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Nuovi oppioidi:opportunita’ e prospettive terapeutiche nel dolore oncologico
Carla Ripamonti
Fondazione IRCCS
Istituto Tumori di Miloano
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PREVALENZA DEL DOLORE NEOPLASTICO
• Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi):
48% (range 38-100%)
• Prevalenza media in fase avanzata (27 studi):
74% (range 53-100%)
Hearn & Higginson, 2003
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PREVALENZA IN FUNZIONE DELLA SEDE DEL TUMORE
SEDE PRIMARIA INCIDENZA
Orofaringe 55-80 %
Colon-retto 45-95 %
pancreas 70-100%
Fegato e vie biliari 65-100%
Polmone 55-90%
Mammella 55-100%
SEDE PRIMARIA INCIDENZA
Utero, cervice e ovaio
40-100%
Prostata 55-100%
Tratto urinario 60-100%
Leucemia e linfoma 5-75%
Sarcomi e dolori primitivi ossei
75-90%
Loeser, 2002
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CAUSE DEL DOLORE NEOPLASTICO
CAUSA ESEMPIOConseguenza diretta del tumore
Coinvolgimento osseo, occlusione intestinale, compressione nervosa
Conseguenza indiretta
Infezioni, disturbi metabolici, occlusione venosa/linfatica
Conseguenza della terapia
Chirurgia, chemioterapia, radioterapia
Nessuna relazione con il tumore
Emicrania, neuropatia diabetica, sindromi miofasciali
Loeser, 2002
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SINDROMI ALGICHE E SITI ANATOMICI
2266 pazienti
4542 sindromi algiche anatomicamente distinte
30% dei pazienti 1 sede 39% dei pazienti 2 sedi
31% dei pazienti 3 sedi
Loeser, 2002
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INCIDENZA IN BASEAI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI
• Dol. nocicettivo “puro”(somatico o viscerale) 47 %
• Dol. neuropatico “puro” 8 %
• Dol. misto 42 %
Caraceni, 1999
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GRAVITÀ DEL DOLORE NEOPLASTICO
• MODERATO: 40-50 %
• SEVERO: 25-30 %
Ripamonti, 2004
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Combinazione
di ossicodone cloridrato
a rilascio rapido
e paracetamolo a dosi fisse
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I BENEFICI DELL’ASSOCIAZIONE
PER IL CONTROLLO DEL DOLORE
DA MODERATO A GRAVERiduzione dell’incidenza di effetti avversi dei due principi attivi,somministrati a dosi equianalgesiche in monoterapia
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IL CONTRIBUTO DELL’OSSICODONE
Assorbimento intestinalequasi completo
Maneggevolezza di conversionevs. morfina
Ridotta necessità di aggiustamenti posologici anche nell’anziano
Libertà posologica
Scelta elettiva nei pazienticon insufficienza renalee a rischio di
allucinazioni
87% di biodisponibilità per via orale nel paziente neoplastico
Ossicodone vs. morfina 1:1Morfina vs. ossicodone 2:1
Farmacocinetica scarsamente influenzata dall’età avanzata
Assenza di “effetto tetto”
Ridotta incidenza di allucinazioni
e di variazioni individualidella “clearance” renale
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IL CONTRIBUTO DEL PARACETAMOLOModulazione della trasmissione
antinocettivaLa base sinergica analgesica
Ridotto rischio di effetti tossici
Azione diretta sulle vie bulbospinali serotonino-
dipendentiRiduzione della
sensibilizzazione nocicettiva centrale
Assunzione totale di paracetamolo sotto la soglia
giornaliera (4 g/die) dei possibili effetti indesiderati
Azione specifica sulle ciclossigenasi
del sistema nervoso centralee periferico
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Il paracetamolo è dotato di spiccate proprietà analgesiche ed antipiretiche, conosciute ed utilizzate da oltre un secolo, con un profilo di efficacia e tollerabilità tale d’averne fatto uno dei farmaci più utilizzati al mondo per il trattamento del dolore.
L’eccellente profilo di efficacia e tollerabilità trova il proprio razionale scientifico nel peculiare meccanismo analgesico periferico e centrale.
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(Addendum al
dossier registrativo, 2003)
Concentrazioni plasmatiche medie di ossicodone da solo e combinato in Depalgos®
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(Addendum al dossier registrativo,
2003)
Concentrazioni plasmatiche medie di paracetamolo da solo e combinato in Depalgos®
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Ossicodone a rilascio controllato (RC)
La dissoluzione della superficie permette la liberazione iniziale (38% della dose)
La diffusione e la dissoluzione permettono una liberazione prolungata (62% della dose) Mandema et al. 1996
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Sistema di rilascio
• Quando le compresse vengono deglutite, entrano in contatto con i fluidi del tratto GI
• Esistono due meccanismi di liberazione di ossicodone:
• Dissoluzione
• Diffusione
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0,0
2,5 7,5
10
12,5
15
17,5
20
22,5
25 27,5
30 32,5
355,0
Con
cen
trazió
ne m
ed
ia
(ng
/mL
)
ore
Curtis et al. 1999
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Sistema di rilascio
Le compresse di ossicodone a RC devono essere deglutite intere e non devono essere triturate o masticate.
Ciò distrugge il meccanismo della liberazione prolungata, e può condurre ad un rapido assorbimento o ad un sovradosaggio di OSSICODONE
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Farmacocinetica
T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24 min) (monofasico)
Le compresse di ossicodone RC hanno un andamento bifasico:
Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 37 minuti
Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 6,2 ore
Mandema et al. 1996
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Farmacocinetica
Ossicodone a rilascio immediato 20 mg
OxyContin® 10 mg (2 compresse)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0,0
2,5
7,5
10 12,5
15 17,5 20 22,5
25 27,5
30 32,5
355,0
Con
cen
trazi
on
e m
ed
ia (
ng
/mL)
ore
• Biodisponibilità di ossicodone RC vs soluzione orale IR
Mandema et al. 1996
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Farmacocinetica
Livelli plasmatici stabili
Steady state
La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la stabilità nel giro di 24 h.
Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli plasmatici di ossicodone, significa che si può titolare rapidamente la dose con un prodotto da somministrare ogni 12 ore
Levy et al. 2001
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Farmacocinetica
• I livelli plasmatici permangono relativamente costanti durante tutto l’intervallo fra le somministrazioni
Confronto dei livelli plasmatici con una dose unica di ossicodone RC 10mg in condizioni
stabili
1
10
100
0 2 4.5 7 9.5 12
Ore* Scala ingrandita
Dose unicaCondizioni stabili
Con
cen
trazi
on
e
pla
sm
áti
ca (
ng
/mL)
Reder et al. 1996
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Farmacocinetica
L’assorbimento di ossicodone dalle
compresse di ossicodone RC non è condizionato
dagli alimenti
Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica
Benzinger et al. 1996
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Il Dolore Episodico Intenso - DEI
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Dolore da cancro
DOLORE DI BASE o CRONICO o PERSISTENTE durata 12 hr / die terapia analgesica ATC (dosi fisse a orari fissi)
DOLORE EPISODICO INTENSO o BREAKTHROUGH PAIN-BTP
episodi transitori di esacerbazione del dolore terapia analgesica “rescue” al bisogno
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Che cosa è il BTP?
Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore,
in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata
in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)
R.K. Portenoy, 1990
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AUTORE ANNO PREVALENZA AUTORE ANNO PREVALENZA
Portenoy 1990 65% Caraceni 1999 65%
Banning 1991 93% Portenoy 1999 51%
Bruera 1992 20% Zeppetella 2000 89%
Mercadante 1992 31% Swanwick 2001 93%
Ashby 1992 95% Nabal 2001 60%
Grond 1996 59% Fortner 2002 63%
Fine 1998 86% Gomez-Batiste 2002 41%
Petzke 1999 40% Hwang 2003 70%
Dolore Episodico Intenso
Prevalenza in pazienti oncologici(studi pubblicati, pazienti sia ricoverati che ambulatoriali)
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Dolore Persistente
Tempo
Controllo costante del dolore
Dolore Cronico - Trattamento
ATC - 1° somministrazione
Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI – non controllato
Dolore Persistente
Tempo
Dolore Episodico Intenso - Trattamento
ATC - 1° somministrazione
Dose fissa a orari fissi
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI
Over Medication
Terapia analgesica di base - ATC
Dolore Persistente
Tempo
Over Medication: trattamento inadeguato
Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI - Trattamento corretto
Trattamento “al bisogno”
Tempo
Terapia analgesica di base - ATC
Dolore Persistente
Terapia di base e terapia al bisogno
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Fentanil citrato orale transmucosale OTFCFentanil citrato orale transmucosale OTFC
![Page 32: Nuovi oppioidi:opportunita e prospettive terapeutiche nel dolore oncologico Carla Ripamonti Fondazione IRCCS Istituto Tumori di Miloano](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062404/5542eb4b497959361e8b8a27/html5/thumbnails/32.jpg)
ABSORPTION AND BIOAVAILABILITY
25% absorbed transmucosally (no first pass)
75% swallowed
50% first pass or not absorbed
25% absorbed
total availability 50%
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Buprenorfina
Agonista parziale sui recettori e antagonista sui recettori
25-30 più potente della morfina La durata dell’analgesia è di 6-9 ore per via
sublinguale
Somministrabile per via transdermica La depressione respiratoria causata dalla
buprenorfina non risponde al naloxone ma necessita di farmaci stimolanti il respiro (Doxapram: non in commercio in Italia)
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BUPRENORFINA TTS
Oppioide forte agonista parziale o agonista/antagonista
Ha effetto tetto ad alte dosi
Il sovradosaggio non è antagonizzato dal Naloxone
Lunga durata d’azione 6-9 ore
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Rilascio controllato del principio attivo
concentrazione plasmatica stabile
indipendente dall’assorbimento gastro-intestinale
Sistema a Matrice
Il farmaco è inglobato nella matrice polimerica
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Buprenorfina cerotto : i dosaggi
Buprenorfina cerotto 35 μg/ora 52.5 μg/ora 70 μg/ora
Dose di carico (mg) 20 30 40
Area contenente il 25 37 50principio attivo (cm2)
Velocità di rilascio 35 52.5 70del principio attivo
Dose giornaliera di 0.8 1.2 1.6Buprenorfina (mg)
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Buprenorfina cerotto : farmacocinetica
Concentrazione Minima efficace (MEC) di buprenorfina (dolore da moderato a grave): ~100 pg/ml
• Tempo necessario per raggiungere la MEC: 24 h con bupre 35 µg/ora 12 h con bupre 70 µg/ora
Emivita: ~30 ore (25-36)
Eliminazione: 1/3 renale – 2/3 epatica
Steady-state raggiunto dopo applicazione del terzo cerotto (9 giorni pari a 5-6 emivite)