orale antidiabetika: ein Überblick hepatic glucose production neurotransmitter dysfunction...
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B. Ludvik
Orale Antidiabetika: Ein Überblick
Bernhard Ludvik
1. Medizinische Abteilung mit Diabetologie, Endokrinologie und Department für Nephrologie
Krankenanstalt Rudolfstiftung Wien
B. Ludvik
Islet α-cell
Die Entstehung des Typ 2 Diabetes ist sehr komplex
Adapted from DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95. Wolters Kluwer Health
Increased
lipolysis
Increased
glucose
reabsorption
Increased
glucagon
secretion
Increased
hepatic
glucose
production Neurotransmitter dysfunction
Decreased
glucose uptake
Islet β-cell
Decreased incretin effect
HYPERGLYCEMIA
Impaired insulin
secretion
B. Ludvik
Be
taze
llfu
nkti
on
(%
)
Postprandiale
Hyperglykämie IGT
Typ-2
Diabetes
Phase I
Typ-2
Diabetes
Phase II
Typ-2
Diabetes
Phase III
25
100
75
0
50
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
Jahre nach der Diagnose
Patienten behandelt mit Insulin,
Metformin, Sulfonylharnstoffen
Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-53.
Typ-2 Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung
UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study
IGT = gestörte Glukosetoleranz
B. Ludvik
*Lower extremity amputation or fatal PVD †P < 0.0001; ‡P = 0.035
Error bars = 95% CIs
Perc
en
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bA
1c
–50
–45
–40
–35
–30
–25
–20
–15
–10
–5
0
21%
Any
diabetes-related
endpoint
21%
Diabetes-
related
death
14%
All
cause
mortality
14%
Myocardial
infarction
12%
Stroke
43%
Peripheral
vascular
disease*
37%
Microvascular
disease
19%
Cataract
extraction
Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.
UKPDS: Effekt einer HbA1c – Senkung um 1%
gute Einstellung zahlt sich aus
–55
†
†
† † ‡
†
†
†
B. Ludvik
DPP-4-Inhibitoren3 (stimulieren die postprandiale
Insulinsekretion aus pankreatischen b-Zellen und
vermindern die Glukagon-sekretion aus -Zellen)
Sulfonylharnstoffe und rasch wirksame
Sekretagoga1
(stimulieren Insulinsekretion)
Thiazolidindione1
(vermindern die Insulinresistenz in Zielgeweben)
Metformin1
(reduziert die Glukoseproduktion in der
Leber und erhöht die periphere
Glukoseaufnahme)
-Glukosidasehemmer1
(verzögern Verdauung und Resorption intestinaler
Kohlenhydrate)
Hauptklassen oraler Antidiabetika
SGLT2-Hemmer
(hemmen die Reabsorption von Glukose
aus dem Primärharn)
B. Ludvik
ADA/EASD-Konsensus Statement 2015
mod. nach Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Monotherapie
Zweifach-
Kombinationena
Kombination
injektabler
Antidiabetika
Wirksamkeit ( HbA1C)
Hypoglykämie
Gewicht
Nebenwirkungen
Kosten
Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, mehr Bewegung & Schulung
Metformin hoch
niedriges Risiko
neutral / Abnahme
GI / Laktatazidose
gering
Sofern zum Erreichen individualisierter HbA1C–Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Zweifachkombinationen
(Reihenfolge bedeutet keine Präferenz) – die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen:
hoch
mittleres Risiko
Zunahme
Hypoglykämiec
gering
hoch
niedriges Risiko
Zunahme
Ödem, HI, Frakturc
hoch
mittel
niedriges Risiko
neutral
seltenc
hoch
hoch
niedriges Risiko
Abnahme
GIc
hoch
höchste
hohes Risiko
Zunahme
Hypoglykämiec
Variabel
Sofern eine Kombinationstherapie mit Basalinsulin das HbA1C–Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht hat,
Wechsel zu einer komplexeren Insulinstrategie, meist in Kombination mit einem oder zwei Nicht-Insulin-Präparaten:
Metformin +
Sulfonylharnstoffb
Metformin +
Thiazolidinedion
Metformin +
DPP-4-Hemmer
Metformin +
GLP-1-Rezeptor
Agonist
Metformin +
Insulin
(meist basal)
DPP-4-H.
GLP-1-RA
Insulind
Metformin + Basalinsulin + prandiales Insulin oder GLP-1 RA
Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin +
SHb
DPP-4-H.
GLP-1-RA
Insulind
SHb
TZD
Insulind
SHb
TZD
Insulind
TZD
DPP-4-H.
GLP-1-RA
Sulfonylharnstoffb
+ TZD
Insulin
(meist basal)
+ oder
oder
oder
Wirksamkeit ( HbA1C)
Hypoglykämie
Gewicht
starke Nebenwirkung(en)
Kosten
Dreifach-
Kombinationen
Sofern zum Erreichen individualisierter HbA1C–Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Dreifachkombinationen
(Reihenfolge bedeutet keine Präferenz):– die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen:
DPP-4-Hemmer
+
GLP-1-Rezeptor
Agonist
+ oder
oder
oder
oder
oder oder
oder
Thiazolidinedion
+
oder
oder
Metformin +
SGLT-2-Hemmer
mittel
niedriges Risiko
Abnahme
GU-Infekt., Dehydrat.
hoch
oder SGLT-2-H. SGLT-2-H oder SGLT-2-H SGLT-
2-H SGLT-
2-H
SGLT-
2-H oder
oder
SHb SHb
TZD TZD
Metformin +
SGLT-2-Hemmer
+
oder
oder
oder
DPP-4-H.
Insulind
DPP-4-H. Insulind
Metformin –
Unverträglichkeit o.
Kontraindikationen
HbA1c ≥ 9%
Ausgeprägte
Hyperglykämie
(Katabolismus,
BZ ≥300-350 mg/dL
HbA1c ≥ 10-12%)
B. Ludvik
SGLT2 Reduced glucose
reabsorption
Increased urinary
excretion of excess
glucose
(~70 g/day,
corresponding to
280 kcal/day*)
Proximal tubule
Glucose
filtration
SGLT2 Inhibitoren: Ein neuer Mechanismus zur
Verminderung des Blutzuckers durch vermehrte
Ausscheidung von Glukose im Harn
SGLT2
Glucose
SGLT2-Inhibitor
SGLT-2 Inhibitor
B. Ludvik
Studienübersicht : HbA1c Werte nach 24 Wochen zeigen
eine Verbesserung der Diabeteseinstellung
-1,6
-1,4
-1,2
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On InsAdd-On Met
H2H SU 52wk Met_XR H2H
Dapa 10 mg Pbo Vergleich
% H
bA
1c
m
ittl
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Ve
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deru
ng
geg
en
üb
er
de
n A
usg
an
gsw
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en
References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2217–24.; 3. Bailey CJ, et al. Lancet.
2010;375(9733):2223–33.; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American
Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24,
2010; #241).
B. Ludvik
Studienübersicht: Gewicht nach 24 Wochen- zusätzliche Gewichtsabnahme von bis zu 3 kg
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On InsAdd-On Met H2H
SU 52wk Met_XR H2H
Dapa 10 mg Pbo Vergleich
Kö
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References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2217–24.; 3. Bailey CJ, et al. Lancet.
2010;375(9733):2223–33.; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American
Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24,
2010; #241).
B. Ludvik
Studienübersicht: Systolischer Blutdruck nach 24 Wochen
-3,6
-5,1 -5
-7,1
-3,79 -4
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On InsAdd-On Met H2H
SU 52wk Met_XR H2H
Dapa 10 mg Pbo Vergleich
Blu
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g)
mit
tle
re V
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ng
geg
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üb
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den
Au
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ert
en
References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2217–24.; 3. Bailey CJ, et al. Lancet.
2010;375(9733):2223–33.; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American
Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24,
2010; #241).
B. Ludvik
Nebenwirkung: Genitale Pilzinfektionen v.a. bei Frauen
Most genital infections† and UTIs were mild to moderate, responded to initial course of standard therapy, and rarely led to discontinuation of dapagliflozin
Events of genital infection (vulvovaginitis, balanitis and related genital infections) and UTIs with dapagliflozin 10 mg versus placebo:
Pyelonephritis was uncommon and occurred at a similar frequency to control
Frequency at 24 weeks
Genital infections
UTIs Overall Female patients
Dapagliflozin 10 mg 4.8% 6.9% 4.3%
Placebo 0.9% 1.5% 3.7%
*In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies; †Genital infection includes the preferred terms, listed in order of frequency reported:
Vulvovaginal mycotic infection, vaginal infection, balanitis, genital infection fungal, vulvovaginal candidiasis, vulvovaginitis, balanitis candida, genital
candidiasis, genital infection, genital infection male, penile infection, vulvitis, vaginitis bacterial, and vulval abscess.
Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 04/2013.
EMPAREG: Empagliflozin vermindert atherosklerotische
Folgeschäden
12
HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99)
p=0.0382*
Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio.
* Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)
EMPAREG: Empagliflozin vermindert das Risiko, an der
Folgen des Diabetes zu versterben
13
HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
B. Ludvik
Verbesserte metabolische Kontrolle durch frühe
Kombinationstherapie
Mod. nach Campbell IW Br J Cardiol. 2000; 7: 625–631 in Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005; 59: 1345–1355
7
6
9
8
10
Hb
A1c (
%)
Diabetesdauer
OAD Monotherapie
Ernährung und Bewegung
OAD Kombination
OAD-Auf- titration
OAD plus tägl. multiple Insulin Injektionen
OAD plus Basal-Insulin
Diagnose +5 Jahre +10 Jahre +15 Jahre