidos en la Unidad de Ictus

del Hospital Clínico Universitario de Santia-

go de Compostela y tratados siguiendo las

guías para el diagnóstico y tratamiento del

ictus del Grupo de Estudio de Enfermeda-

des Cerebrovasculares de la Sociedad Espa-

ñola de Neurología11. Se valoró el grado de

afectación neurológica por la NIHSS (al in-

greso, 24 y 72 horas, séptimo día y a los tres

meses) y el pronóstico funcional por la Es-

cala de Rankin modificada (mRS) a los tres

meses. Existen diferentes metodologías, co-

mo la citometría de flujo o el cultivo celular,

para la cuantificación de la concentración

de CPE en sangre periférica. En este estu-

dio, las CPE fueron cuantificadas como “uni-

dades formadoras de colonias de células

progenitoras endoteliales” (UFC-CE) me-

diante técnicas de cultivo celular. Una UFC-

CE se define como “un núcleo central de

células redondeadas con células alargadas

en la periferia” (fig. 1). El número de UFC-CE

fue cuantificado al ingreso, al séptimo día y

a los tres meses; y el incremento del núme-

ro de UFC-CE durante la primera semana de

evolución fue definido como la diferencia

absoluta entre el número de UFC-CE el sép-

timo día y al ingreso.

Los resultados del estudio muestran

que los pacientes que presentaron buen

pronóstico a los tres meses, definido como

una puntuación mRS < 3, muestran un nú-

mero más elevado de UFC-CE el séptimo

día y un mayor incremento de UFC-CE du-

rante la primera semana de evolución, en

comparación con los pacientes con mal

pronóstico (mRS ≥ 3) (fig. 2). Numerosos

factores han sido identificados como mar-

cadores de mal pronóstico en el ictus isqué-

mico: la edad, la intensidad del déficit neu-

rológico al ingreso del paciente, la fiebre, la

hipertensión, los niveles elevados de gluco-

sa y fibrinógeno, la enfermedad cardiaca y

la elevación de la proteína C reactiva. Asi-

mismo, se ha demostrado que las CPE cir-

culantes se ven influenciadas, en gran me-

dida, por muchos de estos factores pronós-

Fig. 1. Unidad formadora de colonias de células progenitoras endotelia-les (UFC-CE) obtenida de un paciente con ictus isquémico agudo.

35

Neurorrestauración tras la isquemiacerebral: viaje al futuro

ticos5. Los datos de este estudio, después

de ser ajustados por los antecedentes de

hipertensión, PAS, temperatura corporal,

niveles de glucosa y fibrinógeno, así como

por la puntuación en la NIHSS al ingreso,

muestran que el incremento del número de

UFC-CE ≥ 4 durante la primera semana de

evolución se asocia independientemente

con el buen pronóstico a los tres meses.

Estos datos confirman que las CPE circulan-

tes en sangre periférica son un marcador

pronóstico en el ictus isquémico.

El hecho de que los pacientes con buen

pronóstico muestren un mayor número de

UFC-CE el séptimo día y a los tres meses,

pero no así al ingreso, sustenta la hipótesis

de que las CPE pueden mediar procesos cró-

nicos de neurorreparación, bien a través de

reparación endotelial o de neoangiogénesis.

Algunos tratamientos, como los fibrino-

líticos, podrían condicionar no sólo una res-

puesta beneficiosa inmediata, sino a más

largo plazo. Nuestro estudio plantea la hipó-

tesis del probable papel de la reperfusión en

el incremento del número de CPE. Los pa-

cientes que recibieron tratamiento fibrinolí-

tico mostraron un aumento significativo de

las CPE. Este incremento del número de

UFC-CE se manifestó igualmente en aque-

llos pacientes en los que se demostró una

recanalización ultrasonográfica a las 24 ho-

ras. De todos modos, el tratamiento fibrino-

lítico se asocia a un aumento del nivel de la

metaloproteasa de matriz extracelular 9

(MMP-9)12 y esta proteína es un potente es-

timulador de la liberación de las CPE13; por

ello, el incremento de marcadores molecula-

res asociados a la reperfusión, más que esta

misma, podría ser el responsable de la res-

puesta de las CPE. Esta hipótesis podría

coincidir con los resultados de nuestro estu-

dio, en los que el incremento de las CPE fue

independiente del tratamiento fibrinolítico.

En conclusión, el presente estudio de-

muestra que las CPE circulantes en sangre

periférica son un marcador de buen pronós-

tico en pacientes con ictus isquémico agu-

do. Los pacientes que presentan niveles

más altos de CPE muestran una mejoría del

déficit neurológico y tienen un mejor pro-

nóstico funcional a los tres meses. La fun-

ción de las CPE como una nueva herramien-

ta farmacológica, que mediaría procesos de

neurorreparación crónica en el ictus isqué-

mico, necesita ser explorada en el futuro,

pero es posible que se pueda conseguir,

bien sea por su estimulación endógena me-

diante factores de crecimiento o tratamien-

tos farmacológicos (tPA, estatinas) o a tra-

vés de su administración exógena.

Fig. 2. Perfil temporal del número de unidades formado-ras de colonias de células progenitoras endoteliales(UFC-CE) en pacientes con buen o mal pronóstico a lostres meses de evolución.

36

Abriendo la puerta a la terapia celular con células...

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Bibliografía

37

European Stroke Conference 2007

The top ten

Epidemiología

La situación actual respecto altratamiento del ictus fue analizada enmúltiples trabajos durante elcongreso, con escenarios muy diversosen función del país. Aunque endeterminadas regiones los datosmuestran altas tasas de atenciónespecializada y de tratamientotrombolítico, es necesario seguirtrabajando para alcanzar los objetivosestablecidos por la OMS, comomuestra el trabajo realizado por elcomité del EUSI1. Este estudio analizólas características de 886 hospitalesde 25 países europeos seleccionadosde forma aleatoria, en los que seestima que ingresaron un tercio de lospacientes europeos con ictus agudo.Los resultados muestran que menosdel 10% de los pacientes sonatendidos en hospitales consideradosóptimos para el tratamiento del ictus yel 40% ingresan en hospitales que nodisponen de los requisitos mínimos. Laatención especializada precoz sigue

siendo, hasta la actualidad, uno de lostratamientos más efectivos en lospacientes con ictus agudo, por lo quees importante que los profesionales dela salud, los políticos y la población engeneral reclamen la organización deuna atención adecuada.

Factores de riesgo

Respecto al estudio de factores deriesgo asociados a enfermedadvascular cerebral, cabe destacar variostrabajos que aportan datos útiles en lapráctica clínica. La presencia deanemia en el momento del ingreso2

(Hb < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dlen mujeres), así como la insuficienciarenal3 (FG ≤ 60 ml/min) en pacientescon ictus isquémico o hemorrágico seasocian a mayor mortalidad, peorestado funcional y mayor dependenciaal año. El síndrome metabólicoconfiere una mayor resistencia altratamiento trombolítico y se asocia apeor pronóstico, especialmente en

pacientes con ictus aterotrombóticos4.Además de otros factores clínicosampliamente estudiados como la edado la hiperglucemia, la anemia, lainsuficiencia renal y el síndromemetabólico parecen ser potentespredictores de mal pronóstico enpacientes con ictus.

Estudio genético

El estudio de polimorfismos asociadosa determinados mecanismosimplicados en la patología vascularcerebral es una de las áreas endesarrollo actualmente. La presenciade polimorfismos en el factor FXIII nose ha podido asociar con un mayorcrecimiento en las hemorragiascerebrales5. En cambio, undeterminado polimorfismo en el gende la aquaporina se ha asociado amayor riesgo de edema ytransformación hemorrágica enpacientes con ictus isquémico6. Ladetección de susceptibilidades

Seleccionar los trabajos más destacables de la 16th European Stroke Conference no es unatarea fácil, dada la amplia participación, la existencia de múltiples sesiones paralelas y el peligrode estar sesgado por intereses personales. Es importante destacar la alta participación de losgrupos españoles, con trabajos de gran calidad, innovación y creatividad científica. Debido a queesta revisión está dirigida especialmente a profesionales que ejercen su práctica diaria en elámbito asistencial, se han seleccionado los trabajos considerados de mayor impacto clínico,obviando estudios preliminares aunque prometedores con nuevos tratamientos o tecnologías.

Natalia Pérez de la OssaUnidad de Ictus. Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona, Barcelona.

38

1. Leys D, Ringelstein EB, Kaste M, Hacke W, on behalf of theEUSI executive committee. University of Lille, France.Facilities available in european hospitals treating strokepatients: results of the European Stroke Facilities Survey.

2. Schwartz R, Schwammenthal Y, Merzeliak O, Philips T, OrionD, Tanne D. Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel.Hemoglobin level and clinical outcome in patients withacute stroke.

3. Yahalom G, Schwartz R, Schwammenthal Y, Merzeliak O,Toashi M, Orion D, et al. Sheba Academic Center, Tel Hasho-

mer, Israel. Chronic kidney disease and clinical outcome inpatients with acute stroke.

4. Ispierto L, Arenillas JF, Millán M, Pérez de la Ossa N, DoradoL, Blanco M, et al. Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona,Spain. The metabolic syndrome is associated with a poorresponse to thrombolysis in stroke patients with acutemiddle cerebral artery occlusions.

5. Martí-Fábregas J, Borrel M, Cocho D, Tirado I, Querol LA,Suárez M, et al. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,Barcelona, Spain. FXIII Val34Leu polymorphism is not asso-

Bibliografía

genéticas ante un efectofisiopatológico concreto o ante larespuesta a un tratamiento es unprometedor campo que puede permitirmayor éxito de terapiasneuroprotectoras.

Tratamiento trombolítico

La búsqueda de técnicas trombolíticasmás eficaces y seguras es uno de losretos en el tratamiento del ictus agudo.Los resultados del estudio DIAS 2 (faseIII con desmoteplasa vs. placebobasándose en criterios de resonancia)7

no han sido los esperados y cierran unanueva opción terapéutica, pero variostrabajos presentados sobre el congresoaportan valiosa información en esteámbito. En un estudio multicéntricoque incluyó más de 500 pacientes conictus agudo estudiados mediante RMaguda se confirma que, a mayorvolumen de lesión en difusión, mayores el riesgo de transformaciónhemorrágica (≤ 10 ml: 2,1%; 10-25 ml:4,3%; 25-50 ml: 6,3%; 50-100 ml:7,4%; > 100 ml: 12,8%)8. El

tratamiento con una pauta alargada detPA endovenoso (0,8 mg/kg durante 90minutos, 10% en bolo) permite mayortasa de recanalización completa que lapauta habitual (28% vs. 14%) y mayorreducción del área de mismatch, comodemuestra un estudio randomizado en60 pacientes con ictus seleccionadosmediante RM9. La decisión deadministrar un trombolítico en funciónde criterios de RM ha demostrado seruna técnica segura si se tienen encuenta los factores radiológicosasociados a un mayor riesgo decomplicaciones. El desarrollo de nuevosfármacos, pautas de administración otécnicas combinadas sigue siendo unode los principales objetivos enneurología vascular actual.

Técnicas de neuroimagen

Varios trabajos se refirieron a laaplicación de técnicas de neuroimagenpara la valoración y el seguimiento dedeterminadas patologías. Comonovedad, cabe destacar un trabajoque utilizó el dúplex transcraneal para

monitorizar el crecimiento dehemorragias, mostrando una buenacorrelación con la TC craneal enhematomas lobares y profundos10.

Patología venosa

Un interesante estudio multicéntricomostró que el 10,7% de los pacientescon trombosis venosas sufren crisisepilépticas remotas, siendo lapresencia de hemorragia, las crisistempranas (< 15 días) y la presenciade focalidad motora los factoresasociados a un mayor riesgo dedesarrollar epilepsia tardíamente, porlo que se sugiere el tratamientoprofiláctico con anticomiciales en estegrupo de pacientes11.

El resumen de los trabajospresentados en la 16th EuropeanStroke Conference pueden consultarseen la revista Cerebrovascular Disease.2007: 23(Suppl 2).

39

ciated with hematoma enlargement patients with acuteintracerebral hemorrhage.

6. Castellanos M, Pérez de la Ossa N, Moldes O, Lizoasaín I,Serena J, Rodríguez R, et al. Hospital Joseph Trueta, Girona,Spain. A polymorphism in the 5' unstranslated region of theaquaporin 4 gene is related to parenchymal hemorrhage inpatients with acute ischemic stroke.

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8. Singer OC for the MR Stroke Study Group. Frankfurt, Ger-many. Risk assessment in acute stroke using diffusionweighted MRI prior to thrombolytic treatment.

9. Trouillas P, Hermier M, Nighoghossian N, Cakmak S, Mahag-

ne MH, Derex L, for the FRALYSE Investigators. University ofLyon, France. Results of the FRALYSE-MRI randomizedstudy: effect of the duration of RT-PA infusión on the reca-nalization rate and post-pre thrombolytic changes of DWI-PWI parameters.

10. Santamarina E, Delgado-Mederos R, Rubiera M, Delgado P,Maistera O, Ribó M, et al. Hospital Vall d'Hebrón, Barcelona,Spain. Transcranial duplex sonography for monitoring hype-racute intracranial hemorrhage.

11. Ferro JM, Vasconcelos J, Canhao P, Bousser MG, Stam J,Barinagarrementeria F, ISCTVT Investigators. Hospital deSanta María, Lisboa, Portugal. Remote seizures in acutecerebral vein and dural sinus thrombosis. Incidence andassociated conditions.