Onychomycosis: Current and Investigational TherapiesAm J Orthop. 2014 December;94(6):E21-E24.Shari R. Lipner, MD, PhD; Richard K. Scher, MD

From the Weill Cornell Medical College, New York, New York.

Dr. Lipner reports no conflict of interest. Dr. Scher is a consultant, investigator, and speaker for Galderma Laboratories, LP; Medimetriks Pharmaceuticals, Inc; Meiji Seika Pharma; MOE Medical Devices; Topica Pharmaceuticals Inc; and Valeant Pharmaceuticals International, Inc.Correspondence: Shari R. Lipner, MD, PhD, 1305 York Ave, 9th Floor, New York, NY 10021 (shl9032@med.cornell.edu).

Onychomycosis adalah infeksi jamur dari lempeng kuku oleh dermatofit, ragi, dan jamur nondermatophyte. Ini adalah masalah umum dengan prevalensi 10% sampai 12% di States.1,2 Serikat Presentasi klinis onikomikosis ditunjukkan pada Gambar tersebut. Meskipun beberapa pasien mungkin memiliki kasus tanpa gejala ringan onikomikosis dan tidak menanyakan tentang pengobatan, banyak orang akan memiliki kasus yang lebih maju, yang mengalami rasa sakit dan ketidaknyamanan, infeksi sekunder, penampilan menarik, atau masalah melakukan fungsi sehari-hari. Tujuan pengobatan onikomikosis adalah untuk menghilangkan jamur, jika mungkin, yang biasanya mengembalikan kuku ke keadaan normal ketika sepenuhnya tumbuh. Pasien harus diberitahu bahwa itu adalah proses panjang yang mungkin memakan waktu 6 bulan atau lebih untuk kuku dan 12 sampai 18 bulan untuk kuku kaki. Perkiraan ini didasarkan pada tingkat pertumbuhan 2 sampai 3 mm per bulan untuk kuku dan 1 sampai 2 mm per bulan untuk Kuku toenails.3 tumbuh tercepat selama tahun-tahun remaja dan lambat turun dengan bertambahnya age.4 Perlu dicatat bahwa kasus-kasus lanjutan dari onikomikosis mempengaruhi matriks kuku dapat menyebabkan jaringan parut permanen; Oleh karena itu, unit kuku mungkin masih muncul distrofi setelah organisme penyebab dihilangkan. The Food and Drug Administration (FDA) mendefinisikan obat lengkap sebagai persiapan kalium hidroksida negatif dan budaya jamur negatif ditambah penampilan normal kuku.

Pengobatan onikomikosis menimbulkan sejumlah tantangan. Pertama, hiperkeratosis dan massa jamur dapat membatasi pengiriman obat topikal dan sistemik terhadap sumber infeksi. Selain itu, tingginya tingkat kekambuhan dan infeksi ulang setelah pengobatan mungkin karena hifa sisa atau spores.5 Selanjutnya, panjang diperpanjang batas pengobatan kepatuhan pasien dan banyak pasien tidak bersedia untuk mengorbankan memakai kosmetik kuku selama beberapa perawatan.

Presentasi klinis onikomikosis. Kuku besar memiliki warna kuning lempeng kuku, ridging, dan hiperkeratosis subungual.

Ada 4 kelas disetujui obat antijamur untuk pengobatan onikomikosis: allylamines, azoles, Morpholine, dan hydroxypyridinones.6 The allylamines (misalnya, terbinafine) menghambat squalene epoxidase.7 terbinafine oral (250 mg per hari) diambil selama 6 minggu untuk kuku dan 12 minggu untuk kuku kaki dianggap preferensi pengobatan sistemik saat ini di onikomikosis therapy8 dengan tingkat kesembuhan lengkap dalam studi 12-minggu sekitar 38% 9 dan 49% .10

Kelas kedua obat adalah azoles, yang menghambat lanosterol 14a-demethylase, langkah dalam biosintesis ergosterol pathway.6 Dua anggota kelas ini yang banyak digunakan dalam mengobati onikomikosis adalah itraconazole11 lisan dan off-label fluconazole.12 lisan yang telah disetujui dosis untuk itraconazole oral 200 mg setiap hari selama 3 bulan (atau rejimen pulsa alternatif) dengan tingkat kesembuhan lengkap dilaporkan 14% .11 Meskipun flukonazol tidak disetujui FDA untuk pengobatan onikomikosis di Amerika Serikat, digunakan secara luas di negara-negara lain dan sampai batas tertentu dari label di Amerika Serikat. Dalam sebuah studi dari 362 pasien dengan onikomikosis diobati dengan flukonazol lisan, tingkat kesembuhan lengkap adalah 48% pada pasien yang menerima 450 mg mingguan, 46% pada mereka yang menerima 300 mg mingguan, dan 37% pada mereka yang menerima 150 mg mingguan hingga 9 months.12 perlu dicatat bahwa beberapa antijamur triazol lisan, yaitu albaconazole, 13 posaconazole, 14 dan ravuconazole, 15 telah mengalami fase 1 dan 2 penelitian untuk pengobatan onikomikosis dan telah menunjukkan beberapa keberhasilan.

Kelas lain dari antijamur adalah Morpholine termasuk Amorolfine topikal, yang telah disetujui untuk digunakan di Eropa tetapi tidak di North America.16 Amorolfine menghambat D14 reduktase dan D7-D8 isomerase, sehingga depleting ergosterol.17 Dalam satu studi terkontrol acak, kombinasi Amorolfine lacquer kuku dan terbinafine oral dibandingkan dengan terbinafine oral saja menghasilkan tingkat kesembuhan klinis yang lebih tinggi dengan kombinasi (59,2% vs 46%); angka kesembuhan lengkap tidak reported.16

Akhirnya, kelas hydroxypyridinone termasuk ciclopirox topikal, yang memiliki mekanisme kurang dipahami tindakan tetapi mungkin melibatkan khelasi besi atau oksidatif damage.18,19 Ciclopirox lacquer kuku 8% telah disetujui oleh FDA pada tahun 1999 dan telah melaporkan tingkat kesembuhan lengkap 5,5% 8,5% dengan debridement.20 kuku bulanan

Berdasarkan khasiat miskin banyak perawatan yang tersedia saat ini dan program pengobatan memakan waktu, jelas bahwa ada kebutuhan untuk terapi alternatif dan novel. Telah ada penekanan lebih besar pada agen topikal karena profil efek samping yang lebih menguntungkan dan risiko yang lebih rendah untuk interaksi obat-obat. Meskipun ada banyak agen untuk pengobatan onikomikosis saat ini dalam pembangunan, banyak yang dalam studi in vitro atau fase 1 dan 2 penelitian. Namun,

kami akan fokus pada obat yang lebih jauh dalam fase 3 studi dan orang-orang yang baru-baru ini disetujui FDA.

Efinaconazole adalah anggota dari kelas azole obat dan telah menyelesaikan 2 tahap 3 uji klinis (studi 1, N = 870; belajar 2, N = 785) .21 Pasien dalam 2 penelitian secara acak menerima baik solusi kuku efinaconazole 10% atau kendaraan selama 48 minggu diikuti dengan periode washout 4 minggu. Tingkat kesembuhan lengkap dalam 2 penelitian yang 17,8% dan 15,2% pada kelompok perlakuan dan 3,3% dan 5,5% pada kelompok kontrol. Tingkat kesembuhan mikologi adalah 55,2% dan 53,4% pada kelompok perlakuan dan 16,8% dan 16,9% pada kelompok kontrol. Profil efek samping minimal, dengan efek samping yang paling umum adalah aplikasi-situs dermatitis dan vesiculation, yang tidak jauh lebih tinggi pada kelompok perlakuan dibandingkan kontrol group.21 Efinaconazole menerima persetujuan FDA untuk pengobatan kuku onikomikosis pada Juni 2014 .

Ada beberapa perbedaan mencolok antara ciclopirox dan efinaconazole yang dapat meningkatkan kepatuhan pasien dengan kedua. Pertama, pengobatan dengan ciclopirox termasuk debridement kuku bulanan, yang tidak diperlukan dengan efinaconazole. Kedua, meskipun ciclopirox lacquer harus dikeluarkan mingguan, efinaconazole adalah solusi, sehingga tidak ada penghapusan diperlukan.

Solusi Terbinafine kuku (TNS) adalah anggota dari kelas allylamine dan telah menyelesaikan tahap 3 trials.22 klinis Tiga studi-2 kendaraan dikendalikan dan 1 pembanding yang aktif dilakukan. Yang pertama dibandingkan TNS dan kendaraan, baik diterapkan setiap hari selama 24 minggu; studi kedua mengulangi hal yang sama selama 48 minggu; dan studi ketiga dibandingkan TNS untuk Amorolfine lacquer kuku 5% setiap hari selama 48 minggu. Hasil terbaik untuk menyembuhkan lengkap dicapai dengan TNS selama 48 minggu dalam penelitian kendaraan yang dikendalikan dengan tingkat 2,2% dibandingkan 0%. Para penulis juga menyimpulkan TNS tidak lebih efektif daripada Amorolfine, seperti tingkat kesembuhan lengkap adalah 1,2% untuk TNS dan 0,96% untuk Amorolfine. Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, nasopharyngitis, dan influenza.22

Tavaborole adalah anggota dari kelas benzoxaborole baru, yang menghambat sintesis protein dengan membentuk aduk dengan RNA aminoasil transfer synthetase.23 Solusi topikal direkayasa telah ditingkatkan penetrasi melalui lempeng kuku. Dalam studi vitro menunjukkan penetrasi yang lebih baik dari kedua ciclopirox dan amorolfine.24 Dua fase identik 3 secara acak, double-blind, studi kendaraan yang dikendalikan diselesaikan melibatkan 1.197 pasien yang dirawat dengan larutan topikal tavaborole 5% setiap hari dibandingkan dengan kendaraan selama 48 minggu diikuti oleh periode washout 4 minggu dengan menjanjikan results.25 insiden efek samping terkait pengobatan adalah sebanding dengan kendaraan. Efek samping yang paling umum adalah pengelupasan kulit, eritema, dan dermatitis, semua yang terjadi pada aplikasi site.25 Tavaborole telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan kuku onikomikosis di Juli 2014.

Luliconazole adalah anggota dari kelas azole dan fase 2b / 3 uji klinis dengan larutan 10% melibatkan 334 pasien selesai pada Juni 2.013,26 Hasil dari uji coba ini diharapkan pada awal 2015.

Laser adalah daerah berkembang untuk terapi onikomikosis dan banding berasal dari kemampuan mereka untuk selektif memberikan energi ke jaringan target, sehingga menghindari efek samping sistemik. Sejak 2010, FDA telah menyetujui berbagai perangkat laser untuk perbaikan kosmetik sementara onikomikosis, yang semuanya Nd: YAG 1064-nm lasers.27,28 Itu sebelumnya berpikir bahwa mekanisme kerja untuk efek fungisida dicapai dengan panas , 29 namun baru in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa jumlah waktu dan tingkat panas yang dibutuhkan untuk membunuh Trichophyton rubrum tidak akan ditoleransi untuk patients.30 Meskipun mekanisme kerja kurang dipahami, beberapa uji klinis telah menunjukkan keberhasilan menggunakan Nd: YAG 1064 nm laser untuk pengobatan onikomikosis. Namun, dalam sebuah studi dari 8 pasien yang diobati dengan Nd: YAG 1064 nm laser untuk 5 sesi pengobatan, tidak punya mikologi atau kesembuhan klinis dan hanya ada perbaikan klinis ringan. Selain itu, sebagian besar pasien mengalami nyeri dan terbakar selama perawatan membutuhkan banyak breaks.30 singkat Meski belum disetujui FDA untuk pengobatan onikomikosis, jenis laser saat ini sedang dipelajari, termasuk CO2, dioda dekat-inframerah, dan femtosecond-inframerah Laser systems.3

Terapi Plasma merupakan daerah berkembang untuk pengobatan onikomikosis. Plasma terbukti fungisida untuk T rubrum dalam model in vitro (MOE Alat Kesehatan, komunikasi tertulis, Juli 2012), dan percobaan klinis untuk mengevaluasi keamanan, ketahanan, dan khasiat plasma pada subyek manusia sedang berlangsung (terdaftar di Maret 22, 2013, di www.clinicaltrials.gov dengan identifier NCT01819051).

Onychomycosis adalah masalah umum yang meningkatkan prevalensi dengan usia lanjut. Terbinafine oral dianggap pengobatan lini pertama pada saat ini dalam time.31 Dua agen topikal baru, efinaconazole dan tavaborole, baru-baru ini disetujui FDA dan dapat digunakan untuk pengobatan kuku onikomikosis tanpa perlu debridement kuku. Nd: YAG laser telah menunjukkan beberapa janji dalam studi klinis sebelumnya tapi tidak efektif dalam penelitian yang lebih baru.