o que considerar na terapia inicial de um paciente com lla
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O que considerar na terapia inicial de um paciente com LLA ?
Fabio Pires de Souza Santos
Hematologista
Hospital BP
Um complexo arsenal de ferramentas
Quimio
Anticorpos
TKI
TMO
CAR T Cells
RISCO
O que Considerar Antes, Durante e Após o
Tratamento da LLA ?
1. Caracteristicas do Paciente RISCO TOXICIDADE
• Idade
• Comorbidades
• Predisposição genética
2. Caracteristicas da Leucemia RISCO RECIDIVA
• Fenotipo
• Alterações Geneticas
• Resposta ao tratamento
RISCO DO PACIENTE
Idade e Prognóstico em LLA
100
1 432 50
25
50
75
0
45%
34%
23%
15%
44%
MRC UKALLXII/ECOG E2993 < 20
20-29
30-39
40-49
> 50
Tempo (Anos)
Po
rcen
tag
em
N=234
N=301
N=217
N=163
N=108
Rowe J et al, Blood 2005
Idade, Recidiva e Mortalidade em LLA
Huguet F et al, J Clin Oncol 2008
64%
25%
2%
47%
20%15%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Sobrevida Global Recidiva Mortalidade portoxicidade
15-45 anos
46-60 anos
Toxicidade Vincristina – Polimorfismo CEP72
Diouf B et al, JAMA 2015
RISCO DA DOENÇA
Escala de Risco Clínica em LLA do
Adulto – MRC/ECOG e GRAALL
Alto Risco – MRC/ECOG e GMALL Alto Risco – GRAALL 2003/2005
Idade ≥ 35 anos CNS+
Leucócitos ≥30.000/mm3 (LLA-B) Cariótipo Hipodiploidiabaixa/Quase triplóide
Leucócitos ≥100.000/mm3 (LLA-T) Cariótipo Complexo (5+anormalidades)
Sobrevida Global (5a) 29% t(v;11q23) ou gene fusão MLL
t(1;19) e/ou gene fusão E2A-PBX1
CD10-negativo e fenótipo imaturo
Leucócitos ≥30.000/mm3 (LLA-B)
Resistência a corticóide (D1)
Resistência a quimioterapia (D8)
Refratariedade após indução
Rowe J et al, Blood 2005, Beldjord K et al, Blood 2014
Alterações Citogenéticas em LLA do
Adulto
Dados extraidos de Moorman AV et al, Blood 2010
t(9;22)15%
t(4;11)4%
t(1;19)3%
t(8;14)7%
Hiperdiploide7%
Hipodiploide3%
Complexo7%
Outros28%
Normal26%
Prognóstico e Alterações Genético-
Moleculares
Risco Alteração Citogenética
Favorável • Hiperdiploidia alta (51-65 crom.)• Del(9q)• Mutação NOTCH1/FBXW7 (em LLA-T)
Intermediário Todas as outras
Desfavorável • t(9;22)(q34;q11)• t(4;11)(q21;q23)• Hipodiploidia baixa (30-39 crom.)• Quase Triploide (60-78 crom.)• Car. Complexo (5+ alterações)• Deleção IKZF1 (em LLA-B)• LLA Ph-like
Modificado de Moorman AV et al, Blood 2007
Deleção do IKZF1 e prognóstico em LLA-B
Ph-negativo em adultos
Moorman AV et al, J Clin Oncol 2012
Estudo Genético de 154 pacientes com LLA Ph-Like
(Roberts K et al, NEJM 2014)
CD20 em LLA
Positivo (≥ 20%) em 47% dos casos em adultos
Associado c/ pior sobrevida e maior recidiva
Thomas DA et al, Blood 2009
Imunofenotipagem em LLA-T – CD1a
Marks D et al, Blood 2009
64%
23%
39%
50%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Sobrevida Global Recidiva
CD1a-positivo
CD1a-negativo
LLA-ETP em Adultos(CD1a/CD8 neg, CD5 neg/fraco, positividade marcador mielóide [CD11b,
CD13, CD33, CD117] ou célula tronco [CD34, HLA-DR])
Jain N et al, Blood 2016
Doença Residual Mínima
Van Dongen JJM et al, Blood 2015
Doença Residual Minima
Técnicas convencionais
• PCR de junção IGH e TCR
• Citometria de Fluxo
• PCR de genes de fusão (ex.: BCR-ABL1)
• Next-Generation Sequencing
Utilidade
• Fator Prognóstico
• Monitoramento para detecção precoce recidiva
Impacto DRM na evolução da LLA
• Fator prognóstico
• Modificação tratamento
DRM por
Citometria
Fluxo –
Hyper-CVAD
Ravandi F et al, Br J Haematol 2015
GRAALL
2003/2005 –
Recidiva por
DRM em 6
semanas (PCR;
positivo ≥10-4)
Beldjord K et al, Blood 2014
Como Escolher Qual a Melhor Quimioterapia ?
Como Escolher o Protocolo de LLA ?
R1
Hemato
Hyper-CVAD GMALL
MRC/ECOG
CALGB
Etapas Essenciais Terapia LLA
INDUÇÃO
PR
OFI
LAX
IA S
NC
TMO
CONSOLIDAÇÃO
RE-INDUÇÃO
MANUTENÇÃO
Qual o esquema ideal ?
Diferentes esquemas taxas de remissão morfológica e
sobrevida semelhantes
Como melhorar ?
• Esquemas baseados em protocolos pediátricos melhora
recidiva
• Modificar intensidade das drogas conforme idade e
comorbidade melhora toxicidade
• Terapia alvo Anticorpos monoclonais, TKIs
• Erradicação da Doença Residual Minima Persistente
• Indicação precisa de TMO
LLA Adolescente – Regime Pediátrico vs
AdultoPais Estudo Idade No. % RC % SLE 5a
EUA CCG (P) 16-21 196 96 64
CALGB (A) 103 93 38
França FRALLE 93 (P) 15-20 77 94 67
LALA 94 (A) 100 83 41
Holanda DGOG (P) 15-18 47 98 69
HOVON (A) 44 91 34
Italia AIEOP (P) 14-18 150 94 80 (2a)
GIMEMA (A) 95 89 71 (2a)
Protocolo Pediátrico em Adultos c/ LLA-
GRAAL 2003
Huguet F et al, J Clin Oncol 2008
Sobrevida Global Risco Padrão (MRC/ECOG) em 3 anos: 76%
Uso de Rituximab em LLA CD20+
Maury S et al, N Engl J Med 2016
Protocolo para LLA Idoso – Mini-HCVD +
Inotuzumab + Rituximab
Kantarjian H et al, Lancet Oncol 2018
Tratamento de DRM-Positiva-Blinatumomab
aOverall survival not censoring at alloSCT and post-blinatumomab chemotherapy.
alloSCT = allogeneic stem cell transplantation; CI = confidence interval; MRD = minimal residual disease; NR = not reached.
Graphic adapted from Gökbuget N, et al; Blood.2018;131(14):1522-1531.
22 17 14 12 11 10 6 6 6 6 4 4 1 1 1 1 0 0 085 82 78 74 69 66 43 41 31 30 20 20 10 8 3 3 3 1 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
Study Month (Landmark Analysis Beginning on Study Day 45)
2:1:
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Number of Patients at Risk
Pro
bab
ilit
y o
f O
vera
ll S
urv
ival
Overall Survivala by MRD Response1 During Cycle 1
Median (95% CI) overall survival was 38.9 (33.7–NR) vs 12.5 (3.2–NR) months (P =
0.002) in patients with and without a complete MRD response in cycle 1, respectively
Consolidação c/ TCTH Alogênico
Modalidade de tratamento mais potente para
todos os pacientes com LLA
Menor incidência de recidiva efeito GVL
Única razão para não oferecer este tratamento p/
todos os pacientes são os risco significantes
associados com o procedimento
Avaliação RISCO:BENEFÍCIO
TMO em LLA: MRC/ECOG Trial
Goldstone AH et al, Blood 2008
TMO em LLA: MRC/ECOG Trial
Goldstone AH et al, Blood 2008
TMO em LLA: MRC/ECOG Trial
Goldstone AH et al, Blood 2008
TMO em LLA: GRAALL 2003/2005
Dhédin N et al, Blood 2015
Conclusão
Tratamento da LLA é extremamente complexo e deve considerar
fatores relacionados ao paciente e a doença para controle de risco
Avaliação adequada do risco idade, comorbidades, perfil
genético, marcadores fenotípicos
Esquemas quimioterápicos atuais funcionam como plataforma
para modificação e inclusão de novos agentes e estratégias
terapêuticas com o intuito de aumentar a cura desta doença