organokatalytische asymmetrische epoxidierungen - reaktionen, mechanismen und anwendungen

SynthesemethodenDOI: 10.1002/ange.201400241

Organokatalytische asymmetrische Epoxidierungen –Reaktionen, Mechanismen und AnwendungenRebecca L. Davis, Julian Stiller, Tricia Naicker, Hao Jiang undKarl Anker Jørgensen*

Epoxidierungen · Kleinringsysteme · Organokatalyse ·Reaktionsmechanismen · Synthesemethoden

1. Einf�hrung

Die katalytische asymmetrische Epoxidierung ist einewirksame Umwandlung in der organischen Synthese. Sief�hrt zur Bildung optisch aktiver Epoxide, die verbreiteteStrukturmotive in biologisch aktiven Verbindungen und auchwichtige Biosynthesezwischenstufen sind.[1] Die Epoxidfunk-tionalit�t ist beispielsweise in den Naturstoffen Epothilon Aund Epothilon B zu finden, die aus dem MyxobakteriumSorangium cellulosum isoliert wurden.[2] Diese Verbindungenzeigen Antitumorwirkung und durchlaufen gegenw�rtig kli-nische Studien zur Behandlung von Krebs.

Aus der Sicht eines Synthesechemikers sind chirale Ep-oxide n�tzliche und �ußerst vielseitige Bausteine f�r die di-versit�tsorientierte Synthese (DOS).[3] Die Spannung desdreigliedrigen Rings macht Epoxide f�r eine Vielzahl nuc-

leophiler Ringçffnungsreaktionenempf�nglich, die bei der Bildung einerthermodynamisch stabileren acycli-schen Struktur oder eines grçßerenRings genutzt werden kçnnen.[4]

Sharpless bahnte den Weg f�r das Gebiet der katalyti-schen asymmetrischen Epoxidierung mit der enantioselekti-ven Epoxidierung von Allylalkoholen mit Titantartraten alsKatalysatoren.[5] Es folgten Verçffentlichungen der Gruppenvon Jacobsen und Katsuki zu wirksamen katalytischen Sys-temen, die die enantioselektive Epoxidierung isolierterDoppelbindungen mit Mangan-Salen-Komplexen ermçg-lichten.[6] In den auf diese Entdeckungen folgenden Jahr-zehnten wurden beeindruckende Fortschritte bei der Ent-wicklung von asymmetrischen Epoxidierungen erzielt.[7]

Die asymmetrische Organokatalyse hat sich in letzter Zeitals sehr allgemeine Synthesemethode sowohl f�r nucleophileals auch f�r elektrophile Epoxidierungen herausgestellt.�ußerst n�tzliche Epoxidierungsverfahren wurden f�r un-terschiedlich substituierte Alkene entwickelt. Substrate mitnahezu allen mçglichen Substitutionsmustern und elektroni-schen Eigenschaften wurden getestet. Als Ergebnis davonsind organokatalytische Epoxidierungsverfahren jetzt f�r ei-ne Vielzahl unterschiedlicher Substratklassen nutzbar, und esist an der Zeit, einen �berblick �ber die verschiedenenKonzepte der organokatalytischen Epoxidierung zu geben.Hier betrachten wir die unterschiedlichen organokatalyti-schen Epoxidierungsverfahren und erçrtern ihre Mechanis-men und Anwendungen. Dabei kçnnen wir nicht alle aufdiesem sehr dynamischen Forschungsgebiet verçffentlichtenArbeiten ber�cksichtigen. Stattdessen ist das Ziel, einen an-schaulichen �berblick �ber die verschiedenen Katalysator-typen, die f�r die organokatalytische asymmetrische Epoxi-

Chirale Epoxide sind vielseitige Bausteine in der Synthese komplexerorganischer Ger�ste. Durch die hohe Spannung ihres dreigliedrigenRings kçnnen Epoxide eine Reihe von nucleophilen Ringçffnungsre-aktionen eingehen. Nach der Entwicklung der Sharpless-Epoxidie-rung folgten zahlreiche wichtige Fortschritte, und das rasch aufstre-bende Feld der asymmetrischen Organokatalyse stellt nun Katalysa-toren f�r die Epoxidierung eines breiten Spektrums an unges�ttigtenCarbonylverbindungen bereit. In diesem Kurzaufsatz sind j�ngsteEntwicklungen auf dem Gebiet organokatalytischer asymmetrischerEpoxidierungen zusammengefasst. Die vorgeschlagenen Reaktions-mechanismen werden beschrieben, und Anwendungen werden be-schrieben.

[*] Dr. R. L. Davis, Dr. J. Stiller, Dr. T. Naicker, Dr. H. Jiang,Prof. Dr. K. A. JørgensenCenter for Catalysis, Department of ChemistryAarhus University, 8000 Aarhus C (D�nemark)E-Mail: [email protected]

Dr. R. L. DavisDepartment of ChemistryUniversity of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, R3T 2N2 (Kanada)

Dr. T. NaickerCatalysis and Peptide Research UnitUniversity of KwaZulu Natal, Durban (S�dafrika)

.AngewandteKurzaufs�tze K. A. Jørgensen et al.

7534 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2014, 126, 7534 – 7556

dierung zur Verf�gung stehen, zu pr�sentieren. Unser Kurz-aufsatz ist in Abschnitte gegliedert, die jeweils die repr�sen-tativsten und wichtigsten Beitr�ge zu einer Klasse der Ep-oxidierungskatalysatoren behandeln.

Es ist bemerkenswert, dass organokatalytische asymme-trische Epoxidierungen vor der Wiederbelebung der Or-ganokatalyse im Jahr 2000 entwickelt wurden. Einige derorganokatalytischen asymmetrischen Epoxidierungen wur-den parallel zur metallkatalysierten asymmetrischen Epoxi-dierung entwickelt, und daher gehen metall- und organoka-talysierte asymmetrische Epoxidierungen seit �ber 30 JahrenHand in Hand.

2. Enantioselektive Epoxidierung mit Peptid-katalysatoren

In den letzten Jahrzehnten wurden Peptide als attraktiveKatalysatoren f�r asymmetrische Umwandlungen erkannt.Ihre katalytische Aktivit�t wurde bei Oxidationen, Acylie-rungen und C-C-Kupplungen demonstriert.[8] Eine der erstenund am gr�ndlichsten untersuchten polypeptidkatalysierten

Reaktionen ist die Juli�-Colonna-Epoxidierung.[9] Seit ihrerEntdeckung 1980 wurden große Anstrengungen unternom-men, um die Reaktionsbedingungen zu optimieren,[10] denAnwendungsbereich zu erweitern[11] und den Mechanismuszu erkl�ren.[12] K�rzlich wurden durchdachte Studien verçf-fentlicht, die kleine Peptide als Katalysatoren nutzen undeine hoch asymmetrische elektrophile Epoxidierung von Al-kenen ermçglichen.[13]

Die Epoxidierung von elektronenarmen Alkenen, z. B.Chalkonen, die durch Polypeptide wie Poly-l-alanin oderPoly-l-leucin katalysiert wird, ist als Juli�-Colonna-Epoxi-dierung bekannt.[9a] Mehrere hervorragende �bersichtsarti-kel zeigen speziell diese Reaktion und ihren Mechanismusauf.[9c–f] Hier fassen wir die wichtigsten Entdeckungen zudieser Reaktion zusammen, die zu verbesserten Verfahrengef�hrt und einen Rahmen f�r neuere Epoxidierungsverfah-ren gebildet haben.

2.1. Epoxidierung von elektronenarmen a,b-unges�ttigtenKetonen

Im ersten Bericht �ber eine gelungene peptidkatalysierteEpoxidierung wurde ein Dreiphasensystem aus einem Poly-l-peptid, einem organischen Lçsungsmittel und einer w�ssrigenSchicht, die H2O2 und NaOH enthielt, verwendet (Sche-ma 1).[9a] Mit diesem Verfahren wurden hohe Produktaus-beuten und Enantioselektivit�ten erzielt, aber der Substrat-bereich war begrenzt und die Reaktionszeiten waren ziemlichlang (gewçhnlich 48 h; Bedingungen A). Fast zwei Jahrzehntesp�ter wurde ein verbessertes Verfahren verçffentlicht, daseinen unlçslichen Katalysator in einem nichtw�ssrigen Lç-sungsmittel – in Kombination mit einem Harnstoff-Wasser-stoffperoxid-Komplex (UHP) als Oxidationsmittel und DBU

Rebecca Davis promovierte 2011 an derUniversity of California, Davis (USA), beiProf. D. J. Tantillo. Danach trat sie der For-schungsgruppe von Prof. K. A. Jørgensen ander Aarhus University als Postdoktorand bei.2013 wurde sie Assistant Professor an derUniversity of Manitoba. Ihre Forschung kon-zentriert sich auf die Mechanismen dernichtkovalenten asymmetrischen Katalyse.

Julian Stiller promovierte 2011 an der Tech-nischen Universit�t Dortmund bei Prof. M.Christmann. Derzeit ist er Postdoktorandam Center for Catalysis der Aarhus Univer-sity (D�nemark), wo er unter Leitung vonProf. K. A. Jørgensen neue Anwendungender asymmetrischen Organokatalyse er-forscht.

Tricia Naicker promovierte 2011 an der Uni-versity of KwaZulu-Natal (S�dafrika) unterder Leitung von Prof. T. Govender und Prof.P. I. Arvidsson. Anschließend arbeitete sie inder Forschungsgruppe von Prof. K. A. Jør-gensen als Postdoktorand an neuen asym-metrischen organokatalysierten Reaktionen.2013 kehrte sie an die University of Kwa-Zulu-Natal zur�ck, um dort aneigenst�ndigen Forschungsprojekten zu ar-beiten.

Hao Jiang promovierte 2011 unter der Lei-tung von Prof. K. A. Jørgensen. Nach derPromotion arbeitete er weiterhin am Centerfor Catalysis der Aarhus University als Post-doktorand. Seine derzeitige Forschung kon-zentriert sich auf die Entwicklung neuern�tzlicher Verfahren in der asymmetrischenKatalyse und organischen Synthese.

Karl Anker Jørgensen promovierte 1984 ander Aarhus University. 1985 arbeitete er alsPostdoktorand bei Prof. Roald Hoffmann ander Cornell University. Im gleichen Jahr wur-de er Assistant Professor an der Aarhus Uni-versity, 1992 wurde er zum Professorberufen. Seine Forschungsinteressen geltender Entwicklung, dem Verst�ndnis und derAnwendung der asymmetrischen Katalyse.

EpoxidierungenAngewandte

Chemie

7535Angew. Chem. 2014, 126, 7534 – 7556 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de

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als Base – umfasste. Dadurch wurden die Reaktionszeiten aufweniger als 1 h verk�rzt (Bedingungen B).[14] Probleme durchnichtkatalysierte Epoxidierungen als Hintergrundreaktionenwurden durch Verwendung von Natriumpercarbonat sowohlals Base als auch als Oxidationsmittel umgangen (Bedin-gungen C).[15] Die Adsorption des Polypeptids an Siliciumdi-oxid lieferte schließlich einen leicht wiederverwendbarenKatalysator, der eine hohe Aktivit�t und eine verbesserteStereoselektivit�t aufwies (Bedingungen D).[16]

2.2. Epoxidierung von elektronenarmen a,b-unges�ttigtenAldehyden

Die erste hochenantioselektive Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Aldehyden (4) mit an Harztr�ger gebundenenPeptiden wurde 2011 realisiert (Schema 2).[17] Es wurde fest-gestellt, dass der Katalysator 5 in einem w�ssrigen Lçsungs-mittelgemisch unter Verwendung von H2O2 als Oxidations-

mittel wirksam funktioniert. Die Einf�hrung von drei sper-rigen und hydrophoben Aminos�ureeinheiten Ala(1-Pyn) inden Peptidkatalysator war sowohl f�r die Reaktionsge-schwindigkeit als auch f�r die Stereoselektivit�t ausschlag-gebend. Interessanterweise f�hrte die Addition von l-Pro anendst�ndiges d-Pro zu einer vollst�ndigen Umkehrung derEnantioselektivit�t, unter Beibehaltung der Reaktionsge-schwindigkeit und der Diastereoselektivit�t.

2.3. Elektrophile Epoxidierung von Alkenen und mechanistischeBetrachtungen

Die in den vorangegangenen Abschnitten beschriebenenEpoxidierungsverfahren beruhten auf einem nucleophilenAngriff des Oxidationsmittels am Alken. 2007 wurde die erstehochenantioselektive elektrophile Epoxidierung unter Ver-wendung eines Peptidkatalysators verçffentlicht.[13] Erg�n-zend zu den beschriebenen Verfahren f�r elektronenarmeAlkene, die auf der Juli�-Colonna-Epoxidierung basieren,wird durch Einsatz von H2O2 oder UHP als terminalesOxidationsmittel eine katalytisch wirksame Pers�ure in situerzeugt. In den anf�nglichen Untersuchungen wurde einKatalysatorsystem auf Basis der leicht erh�ltlichen Amino-s�ure Aspartat optimiert, um maximale gegenseitige Car-bons�ure-Pers�ure-Umwandlungen zu erreichen. Unter Ak-tivierung mit DIC und Katalyse mit DMAP wurde die g-Carbons�ure in die Pers�ure 9 umgewandelt, die danach diekatalytische Epoxidierung ermçglichte (Schema 3). Kon-

trollversuche zeigten, dass die schnelle DMAP-vermitteltePerhydrolyse des Diacylperoxids 8 zur Pers�ure 9 f�r einegute Gesamtreaktionsgeschwindigkeit entscheidend war.Bemerkenswerterweise wurden unter den optimierten Re-aktionsbedingungen innerhalb von 3.5 Stunden 15 Katalysa-torums�tze erzielt, wodurch das entsprechende Epoxid in74% Ausbeute erhalten wurde. Eine asymmetrische Einf�h-rung des Peraspartats wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Um eine asymmetrische Version der pers�urekatalysier-ten Reaktion zu entwickeln, wurde das katalytisch wirksameAspartat in die chirale Umgebung eines Tripeptids einge-bracht, wodurch eine b-Schleife gebildet wurde (Sche-

Schema 2. Enantioselektive Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Alde-hyden mit an Harztr�ger gebundenen Peptiden als Katalysator.

Schema 3. Mechanismus der Asp-vermittelten Epoxidierung. Boc=tert-Butoxycarbonyl, DMAP= 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin,DIC= N,N’-Diisopropylcarbodiimid.

Schema 1. Enantioselektive Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Keto-nen mit Peptidkatalysatoren. DBU=1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en,DME= Dimethoxyethan.

.AngewandteKurzaufs�tze

K. A. Jørgensen et al.

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ma 4).[13] Die durch die Sequenz l-Pro-d-Val bewirkteSchleife in 10 wird durch eine intramolekulare Wasserstoff-br�cke stabilisiert und gew�hrleistet einen geringen Abstandzwischen der katalytisch wirksamen S�uregruppe und demchiralen C-Terminus. Verschiedene Alkene mit einer Carb-amateinheit in Allylstellung konnten mit hohen Ausbeutenund hervorragenden Enantioselektivit�ten epoxidiert wer-den.

Der Mechanismus der tripeptidkatalysierten asymmetri-schen Epoxidierung wird immer noch erforscht.[18] Es wirdangenommen, dass Wasserstoffbr�cken zwischen dem Kata-lysator und dem Alken f�r einen hohen Grad an Stereoin-duktion entscheidend sind, da Substrate ohne ersichtlicheMçglichkeiten f�r Wasserstoffbr�cken fast keine Enantiose-lektivit�t zeigten. Um den Ursprung der mit dem Katalysator10 induzierten Stereoselektivit�t herauszufinden, wurde inder Reaktion eine Reihe modifizierter Tripeptide eingesetzt(Schema 5). In diesen Experimenten wurde die Rolle unter-schiedlicher funktioneller Gruppen in den Katalysatorensystematisch untersucht. Es wurde gefunden, dass die Boc-gesch�tzte Aminfunktion durch eine einfache Methylgruppeersetzt werden konnte, ohne die Enantioselektivit�t zu be-eintr�chtigen (vgl. 10 und 15). In diesem Fall wurden aller-dings geringere Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet(26 % gegen�ber 63% nach 12 h). Wenn die Amideinheit l-

Pro-d-Val gegen eine isostere Alkengruppe, die keine Was-serstoffbr�cke zum Substrat bilden kann, ausgetauscht wurde,nahm die Enantioselektivit�t deutlich ab (vgl. 10 und 16).Beim Vergleich mit dem Ausgangspeptid 10 kçnnte die mit 17herbeigef�hrte mittlere Enantioselektivit�t mit der Wirk-samkeit der Fluoralken-Zwischenstufe bei der Bildung vonWasserstoffbr�cken zum Substrat in Verbindung gebrachtwerden. Die Substitution der C-terminalen Amidgruppedurch eine Alkengruppe f�hrte zu einer schlechten Selekti-vit�t (vgl. 10 und 18). Das Amid ist entscheidend f�r eineeffektive Induktion der Enantioselektivit�t, da die intramo-lekulare Wasserstoffbr�cke die b-Schleife stabilisiert.

Um die schnelle Ermittlung wirksamer Peptidkatalysa-toren f�r die Epoxidierung zu ermçglichen, wurde einHochdurchsatz-Screening entwickelt, das auf der Methodezum Aufbau von Bibliotheken mit einer Verbindung proK�gelchen basiert.[19] Dieses Verfahren wurde sp�ter erfolg-reich genutzt, um das schwierige Problem der regio- undenantioselektiven Epoxidierung von Polyenen, wie des Ses-quiterpens Farnesol und von verwandten Verbindungen, an-zugehen (Schema 6).[20] Unter Verwendung des Katalysators20 wurden eine nahezu perfekte Regioselektivit�t bez�glichder Doppelbindung neben der allylischen OH-Gruppe undeine hohe Enantioselektivit�t von 87 % ee erzielt. Interes-santerweise zeigte der Katalysator 22 eine hohe Selektivit�tgegen�ber der zentralen Doppelbindung. Obwohl das Ep-oxidprodukt nur mit 10 % ee erhalten wurde, ist das das ersteBeispiel eines Peptidkatalysators, der Selektivit�t gegen�bereinem internen Alken aufweist.

Bei allen bis hierher beschriebenen peptidkatalysiertenEpoxidierungen war eine in situ gebildete Peraspartateinheit

Schema 5. Modifizierte Tripeptide f�r die asymmetrische Epoxidierung.DCC = N,N’-Dicyclohexylcarbodiimid.

Schema 6. Peptidkatalysierte regio- und enantioselektive Epoxidierungvon Polyenen. HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol.

Schema 4. Tripeptidvermittelte asymmetrische Epoxidierung.


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f�r die katalytische Aktivit�t verantwortlich. �ber einenneuen Typ eines peptidbasierten Epoxidierungskatalysators(25), bei dem ein vor�bergehend gebildetes Dioxiran als ka-talytisch wirksame Spezies genutzt wird, wurde 2012 berich-tet.[21] Bemerkenswerterweise wurden bei arylsubstituiertenAlkenen ohne Carbamateinheit hohe Enantioselektivit�tenerzielt, w�hrend in fr�heren Berichten bei diesen Substratenschlechte Selektivit�ten angegeben wurden (Schema 7).

2.4. Anwendungen

Organokatalytische enantioselektive Epoxidierungen, dieauf der Verwendung von Peptidkatalysatoren basieren, habenverschiedene Anwendungen gefunden. Ausgew�hlte Bei-spiele von Strukturmotiven und repr�sentativen Verbindun-gen veranschaulichen die Vielfalt der enantiomerenangerei-cherten Epoxide, die mit dem Peptidkatalysator 2b erhaltenwurden (Schema 8).[22]

Modifizierte Bedingungen der Juli�-Colonna-Epoxidie-rung wurden bei der zielgerichteten Synthese verschiedener

Schl�sselzwischenstufen und biologisch aktiver Verbindun-gen angewendet (Schema 9).[11, 23] In den ausgew�hlten Bei-spielen wurde die im Epoxid gespeicherte stereochemischeInformation f�r weitere asymmetrische Modifizierungen ge-nutzt, die gewçhnlich mit einem hohen Grad an Stereokon-trolle ablaufen. Das leicht skalierbare Epoxidierungsverfah-ren ermçglichte die Synthese der Epoxid-Zwischenstufen desselektiven Leukotrien-Antagonisten SK&F 104353 im Maß-stab von mehreren Hundert Gramm mit �ber 99.5 % ee.[24]

Der Schl�sselschritt in dieser Synthese war die regioselektive�ffnung der Epoxid-Zwischenstufe mit Methyl-3-mercapto-propionat (Verh�ltnis 35:1). Die Synthese der Seitenkette vonTaxol und des blutdrucksenkenden Wirkstoffs Diltiazemverdeutlichen das Potenzial eines verbesserten Zweiphasen-verfahrens der Juli�-Colonna-Epoxidierung.[14b] In beidenF�llen ist die Abfolge von enantioselektiver Epoxidierungund Ringçffnung der Schl�sselschritt in der Synthese, der dendirekten Zugang zu der gew�nschten Verbindung ermçglicht.

3. Enantioselektive Epoxidierung mit Katalysatorenauf Basis chiraler Ketone

Die asymmetrische Epoxidierung mit von chiralen Keto-nen abgeleiteten Katalysatoren hat sich als eine der n�tz-lichsten Methoden zum Zugang auf strukturell unterschied-liche chirale Epoxide erwiesen. Die Effizienz und Einfachheitdieses Epoxidierungsverfahrens machen es zu einem n�tzli-chen Verfahren in der organischen Synthesechemie. Dieseenantioselektive Epoxidierung wird durch Dioxirane ver-mittelt, die sich in situ aus einem chiralen Keton und einemOxidationsmittel ableiten. Kaliumperoxomonosulfat (Oxo-ne) ist das am h�ufigsten verwendete Oxidationsmittel.[25]

Diese Strategie hat sich bei einer breiten Auswahl vonnichtaktivierten Alkensubstraten unter milden Reaktionsbe-dingungen als hochwirksam erwiesen. Der allgemeine Me-chanismus der durch Dioxirane vermittelten Epoxidierung istin Schema 10 dargestellt. Oxone ermçglicht die O-�bertra-gung vom Keton 27 auf das Alken �ber die Dioxiran-Zwi-schenstufe 28. Die Ketonfunktionalit�t wird nach der Ep-

Schema 7. Tripeptidvermittelte asymmetrische Epoxidierung.EDTA = Ethylendiamintetraacetat.

Schema 8. Ausgew�hlte Beispiele von unter Peptidkatalyse erhaltenenEpoxiden.

Schema 9. Ausgew�hlte Beispiele f�r die Anwendung der Juli�-Colon-na-Epoxidierung.





oxidierung neu gebildet, wodurch der chirale Katalysator ineinen weiteren Epoxidierungszyklus eintreten kann.

3.1. Verfahren zur Epoxidierung von nichtaktivierten Alkenen undmechanistische Betrachtungen

Katalysatoren auf Basis chiraler Ketone f�r die asym-metrische Epoxidierung kçnnen weitgehend in drei Typenunterteilt werden (Schema 11): 1) C2-symmetrische Kataly-

satoren;[26] 2) bicyclische Katalysatoren[27] und 3) von Koh-lenhydraten abgeleitete Katalysatoren.[28] Es wurde eineumfassende �bersicht zu den Entwicklungen der veran-schaulichten Katalysatortypen bis 2007 und ihrer Rolle inenantioselektiven Epoxidierungen verçffentlicht.[29] Seit 2007wurden in der Klasse chiraler Ketone der Organokatalysa-toren f�r die Epoxidierung nur von Kohlenhydraten abge-leitete Ketonkatalysatoren untersucht.

Shi et al. bereiteten den Weg f�r Ketonkatalysatoren aufZuckerbasis, die als wirksamste Katalysatoren f�r asymme-trische Epoxidierungen mit Dioxiranen gelten, womit diebreiteste Auswahl von Substraten mit hervorragenden Er-gebnissen abgedeckt wird.[7a, 26, 29,30]

Der von Fructose abgeleitete Katalysator 42 (Schema 12)war einer der ersten Katalysatoren f�r die hochenantiose-lektive Epoxidierung.[31] Seine Entwicklung st�tzte sich dar-

auf, dass sich die sterischen und elektronischen Effekte beider f�r die Epoxidierung erforderlichen Reaktivit�t und Se-lektivit�t ausgleichen: 1) Die chiralen Substituenten wurdenin der N�he der reagierenden Carbonylfunktion platziert.2) Das quart�re Zentrum in a-Stellung zur Carbonylgruppewurde genutzt, um die mçgliche Epimerisierung der Stereo-zentren zu verringern. 3) Die Ann�herung des Alkens be-z�glich des reagierenden Dioxirans wurde mçglicherweisedurch die sterische Hinderung einer Seite durch die Einf�h-rung eines C2-symmetrischen Elements gesteuert. 4) DieCarbonylgruppe wurde durch benachbarte elektronenzie-hende Substituenten aktiviert.[32] Der Katalysator 42 lieferte

Schema 10. Allgemeiner Mechanismus der ketonkatalysierten Epoxi-dierung mit Oxone.

Schema 11. Ausgew�hlte fr�here Beispiele von Katalysatoren auf Basischiraler Ketone f�r die enantioselektive Epoxidierung von trans-Stilben(29). DMM= Dimethoxymethan.

Schema 12. Enantioselektive Epoxidierung verschiedener Alkene mitShi-Katalysatoren.


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zwar eine hohe Enantioselektivit�t, f�r eine gute Umwand-lung war jedoch wegen der schnellen Zersetzung des Ketonseine große Katalysatormenge erforderlich. Diese Zersetzungwar auf eine konkurrierende Baeyer-Villiger-Oxidation zu-r�ckzuf�hren, die w�hrend der Reaktion bei der Additionvon Oxone an das Keton erfolgte. Es war ein hçherer pH-Wert erforderlich, um diese Konkurrenzreaktion zu unter-dr�cken. Epoxidierungen mit Dioxiranen werden gewçhnlichbei einem pH-Wert von 7 bis 8 durchgef�hrt, da Oxone beihçheren pH-Werten zur Zersetzung neigt. Es wurde jedochdemonstriert, dass eine Erhçhung des pH-Wertes auf 10.5 denEinsatz von weniger Katalysator (20–30 Mol-%) und einegeringere Aufgabe von Oxone (1.5 �quiv.) ermçglichte undzu hçheren Umwandlungen f�hrte.[33] Dieses Ergebnis zeigte,dass das Keton bei einem hçheren pH-Wert gen�gend reaktivwar, um sowohl mit der Zersetzung von Oxone zu konkur-rieren als auch die Nucleophilie von Oxone gegen�ber denKetonkatalysatoren zu erhçhen. Es wurde beschrieben, dassder Katalysator 42 auf der Grundlage dieser Optimierung beieiner großen Auswahl von Substraten f�r Epoxidierungen mitausgezeichneten Ergebnissen wirksam war, darunter trans-disubstituierte und trisubstituierte Alkene,[34] 2,2-disubstitu-ierte Vinylsilane,[35] Hydroxyalkene,[36] konjugierte Diene[37]

und Enine[38] sowie Silylenolether und Silylenolester.[39]

Um zu versuchen, den Vorgang der Zersetzung (durchBaeyer-Villiger-Oxidation) weiter zu unterdr�cken, die Ka-talysatormenge zu verringern und den Substratbereich zuvergrçßern, wurde eine Reihe von Katalysatoren 43 (Sche-ma 12) entwickelt, bei denen der spirokondensierte Ringdurch eine elektronenziehende Oxazolidinon- oder Diace-tatgruppe ersetzt wurde. Der Katalysator 43a liefert Ergeb-nisse, die mit den mit Katalysator 42 erzielten vergleichbarsind, wobei aber nur 1 bis 5 Mol-% Katalysator erforderlichsind.[40] Die Ketonkatalysatoren 43b und 43 c erwiesen sich alswirksam bei Alkenen, die bei Verwendung von 42 nicht re-aktiv waren. Zu diesen Substratklassen gehçrten konjugiertearomatische cis-Alkene, konjugierte cis-Diene und Eninesowie Styrole und bestimmte tri- und tetrasubstituierte Al-kene.[41] Die durch Anwendung der Ketonkatalysatoren 43a,43b und 43 c erzielte Enantioselektivit�t wurde auf eine an-ziehende Wechselwirkung zwischen der Gruppe Rp des Al-kens und dem Spirooxazolidinon des Ketonkatalysators zu-r�ckgef�hrt.

K�rzlich wurde der Anwendungsbereich der Katalysato-ren 43a und 43 d auf nichtkonjugierte cis-Alkene erweitert(Schema 12). Diese Untersuchungen zeigten, dass die relativeHydrophobie der Alkensubstituenten und/oder der allyli-schen Sauerstofffunktionalit�t die Stereodifferenzierung derprochiralen Seiten des Substrats ermçglichen kçnnte.[42]

Dar�ber hinaus waren 42 und 43 auch bei der Epoxidierungvon Fluoralkenen wirksam.[43] Bei einigen Substraten wirktedas Fluoratom durch elektronische Wechselwirkungen mitdem Katalysator als dirigierende Gruppe, in anderen F�llenwar es jedoch nachteilig f�r die Selektivit�t der Reaktion. Beielektronenarmen Alkenen wie a,b-unges�ttigten Estern er-wies sich das Keton 44 als wirksamer als 42 und 43.[44]

Weitere Anstrengungen wurden unternommen, um diesterischen und elektronischen Eigenschaften bekannter Ka-talysatoren auf Basis chiraler Ketone zu kombinieren. Um

den Substratbereich zu erweitern wurden die Lactamketone45, die eine Morpholingruppe haben, vorgestellt (Schema 12).Zun�chst wurde berichtet, dass der Ketonkatalysator 45 a dieEpoxidierung der anspruchsvollen 1,1-disubstituierten ter-minalen Alkene und einiger cis-Alkene ermçglicht.[45] Da-nach lieferte der auf einem chiralen Keton basierende, a,a-Dimethylmorpholinon enthaltende Katalysator 45b, der dieEigenschaften von 42 und 43 vereinigt, bei der Epoxidierungvon trans-substituierten und trisubstituierten Alkenen eineerhçhte Enantioselektivit�t (im Vergleich zu 45 a). Diese er-hçhte Selektivit�t wurde mit einer mçglichen Behinderungeines oder mehrerer konkurrierender �bergangszust�nde alsFolge der sterischen Abstoßung, die durch die zus�tzlichenDimethylgruppen am Morpholinsystem und den Substituen-ten am Alken verursacht wird, begr�ndet.[46] Der Katalysator45a f�hrt jedoch bei der Epoxidierung von 1,1-disubstituier-ten terminalen Alkenen zu einer hçheren Enantioselektivit�tals der Katalysator 45 b. In diesem Fall wird die Anziehungzwischen der aromatischen Gruppe und der Morpholineinheitdurch die zus�tzlichen Dimethylsubstituenten behindert. Dashat eine geringere Enantioselektivit�t zur Folge oder f�hrt ineinigen F�llen zum entgegengesetzten Enantiomer. Es wurdeaußerdem festgestellt, dass die Verwendung von H2O2 alsprim�res Oxidationsmittel in Kombination mit CH3CN alsLçsungsmittel vergleichbar ist mit der Anwendung vonOxone und dem Keton 42.[7a, 34b, 47]

Die jetzt kommerziell verf�gbaren Shi-Katalysatorenhaben organokatalysierte asymmetrische Epoxidierungenerheblich beeinflusst. Andere Katalysatoren auf Basis chira-ler Ketone f�r Epoxidierungsreaktionen sind in Schema 13dargestellt. Einige dieser neuen Organokatalysatoren habenihre Wirksamkeit in der enantioselektiven Epoxidierung vontrans-Stilben (29) bereits unter Beweis gestellt, doch bisherhat noch keiner die allgemeine Bedeutung der Shi-Katalysa-toren erreicht.[48]

Schema 13. Neueste Organokatalysatoren auf Basis chiraler Ketone f�rdie enantioselektive Epoxidierung von trans-Stilben (29).





Die Erkl�rung der Enantioselektivit�t dieser Reaktionenst�tzt sich auf eine Reihe von Synthesebeobachtungen undrechnerischen Studien.[29] Es wird postuliert, dass die durchDioxirane katalysierte Epoxidierung vorzugsweise �ber einenSpiro�bergangszustand und nicht �ber einen planaren �ber-gangszustand verl�uft (Schema 14).[49] Untersuchungen zum

Mechanismus der durch 42 katalysierten Epoxidierung vonAlkenen haben gezeigt, dass der sechsgliedrige Ring in 42 inder Sesselkonformation vorliegt, wobei die Ann�herung andas Alken von dem sterisch weniger gehinderten �quatorialenSauerstoffatom des Dioxirans erfolgt.[32] Bei den trans-di-substituierten oder trisubstituierten Alkensubstraten ist die�bergangszustandsstruktur A bevorzugt, da die Substrate soausgerichtet werden, dass sterische Wechselwirkungen mitdem Dioxolanring von 42 verhindert werden. Es wird ange-nommen, dass der haupts�chlich konkurrierende Reaktions-weg �ber die planare �bergangszustandsstruktur B verl�uft,die zum Enantiomer des Produkts f�hrt. Als Folge der Kon-kurrenz zwischen A und B kçnnen die sterische und elek-tronische Beschaffenheit der Substituenten am Alken dieEnantioselektivit�t der Reaktion stark beeinflussen. Es wirdvermutet, dass die erhçhten Enantioselektivit�ten beim Vor-liegen konjugierter p-Systeme (R = Aryl, Alken oder Alkin)aus einer Absenkung der Energie des p*-Orbitals des Alkensresultieren, wodurch g�nstige sekund�re Orbitalwechselwir-kungen erzeugt werden. Sperrige Substituenten R3 und klei-nere Substituenten R1 f�hren zu hçheren Enantioselektivi-t�ten.

Es wird angenommen, dass bei Epoxidierungen von cis-disubstituierten und terminalen Alkenen, die durch 43b ka-talysiert werden, die Enantioselektivit�t davon herr�hrt, dassein p-konjugierender Substituent (Rp) bevorzugt in unmit-telbarer N�he zum Oxazolidinonring ausgerichtet wird(�bergangszustandsstruktur C) – im Vergleich dazu, dass derp-konjugierende Substituent weiter entfernt vom Oxazolidi-nonring ist (�bergangszustandsstruktur D ; Schema 14).[50]

Viele Forschungsgruppen haben Epoxidierungen mitDioxiran theoretisch untersucht und sich dabei auf einfacheModellreaktionen konzentriert.[51] In der bislang wohlgr�ndlichsten mechanistischen Studie wurden mehrere�bergangszustandskonformationen f�r die Epoxidierungzwischen dem Dioxiran, das sich vom Katalysator 42 auf Basischiraler Ketone ableitet, und trans-b-Methylstyrol unter-sucht.[52] Durch Kombination von Berechnungen des kineti-schen Isotopeneffekts und experimentell beobachteten Er-gebnissen wurde festgestellt, dass der �bergangszustand E(Schema 15) die typischste Konformation ist. Dieser �ber-

gangszustand war nicht nur der energetisch g�nstigste, son-dern er wies im Vergleich zu einem einfachen, ungehindertenDioxiranmodell mit trans-b-Methylstyrol auch die nat�r-lichste Asynchronit�t auf. Die Epoxidierung trans-disubsti-tuierter oder trisubstituierter Alkene mit 42 verl�uft �bereinen Spiro�bergangszustand, wobei das �quatoriale Sauer-stoffatom auf das Produkt �bertragen wird und der sechs-gliedrige Ring des Ketonkatalysators in der Sesselkonfor-mation vorliegt.

Im gleichen Bericht wurde auch die Reaktion zwischendem Dioxiran, das sich von dem auf chiralen Ketonen ba-sierenden Katalysator 43 ableitet, und einem Styrol betrach-tet.[52] In diesen Untersuchungen wurde festgestellt, dass die�bergangszustandsstruktur F, die zum beobachteten Haupt-produkt f�hrt, die niedrigste Energie aufweist (Schema 15).In dieser �bergangszustandsstruktur befindet sich der Phe-nylring des Styrols auf der gleichen Seite wie die Oxazolidi-noneinheit. Wiederum minimiert eine asynchrone Reaktion,bei der die Bildung einer l�ngeren C-O-Bindung neben demPhenylring beg�nstigt ist, die Phenyl-Oxazolidinon-Wechsel-wirkungen, w�hrend es zu verst�rkten (abstoßenden) Wech-selwirkungen kommt, wenn sich der Phenylsubstituent aufder gegen�berliegenden Seite des Oxazolidinonrings befindet(�bergangszustandsstruktur G).

3.2. Anwendungen in der Synthese

Als Folge der erfolgreichen Anwendung der Shi-Kataly-satoren beim Zugang zu vielen enantiomerenangereichertenEpoxiden wurden diese Organokatalysatoren in Schl�ssel-schritten von Synthesen komplexer optisch aktiver Molek�leeingesetzt. Einige neuere, ausgew�hlte Bespiele dieser Syn-thesen werden behandelt (Schema 16). Vor kurzem wurde derKatalysator 42 in der ersten Totalsynthese des Naturstoffs(+)-Angelmarin eingesetzt, der eine bevorzugte Zytotoxizit�tgegen die Pankreaskarzinomzelllinie PANC-1 von 100%zeigte.[53] Die Epoxidierung der Ausgangsverbindung 51 und

Schema 14. Vorgeschlagene Konformationen der �bergangszustands-strukturen bei der Epoxidierung mit Dioxiranen.

Schema 15. �bergangszustandsstrukturen bei der Epoxidierung von Al-kenen mit den Katalysatoren 42 und 43 (Bindungsl�ngen in �).

Schema 16. Synthese von(+)-Angelmarin. TBDPSE = 2-(tert-Butyldi-phenylsilyl)ethyl, TBAF= Tetra-n-butylammoniumfluorid.


Chemie



die anschließende Behandlung des Reaktionsgemischs mitTBAF in THF lieferten (+)-Columbianetin, das weitere Re-aktionen unter Bildung von (+)-Angelmarin einging.

Eine organokatalytische Epoxidierung unter Verwendungvon 42 wurde auch f�r die erste Totalsynthese von Schwein-furthin genutzt, das gest�tzt auf den Assay mit der ZelllinieNCI-60 ein differenziell aktiver zytotoxischer Wirkstoff ist(Schema 17).[54] Die Epoxidierung zu Beginn lief mit 91 % eeund 85% Ausbeute ab, dieser folgte eine durch BF3·OEt2

ausgelçste Cyclisierungskaskade unter Bildung des Endpro-dukts.

Der Organokatalysator 42 wurde außerdem in der regio-und enantioselektiven Synthese des Tetraepoxids von Squa-len eingesetzt, das als biogenetische Vorstufe zu verschiede-nen biologisch wichtigen oxacyclischen Triterpenoidderivatenpostuliert wurde (Schema 18).[55] Bei der Synthesestrategie

wurde die Tatsache genutzt, dass die Epoxidierung derjenigenDoppelbindung, die dem Heteroatomsubstituenten amn�chsten ist, wegen des Vorhandenseins elektronenziehenderSubstituenten nicht beg�nstigt ist. Deshalb konnte die anio-nische Kupplung der beiden von Farnesol abgeleitetenDiepoxide stattfinden, die zum Aufbau des Tetraepoxids vonSqualen mit einer Kette aus 30 Kohlenstoffatomen in 64%Ausbeute f�hrte.

Die organokatalysierte enantioselektive Epoxidierungmit 42 wurde auch als Schl�sselschritt in der ersten Total-synthese von �)-8-Desoxyserratinin genutzt (Schema 19).[56]

Dieses Alkaloid gehçrt zur Lycopodium-Familie, die wegenihrer ungewçhnlichen tetracyclischen Struktur und ihrer po-

tenziellen biologischen Aktivit�t ein Begriff ist. Eine voll-kommen diastereoselektive Epoxidierung von 57 mit 42 lie-ferte das Epoxid 58 in 96% Ausbeute. Die Epoxid-Zwi-schenstufe durchlief weitere Reaktionsschritte unter Bildungdes gew�nschten Alkaloids. Eine Rçntgenstrukturanalysebest�tigte die Identit�t des Produkts.

K�rzlich wurde die Synthese von (+)-Ambrisentan, daszur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie ein-gesetzt wird, in nur vier Schritten mit 53 % Gesamtausbeuteund einer Enantioselektivit�t grçßer als 99 % ee in einemgrçßeren Maßstab als dem 100-Gramm-Maßstab realisiert(Schema 20).[57] Die chirale Epoxid-Zwischenstufe wurdedurch eine enantioselektive Epoxidierung mit dem Keton-katalysator 44 hergestellt.

4. Enantioselektive Epoxidierung mit chiralenPhasentransferkatalysatoren

Die asymmetrische Phasentransferkatalyse (PTC, phase-transfer catalysis) wurde bei einer Vielzahl von Bindungsbil-dungsreaktionen erfolgreich angewendet und ermçglicht soden Zugang zu vielen enantiomerenangereicherten organi-schen Verbindungen. Eine Reaktion, die mit dieser Verfah-rensweise sehr gut gelang, ist die asymmetrische Epoxidie-rung von elektronenarmen Alkenen, speziell a,b-unges�ttig-ten Ketonen.[58] Es wird angenommen, dass die Reaktion alszweiphasige Weitz-Scheffer-Epoxidierung abl�uft, wobei dasquart�re Ammoniumsalz dazu dient, das nucleophile Epoxi-dierungsmittel durch die Phasengrenzfl�che zu transportierenund seine Ann�herung an das Alken zu steuern (Schema 21).

4.1. Verfahren zur Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Ketonenund mechanistische Betrachtungen

Das erste Beispiel eines Verfahrens, das gute Ausbeutenund Enantioselektivit�ten lieferte, beinhaltete die Epoxidie-rung von Chalkonen unter Verwendung des Cinchoniumsal-zes 61.[59] In diesem Bericht wurde festgestellt, dass die Ver-

Schema 17. Synthese von Schweinfurthin.

Schema 18. Synthese des Tetraepoxids von Squalen.

Schema 19. Synthese von (�)-8-Desoxyserratinin.

Schema 20. Synthese von (+)-Ambrisentan.





wendung von NaOCl als Oxidationsmittel die Enantioselek-tivit�t der Reaktion bedeutend verbessert (Schema 22, Be-dingungen A).[60] Es wurde beobachtet, dass sich die Enan-tioselektivit�t ver�nderte, wenn H2O2 durch NaOCl ersetztwurde, was auf zwei konkurrierende Reaktionswege hindeu-tet. Sp�tere Untersuchungen an diesem System zeigten, dassdie Reaktionsgeschwindigkeit von der Konzentration anNaOCl und an Katalysator abh�ngig ist.[61] In dieser Studiewurde außerdem nachgewiesen, dass die Enantioselektivit�tder Reaktion auch durch die Polarit�t des Lçsungsmittelsbeeinflusst wird, wobei erhçhte Konzentrationen an EtOAcdie Selektivit�t herabsetzen. Weitere Untersuchungen zu 61zeigten, dass mit 10 Mol-% Katalysator – unter �hnlichenReaktionsbedingungen – die asymmetrische Epoxidierungvon Allylalkoholen in hohen Ausbeuten und mit gutenEnantioselektivit�ten gelingt.[62]

1999 wurde demonstriert, dass die Verwendung von 61 mitKOCl als Oxidationsmittel die Ausbeuten und Enantiose-lektivit�ten der Epoxidierung von Chalkonen verbesserte(Schema 22, Bedingungen B).[63] In dieser Studie erw�hntendie Autoren, dass der Phenylsubstituent an der Carbonyl-gruppe von 1 f�r eine hohe Enantioselektivit�t erforderlichist. Substrate mit Alkylsubstituenten und anderen nichtaro-matischen Substituenten an der Carbonylfunktion f�hrten zuProdukten mit geringeren Enantioselektivit�ten. Es wurdeaußerdem festgestellt, dass die Enantioselektivit�t abnimmt,wenn der aromatische Ring (R1 in 1) koplanar mit der Car-bonylgruppe ist. Diese Abnahme der Enantioselektivit�t ließdie Autoren darauf schließen, dass die Reaktion �ber einereaktive Zwischenstufe abl�uft, die in Schema 23 dargestelltist, wobei der an die Carbonylgruppe gebundene aromatischeRing aus der Ebene der Carbonylgruppe herausgedreht ist,damit die Carbonylgruppe in die N�he des Ammoniumionsdes Katalysators gebracht werden kann. Unter der Annahme,dass das Hypochlorit ein Kontaktionenpaar mit dem Am-moniumion bildet, wenn sich das Chloratom am dichtestendaran befindet, wird das Sauerstoffatom in die richtige Posi-tion gebracht und nur eine Seite des b-Kohlenstoffatoms desa,b-unges�ttigten Ketons angegriffen, was die beobachteteSelektivit�t erkl�rt.

Das Vermçgen von KOCl, eine Reihe von Chalkonenunter Verwendung von 61 wirksam zu epoxidieren, f�hrte zurEntwicklung weiterer Verfahren, in denen dieses Oxida-tionsmittels in situ erzeugt werden kann. Im ersten Verfahren,das mit der In-situ-Bildung von KOCl einhergeht, wurdenTrichlorisocyanurs�ure und KOH verwendet (Schema 22,Bedingungen C).[64] Dieses Verfahren lieferte bei einer Reihe

Schema 21. Mechanismus der asymmetrischen PTC-Epoxidierung.

Schema 22. Enantioselektive Epoxidierung von trans-a,b-unges�ttigtenKetonen mit verschiedenen Organokatalysatoren mittels PTC.TBHP = tert-Butylhydroperoxid, TCAA= Trichloressigs�ureanhydrid.


Chemie



von Chalkonderivaten gute Ausbeu-ten und mittlere bis hohe Enantiose-lektivit�ten. In einem anderen Be-richt wurde eine große Auswahl vonOxidationsmitteln untersucht, guteErgebnisse wurden jedoch nur mitden Oxidationsmitteln erzielt, die dasHypochlorition bildeten. Interessan-terweise wurde gefunden, dass15 Mol-% NaOCl bei der Epoxidie-rung von a,b-unges�ttigten Ketonenund auch Allylalkoholen gut wirkenund außerdem eine Verringerung derKatalysatormenge ermçglichen (Be-dingungen D).[65]

Es wurde auch gezeigt, dass von Cinchonin abgeleitetequart�re Salze wirksame Katalysatoren der enantioselektivenEpoxidierung von 1,3-Diarylenonen sind. Weiterentwicklun-gen nach dem urspr�nglichen Bericht zu PTC-Epoxidierun-gen, in dem ein Cinchoninderivat eingesetzt und nur einegeringe Enantioselektivit�t erzielt wurde, erbrachten, dasszur Erzielung guter Enantioselektivit�ten eine elektronen-ziehende Gruppe in para-Stellung des N-Benzylrings desKatalysators vorhanden sein muss.[66] Von den untersuchtenelektronenziehenden Gruppen lieferte das 4-Iodbenzyl-De-rivat 62 die besten Ergebnisse (Schema 22, Bedingun-gen E).[67] Das weitere Screening zeigte auch, dass die freieHydroxygruppe am Katalysator f�r eine enantioselektiveUmsetzung erforderlich war.[66b] In einem anderen Beispieleines von Cinchonin abgeleiteten Katalysators mit einerelektronenziehenden Benzylgruppe wurde gefunden, dass derTrifluorbenzyl-Cinchona-Katalysator 63 bei 1,3-Diaryleno-nen zu mittleren bis hohen Ausbeuten und Enantioselektivi-t�ten f�hrt (Bedingungen F).[68]

Die asymmetrische Epoxidierung von a,b-unges�ttigtenKetonen mittels PTC konnte durch die Entwicklung ver-schiedener anderer Ammoniumsalzkatalysatoren weiterausgedehnt werden. Das C2-symmetrische, tetracyclischeGuanidiniumsalz 64 f�hrte bei zwei Chalkonen zu hohenEnantioselektivit�ten, die Ausbeuten wurden allerdings nichtverçffentlicht (Schema 22, Bedingungen G).[69] Die Verwen-dung des chiralen quart�ren Ammoniumbromids 65 erwiessich als wirksam bei der Epoxidierung von Chalkonderivaten,es wurden hohe Ausbeuten und Enantioselektivit�ten erzielt(Bedingungen H).[70] Das Hauptmerkmal dieses Katalysatorsist, dass er bei der Epoxidierung von 1 mit Alkylsubstituenten(R1) und auch bei Substraten 1, in denen die Carbonylgruppeund der Phenylring (R1) koplanar sind, eine hohe Enantio-selektivit�t liefert. Es wurde außerdem gezeigt, dass der di-funktionelle Guanidin-Harnstoff-Katalysator 66 bei der Ep-oxidierung von 1,3-Diarylenonen zu hohen Ausbeuten undguten Enantioselektivit�ten f�hrt (Bedingungen I).[71]

Neben den bis hierher beschriebenen monomeren Kata-lysatoren wurden auch dimere und polymere Katalysatorenf�r die asymmetrische Epoxidierung von a,b-unges�ttigtenKetonen unter PTC entwickelt. Der dimere Katalysator 67wirkt gut bei 1,3-Diarylenonen, aber wiederum nicht bei al-kylsubstituierten Substraten (Schema 22, Bedingungen J).[72]

Gest�tzt auf eine Kristallstrukturanalyse des Katalysators,

schlagen die Autoren eine �bergangszustandsstruktur vor, inder die Carbonylgruppe mit einem der Iminiumionen inWechselwirkung tritt, w�hrend das andere Iminiumion mitdem Peroxid wechselwirkt, wodurch der Angriff nur von ei-ner Seite erfolgen kann. Es wurde gezeigt, dass der polymereKatalysator 68 1,3-Diarylenone mit geringen bis hohen Aus-beuten und mittleren Enantioselektivit�ten epoxidiert (Be-dingungen K).[73]

Auch chirale Kronenether wurden bei der asymmetri-schen Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Ketonen einge-setzt. Es wurde demonstriert, dass der von a-d-Glucose ab-geleitete Kronenether 69 eine große Auswahl von arylsub-stituierten Chalkonen und aliphatischen Analoga mit mittle-ren Ausbeuten und guten Enantioselektivit�ten epoxidiert(Schema 22, Bedingungen L).[74] Dieser Katalysator wurdeauch bei der Epoxidierung von N-Methylprolin-substituiertena,b-unges�ttigten Ketonen verwendet.[75] In vielen dieserBeitr�ge wurde außerdem gezeigt, dass ein von a-d-Mannoseabgeleiteter Kronenether �hnliche Ergebnisse liefert. Eswurde festgestellt, dass der Azakronenether 70 (wobei R einegeradkettige Alkylgruppe ist) bei verschiedenen Chalkonde-rivaten zu hohen Ausbeuten und �hnlichen Enantioselekti-vit�ten f�hrt (Bedingungen M).[76]

W�hrend intensiv an der PTC-Epoxidierung von trans-a,b-unges�ttigten Ketonen gearbeitet wurde, gibt es immernoch zu wenig Verfahren zur Epoxidierung von cis-a,b-un-ges�ttigten Ketonen. Das erste Verfahren zur Epoxidierungvon Naphthochinonen, das gute Ausbeuten und mittlereEnantioselektivit�ten lieferte, beruhte auf dem Katalysator73 (Schema 24, Bedingungen A).[77] In dieser Studie wurde

gefunden, dass sperrige Substituenten R1 am Naphthochinonerforderlich sind, um hohe Enantioselektivit�ten zu erzielen.Wenn 2-Methyl-1,4-naphthochinon (Vitamin K3) als Substratverwendet wurde, war die Enantioselektivit�t auf 34 % eebegrenzt. Um die Enantioselektivit�t zu verbessern, wurdeeine zweite Studie durchgef�hrt, in der sowohl der Chinin- alsauch der Chinidinkatalysator an verschiedenen Stellen mo-difiziert wurden.[78] Basierend auf einem Katalysator-Scree-

Schema 23. Vorgeschla-genes Intermediat inder asymmetrischenPTC-Epoxidierung vonChalkonen mit dem Ka-talysator 61.

Schema 24. Enantioselektive Epoxidierung von cis-a,b-unges�ttigtenKetonen.





ning stellten die Autoren fest, dass der Katalysator 74 diebesten Ergebnisse lieferte (Bedingungen B).

Außerdem haben sich quart�re Ammoniumsalze alswirksam bei der asymmetrischen Epoxidierung von Isoflavo-nen erwiesen. Es wurde gezeigt, dass der Katalysator 77 beider Epoxidierung der Isoflavone 75 zur vollst�ndigen Um-wandlung und zu hohen Enantioselektivit�ten f�hrt (Sche-ma 25).[79] Aufgrund der mit unterschiedlichen Katalysatoren

beobachteten Tendenzen der Selektivit�t wurde postuliert,dass die Konfiguration der Hydroxygruppe des Katalysatorsder entscheidende Faktor bei der Festlegung des beg�nstigtenEnantiomers des Epoxidprodukts ist. Sowohl die experi-mentellen Ergebnisse als auch zus�tzliche rechnerische Stu-dien ließen die Autoren darauf schließen, dass die Reaktion�ber den in Schema 26 dargestellten Komplex abl�uft.

4.2. Weitere Verfahren zur Epoxidierung von Alkenen undmechanistische Betrachtungen

Unseres Wissens gibt es nur ein Beispiel f�r die asym-metrische PTC-Epoxidierung eines Alkens, das nicht mit ei-ner Carbonylfunktionalit�t konjugiert ist. Die Epoxidierungvon Phenylvinylsulfon wurde mit dem Katalysator 81 durch-gef�hrt, das gew�nschte Produkt wurde in hoher Ausbeuteund mit guter Enantioselektivit�t erhalten (Schema 27).[80]

W�hrend des Katalysator-Screenings f�r diese Reaktion

wurde festgestellt, dass der meta-Fluorbenzyl-Substituent ander 9-Hydroxy-Gruppe des Katalysator zu besseren Ergeb-nissen als nichtsubstituierte, ortho-substituierte, disubstitu-ierte Benzylether und Alkylether f�hrt. Die Autoren schlagenvor, dass die Addition eines meta-Fluor-Substituenten an denBenzylether im Katalysator die Stabilit�t des Katalysatorsdurch intramolekulare p-Stapelwechselwirkungen erhçht.

4.3. Anwendungen in der Synthese

Wegen des begrenzten Umfangs an Substraten, die bis-lang eine asymmetrische Epoxidierung mit chiralen quart�renAmmoniumsalzen unter PTC eingehen kçnnen, wird dieseReaktionsklasse in der Synthese kaum angewendet. Das Po-tenzial dieser katalytischen Reaktionen wurde jedoch in derTotalsynthese des Epoxysuccinylpeptids E-64 c und seinesAnalogons E-64d (Loxistatin; Schema 28) demonstriert.[81]

Dabei gelang die Epoxidierung des a,b-unges�ttigten Ketons

82 mit guter Ausbeute und moderater Diastereoselektivit�t.Aus dem Epoxid 83 kann in drei Schritten das Zwischen-produkt 84 gebildet werden, das leicht in die gew�nschtenProdukte umgewandelt werden kann.

Schema 25. Asymmetrische PTC-Epoxidierung von Isoflavonen.

Schema 26. Mechanismus der asymmetrischen PTC-Epoxidierung vonIsoflavonen.

Schema 27. Asymmetrische PTC-Epoxidierung von Phenylvinylsulfon.

Schema 28. Synthese von E-64c und E-64d (Loxistatin) mittels or-ganokatalytischer Epoxidierung.


Chemie



5. Enantioselektive Epoxidierung mit Katalysatorenauf Basis sekund�rer und prim�rer Amine

Seit ihrer Wiederbelebung hat sich die Aminokatalyseschnell zu einem der bew�hrtesten Verfahren zur asymme-trischen Funktionalisierung von Carbonylverbindungen ent-wickelt.[82] Aminokatalysatoren fçrdern hervorragend diesequenzielle und stereoselektive Addition einer nucleophilenund einer elektrophilen Spezies �ber das elektronenarmeAlken in a,b-unges�ttigten Aldehyden und Ketonen. DiesesVermçgen macht die Aminokatalyse zu einem sehr geeigne-ten Verfahren f�r asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidie-rungen[83] dieser Klasse von Molek�len. Es ist erw�hnenswert,dass die Substrate der aminokatalytischen Epoxidierung unddie Substrate der vorher erçrterten PTC-Reaktionen ge-wçhnlich komplement�r sind. Der Mechanismus der amino-katalytischen Epoxidierung ist in Schema 29 dargestellt.

Durch Kondensation eines Aminokatalysators und einera,b-unges�ttigten Carbonylverbindung wird ein Iminiumiongebildet, das den Michael-Akzeptor f�r die konjugierte Ad-dition eines Peroxynucleophils aktiviert. Mit einer SN2-Re-aktion der den Katalysator enthaltenden Enamin-Spezies amSauerstoffatom wird die Bildung des Oxiranrings abge-schlossen. Nach Hydrolyse werden die enantiomerenange-reicherten Epoxyaldehyd- oder Epoxyketonprodukte erhal-ten, und das freigesetzte chirale Amin kann in einen weiterenKatalysezyklus eintreten.

5.1. Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Aldehyden undmechanistische Betrachtungen

Mehrere unterschiedliche Verfahren zur aminokatalyti-schen enantioselektiven Epoxidierung von a,b-unges�ttigtenAldehyden wurden verçffentlicht (Schema 30). Der erste er-folgreiche Bericht erschien 2005, in diesem wurde das silyl-gesch�tzte Diarylprolinol[84] 87 als hochwirksamer Katalysa-tor dieser Reaktion identifiziert. In Kombination mit w�ssri-gem H2O2 als Oxidationsmittel fçrderte dieses sperrige se-kund�re Amin die Epoxidierung der a,b-unges�ttigten Al-dehyde 4 mit hohen Diastereoselektivit�ten undhervorragenden Enantioselektivit�ten (Bedingungen A).[85]

Einige Monate sp�ter wurde ein �hnliches Verfahren unterVerwendung einer Diphenylvariante des silylgesch�tztenProlinol-Katalysators 88 verçffentlicht (Bedingungen B).[86]

Als Alternative wurde außerdem gefunden, dass ein homo-genes Oxidationsmittel – die hypervalente Iodverbindung 91– die gew�nschte Epoxidierung in Gegenwart des Imidazoli-dinon-Katalysators 89 ermçglicht (Bedingungen C).[87] DieAutoren demonstrierten, dass 91 langsam monomeres Io-dosobenzol freisetzt, das das eigentliche Oxidationsmittel inder Epoxidierung ist. Dieser „interne Spritzenpumpeneffekt“war entscheidend f�r die Minimierung der Oxidation desKatalysators durch Iodosobenzol. Neben den oben erw�hn-ten Verfahren, die alle auf der Verwendung eines chiralenAmins zur Induktion von Chiralit�t beruhen, wurden auchdas Salz eines achiralen Amins und eine chirale Phosphor-s�ure eingesetzt (Bedingungen D).[88] In einem derartigenkatalytischen System wirkt das Amin 90 geschwindigkeits-steigernd, w�hrend die chirale Phosphors�ure 93 die Ann�-herung des Oxidationsmittels 92 steuert. Das f�hrt zur Bil-dung der Epoxyaldehyde ent-94 mit 60–84% Ausbeute, 94:6bis > 99:1 d.r. und 70–96% ee.

W�hrend sekund�re Amine den a-unverzweigten a,b-unges�ttigten Aldehyd 4 leicht angreifen, wodurch die akti-vierte Iminiumion-Spezies gebildet wird, ist die entspre-chende Kondensation mit den a-verzweigten Substraten 95und 96 schwieriger. Um diese Aufgabe zu lçsen, kçnnenKatalysatoren auf Basis prim�rer Amine eingesetzt werden,wie das von Chinin abgeleitete Amin 99 (Schema 31).[89]

Wenn dieses in Form seines Bisphosphors�uresalzes (mit 100)verwendet wird, werden die trisubstituierten Epoxidprodukte98 in guten Ausbeuten, mit mittleren bis sehr hohen Diaste-reoselektivit�ten und hervorragenden Enantioselektivit�tenerhalten (Bedingungen B). Ein leicht modifiziertes Verfahren

Schema 29. Allgemeiner Mechanismus der aminokatalytischen Epoxi-dierung.

Schema 30. Enantioselektive Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Alde-hyden. TBME= tert-Butylmethylether, TMS= Trimethylsilyl.





unter Verwendung von 93 als chirale S�ure wurde f�r die a-substituierten Acroleine 95 optimiert. Es ist erw�hnenswert,dass Katalysatoren auf Basis sekund�rer Amine wie 101 mitdieser speziellen Klasse a-verzweigter Substrate (d.h. ohne b-Verzweigung, 95) kompatibel sind. Die entsprechenden a,a-disubstituierten Epoxide ent-97 werden in 61–80% Ausbeuteund mit 74–94% ee gebildet (Bedingungen C).[90]

Was die Reaktionsmechanismen anbelangt, so folgen alleuntersuchten aminokatalytischen Epoxidierungen von a,b-unges�ttigten Aldehyden dem in Schema 29 dargestelltenallgemeinen Katalysezyklus. Die in diesen Reaktionen er-zielte Stereoselektivit�t kann dennoch andere Urspr�ngehaben (Schema 32). Die stereochemische Information, die

auf das Substrat �bertragen werden soll, ist entweder imAminokatalysator oder in einer als Cokatalysator dienendenchiralen S�ure oder in der Kombination aus beiden gespei-chert. Wenn der Aminokatalysator die einzige Chiralit�ts-quelle ist, wie bei den Epoxidierungsverfahren mit silylge-sch�tzten Diarylprolinol-Katalysatoren, gilt f�r die Stereo-differenzierung in den meisten F�llen ein Prinzip der steri-schen Abschirmung (Schema 32, links).[84] Bei der an denKatalysator gebundenen Iminiumion-Spezies schirmt dersperrige Rest am Amin eine der beiden Seiten des konju-gierten Systems ab, wodurch erzwungen wird, dass sich dasOxidationsmittel von der sterisch weniger gehinderten Seite

ann�hert. Alternativ kann die Chiralit�tsquelle ausschließlichoder zum Teil in einer als Cokatalysator dienenden chiralenS�ure gespeichert sein, wie in den von Binol abgeleitetenPhosphors�uren 93 und 100. Solch eine Ann�herung wird alsasymmetrische Gegenion-vermittelte Katalyse (ACDC) be-zeichnet (Schema 32, rechts).[91] Das entsprechende Anionder Phosphors�ure bildet mit dem Iminiumion als chiralemGegenion ein Ionenpaar. Die Brønsted-basischen Oxogrup-pen dieses Gegenions koordinieren dann das sich ann�herndePeroxid und steuern somit die Zuf�hrung des Nucleophils.Die Verwendung einer Kombination aus einem chiralenAmin und einer chiralen S�ure ermçglicht die Feinabstim-mung eines vorgegebenen katalytischen Systems, um die ge-w�nschten Selektivit�ten zu erzielen.

Eine k�rzlich durchgef�hrte Studie zum Mechanismus derEpoxidierung von a,b-unges�ttigten Aldehyden mit dem si-lylgesch�tzten Diarylprolinol-Katalysator 87 zeigte ein in-teressantes Verhalten der Autoinduktion auf (Schema 33).[92]

Im Verlauf der Reaktion wurde eine erhebliche Zunahme derReaktionsgeschwindigkeit beobachtet, was auf eine pro-duktinduzierte Geschwindigkeitserhçhung hindeutet. Eswurde vermutet, dass der Epoxyaldehyd 94 – im Gegensatzzum a,b-unges�ttigten Ausgangsaldehyd 4 – an der Grenz-fl�che zwischen organischer und w�ssriger Phase leicht mitH2O2 reagiert. Durch diese reversible Bildung des Peroxy-addukts 104 erhçhte sich die Menge an Peroxid in der orga-nischen Phase, wodurch das Produkt zum Phasentransferka-talysator wurde. Die Mçglichkeit, dass 104 das eigentlicheNucleophil in der Oxa-Michael-Reaktion ist, konnte nichtausgeschlossen werden.

Schema 31. Enantioselektive Epoxidierung von a-verzweigten a,b-unge-s�ttigten Aldehyden.

Schema 32. Ursprung der Stereoselektivit�t bei der Epoxidierung vona,b-unges�ttigten Aldehyden.

Schema 33. Mechanistischer Ansatz f�r die organokatalytische asym-metrische Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Aldehyden mit demsilylgesch�tzten Diarylprolinol-Katalysator 87.


Chemie



5.2. Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Ketonen undmechanistische Betrachtungen

Auch die aminokatalytische asymmetrische Epoxidierungvon a,b-unges�ttigten Ketonen wurde realisiert, womit aus-gehend von den acyclischen a,b-unges�ttigten Ketonen 1 dereinfache Zugang zu den hoch enantiomerenangereichertenEpoxyketonen ent-3 in zufriedenstellenden Ausbeuten er-mçglicht wird (Schema 34).[93] W�hrend als Katalysatoren

eingesetzte sperrige sekund�re Amine nicht mit 1 kondensie-ren, wird die erforderliche chirale Iminiumion-Spezies vondem prim�ren Amin 99 und von 1 in Gegenwart eines S�u-rezusatzes leicht gebildet. Unabh�ngig voneinander wurdenzwei erfolgreiche Verfahren unter Verwendung von 99 alsKatalysator in Kombination mit entweder H2O2 (Bedingun-gen A)[93a] oder (2-Hydroperoxypropan-2-yl)benzol (Bedin-gungen B)[93b] als Oxidationsmittel entwickelt. Das Verfahrenauf Basis von H2O2 konnte auf die cyclischen a,b-unges�t-tigten Ketone 105 als Substrate ausgedehnt werden, es wur-den die diastereomerenreinen Epoxide 106 in m�ßigen bisguten Ausbeuten und mit hervorragenden Enantioselektivi-t�ten erhalten (Bedingungen C).[89b,94]

Um den Mechanismus der durch prim�re Amine kataly-sierten Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Ketonen zu er-kunden, wurde die Epoxidierung des Modellsubstrats 1amittels NMR-Spektroskopie und hochauflçsender Massen-spektrometrie (HRMS) untersucht (Schema 35).[89b,95] NachBehandlung von 1a mit dem Bis(trifluoressigs�ure)-Salz von99 und H2O2 wurde ein Gemisch aus zwei Produkten – Per-oxyhalbacetal 107 und Epoxyketon 3a – gebildet. Deshalbwurde ein Verfahren zur basischen Aufarbeitung zur An-wendung gebracht, um 107 in das gew�nschte Epoxidproduktzu �berf�hren. Außerdem konnten entlang des Weges desvorgeschlagenen Katalysezyklus drei kationische Zwischen-stufen (H–J) mittels HRMS nachgewiesen werden, womit derMechanismus der Weitz-Scheffer-Epoxidierung bei dieserdurch prim�re Amine katalysierten Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Ketonen best�tigt wurde. Interessanterweise

zeigte die HRMS-Analyse auch das Vorliegen eines oxidier-ten Aminokatalysators (99+O) und seiner Kondensationspro-dukte K+O und J+O im Reaktionsgemisch. Es wurde festge-stellt, dass die durch eine unabh�ngige Synthese hergestellteN-Oxid-Spezies 99+O die Epoxidierung von 1a mit �hnlicherWirksamkeit und Stereoselektivit�t wie das Ausgangsamin 99katalysiert.

Neben den als Katalysatoren eingesetzten prim�renAminen kann auch eine Reihe von sekund�ren Aminen miteiner freien Hydroxygruppe die enantioselektive Epoxidie-rung der a,b-unges�ttigten Ketone 1 fçrdern (Schema 36).[96]

Von den untersuchten Kandidaten erwiesen sich die Diaryl-prolinole 108 und 109 als wirksamste Katalysatoren der ge-w�nschten Epoxidierung. Wegen der fehlenden Kondensati-

Schema 34. Enantioselektive Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Keto-nen mit einem von Chinin abgeleiteten prim�ren Amin als Katalysator.TFA = Trifluoressigs�ure.

Schema 35. Mechanismus der Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Ke-tonen: Nachweis der Zwischenstufen mittels HRMS.

Schema 36. Enantioselektive Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Keto-nen mit einem von einem sekund�ren Amin abgeleiteten Katalysator.





on zwischen diesen sekund�ren Aminen und den a,b-unge-s�ttigten Ketonen als Substraten wurde ein anderer Wirk-mechanismus f�r diese Katalysatoren vorgeschlagen. DieAutoren legten nahe, dass die Diarylprolinole, wie 108 und109, ein wirksames Netzwerk von Wasserstoffbr�cken mitdem a,b-unges�ttigten Keton und dem Peroxidnucleophil(TBHP) bilden.[97]

Dieser vermutete nichtkovalente Aktivierungsmoduswurde sowohl durch die vorliegenden Versuchsdaten als auchdurch eine rechnerische Studie gest�tzt. Außerdem wurde derUrsprung der Enantioselektivit�t auf der Grundlage der be-rechneten Energie der am besten zug�nglichen �bergangs-zustandsstrukturen eines Modellsystems aus Diphenylpro-linol, (E)-1-Phenylbut-2-en-1-on und TBHP erkl�rt (Sche-ma 37). Diese Untersuchung deutete, mit 3.9 kcalmol�1, auf

eine Bevorzugung des Epoxidprodukts mit einer 2R,3S-Konfiguration hin, was mit dem experimentell beobachtetenErgebnis �bereinstimmte. Dieser Unterschied der Aktivie-rungsbarrieren wurde mit dem Erzielen einer stabileren ge-staffelten Konformation und eines wirksameren Netzwerksaus Wasserstoffbr�cken in TS-(2R,3S) begr�ndet.

5.3. Anwendungen von chiralen Epoxyaldehyden undEpoxyketonen in der Synthese

Die Epoxyaldehyde und Epoxyketone sind reaktive Mo-lek�le mit mehreren elektrophilen Stellen und bieten somitreichhaltige Mçglichkeiten f�r Modifizierungen und Um-wandlungen im Zuge von Synthesen. Die Addition eines ge-eigneten Dinucleophils an diese Elektrophile kann zu inter-essanten Ringçffnungs- und Anellierungsprozessen f�hren.[98]

Einige der enantiomerenangereicherten Bausteine, z. B. 110–117, die mit solchen Methoden gebildet werden, sind inSchema 38 dargestellt. So kçnnen beispielsweise durch die In-situ-Zugabe eines Nitroacetats und einer Base zum Reakti-onsgemisch der aminokatalysierten Epoxidierung von a,b-

unges�ttigten Aldehyden die chiralen Isoxazolin-N-oxide 110mit hohen Ausbeuten und Stereoselektivit�ten erhalten wer-den.[98a]

Neben ihrer Anwendung in der DOS werden chiraleEpoxyaldehyde und Epoxyketone h�ufig auch als Synthese-zwischenstufen in der zielgerichteten Synthese genutzt.[99]

Einige repr�sentative Beispiele von Zielmolek�len, die dieVerwendung dieser Bausteine entlang des Synthesewegsumfassen, sind in Schema 39 veranschaulicht. Die in chiralenEpoxycarbonylen vorhandenen elektrophilen Stellen sind

Schema 37. Ursprung der Enantioselektivit�t der durch Diphenylproli-nol katalysierten Epoxidierung von a,b-unges�ttigten Ketonen. DieEnergien sind in kcalmol�1 angegeben, unter Ber�cksichtigung derLçsungsmittelpolarisation und der Nullpunktschwingungskorrekturen.

Schema 38. Diversit�tsorientierte asymmetrische Synthese: Ein-Topf-Verfahren, die aminokatalytischen Epoxidierungen umfassen.

Schema 39. Epoxyaldehyde und Epoxyketone in der zielgerichtetenSynthese und repr�sentative Zielverbindungen.


Chemie



hervorragende Ansatzpunkte f�r die Vernetzung von Frag-menten des Endprodukts. Dar�ber hinaus kann die im Mo-lek�l gespeicherte Chiralit�t oft die Ann�herung eines ein-tretenden Reaktanten steuern. W�hrend des Aufbaus derendg�ltigen Struktur wird gewçhnlich der Ring der elektro-philen Epoxidfunktionalit�t geçffnet, beispielsweise in derSynthese des Naturstoffs Smyrindiol.[99e] Bei anderen Ziel-verbindungen, z.B. (R)-Methylpalmoxirat,[90] ist der drei-gliedrige Oxiranring jedoch erforderlich. Dieser a-verzweigteEpoxyester kann in zwei Schritten aus einem entsprechendenEpoxyaldehyd leicht synthetisiert werden.

6. Enantioselektive Epoxidierung mit Katalysatorenauf Basis chiraler Schwefel-Ylide

Schwefel-Ylide erçffnen einen besonderen Weg zur Bil-dung von Epoxiden �ber die Alkylierung von Aldehyden.Urspr�nglich als Corey-Chaykovsky-Reaktion entwickelt,haben Entwicklungen auf diesem Gebiet den Zugang zu einergroßen Auswahl von disubstituierten Epoxiden ermçg-licht.[100] Es wurden mehrere �bersichtsartikel zu sulfidver-mittelten/sulfidkatalysierten Epoxidierungen verçffentlicht.Deshalb fasst dieser Aufsatz wichtige Aspekte katalytischerVerfahren vor dem letzten �bersichtsartikel von 2007 zu-sammen und konzentriert sich auf Gebiete, auf denen seitdemFortschritte erzielt wurden.[101] Außerdem beschr�nkt sichdieser Aufsatz auf durch chirale Sulfide katalysierte Epoxi-dierungen, durch chirale Sulfide vermittelte Reaktionenwerden also nicht behandelt. Im Katalysezyklus wird das Ylid120 durch Alkylierung des Sulfids 118 und anschließendeDeprotonierung des Sulfoniumsalzes 119 gebildet (Sche-ma 40). Das Ylid greift dann die Carbonylverbindung 123 an,wodurch die Betain-Zwischenstufe 121 erzeugt wird. Diesezerf�llt unter Bildung des Epoxidprodukts 124 und des Sulfids118, das wieder in den Katalysezyklus eintreten kann.

6.1. Verfahren zur sulfidkatalysierten asymmetrischenEpoxidierung und mechanistische Betrachtungen

Die erste sulfidkatalysierte enantioselektive Epoxidie-rung wurde 1989 entwickelt.[102] Unter Verwendung eines vonCamphersulfons�ure abgeleiteten Katalysators stellten die

Autoren ein optisch aktives Oxiran in 23 % Ausbeute und mit31% ee her. Seit diesem Bericht sind viele durch chiraleSulfide katalysierte Epoxidierungen in Erscheinung getreten.Schema 41 zeigt die chiralen Sulfide, die bei einer Reihe vonAldehyden die hçchsten Ausbeuten und Enantioselektivit�-ten erbracht haben.

Nach dem ersten Bericht �ber eine sulfidkatalysierteenantioselektive Epoxidierung wurden mehrere andere vonCampher abgeleitete Sulfidkatalysatoren entwickelt. Eswurde gezeigt, dass die Katalysatoren 125 und 126 beiBenzaldehyd und para-substituierten Benzaldehyden zu ho-her Diastereoselektivit�t und geringer Enantioselektivit�tf�hren (Schema 41, Bedingungen A und B).[103] K�rzlich

Schema 40. Allgemeiner Mechanismus der sulfidkatalysierten Epoxi-dierung.

Schema 41. Ausgew�hlte Beispiele von chiralen Sulfiden als Katalysato-ren f�r die Bildung von Epoxiden aus Aldehyden. TBAI = Tetra-n-butyl-ammoniumiodid.





wurde gefunden, dass der von Campher abgeleitete Sulfid-katalysator 127 sowohl bei aromatischen als auch bei alipha-tischen Aldehyden gut wirkt (Bedingungen C).[104]

Es wurde nachgewiesen, dass C2-symmetrische Sulfidka-talysatoren die asymmetrische Epoxidierung fçrdern kçnnen.So wurde festgestellt, dass die Katalysatoren 128a und 128bbei einer Reihe von aromatischen und heteroaromatischenAldehyden sowie bei Zimtaldehyd wirken (Schema 41, Be-dingungen D).[105] W�hrend der Entwicklung dieses katalyti-schen Verfahrens wiesen die Autoren darauf hin, dass dieBildung des Sulfoniumsalzes und der Angriff des Ylids an derCarbonylgruppe langsame Reaktionsschritte im Katalysezy-klus sind.[106] Um die Reaktion zu beschleunigen, ohne dieSelektivit�t zu beeintr�chtigen, brachten die Autoren ein Io-didsalz in das Reaktionsgemisch ein, um in situ das Benzyl-bromid in ein Benzyliodid zu �berf�hren. Durch Einsatz vonTBAI konnten die Reaktionen mit 10 Mol-% Katalysator�ber einen Zeitraum von vier bis sechs Tagen durchgef�hrtwerden.

Kurz nach der Entwicklung der Katalysatoren 128 a und128 b wurde beschrieben, dass die C2-symmetrischen Sulfide129 und 130 die Umwandlung von aromatischen Aldehydenin trans-Diarylepoxide katalysieren (Schema 41).[107] DieVerwendung von 129 ergab geringe Ausbeuten, aber hoheDiastereo- und Enantioselektivit�ten. Es wurde festgestellt,dass der Katalysator 130 am besten mit Benzyliodid alsReagens wirkt und zu mittleren Ausbeuten, hoher Diaste-reoselektivit�t und geringer Enantioselektivit�t f�hrt.[108]

Der Aufbau von 128a wurde mit der Entwicklung desKatalysators 131 verbessert (Schema 41).[109] Dieser Kataly-sator lieferte bei verschiedenen aromatischen Aldehydenmittlere bis hohe Ausbeuten, gute Diastereoselektivit�tenund hohe Enantioselektivit�ten. Es wird angenommen, dassdie mit 131 beobachteten erhçhten Selektivit�ten auf dieEinf�hrung der Acetalbr�cke zur�ckzuf�hren sind, wodurchein stabiles bicyclisches Ringsystem gebildet wird, das dieMethylgruppen in 2- und 5-Stellung in eine pseudoaxialeStellung dr�ngt.

Um den Ursprung der Enantioselektivit�t in der durch128 a bzw. 129 katalysierten Epoxidierung zu erfassen, wurdeeine Reihe von DFT-Rechnungen durchgef�hrt.[107a,110] Kon-formationsuntersuchungen f�r 128 a und 129 zeigten, dass dasKonformer, bei dem sich die Phenylgruppe entfernt vom

Sulfidring befindet, um weniger als1 kcalmol�1 g�nstiger ist. Berech-nungen wurden zu beiden Konfor-meren des Ylids und mit beidenMçglichkeiten der Ann�herung desAldehyds vorgenommen, was zu viermçglichen �bergangszustandsstruk-turen f�hrte. In allen berechneten�bergangszustandsstrukturen n�her-te sich der Aldehyd dem Sulfo-niumylid bevorzugt von der sterischweniger gehinderten Seite, mit derSulfoniumgruppe und dem Carbonyl-Sauerstoffatom auf der gleichen Seite.Bei 129 wurde festgestellt, dass die inSchema 42 dargestellte Ann�herung,

die zum beobachteten Produkt f�hrt, die g�nstigste �ber-gangszustandsstruktur ist. Bei 128 a war eine Ann�herung, diezu einem cis-Epoxid f�hrt, mit 1–2 kcalmol�1 gegen�ber denanderen �bergangszustandsstrukturen beg�nstigt, und dieAutoren vertreten die Auffassung, dass die beobachtete Se-lektivit�t einer Boltzmann-Verteilung der Produkte ent-spricht.

Neben den von Campher abgeleiteten und C2-symmetri-schen Sulfidkatalysatoren wurden mehrere andere Zus�tzeentwickelt. Es wurde festgestellt, dass der Katalysator 132 beiverschiedenen Aldehyden mit aromatischen, heteroaromati-schen und unges�ttigten Substituenten zu geringen bis mitt-leren Ausbeuten und Diastereoselektivit�ten, aber hohenEnantioselektivit�ten f�hrt (Schema 41).[111] In allen F�llenwaren jedoch lange Reaktionszeiten (7–14 d) erforderlich. Eswurde demonstriert, dass das Sulfid 133 bei Benzaldehydkatalytisch wirkt, wodurch das trans-Diphenylepoxid in hoherAusbeute und mit guter Diastereo- und Enantioselektivit�tgebildet wird.[112] Es wurde gezeigt, dass der zuletzt verçf-fentlichte Sulfidkatalysator 134 bei einer Reihe von aroma-tischen Aldehyden und auch bei Zimtaldehyd das Epoxidliefert.[113]

Um den Ursprung der mit den chiralen Schwefelkataly-satoren erzielten hohen Diastereoselektivit�t zu erkl�ren,wurden DFT-Berechnungen angewendet, wobei die Reaktionzwischen einem phenylstabilisierten Ylid (PhCH=SMe2) undBenzaldehyd untersucht wurde.[114] In �bereinstimmung mitvorausgegangenen Untersuchungen zur Corey-Chaykovsky-Reaktion wurde gefunden, dass die Reaktion schrittweiseabl�uft.[115] Die Addition des Ylids an Benzaldehyd erfolgtmit dem Sauerstoffatom der Carbonylgruppe und der Sul-foniumgruppe in einer cisoiden Konfiguration. In Abh�ngig-keit von der Positionierung des Phenylrings w�hrend derAnn�herung kçnnen zwei unterschiedliche Betain-Zwi-schenstufen – L und M – gebildet werden (Schema 43). Damiteine Eliminierung stattfindet, muss in der Betain-Zwischen-stufe eine Rotation um die C-C-Bindung erfolgen, um dasSchwefelatom antiperiplanar zum Sauerstoffatom auszurich-ten. Die g�nstige Bildung von trans-Epoxiden ist darauf zu-r�ckzuf�hren, dass die C-C-Bindung im Betain L eine ge-ringere Barriere als die Umkehrung hat. Die Autoren legennahe, dass der Unterschied der Rotationsbarrieren f�r diebeobachtete Diastereoselektivit�t verantwortlich ist.

Schema 42. �bergangs-zustandsstruktur derbeg�nstigten Konfor-mation bei der Additionvon Benzaldehyd an dieYlid-Zwischenstufenvon 129.

Schema 43. Vorgeschlagener Weg des Katalysezyklus mit einem chira-len Sulfid. Die angegebenen Zahlen sind die Elektronenenergien (kcalmol�1).


Chemie



Obwohl viele katalytische Verfahren zur Bildung vontrans-disubstituierten Epoxiden entwickelt wurden, hat sichdie katalytische asymmetrische Synthese von terminalenEpoxiden als schwierige Aufgabe herausgestellt. In der Lite-ratur gibt es gegenw�rtig nur ein einziges Verfahren mitSulfidkatalysatoren.[116] Unter Verwendung des Katalysators135 und der Phosphazen-Base 136 wurde das terminale Ep-oxid 137 in 70% Ausbeute und mit 43 % ee erhalten (Sche-ma 44).[117]

Obwohl sich sulfidkatalysierte Epoxidierungen, die �berden Weg der Alkylierung/Deprotonierung ablaufen, als ein-fache und wirksame Methode zur Herstellung der trans-Ep-oxide 124 erwiesen haben, ist der Anwendungsbereich dieserReaktionen eher begrenzt. Um den Nutzen von Sulfidkata-lysatoren zu erhçhen, wurde ein neues Verfahren eingef�hrt,das die Umsetzung der Carben-Zwischenstufe 139 mit demSulfid 118 unter Bildung des Ylids 120 umfasst (Schema 45).

In einer vorausgehenden Arbeit auf diesem Gebiet wurde dieDiazoverbindung 138 eingesetzt, die sich in Gegenwart einesMetallkatalysators zersetzte, wodurch die Metallcarben-Zwischenstufe 139 gebildet wurde, die mit dem als Kataly-sator eingesetzten chiralen Sulfid unter Bildung des Ylids 120reagierte.[101b]

Das war das erste Verfahren zur Erweiterung des An-wendungsbereichs von Substraten, die in katalytischen, durchSchwefel-Ylide vermittelten asymmetrischen Epoxidierun-gen eingesetzt werden. Das Verfahren bot einige Vorteilegegen�ber bisherigen Verfahren, darunter: 1) Die neutralenArbeitsbedingungen des Verfahrens ermçglichten die Ver-wendung von baseempfindlichen Substraten. 2) Die Carben-Zwischenstufen sind viel reaktiver als Alkylhalogenide, unddie Ylidbildung war mit weniger reaktiven Sulfiden mçglich.

3) Das Verfahren ermçglichte den Zugang zu Yliden, dienicht durch direkte Addition einer Diazoverbindung und ei-nes Sulfids gebildet werden konnten. F�r dieses Verfahrender kooperativen Katalyse wurden verschiedene Sulfidkata-lysatoren entwickelt. Da jedoch seit dem letzten, sehr um-fassenden �bersichtsartikel zu diesem Verfahren von 2007keine neuen Arbeiten auf diesem Gebiet verçffentlicht wur-den, verweisen wir den Leser f�r weitere Informationen aufdiesem Gebiet auf diese fr�here �bersicht.[101c] Bisher hat diekatalytische, durch Schwefel-Ylide vermittelte Epoxidierungkaum einen Nutzen in asymmetrischen Synthesen.[118] Es gibtjedoch viele Berichte, in denen chirale Schwefel-Ylide alsAuxiliare f�r den Zugang zu wichtigen optisch reinen kom-plexen Molek�len Verwendung finden.[119–121]

7. Enantioselektive Epoxidierung durch Katalyse mitCyclodextrinen

Neben Peptiden bilden Cyclodextrine eine zweite Klassevon Makromolek�len, die in der asymmetrischen Katalysenutzbar sind.[122] Diese konusfçrmigen Komplexbildner be-wirken durch Nachahmung des aktiven Zentrums eines En-zyms eine katalysierte Reaktion nach dem Michaelis-Menten-Mechanismus. Nach Erkennung und Komplexierung desSubstrats im lipophilen Cyclodextrin-Hohlraum findet dieReaktion statt, und zum Schluss wird das Produkt unterR�ckgewinnung des Cyclodextrins freigesetzt. Basierend aufdiesem Prinzip wurde 2004 die erste durch Cyclodextrin ka-talysierte asymmetrische Epoxidierung verçffentlicht, bei derOxone als Oxidationsmittel in Wasser in Gegenwart vonNaHCO3 verwendet wurde.[123] Die Epoxidierung wurde miteiner Dioxirangruppe durchgef�hrt, die in situ aus einem imunteren Teil des Cyclodextrin-Konus befindlichen Keton ge-bildet wurde. Die Enantioselektivit�t war allerdings ganzgering (0–12% ee). Ein Jahr sp�ter wurden die modifiziertenKatalysatoren 142 a und 142 b vorgestellt, die bei der Epoxi-dierung von mono-, di- und trisubstituierten Alkenen geringebis mittlere Enantioselektivit�ten und mittlere bis hervorra-gende Ausbeuten ergaben (Schema 46).[124] Sterisch an-

Schema 44. Durch ein chirales Sulfid katalysierte asymmetrische Me-thylen�bertragung zur Bildung von Epoxiden. Tf = Trifluormethansulfo-nyl.

Schema 45. In-situ-Bildung einer Diazoverbindung und resultierenderKatalysezyklus der Epoxidierung.

Schema 46. Enantioselektive Epoxidierung durch Katalyse mit Cyclo-dextrin.





spruchsvolle Substrate wie Stilbene konnten mit 142 c und142 d, bei denen die katalytisch wirksame Ketoneinheit seit-lich an das Cyclodextrin gebunden war, epoxidiert werden.Unter Verwendung dieser neuen Katalysatoren wurden Pro-dukte mit bis zu 76% ee erhalten.[125]

8. Schlussbemerkungen

Aufgrund der inh�renten Spannung des dreigliedrigenRings sind chirale Epoxide bevorzugte Bausteine sowohl inder asymmetrischen Synthese als auch in Biosynthesewegen.In der Synthesechemie werden kontinuierlich neue undn�tzliche Verfahren f�r enantioselektive Epoxidierungenentwickelt. In letzter Zeit sind die Fortschritte bei organo-katalytischen enantioselektiven Epoxidierungen besondersdeutlich geworden. In diesem Aufsatz haben wir versucht, diewesentlichsten Fortschritte auf diesem dynamischen For-schungsgebiet darzustellen. Die Verfahren nach dem Standder Technik zur asymmetrischen Epoxidierung – unter Ver-wendung unterschiedlicher Typen von Organokatalysatoren –wurden zusammengefasst. Außerdem wurden die zugrunde-liegenden Mechanismen sowie die Anwendungen der Ep-oxidprodukte in der Synthese erçrtert. Wir hoffen, dass wireinen repr�sentativen �berblick �ber organokatalytischeasymmetrische Epoxidierungen und ihre Anwendungen ver-mitteln konnten.

Diese Arbeit wurde finanziell unterst�tzt von der AarhusUniversity, FNU und der Carlsberg Foundation. T.N. dankt derSouth African National Research Foundation und dem Op-penheimer Memorial Trust.

Eingegangen am 9. Januar 2014Online verçffentlicht am 11. Juni 2014

�bersetzt von Kerstin M�hle, Chemnitz

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organokatalytische asymmetrische epoxidierungen - reaktionen, mechanismen und anwendungen

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