oncology review kopf- & halstumoren · 2019. 10. 1. · mukositis oral 2 (6,9) 15 (51,7) 7...
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Oncology Review Kopf- & Halstumoren Prof. Dr. med. Peter Brossart Technische Universität Bonn
MEDtalks Germany 2019 | 2
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Oncology Review Kopf- & Halstumoren 1. Neo-, Adjuvante Therapie, localy advanced
LBA 65: DOUBLE-BLIND RANDOMIZED PHASE II RESULTS COMPARING CONCURRENT HIGH-DOSE CISPLATIN CHEMORRADIATION (CRT) PLUS DEBIO 1143 OR PLACEBO IN HIGH-RISK PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): A GORTEC STUDY.
J. Bourhis et al., Lausanne, Schweiz. Hintergrund
Debio 1143:
Antagonist des ”Inhibitor of Apoptosis Proteins” (IAP)
Steigerung der Antitumoraktivität von Cisplatin und Strahlentherapie (RT) durch einen strahlensensibilisierenden Effekt
Vermittlung über Caspaseaktivierung und TNFα-, IFNγ-, CD8 + T-Zell-abhängigen Signalwegen
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
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Kopf- & Halstumoren | Studiendesign Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie
GORTEC-Gruppe
Vergleich: Wirksamkeit
und Sicherheit
Geeignete Patienten
19 Standorte in Frankreich und der Schweiz
• Debio 1143 200 mg/Tag (A), 1x täglich oral D1–14 q3w (3 Zyklen) • Mit passendem Placebo (B) • Bei Zugabe zur standardisierten hochdosierten CRT
• Lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses (SCCHN)
• Starker Raucher
Data Cut-Off Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren
ESMO 2019, J. Bourhis et al., LBA65 DOUBLE-BLIND RANDOMIZED PHASE II RESULTS COMPARING CONCURRENT HIGH-DOSE CISPLATIN CHEMORRADIATION (CRT) PLUS DEBIO 1143 OR PLACEBO IN HIGH-RISK PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): A GORTEC STUDY.
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Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Ergebnis
Randomisierte // Behandelte Patienten 96 // 95 (A: 48, B: 47)
Durchschnittsalter // Männliche Patienten 58 Jahre // 81%
ECOG 0 // Stadium IV 56% // 84%
Oropharynx primär 67% (88% HPV p16-)
Alkoholkonsum 59%
Raucher (Pack-Years) 40
Mediane Dosis für RT und Cisplatin in beiden Armen 70 Gy // 288 mg/m²
Primärer Endpunkt: LRC-Rate, 18 Monate nach CRT-Ende Verbesserung: 21% (OR=2,69, 95% CI: 1,13-6,42, p=0,026)
Gesamt- & komplette Ansprechrate 6 Mo. nach CRT (A vs. B) 67% vs. 48% bzw. 52 vs. 38%
Medianes PFS in Arm B und in Arm A 16,9 Monate // Noch nicht erreicht (HR = 0,37, 95% CI: 0,18-0,76, p=0,007)
Medianes OS Noch nicht erreicht (HR=0,65, 95% CI: 0,32-1,33, p= 0,243)
Beide Studienarme: UE und schwere UE (Grad 3/4) Vergleichbar (Ausnahme: Mukositis 3. Grades, Dysphagie, Anämie (Arm A) und zwei UE 5. Grades (Arm B))
ESMO 2019, J. Bourhis et al., LBA65 DOUBLE-BLIND RANDOMIZED PHASE II RESULTS COMPARING CONCURRENT HIGH-DOSE CISPLATIN CHEMORRADIATION (CRT) PLUS DEBIO 1143 OR PLACEBO IN HIGH-RISK PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): A GORTEC STUDY.
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Primärer Endpunkt wurde erreicht
Signifikante Verbesserung der LRC-Rate und PFS:
Bei Hochrisiko-SCCHN-Patienten
Als Debio 1143 zur Standard-CRT hinzugefügt wurde
Trend zur OS-Verbesserung beobachtet
Zusätzliches Follow-Up wird weitere OS/PFS-Daten liefern
Debio 1143-Zugabe:
Machbar, sicher und keine Beeinträchtigung der Wirbelsäulentherapie
Bestätigung dieser Ergebnisse in einer größeren Phase-III-Studie
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, J. Bourhis et al., LBA65 DOUBLE-BLIND RANDOMIZED PHASE II RESULTS COMPARING CONCURRENT HIGH-DOSE CISPLATIN CHEMORRADIATION (CRT) PLUS DEBIO 1143 OR PLACEBO IN HIGH-RISK PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): A GORTEC STUDY.
1116 PD: A WINDOW OF OPPORTUNITY TRIAL OF PREOPERATIVE NIVOLUMAB WITH OR WITHOUT TADALAFIL IN SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): SAFETY, CLINICAL, AND CORRELATIVE OUTCOMES. A.J. Luginbuhl et al., Philadelphia, USA.
Hintergrund Tadalafil als Phosphodiesterase-5-Inhibitor vermindert die Expression von MDSC, Treg, Arginase
und iNOS und erhöht die Anzahl zytotoxischer T-Zellen
Einsatz von Nivolumab und Tadalafil in Kombination zur Unterstützung der PD-1 Blockade
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 9
Randomisierte Window-of-opportunity Studie mit SCCHN Patienten mit Eignung für vollständige Resektion, unabhängig vom Tumorstadium
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
Nivolumab 250 mg iv an Tag 1 + Tag 15
Kombinationskohorte: Nivolumab + Tadalafil 10 mg po täglich für vier Wochen
Operation nach 28 Tagen
Primärer Endpunkt: Immunzellpolarisation
Weitere Untersuchungen: HPV-Status Bildgebung, Blutwerte und Tumorgröße vor und nach Therapie
ESMO 2019, A. J. Luginbuhl et al., 1116PD A WINDOW OF OPPORTUNITY TRIAL OF PREOPERATIVE NIVOLUMAB WITH OR WITHOUT TADALAFIL IN SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): SAFETY, CLINICAL, AND CORRELATIVE OUTCOMES.
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Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse
Kombination mit Tadalafil: ↑T-Zell-Aktivierung ↑ Infiltration myeloider Zellen Veränderte Zytokin-Level im Serum
SCCHN n=47
HPV-Status positiv 21
Therapieabschluss 45/47
AEs Grad ≥3 18 %
Keine Verzögerung der OP durch AEs
Therapieeffekt
25 % - Kein Ansprechen 25 % - 1-20% Ansprechen 41% - 21-99% Ansprechen 9 % - Komplettremission
ESMO 2019, A. J. Luginbuhl et al., 1116PD A WINDOW OF OPPORTUNITY TRIAL OF PREOPERATIVE NIVOLUMAB WITH OR WITHOUT TADALAFIL IN SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): SAFETY, CLINICAL, AND CORRELATIVE OUTCOMES.
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Der Einsatz von Nivolumab allein und in Kombination mit Tadalafil zeigte variierende Therapieerfolge, wobei 50% der Patienten eine Wirkung >21% vorwiesen
Tadalafil erhöhte die Infiltration von T-Lymphozyten und myeloischen Zellen im Rahmen der PD-1 Blockade
Weitere Studien notwendig, um diesen zugrundeliegenden Mechanismus aufzuklären
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, A. J. Luginbuhl et al., 1116PD A WINDOW OF OPPORTUNITY TRIAL OF PREOPERATIVE NIVOLUMAB WITH OR WITHOUT TADALAFIL IN SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): SAFETY, CLINICAL, AND CORRELATIVE OUTCOMES.
1117 PD: PEMBROLIZUMAB AND RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (LA-HNSCC) WITH CONTRAINDICATION TO CISPLATIN THERAPY.
S. Sheth et al., Chapel Hill, USA.
Hintergrund Gleichzeitige Gabe von Bolus-Cisplatin und Strahlentherapie (XRT): Standard für LA-HNSCC-
Behandlung
Häufig: Kontraindikationen wie Hörverlust, Tinnitus, Nierenfunktionsstörung oder Neuropathie
Bestrahlung löst eine tumorgesteuerte Immunstimulation aus und fördert diese, was die Anti-PD-1-Therapie potenzieren kann
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
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Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
Einarmigen, einrichtungsübergreifende Phase-II-Studie (NCT02609503)
Studienteilnahme • 29 Patienten mit LA-HNSCC
• Nicht geeignet für Platintherapie
Behandlung XRT gleichzeitig mit 3 Zyklen Pembrolizumab 200 mg
q3 Wochen, gefolgt von 3 adjuvanten Zyklen
Primärer Endpunkt Progressionfreies Überleben (PFS)
Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten nach XRT-Abschluss auftraten
Akute Toxizität
ESMO 2019, S. Sheth et al., 1117PD PEMBROLIZUMAB AND RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (LA-HNSCC) WITH CONTRAINDICATION TO CISPLATIN THERAPY.
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Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Ergebnis
Hauptgründe für Cisplatin-Untauglichkeit: Hörstörungen // Tinnitus // Nephropathie // Neuropathie und schlecht eingestellter Diabetes
48,3% // 20,7% // 17,2% // 6,9% // 6,9%
Häufigste Ort der Primärerkrankung p16-positiv Oropharynx (20/29, 69,0%) 17/20 (85%)
70-Gy-XRT // 6 Zyklen Pembrolizumab Alle 29 Patienten // 25 Patienten (86,2%)
Toxizität Grad 3/4 Selten: Mit Ausnahme der Lymphopenie (17/29,
58,6%)
Ernährungssonde //behandlungsbedingte Krankenhausaufenthalte
4/29, 13,8% // 3/29, 10,3%
• Derzeit am Leben und frei von Krankheitsprogression
• Mittlere Nachbeobachtungszeit
• 24/29 (82,8%) Patienten • 15 Monaten (Bereich 8-29 Monate)
ESMO 2019, S. Sheth et al., 1117PD PEMBROLIZUMAB AND RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (LA-HNSCC) WITH CONTRAINDICATION TO CISPLATIN THERAPY.
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Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Toxizitätscode (n, %) Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4
Dermatitis-Strahlung 8 (27,6) 16 (55,2) . .
Xerostomie 13 (44,8) 11 (37,9) . .
Mukositis oral 2 (6,9) 15 (51,7) 7 (24,1) .
Dysgeusie 17 (58,6) 6 (20,7) . .
Lymphopenie 2 (6,9) 4 (13,8) 15 (51,7) 2 (6,9)
Müdigkeit 15 (51,7) 3 (10,3) . .
ESMO 2019, S. Sheth et al., 1117PD PEMBROLIZUMAB AND RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (LA-HNSCC) WITH CONTRAINDICATION TO CISPLATIN THERAPY.
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Erste Studie: Akute Toxizitäten bei der Kombination von Pembrolizumab mit Strahlung in LA-HNSCC
Pembrolizumab potenziert keine typischen XRT-assoziierten Toxizitäten
Keine unerwarteten immunbedingten UEs beobachtet
Im Vergleich zu RTOG1016 (gleichzeitige XRT mit Cisplatin oder Cetuximab in LA-HNSCC) Geringere Raten:
Platzierung der Ernährungssonde, Dermatitis Grad 3/4, Xerostomie und Mukositis
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, S. Sheth et al., 1117PD PEMBROLIZUMAB AND RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (LA-HNSCC) WITH CONTRAINDICATION TO CISPLATIN THERAPY.
Oncology Review Kopf- & Halstumoren 2. Neue Substanzen
1109 O: A PHASE II STUDY OF MONALIZUMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT/METASTATIC (RM) SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): RESULTS OF THE I1 COHORT OF THE EORTC-HNCG-1559 TRIAL (UPSTREAM). R. Galot et al., Brüssel, Belgien.
Hintergrund Einsatz von Nivolumab oder Pembrolizumab bei fortschreitendem, metastasiertem
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) nach primärer Platin-Therapie erzielte Overall survival von 7-8 Monaten
Hohe Expression von HLA-E als atypischem MHC-Molekül in 70% der SCCHN Inhibiert über NKGA2-Rezeptor an NK-Zellen und T-Lymphozyten deren zytotoxische Wirkung Monalizumab als humaner IgG4-Antikörper greift diesen Mechanismus über NKG2A-Rezeptor an
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
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UPSTREAM-Studie: Umbrella trial für RM SCCHN nach Platin-therapie mit ECOG 0-1 Immuntherapie Kohorte – Phase II Wirksamkeitsstudie zu Monalizumab
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
Monalizumab 10 mg/kg KG iv an Tag 1 des 14-tägigen Zyklus
Primärer Endpunkt: Objective Response Rate (ORR) während ersten 16 Wochen
Sekundäre Endpunkte: Adverse effects (AEs) Progression-free survival (PFS) Overall survival (OS)
ESMO 2019, R. Galot et al., 1109O A PHASE II STUDY OF MONALIZUMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT/METASTATIC (RM) SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): RESULTS OF THE I1 COHORT OF THE EORTC-HNCG-1559 TRIAL (UPSTREAM).
Geplanter Studienabbruch, falls kein Ansprechen nach ersten 25 Patienten
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Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse
Studienpopulation: Medianes Alter 62 Jahre, unterschiedliche Tumorlokalisation (26 % Mundhöhle, 41 % Oropharynx, 26% Hypopharynx, 7% Larynx), 59% mit anti-PD(-L)1-Präparat vorbehandelt
RM SCCHN n=27
ORR Kein Ansprechen, Progression in 26/27
Krankheitsstabilisierung 6 (22%)
Median PFS 7,4 Wochen (95% CI: 6.6-7.9)
Median OS 27,7 Wochen (95% CI: 13-53.9) 16/27 Todesfälle
≥3 AEs 59%, davon keine therapiebedingt
ESMO 2019, R. Galot et al., 1109O A PHASE II STUDY OF MONALIZUMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT/METASTATIC (RM) SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): RESULTS OF THE I1 COHORT OF THE EORTC-HNCG-1559 TRIAL (UPSTREAM).
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Einsatz von Monalizumab als Monotherapie erzielte nicht das primäre Endziel und wurde aus Nutzengründen im Verlauf eingestellt Median PFS 7,4 Wochen
Monalizumab weist ein günstiges Sicherheitsprofil auf und wird in Kombination mit Durvalumab im Rahmen der UPSTREAM-Studie weiter untersucht
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, R. Galot et al., 1109O A PHASE II STUDY OF MONALIZUMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT/METASTATIC (RM) SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): RESULTS OF THE I1 COHORT OF THE EORTC-HNCG-1559 TRIAL (UPSTREAM).
1119 PD: INDUCIBLE T CELL COSTIMULATORY (ICOS) RECEPTOR AGONIST, GSK3359609 (GSK609) ALONE AND IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB (PEMBRO): PRELIMINARY RESULTS FROM INDUCE-1 EXPANSION COHORTS (EC) IN HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC). D. Rischin et al., Melbourne, Australien.
Hintergrund INDUCE-1: 1. Studie am Menschen, bei der GSK609 allein (Mono) und in Kombination (Combo) mit
anderen Therapien einschließlich Pembro untersucht wurde Phasen der Studie: Dosiseskalations- (DE) und Expansionsphasen Ergebnisse der DE und der PK / PD-Monokohorte:
Bereich der GSK609-Dosen (≥ 0,1-1 mg/kg) weisen eine biologische und klinische Aktivität auf Wirkungsmechanismus: Nicht-T-Zell-depletierender IgG4-ICOS-Agonisten-Antikörper als klinisches
Ziel
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 23
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
Geeignete Patienten für HNSCC EC
• Rezidivierende oder metastatische Erkrankung • ≤5 frühere Therapielinien • Messbare Erkrankung
• Keine aktive Autoimmunerkrankung
Dosierung Mono-EC: 1 mg/kg GSK609
Kombo-EC: 0,3 mg/kg GSK609 + 200 mg Pembro
Therapiedauer Bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu
einer inakzeptablen Toxizität, bis zu 2 Jahren
Beurteilung der Erkrankung Alle 9 Wochen (Wochen) bis Woche 54 und dann
alle 12 Wochen
Gesamtansprechrate Anhand vorherigen PD-1 / L1-Behandlungsstatus (naiv vs. erfahren) auf Nutzlosigkeit bei ≥10 Pts /
EC untersucht
PD-L1-Expression 22C3-pharmDx-Assay
ESMO 2019, D. Rischin et al., 1119PD INDUCIBLE T CELL COSTIMULATORY (ICOS) RECEPTOR AGONIST, GSK3359609 (GSK609) ALONE AND IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB (PEMBRO): PRELIMINARY RESULTS FROM INDUCE-1 EXPANSION COHORTS (EC) IN HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC).
MEDtalks Germany 2019 | 24
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse
16. April 2019 Mono EC Kombo EC
Mind. 1 Krankheitsevaluation bei PD-1 / L1-Patienten
12 / 17 29 / 34
Durchschnittsalter 56 Jahre
(Bereich: 27-73) 61 Jahre
(Bereich: 33-77)
Männlich 88% 85%
≥1 vorherige Therapielinie im metastasierten Zustand
82% 68%
ORR 8%
(95% CI: 0,2%, 38,5%) 28%
(95% CI: 12,7%, 47,2%)
Medianes PFS 5,6 Monate
(95% CI: 2,4, NR)
UEs Stimmt mit vorherigen Berichten überein
ESMO 2019, D. Rischin et al., 1119PD INDUCIBLE T CELL COSTIMULATORY (ICOS) RECEPTOR AGONIST, GSK3359609 (GSK609) ALONE AND IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB (PEMBRO): PRELIMINARY RESULTS FROM INDUCE-1 EXPANSION COHORTS (EC) IN HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC).
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Kopf- & Halstumoren | Fazit
Vorläufige Daten:
GSK609 weist Einzelwirkstoffaktivität auf bei HNSCC mit PD-1/L1
Die Kombination von GSK609 mit Pembro:
Vielversprechende Antitumoraktivität
Handhabbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit zuvor behandeltem, PD-1 / L1-naivem HNSCC
ESMO 2019, D. Rischin et al., 1119PD INDUCIBLE T CELL COSTIMULATORY (ICOS) RECEPTOR AGONIST, GSK3359609 (GSK609) ALONE AND IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB (PEMBRO): PRELIMINARY RESULTS FROM INDUCE-1 EXPANSION COHORTS (EC) IN HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC).
1120 PD: BUPARLISIB (BKM120) IN REFRACTORY HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA HARBOURING OR NOT A PI3KCA MUTATION: A PHASE II MULTICENTER TRIAL. J. Fayette et al., Lyon, Frankreich.
Hintergrund Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs ist ein unabhängiger Marker für schlechtere Prognose bei
Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) und scheint an der Resistenz gegen Cetuximab beteiligt zu sein
PI3KCA-Mutationen (in 5% der HNSCC vorliegend) maßgeblich für diese Dysregulation verantwortlich
Oraler PI3K-Inhibitor Buparlisib verhindert Tumorwachstum in HNSCC im Tiermodell
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 27
Phase II: therapierefraktäre HNSCC nach Therapie mit Platin und Cetuximab
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
Buparlisib 100mg/d
Mit PIK3CA-Mutation
Ohne PIK3CA-Mutation
Primärer Endpunkt: Disease Control Rate nach 2 Monaten (DRC2m)
≤ 10% Ineffektiv ≥ 30% Wirkung bestätigt
Mind. 7/35 Therapieerfolge notwendig
2 Kohorten mit unterschiedlichem Mutationsstatus
ESMO 2019, J. Fayette et al., 1120PD BUPARLISIB (BKM120) IN REFRACTORY HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA HARBOURING OR NOT A PI3KCA MUTATION: A PHASE II MULTICENTER TRIAL.
Sekundäre Endpunkte: Overall Response Rate (ORR)
Progression Free Survival (PFS) Overall Survival (OS) Adverse effects (AEs)
MEDtalks Germany 2019 | 28
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse 58 vorbehandelte HNSCC (78% erhielten mind. 2 Linien an Chemotherapien)
n=58 PIK3CA non-mutated n=36
PIC3KA mutated* n=22
DRC2m 38.9% (95% CI [25.5; + ∞[) 36.4% (95% CI [19.5; + ∞[)
Median PFS 1,8 Monate (95% CI [1.6; 3.5]) 1,7 Monate (95% CI [1.1; 4.1])
Median OS 5,8 Monate (95% CI [3.7; 9.2]) 3,4 Monate (95% CI [2.6; 7.9])
ORR Kein Ansprechen der Therapie
Häufigste AEs (>25%) Hyperglykämie, Asthenie, Angststörung, Depression, Lymphopenie, Anämie,
Leukozyten-Anstieg, Hkt-Abfall, Hyponatriämie, Übelkeit, Diarrhoe Häufigste AEs ≥ Grad 3 (>5%)
Hyperglykämie, Lymphopenie, Asthenie, Hyponatriämie, Depression, Dermatitis
AE-bedingter Therapieabbruch
14/58 (24,1%)
*vorzeitiger Studienabbruch der mutierten Kohorte bei fehlendem Ansprechen
ESMO 2019, J. Fayette et al., 1120PD BUPARLISIB (BKM120) IN REFRACTORY HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA HARBOURING OR NOT A PI3KCA MUTATION: A PHASE II MULTICENTER TRIAL.
MEDtalks Germany 2019 | 29
Buparlisib zeigte eine eingeschränkte positive Wirkung bei Patienten mit intensiv vorbehandelten Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich, unabhängig vom PI3KCA-Mutationsstatus
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, J. Fayette et al., 1120PD BUPARLISIB (BKM120) IN REFRACTORY HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA HARBOURING OR NOT A PI3KCA MUTATION: A PHASE II MULTICENTER TRIAL.
1134 P: MONALIZUMAB IN COMBINATION WITH CETUXIMAB IN PATIENTS (PTS) WITH RECURRENT OR METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK CANCER (SCCHN) PREVIOUSLY TREATED OR NOT WITH PD-(L)1 INHIBITORS (IO): 1-YEAR SURVIVAL DATA.
R.B. Cohen et al., Philadelphia , USA.
Hintergrund
Monalizumab:
Erstklassiger Immun-Checkpoint-Inhibitor
Target: Natural Killer Gruppe 2A (NKG2A)
Exprimiert als Heterodimer mit CD94 in Untergruppen von NK-, γδT- und tumorinfiltrierenden CD8 + -T-Zellen
NKG2A-Ligand HLA-E bei SCCHN hochreguliert
NKG2A-Blockade fördert die angeborene Antitumorimmunität, die durch NK- und CD8 + -T-Zellen vermittelt wird, und verstärkt die durch Cetuximab induzierte humane NK-Zellantikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)
Duales Targeting könnte eine größere Antitumoraktivität bieten vs. Cetuximab allein
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 31
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
ESMO 2019, R.B. Cohen et al., 1134P MONALIZUMAB IN COMBINATION WITH CETUXIMAB IN PATIENTS (PTS) WITH RECURRENT OR METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK CANCER (SCCHN) PREVIOUSLY TREATED OR NOT WITH PD-(L)1 INHIBITORS (IO): 1-YEAR SURVIVAL DATA.
Multizentrische Phase-II-Studie
Patienten mit R / M SCCHN Kombination von Monalizumab und Cetuximab
Dosierung Monalizumab 10 mg / kg pro Woche
Cetuximab gemäß der Kennzeichnung
Beendigung • Fortschreiten der Erkrankung • Inakzeptable Toxizität
Einschlusskriterien Progress nach platinbasierter Chemotherapie ≤2 vorherige Therapielinien im R / M Setting
Primärer Endpunkt Gesamtansprechrate (ORR) gemäß RECIST
MEDtalks Germany 2019 | 32
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Ergebnis
Vorherige Chemotherapie auf Platinbasis - Vor IO Therapie - Vor Cetuximab
Alle 40 Patienten 18 (45%) 5 (13%)
ORR 27,5% [95% CI: 16-43]
Bestätigtes Ansprechen - Naive IO Patienten - Vorbehandelte IO Patienten
11 (1 vollständig + 10 teilweise) 36% [20-57] 17% [6-39]
Medianer Nachbeobachtungszeit 17 Monate
Mediane Ansprechdauer, naive, vorbehandelt 5,6, 5,3 und 5,6 Monate
Medianes PFS, naiv, vorbehandelt 4,5, 3,9 und 5,1 Monate
OS, naiv, vorbehandelt 8,3, 7,8 und 12,8 Monate
12-Monatige-OS-Schätzung 44% [31-63]
Sicherheit Keine neues Signal
Tumorbiopsien Vor und nach Behandlung –> RNA-Sequenzanalysen
ESMO 2019, R.B. Cohen et al., 1134P MONALIZUMAB IN COMBINATION WITH CETUXIMAB IN PATIENTS (PTS) WITH RECURRENT OR METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK CANCER (SCCHN) PREVIOUSLY TREATED OR NOT WITH PD-(L)1 INHIBITORS (IO): 1-YEAR SURVIVAL DATA.
MEDtalks Germany 2019 | 33
Monalizumab in Kombinaiton mit Cetuximab zeigte:
Hohe Ansprechrate
Gute Ansprechdauer
Vielversprechendes PFS
Vielversprechendes OS
Gutes Sicherheitsprofil
Weitere R/M-SCCHN-Kohorte von 40 Patienten, die sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch eine IO Therapie erhalten haben, wird in diese Studie aufgenommen
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, R.B. Cohen et al., 1134P MONALIZUMAB IN COMBINATION WITH CETUXIMAB IN PATIENTS (PTS) WITH RECURRENT OR METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK CANCER (SCCHN) PREVIOUSLY TREATED OR NOT WITH PD-(L)1 INHIBITORS (IO): 1-YEAR SURVIVAL DATA.
1288 P: Safety and efficacy of anti-PD-1 inhibitor ABBV-181 in lung and head and neck carcinoma. A. Italiano et al., Bordeaux, Frankreich.
Hintergrund Frühere Studien (ESMO2018) zeigten Ergebnisse zu Dosierung, Sicherheit, Pharmakokinetik und –
Dynamik von ABBV-181 als humanen monoklonalen anti-PD1-Antikörper
Zusammenfassung von Daten zum Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) und Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) der Kohorte der Ph1 FIH Studie
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 35
Vorbehandelte Patenten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) oder kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
ABBV – 181 250 mg iv alle 2 Wochen oder 500 mg iv alle 4 Wochen
Therapieerfolg mittels RECIST v1.1 und iRECIST
bis Progression
ESMO 2019, A. Italiano et al., 1288P SAFETY AND EFFICACY OF ANTI-PD-1 INHIBITOR ABBV-181 IN LUNG AND HEAD AND NECK CARCINOMA.
MEDtalks Germany 2019 | 36
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse
n (%) HNSCC n=41 NSCLC n=40
Mittlere Behandlungsdauer 72, 1-407 71, 1-421
Dosis: 250 mg / 500 mg 31/10 19/21
Therapieansprechen (mind. ≥1 Folgemessung)
7/40, davon 3 PD-L1+ 6/36, davon 2 PD-L1+
Wirkung von ABBV-181 dosisabhängig: ↑ Ki67+ CD8 T-Zellen ↑ CXCL9/CXCL10 ↓ Zirkulierende T-Zellen
ESMO 2019, A. Italiano et al., 1288P SAFETY AND EFFICACY OF ANTI-PD-1 INHIBITOR ABBV-181 IN LUNG AND HEAD AND NECK CARCINOMA.
MEDtalks Germany 2019 | 37
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse n (%) HNSCC n=41 NSCLC n=40
AE jeglichen Grads 40 (98) 40 (100)
Häufigste AE ≥ 1 Anämie (n=20), Asthenie (n=20), Fatigue (n=16)
AE ≥ 3, davon ABBV-181 bedingt 23 (56), davon 4 (10) 27 (67), davon 3 (7)
Immunvermittelte AE 15 (37) 15 (37)
AE inkl. Therapieabbruch
5 (12), darunter maligne Progression, verschlechterter Allgemeinzustand, Hypothyreodismus, Progression, Acute Respiratory Distress Syndrome
9 (22), darunter maligne Progression, Verwirrtheit, Pneumonitis, Akutes Nierenversagen, Hypothyreodismus, Immunvermittelte Hepatitis, Aufmerksamkeitsdefizit, Dyspnoe, Intrazerebrale Blutung, Infekt der oberen Atemwege
AE Grad 5 ohne Zusammenhang mit ABBV-181
7 (17), darunter maligne Progression, Acute Respiratory Stress Syndrome, Progression, verschlechterter Allgemeinzustand
7 (18), darunter maligne Progression, Dyspnoe, Infekt der oberen Atemwege
ESMO 2019, A. Italiano et al., 1288P SAFETY AND EFFICACY OF ANTI-PD-1 INHIBITOR ABBV-181 IN LUNG AND HEAD AND NECK CARCINOMA.
MEDtalks Germany 2019 | 38
Dosierung von ABBV-181 mit 250 mg alle zwei Wochen oder 500 mg alle vier Wochen durch gutes Sicherheits- und Wirkungsprofil bestätigt
Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von ABBV-181 als anti-PD-1-Inhibitor
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, A. Italiano et al., 1288P SAFETY AND EFFICACY OF ANTI-PD-1 INHIBITOR ABBV-181 IN LUNG AND HEAD AND NECK CARCINOMA.
Oncology Review Kopf- & Halstumoren 3. Therapie St. IV, R/R
1108 O: CHEMOTHERAPY PLUS LOCAL-REGIONAL RADIOTHERAPY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE IN PRIMARY METASTATIC NASOPHARYNGEAL CARCINOMA: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PHASE III TRIAL.
M. Chen et al., Guangzhou, China. Hintergrund Unklar Die Rolle der lokoregionalen Strahlentherapie bei Patienten mit primär metastasiertem
Nasopharynxkarzinom (mNPC)
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 41
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign Open-Label multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie
Studieneinschluss • Patienten mit primärem mNPC • Stadium IVc bei NPC-Diagnose
Wichtigsten Einschlusskriterien CR oder PR
Bewertung der Einschlusskriterien Durch eine Bildgebungsstudie nach 3
Chemotherapiezyklen gemäß RECST v1.1
KPS Mindestens 70
Patienteneinteilung im Verhältnis 1:1 (Zufallsprinzip)
Chemotherapie + Strahlentherapie oder alleinige Chemotherapie
• Chemotherapie (Fluorouracil) • Cisplatin in einer Menge von
• 5 g/m² über 120 Stunden • 100 mg/m² 1x alle 3 Wochen (max. 6 Zyklen)
Primärer Endpunkt OS
Analysen Wirksamkeit- und Sicherheitsanalysen
ESMO 2019, M. Chen et al., 1108O CHEMOTHERAPY PLUS LOCAL-REGIONAL RADIOTHERAPY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE IN PRIMARY METASTATIC NASOPHARYNGEAL CARCINOMA: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PHASE III TRIAL.
MEDtalks Germany 2019 | 42
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Ergebnis
Chemotherapie + Strahlentherapie 63 Patienten
Chemotherapie 63 Patienten
• Randomisierung vorübergehend ausgesetzt
• Empfehlung: Ad-hoc-IDMC und Ethikkommission von SYSUCC
• Aufgrund eines Ungleichgewichts der Todesfälle zwischen beiden Gruppen
• Endgültig geschlossen: Studie für Patienten-Neuaufnahmen nach Bestätigung des zuvor festgestellten Ungleichgewichtes
Mediane Nachbeobachtungszeit für OS 25,2 Monate
Medianes OS: • Chemotherapie + Strahlentherapie-Gruppe • Chemotherapie allein
• 40,2 Monate (95% CI 25,7-54,7) • 24,5 Monate (95% CI 15,3-33,7) HR 0,45 95% CI 0,25-0,80; P = 0,007
In Bezug auf hämatologische Toxizität und gastrointestinale Reaktion
Keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen
Häufigkeit von Hautreaktionen 2. bis 3. Grades und Mukositis 3. bis 4. Grades
Signifikant höher in der Chemotherapie + Strahlentherapie Gruppe als Chemotherapie allein (P <0,05)
ESMO 2019, M. Chen et al., 1108O CHEMOTHERAPY PLUS LOCAL-REGIONAL RADIOTHERAPY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE IN PRIMARY METASTATIC NASOPHARYNGEAL CARCINOMA: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PHASE III TRIAL.
MEDtalks Germany 2019 | 43
Kopf- & Halstumoren | Fazit
Chemotherapie plus Strahlentherapie:
Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens beim primären metastasierten Nasopharynxkarzinom
Akzeptable Toxizität und Verträglichkeit
ESMO 2019, M. Chen et al., 1108O CHEMOTHERAPY PLUS LOCAL-REGIONAL RADIOTHERAPY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE IN PRIMARY METASTATIC NASOPHARYNGEAL CARCINOMA: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PHASE III TRIAL.
1136 P: PHASE III KEYNOTE-048 STUDY OF FIRST-LINE (1L) PEMBROLIZUMAB (P) FOR RECURRENT/METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC): ASIA VS NON-ASIA SUBGROUP (SUBGRP) ANALYSIS. M. Tahara et al., Kashiwa, Japa.n
Hintergrund Vergleich von Pembrolizumab (P) versus Kombination aus Chemotherapie und Pembrolizumab
(P+C) versus Eskalationstherapie aus Cetuximab plus Chemotherapie (E) als first-line therapy bei rekurrentem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (R/M HNSCC)
Zweite Zwischenauswertung zeigte besseres Overall survival (OS) mit Pembrolizumab im Vergleich zur Eskalationstherapie bei PD-L1 combined positive score (CPS) ≥ 20 und ≥1
Kombinationstherapie verbesserte OS und zeigte ein gleichwertiges oder besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zur Eskalationstherapie
Vergleich zweier Subgruppen – asiatisch und nicht-asiatisch
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 45
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
ESMO 2019, M. Tahara et al., 1136P PHASE III KEYNOTE-048 STUDY OF FIRST-LINE (1L) PEMBROLIZUMAB (P) FOR RECURRENT/METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC): ASIA VS NON-ASIA SUBGROUP (SUBGRP) ANALYSIS.
Unbehandelte Patienten mit inoperablem RM HNSCC Randomisierung 1:1:1 in drei Gruppen:
P – Pembrolizumab 200 g alle drei Wochen
Primäre Endpunkte: Progression-free survival (PFS) Overall survival (OS)
Therapie bis Progression, inakzeptable Nebenwirkung, 6 Zyklen Chemotherapie oder 24 Monate Pembrolizumab
P+C - Cisplatin 100 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 alle drei Wochen + 5-FU 1000mg/m²/d für 4 Tage alle drei Wochen
E – Cetuximab 400 mg/m² Anfangsdosis mit wöchentl. Folgeinfusionen 250 mg/m² + Chemo
MEDtalks Germany 2019 | 46
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse
Asia CPS ≥20
Asia CPS ≥1
Asia Total Population
Non-Asia CPS≥20
Non-Asia CPS≥1
Non-Asia Total Population
(n) P (22) vs E (23)
P+C (22) vs E (21)
P (48) vs E (46)
P+C (45) vs E (43)
P (56) vs E (53)
P+C(57) vs E (49)
P (111) vs E (99)
P+C(104) vs E (89)
P (209) vs E (209)
P+C(197) vs E (192)
P (245) vs E (247)
P+C(224) vs E (229)
OS: HR (95% KI)
0,39 (0,19 – 0,80)
0,80 (0,41 – 1,58)
0,80 (0,51 – 1,79)
1,13 (0,71 – 1,79)
0,74 (0,48 – 1,13)
1,03 (0,68 – 1,58)
0,75 (0,54 – 1,04)
0,68 (0,48 – 0,96)
0,76 (0,61 – 0,95)
0,65 (0,51 – 0,82)
0,87 (0,71 – 1,06)
0,71 (0,57 – 0,88)
PFS: HR (95% KI)
1,16 (0,63 – 2,11)
1,07 (0,58 – 1,99)
1,25 (0,82 – 1,91)
1,14 (0,74 – 1,76)
1,39 (0,94 – 2,05)
1,12 (0,75 – 1,66)
0,95 (0,70 – 1,28)
0,65 (0,47 – 0,89)
1,10 (0,89 – 1,35)
0,74 (0,60 – 0,92)
1,27 (1,05 – 1,54)
0,82 (0,67 – 1,00)
ESMO 2019, M. Tahara et al., 1136P PHASE III KEYNOTE-048 STUDY OF FIRST-LINE (1L) PEMBROLIZUMAB (P) FOR RECURRENT/METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC): ASIA VS NON-ASIA SUBGROUP (SUBGRP) ANALYSIS.
MEDtalks Germany 2019 | 47
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Asia
CPS ≥20 Asia
CPS ≥1 Asia
Total Population Non-Asia CPS≥20
Non-Asia CPS≥1
Non-Asia Total Population
(n) P (22) vs E (23)
P+C (22) vs E (21)
P (48) vs E (46)
P+C (45) vs E (43)
P (56) vs E (53)
P+C(57) vs E (49)
P (111) vs E (99)
P+C(104) vs E (89)
P (209) vs E (209)
P+C(197) vs E (192)
P (245) vs E (247)
P+C(224) vs E (229)
ORR, % 22,7 vs 30,4 45,5 vs 33,3 16,7 vs 37,0 31,1 vs 37,2 14,3 vs 41,5 31,6 vs 40,8 23,4 vs 37,4 42,3 vs 39,3 19,6 vs 34,4 37,6 vs 35,4 17,6 vs 34,8 36,6 vs 35,4
Median DOR in Monaten
5,7 vs 4,3 6,1 vs 4,3 12,6 vs 4,3 6,1 vs 4,2 12,6 vs 4,1 5,7 vs 4,1 23,4 vs 4,1 8,5 vs 4,1 20,9 vs 4,5 6,9 vs 4,4 20,9 vs 5,0 6,9 vs 5,0
AEs Grad 3-5, %
28,6 vs 76,9 71,9 vs 76,9 13,9 vs 67,2 70,8 vs 67,2
ESMO 2019, M. Tahara et al., 1136P PHASE III KEYNOTE-048 STUDY OF FIRST-LINE (1L) PEMBROLIZUMAB (P) FOR RECURRENT/METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC): ASIA VS NON-ASIA SUBGROUP (SUBGRP) ANALYSIS.
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Besseres Overall survival und Sicherheitsprofil mit Pembrolizumab und in Kombinationskohorte mit Pembro und Chemo in beiden Subgruppen, unabhängig vom PD-L1-Status
Anhaltende Therapieeffekte insbesondere bei nicht-asiatischer Population
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, M. Tahara et al., 1136P PHASE III KEYNOTE-048 STUDY OF FIRST-LINE (1L) PEMBROLIZUMAB (P) FOR RECURRENT/METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC): ASIA VS NON-ASIA SUBGROUP (SUBGRP) ANALYSIS.
1140 P: A SINGLE-ARM, OPEN-LABEL, MULTICENTER, PHASE IIIB CLINICAL TRIAL WITH NIVOLUMAB IN SUBJECTS WITH RECURRENT OR METASTATIC PLATINUM-REFRACTORY SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK. P. Bossi et al., Cuneo, Italien.
Hintergrund Nivolumab ist bereits als Therapie bei rekurrentem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom im
Kopf-Hals-Bereich (RM HNSCC) bei Versagen der primären Platin-Therapie etabliert
Weitere Kenntnisse zu Sicherheit und Effizienz des Medikaments zur Zulassung notwendig
KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund
MEDtalks Germany 2019 | 50
Klinische, multizentrische, prospektive, Phase IIIb-Studie mit RM HNSCC Patienten
Kopf- & Halstumoren | Studiendesign
Nivolumab 240 mg
Primärer Endpunkt: Inzidenz hochgradiger, therapiebedingter Nebenwirkungen (TR AEs)
Sekundäre Endpunkte: Latenz, Dauer und Verlauf der AEs Overall Response Rate (ORR) Overall survival (OS) Progression-free survival (PFS)
Weitere Analysen: - explorative Analyse klinischer und molekularer Marker für positives Outcome - Subgruppenanalyse immunologischer Profile im Verlauf
ESMO 2019, P. Bossi et al., 1140P A SINGLE-ARM, OPEN-LABEL, MULTICENTER, PHASE IIIB CLINICAL TRIAL WITH NIVOLUMAB IN SUBJECTS WITH RECURRENT OR METASTATIC PLATINUM-REFRACTORY SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK.
MEDtalks Germany 2019 | 51
Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse
SCCHN n=127
TR AEs Grad 3-4 11% (2% Anämie, 1% Pneumonitis und Enzephalitis)
TR AEs jeglichen Grads 40% (20% Fatigue, 8% Hypothyreodismus, 6% Anämie und Pruritus)
Dauer TR AEs Grad 3-4 10 Tage (4-22)
Dauer TR AEs Grad 1-2 63 Tage (1-336)
Median OS 7 Monate (5-NR)
Median PFS 2 Monate (1,5 – 2,5)
ORR 12% besser, falls TR AE vorliegend: HR 0,459 (0,254 – 0,827, p=0,0096)
Studienpopulation: männlich (82%), ≥65 Jahre (43%), unterschiedliche Tumorlokalisation (33 % Mundhöhle, 31 % Oropharynx, 24% Larynx, 8% Hypopharynx, 4% Andere), Performance-Status 0 (34%) oder 1 (63%), erhielten bereits ≥2 verschiedene Linien Chemotherapie (27%)
ESMO 2019, P. Bossi et al., 1140P A SINGLE-ARM, OPEN-LABEL, MULTICENTER, PHASE IIIB CLINICAL TRIAL WITH NIVOLUMAB IN SUBJECTS WITH RECURRENT OR METASTATIC PLATINUM-REFRACTORY SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK.
MEDtalks Germany 2019 | 52
Bestätigung der Daten aus der Zulassungsstudie zu Sicherheit und Effizienz von Nivolumab
Auftreten von therapiebedingten Nebenwirkungen als positiver prognostischer Faktor im Sinne einer adäquaten Immunantwort
Kopf- & Halstumoren | Fazit
ESMO 2019, P. Bossi et al., 1140P A SINGLE-ARM, OPEN-LABEL, MULTICENTER, PHASE IIIB CLINICAL TRIAL WITH NIVOLUMAB IN SUBJECTS WITH RECURRENT OR METASTATIC PLATINUM-REFRACTORY SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK.
Oncology Review Kopf- & Halstumoren Prof. Dr. med. Peter Brossart Technische Universität Bonn