OFTALMOPATÍA DE GRAVES

Dra. Lorena ConejosIDIM

2015

� Robert Graves

� El primero en identificar la triada de bocio, bocio, palpitaciones y exoftalmospalpitaciones y exoftalmos

� Newly observed affection of the thyroid glandin females, fue publicado en el London Medical and Surgical Journal en 1835-

• Desorden autoinmune

• Manifestación extratiroidea más frecuente dela Enfermedad de Graves.

• Se presenta clínicamente en el 50% de los• Se presenta clínicamente en el 50% de lospacientes.

• Asciende al 70% si se tiene en cuenta laenfermedad subclínica, (diagnosticada porRMN o TAC).

EPIDEMIOLOGIA

� 25-50 años� Mujer/hombre 4:1• Generalmente bilateral, 15% unilateral.• 3-5% severa, con riesgo de pérdida de la

visiónvisión• Incidencia 16 mujeres o 3 varones cada

100000 personas/año

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

linfocitoslinfocitos

citokinas

antígeno común

TRAbTRAb

citokinasinflamatorias.

fibroblastosfibroblastos

glucosaminoglicanosglucosaminoglicanos

Tumefacción de los músculos

extraoculares y el tejido adiposo retroorbitario,

glándulas lagrimales y el tej conectivo

Bahn JCEM 2003

FACTORES MECÁNICOS

Engrosamiento de

GAG

Engrosamiento de músculos extraoculares

Expansión del tejido adiposo orbitario

Bahn NEJM 2010

Bahn NEJM 2010

HISTORIA NATURAL DE LA OG

Sig

no

s y

sín

tom

as

(se

ve

rid

ad

)

Sin tratamiento

Fase activa

Fase inactiva

Sig

no

s y

sín

tom

as

(se

ve

rid

ad

)

Tiempo 0.5-1.5 años

Cirugía

reconstructivaCon tratamiento

Tratamiento

inmunomodulador

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

� Epífora � Sensación de cuerpo

extraño, arenilla

� Retracción del párpado superior (>90%)

� Proptosis

Síntomas Signos

extraño, arenilla� Fotofobia � Dolor � Diplopia

� Inflamación y congestión de tejidos blandos periorbitarios

� Disfunción de músculos extraoculares

� Disfunción del nervio óptico

VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

Evaluación oftalmológica

Laboratorio Estudios por imágenes

Función

Actividad Severidad Severidad

Función tiroidea

Niveles de TRAb

EVALUACIÓN OFTALMOLÓGICA

� Agudeza visual� Visión de los colores� Evaluación de compromiso de tejidos blandos� Medición de retracción palpebral

Medición exoftalmos� Medición exoftalmos� Motilidad ocular� Evaluación de córnea� Presión intraocular� Fondo de ojo� Campo visual

ACTIVIDAD: (Clinical Activity Score-CAS)

CAS ≥3/7OG

Activa

VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:

VISA

� 1) V-Vision� 2) I- Inflammation� 3) S-Strabismus (motility restriction)� 4) A-Appearence/ expossure

� Score 20 --- > de 5 : tto mas agresivo

VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:

EVALUAR CADA 1-3 MESES LA PROGRESION

SEVERIDADCompromiso de tejidos blandos

Apertura palpebral

Proptosis

Motilidad ocular

EVALUANDO LA OG

Motilidad ocular

Compromiso de la córnea

Compromiso del nervio óptico

VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:

CALIDAD DE VIDA

COMPROMISO DE LA VISION

OG leve

OG con amenaza para la visión

•Neuropatía óptica distiroidea (DON)•Ruptura corneal.

OG moderada a severa•Retracción palpebral ≥2 mm•Compromiso moderado a severo de los tejidos blandos.•Exoftalmos ≥3 mm por encimade lo normal para raza y sexo,•Diplopía inconstante o constante.

OG leve•Retracción palpebral mínima (<2 mm)•Compromiso leve de los tejidos blandos•Exoftalmos <3 mm porencima de lo normal para razay sexo•Diplopía ausente o transitoria•Exposición corneal que responde a lubricantes EUGOGO Consensus Statement EJE 158:273–285, 2008

Factores de riesgo de desarrollo o

Factores genéticos

Sexo

Niveles de TRAb

Tabaquismo

de desarrollo o progresión de OG

Edad

Raza

Disfunción tiroidea

Tratamiento del hipertiroidismo

con 131I

FACTORES DE RIESGO NO MODIFICABLES

� Genética: HLA-DR3, CTLA-4, IL-1, TSHR.

� Sexo: � Mujeres: más frecuente.

Hombres: más severa� Hombres: más severa

� Raza: caucásicos> asiáticos� Ancianos

TABAQUISMO Y OG

� Factor de riesgo para:� -Desarrollo de novo� -Deterioro de OG preexistente � OR 1.9-20

� Relación entre Nº de cigarrillos fumados por día

� Efectividad de los tratamientos atenuada� Riesgo aumntado de desarrollo o

deterioro OG luego de I 131.Thornton et al Eye 21:1135–1145, 2007.

TABAQUISMO Y OG

TBQ

Hipoxia Radicales libres del oxígeno

Nicotina y humo

↑ síntesis GAG en fibroblastos

orbitarios

↓receptor soluble de IL-1

↑ IL-1

↑ citoquinas

↑ adipogénesis

Recomendar y apoyar activamente a los pacientes

para abandonar el tabaquismo

NIVELES DE TRAB

OG leve OG severa

Eckstein et al JCEM 91: 3464–3470, 2006

DISFUNCIÓN TIROIDEA

Hipertiroidismo Hipotiroidismo

Autor Hallazgos

Prummel 1989 Mejora de la OG luego de restablecer eutiroidismo con antitiroideos

Prummel 1990 Mayor proporcion de hipertiroidismo no controlado en pacientes con OG moderada a severa que en aquéllos con OG leve

Karlsson 1989 Desarrollo de OG durante hipotiroidismo no controlado

Tallstedt 1994 Menor progresión de OG luego de 131I si se corrige rápidamente el hipotiroidismo

MANEJO DEL HIPERTIROIDISMOEN PRESENCIA DE OG

MANEJO DEL HIPERTIROIDISMO Y LA OG

� EUGOGO: restablecer y mantener el eutiroidismo.

� Sin embargo, no hay posición clara con respecto de si se debe adoptar un respecto de si se debe adoptar un tratamiento más conservador (antitiroideos) o si se debe tomar una conducta más agresiva (tiroidectomía, radioyodo).

DROGAS ANTITIROIDEAS

�Beneficio indirecto por restauración del eutiroidismo y por disminución de los niveles de TRAb.�No riesgo de radiación.�No riesgo anestésico o quirúrgico.�No hipotiroidismo permanente

�Alta tasa de recurrencia (>50%).�Necesidad de control frecuente.�Efectos adversos leves comunes (5-10%).�Riesgo de efectos adversos potencialmente letales.�Mayor riesgo de recidiva en pacientes con OG severa.

VARIACIÓN DE TRAB SEGÚN TRATAMIENTO

Laurberg EJE 2008,158: 69–75

RESPUESTA A ANTITIROIDEOS Y SEVERIDADDE OG

60%

70%

80%

90%

100%

Ta

sa

de

re

mis

ión

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

OG Leve OG Severa

Ta

sa

de

re

mis

ión

Eckstein Clin Endocrinol 2007

CIRUGÍA

�No afecta el curso de la OG.�Tratamiento definitivo de la EG.

�Necesidad de internación.�Riesgo anestésico y quirúrgico.�Tratamiento definitivo de la EG.

�No riesgo por radiación.�Rápida normalización del hipertiroidismo.

�Riesgo anestésico y quirúrgico.�Hipoparatiroidismo (1-2%).�Lesión del recurrente (1-2%)�Riesgo de sangrado, infección.�Hipotiroidismo postquirúrgico.

La tiroidectomía no es un tratamiento que modifique el

curso de la enfermedad.

No hay diferencias entre tiroidectomía subtotal o total sobre la evolución de la OG.

TERAPIA CON YODO RADIOACTIVO

�Tratamiento definitivo de la EG.�Control de hipertiroidismo en 50-90% con una dosis.

�Potencial riesgo por radiación.�Adherencia a pautas de aislamiento.90% con una dosis.

�Normaliza tamaño tiroideo.

�No riesgo quirúrgico o anestésico.�Bajo costo.�Efectos adversos poco frecuentes, leves y transitorios.

aislamiento.�Hipotiroidismo

Riesgo de desarrollo o progresión de OG en 15-20% de los pacientes.

Archarya et al Clin Endocrinol 69,943-950, 2008

TERAPIA CON IODO RADIOACTIVO

Factores de riesgo para

Tabaquismo Altos niveles de TRAb

Factores de riesgo para progresión de OG post I

131

Severidad del hipertiroidismo

Hipotiroidismo post 131I

Tanda Clin Endocrinol 2008

HIPOTIROIDISMO POST 131I

� La terapia temprana con LT4 (2 semanas luego de la dosis) puede disminuir este riesgo. (Tallstedt EJE 1994; Perros JCEM 2005)

La presencia de hipotiroidismo en la primera � La presencia de hipotiroidismo en la primera evaluación de la función tiroidea post dosis es un fuerte predictor de evolución adversa de la OG (OR 3.3). (Stan Thyroid 2013, 23:620-5)

Restaurar

la dosis de I

Restaurar rápidamente el

eutiroidismo luego de la dosis de 131I

¿Se puede prevenir la progresión de la OG luego del tratamiento con 131I?del tratamiento con 131I?

Profilaxis con corticoides

PROFILAXIS CON CORTICOIDES ORALES

Autor Tipo de esteroide Dosis Momento

de inicio Duración Resultados

Bartalena1989

Prednisona 0.4-0.5 mg/kg por 1 mes, ↓ gradual 3 meses

2-3 d luegodel 131I

4 meses 52% mejoría48% sincambios

Gamstedt1991

Betametasona 6 mg/d por 5 d y luego descenso gradual

3 semanas antes de 131I

7 semanas

0% progresión

gradual

Vaisman1997

Prednisona 0.5 mg/kg por 1 mes, ↓ gradual 3 meses

Día del 131I 4 meses Evolución menos favorable en los no tratados

Bartalena1998

Prednisona 0.4-0.5 mg/kg por 1 mes, ↓ gradual 2 meses

2-3 d luego del 131I

3 meses 67% mejoría0% progresión

Lai 2010 Prednisona Bajas dosis 0.2 mg/kg vs dosis más altas 0.3-0.5 mg/kg

1 d luego del 131I

6 semanas

Bajas dosis igual de efectivas

PROFILAXIS CON CORTICOIDESORALES EN OG� La dosis, momento de inicio y duración del

tratamiento no están bien definidos.� Prednisona 0.3-0.5 mg/kg 2-3 d luego del

131I por 3 meses, con disminución gradual de la dosis inicial. de la dosis inicial.

� Dosis menores por períodos más cortos serían probablemente efectivas.

� Sin efectos adversos significativos.

EUGOGO Consensus Statement EJE 2008Ponto Thyroid 2010

TERAPIA CON RADIOYODO PARA LA ENFERMEDAD DE GRAVES

Oftalmopatía• Activa

• Leve con factores de riesgo

Oftalmopatía•Inactiva

Leve sin factores de • Leve con factores de riesgo (tabaquismo, altos niveles de TRAb, hipertiroidismo severo, >60 años, sexo masculino)

•Moderada a severa

• Leve sin factores de riesgo

Profilaxis con corticoides

No profilaxis con corticoides

Adaptado de Ponto et al Thyroid 20:785, 2010

TRATAMIENTO DE LA OG TRATAMIENTO DE LA OG

MEDIDAS GENERALES

� Restaurar el eutiroidismo� Abandonar el tabaquismo� Lubricantes � Ungüentos lubricantes por la noche si

exposición corneal.exposición corneal.� Prismas en estrabismo

EUGOGO Consensus Statement EJE 158:273–285, 2008

OG LEVE

� Medidas generales.� Lagrimas artificiales� Anteojos de sol� “Wait and see”

Toxina botulinica� Toxina botulinica� Mullerectomia

� Selenio 200 ug/d por 6 m

Marcocci NEJM 2011

OG MODERADA A SEVERA

GLUCOCORTICOIDES

� Efecto antiinflamatorio� Efecto inmunosupresor� Interfiere con función de LT y LB� Disminuye el reclutamiento de monocitos y

macrófagosmacrófagos� Inhibe la liberación de mediadores

inflamatorios (citoquinas, prostaglandinas) � Disminuye la síntesis y secreción de GAG por

fibroblastos orbitarios.� Efecto beneficioso en compromiso de tejidos

blandos, agudeza visual, motilidad.� TBQ disminuye su efectividad.

GC ORALES

� Prednisona 1 mg/kg/d de inicio � Disminución gradual hasta suspender luego

de 4-5 meses. � Respuesta general del 30-60%.� Es frecuente la recurrencia de los síntomas � Es frecuente la recurrencia de los síntomas

luego de la suspensión o cuando se baja la dosis.

� Asociada a efectos adversos (apariencia cushingoide, aumento de peso, HTA, DBT, deletéreos, osteoporosis).

EUGOGO Consensus Statement EJE 158:273–285, 2008Marcocci BEEM 2012

Glucocorticoides

Sistémicos Locales

Vía oral Vía endovenosa

70%

80%

Po

rce

nta

je d

e p

aci

en

tes

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Vía oral Vía endovenosa

Local

Po

rce

nta

je d

e p

aci

en

tes

Respondedores

No respondedores

GC EN PULSOS EV EN OG MOD A SEVERA

� Tasa de respuesta general ~80%.

EUGOGO Classification, Assessment and Management, 2015

GC EN PULSOS EV

� Riesgo de potenciales efectos adversos serios en 0.8% de los casos.

� Complicaciones cardio y cerebrovasculares.� Falla hepática aguda.

Hepatitis autoinmune.� Hepatitis autoinmune.� Eventos fatales reportados en pacientes que

recibieron dosis diarias o alternadas altas (1 g/d) y con dosis acumuladas mayores a 8 g.

OG moderada a severa y activa

Considerar pulsos de altas dosis de GC EV

Contraindicaciones Sin contraindicacionesContraindicaciones

�Hepatitis reciente�Disfunción hepática (enzimas 4-5 veces por encima de lo normal)�Morbilidad cardiovascular�HTA severa�DBT no controlada�Glaucoma

Sin contraindicaciones

�Metilprednisolona 500 mg/sem 6 sem y 250 mg/sem6 sem�Dosis acumulada <8 g�Monitorear función hepática, glucemia, ionograma, presión arterial.

RADIOTERAPIA ORBITARIA

� Efectos antiinflamatorios inespecíficos.� Radiosensibilidad de los linfocitos que

infiltran los tejidos orbitarios.� Tasa de respuesta del 60%.

Eficacia principal en motilidad ocular, y en � Eficacia principal en motilidad ocular, y en menor medida en tejidos blandos.

� Poca respuesta de exoftalmos, retracción palpebral.

EUGOGO Classification, Assessment and Management, 2015

RADIOTERAPIA ORBITARIA

� Dosis acumulada de 20 Gy, fraccionada en 10 dosis diarias por 2 semanas.

� El tratamiento combinado de RT con GC orales parece ser más efectivo

� Efectos adversos poco frecuentes.

� Evitar en menores de 35 años, HTA severa o retinopatía diabética .

TRATAMIENTO DE LA NEUROPATÍA ÓPTICADISTIROIDEA

� Altas dosis de GC EV.

� Metilprednisolona 1 g/día EV por 3 días consecutivos.

� Respuesta pobre o ausente en 1-2 semanas: descompresión orbitaria.

CIRUGÍA PARA OG

� 1º descompresión orbitaria.� 2º cirugía del estrabismo.� 3º cirugía de párpados.� La cirugía rehabilitante sólo debe realizarse

en pacientes con OG inactiva por al menos 6 en pacientes con OG inactiva por al menos 6 meses.

Pacientes con OG

• Restaurar eutiroidismo• Abandonar TBQ• Medidas locales

OG leve OG moderada-severa OG con amenaza a la visión (DON)

Medidas locales

Wait and seeProgresión Activa Inactiva

GC EV

Pobre respuesta Wait and see

Estable e inactiva

Cx rehabilitante (si necesaria)

GC EV +/-RT

Estable e inactiva

Cxrehabili-

tante

Pobre respuesta (2 sem)

Descompresión orbitaria

Activa

GC EV +/-RT

Estable e inactiva

Cx rehabili-tante

NUEVOS TRATAMIENTOS

Bahn NEJM 2010

NUEVOS TRATAMIENTOS: RITUXIMAB

Mitchell Clin Endocrinol 2013

J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 422–431

EVALUACION DEL CAS

J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 422–431

100% RTX 69% MP iv

NIVELES DE TRAB

MUCHAS GRACIAS

MUCHAS GRACIAS