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ISSN 1471-4418 • Volumen 20 • 2011

Eficacia de indacaterol en el tratamiento de los pacientes con EPOC

Paul W Jones y cols.

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Título y publicación originales:

“Efficacy of indacaterol in the treatment of patients with COPD”. Paul W Jones y cols. Primary Care Respiratory Journal 2011; 20(x): xxx-xxx

© 2011 Primary Care Respiratory Society UK

Copyright de la traducción al castellano © 2011 Content’Ed Net Communications S.L.

Aunque se ha tenido el máximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicación, Primary Care Respiratory Society UK, sus licenciatarios y sus empleados no son en modo alguno responsables del uso de la información, ni tampoco de cualquier posible error, omisión e inexactitud, o de las consecuencias derivadas de éstos. Sin embargo, la responsabilidad de la exactitud de la traducción es exclusivamente de Content’Ed Net Communications S.L. Antes de la prescripción deberá revisarse la información sobre el producto aprobado.

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PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL 1www.thepcrj.orgdoi:10.4104/pcrj.2011.00066

Primary Care Respiratory Journal (2011); 20(x): xxx-xxx

REVISIÓN CLÍNICA

Eficacia de indacaterol en el tratamiento de los pacientes con EPOC

*Paul W Jonesa, Neil Barnesb, Claus Vogelmeierc, David Lawrenced, Benjamin Kramere

a Division of Clinical Sciences, St. George’s University of London, Londres, Reino Unido b Department of Respiratory Medicine, Barts & The London NHS Trust, Londres, Reino Unido c Department for Respiratory Diseases, University of Marburg, Marburgo, Alemania d Novartis Horsham Research Centre, Horsham, Reino Unido e Novartis Pharmaceuticals, Hanover, NJ, EEUU

Recibido el 17 de marzo de 2011; versión revisada el 24 de junio de 2011; aceptado el 5 de julio de 2011

Resumen

La broncodilatación efectiva es una parte importante del tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

(EPOC) y puede aportar una mejoría en cuanto a la dificultad respiratoria y la capacidad de realizar actividades físicas. Indacaterol es un

nuevo broncodilatador inhalado, de acción prolongada y de administración una vez al día, para la EPOC. Revisamos aquí la eficacia de

indacaterol como broncodilatador, incluido su efecto sobre los síntomas y el estado de salud. La evidencia revisada procede de cuatro

estudios clínicos controlados con placebo del tratamiento con indacaterol, tres de los cuales incluyeron grupos de tratamiento con uno

de los otros broncodilatadores inhalados de acción prolongada (tiotropio una vez al día o salmeterol o formoterol dos veces al día),

en 4.833 pacientes con EPOC de moderada a grave. Indacaterol mostró un efecto broncodilatador significativamente superior al de

formoterol y salmeterol, y similar al de tiotropio. Su efecto sobre los síntomas y el estado de salud fue similar o significativamente supe-

rior al de otros broncodilatadores. El perfil de seguridad fue similar al de placebo. Indacaterol una vez al día constituye un tratamiento

broncodilatador de mantenimiento eficaz y útil para los pacientes con EPOC de moderada a grave.

© 2011 Primary Care Respiratory Society UK. Reservados todos los derechos.

P Jones et al. Prim Care Respir J 2011; 20(x): xxx-xxx

doi:10.4104/pcrj.2011.00066

Palabras clave indacaterol, eficacia, broncodilatadores, EPOC, formoterol, salmeterol, tiotropio

IntroducciónLos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) presentan generalmente síntomas de dificultad respi-ratoria con el ejercicio, tos crónica, sibilancias, producción de esputo y opresión torácica. La EPOC se caracteriza también por una obstrucción del flujo aéreo, cuya presencia debe con-firmarse mediante espirometría. A medida que progresa la en-fermedad, la dificultad respiratoria limita las actividades de los pacientes y su estado de salud (o calidad de vida relacionada con la salud) empieza a deteriorarse. Sin embargo, los sínto-mas y el deterioro del estado de salud que caracterizan a la EPOC pueden responder a los tratamientos farmacológicos.1

Los broncodilatadores inhalados de acción prolongada son los fármacos más eficaces para reducir los síntomas de

la EPOC y sus repercusiones. Estos fármacos desempeñan un importante papel en el manejo de la EPOC en pacientes que continúan presentando síntomas a pesar del tratamien-to con un broncodilatador inhalado de acción corta como ipratropio o salbutamol.1,2 Se ha demostrado que mejoran los síntomas, la capacidad de ejercicio y el estado de salud, y que reducen la frecuencia de las exacerbaciones.3–5 Los cam-bios en estas variables de valoración centradas en el paciente se consideran como mínimo igual de importantes (o incluso más) que los cambios de la función pulmonar en el manejo general de la EPOC.6

Hay cuatro broncodilatadores inhalados de acción prolon-gada comercializados, que se administran una o dos veces al día. La eficacia y la seguridad de los fármacos administrados

* Autor para la correspondencia: Professor Paul W Jones, Division of Clinical Sciences, St. George’s University of London, Cranmer Terrace, London, SW17 0RE, Reino Unido. Tel: +44 (0)20 8725 5371 Fax: +44 (0)20 8725 5955 Correo electrónico: [email protected]

P Jones y cols.

PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL 2www.thepcrj.org

dos veces al día (los agonistas b2 salmeterol y formoterol) se

han demostrado al utilizarlos en monoterapia y en combi-nación a dosis fijas con corticosteroides inhalados (ICS).5,7 El broncodilatador anticolinérgico de administración una vez al día tiotropio se comercializa desde hace varios años y tiene un perfil de eficacia y seguridad bien establecido.3,4,8,9 En 2009 se introdujo indacaterol, un nuevo broncodilatador agonistas b

2

de administración una vez al día.10 Los cuatro estudios clínicos que se comentan aquí11–14 proporcionan una evaluación com-pleta a gran escala de la eficacia y seguridad de indacaterol e incluyen comparaciones con los broncodilatadores inhalados de acción prolongada actualmente disponibles. El objetivo de este artículo es revisar la eficacia de este nuevo broncodilata-dor de administración una vez al día en relación a estos estu-dios clínicos publicados y evaluar su empleo en el tratamiento de la EPOC.

Evidencia revisadaRevisamos la evidencia clínica procedente de cuatro estu-dios .11–14 Todos ellos fueron ensayos aleatorizados y doble ciego respecto al placebo. Los estudios compararon también los dos broncodilatadores de administración dos veces al día, salmeterol (Estudio 3) y formoterol (Estudio 4), ambos admi-nistrados con un diseño doble ciego. Otro estudio incluyó el empleo de tiotropio administrado con un diseño abierto (Estu-dio 2). En la Tabla 1 se resume el diseño de los cuatro estudios.PacientesLos pacientes reclutados en esos estudios tenían un diagnós-tico clínico de EPOC de moderada a grave, definida según el nivel de obstrucción del flujo aéreo establecido en las guías internacionales sobre la EPOC en vigor en el momento en el que se diseñaron los estudios:15 volumen de espiración for-zada en un segundo (FEV

1) de entre el 30% y el 80% del

valor normal esperado y una relación FEV1/capacidad vital for-

zada (FVC) inferior a 0,7 (ambos parámetros determinados tras cuatro inhalaciones de salbutamol). Los pacientes tenían una edad igual o superior a 40 años y unos antecedentes de tabaquismo de al menos 20 paquetes-año. La mayoría (51%–57%) de los pacientes presentaban una limitación mo-derada del flujo aéreo y se encontraban en el estadio GOLD II. La mayor parte del resto de pacientes (39%–43%) presen-taban una enfermedad grave (estadio GOLD III), y había un pequeño porcentaje de pacientes con una enfermedad leve (GOLD I; < 4%) o muy grave (GOLD IV; < 3%). Los pacientes no fueron incluidos en los estudios si habían sufrido una in-fección respiratoria reciente o habían sido hospitalizados por una exacerbación o infección respiratoria en las seis semanas previas al examen de selección inicial. Se excluyó a los pacien-tes con antecedentes de asma.

Se excluyó asimismo a los pacientes con trastornos clí-nicamente significativos que pudieran haber comprometido su seguridad o interferido en las determinaciones del estu-dio. Estos trastornos incluían: cardiopatía isquémica inesta-ble, arritmia (se autorizó la inclusión en los estudios de los pacientes con fibrilación auricular estable), hipertensión no controlada, hipopotasemia y diabetes tipo I o diabetes tipo II no controlada. Se excluyó a los pacientes que tomaban de-terminados fármacos, con objeto de reclutar una población de pacientes con EPOC en la que pudieran determinarse de una forma consistente los efectos del tratamiento (incluida la seguridad). Estos fármacos incluían los diuréticos no aho-rradores de potasio, los betabloqueantes no selectivos y los fármacos que pudieran prolongar de manera significativa el intervalo QTc del ECG.Evaluaciones a) Espirometría (FEV1)La variable de valoración primaria de todos los estudios fue el FEV

1 en su momento de efecto valle (es decir, 24 horas

Tabla 1. Características de los cuatro estudios revisados

Estudio número Ref. Diseño Duración Tratamientos Número de pacientes aleatorizados

ESTUDIO 1 NCT00624286

11 Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

12 semanas Indacaterol 150 μg una vez al día Placebo

416



6 meses Indacaterol 150 μg una vez al día Indacaterol 300 μg una vez al día Tiotropio 18 μg una vez al día (abierto) Placebo (paso a indacaterol)

1.683



6 meses Indacaterol 150 μg una vez al día Salmeterol 50 μg dos veces al día Placebo

1.002



1 año Indacaterol 300 μg una vez al día Indacaterol 600 μg una vez al día Formoterol 12 μg dos veces al día Placebo

1.732

Eficacia de indacaterol en pacientes con EPOC


después de la dosis de la mañana anterior) después de 12 se-manas de tratamiento. Se eligió el momento de valoración de las 12 semanas porque es el periodo mínimo necesario para demostrar la eficacia en cuanto al FEV

1 para fines del

registro formal del fármaco, así como para reducir al míni-mo las repercusiones de los abandonos de pacientes que se dan durante las fases posteriores en los estudios a más largo plazo. Los resultados relativos a otras variables de valoración que se presentan aquí corresponden a ese mismo momento.

Se especificó a priori que una diferencia entre indacaterol y placebo de 120 mL en cuanto al efecto sobre el FEV

1 valle se

consideraba clínicamente relevante. Este valor corresponde al punto medio del rango de 100–140 mL que se considera clí-nicamente relevante en comparación con placebo.6 Un efecto positivo sobre el FEV

1 valle refleja un efecto broncodilatador

beneficioso a primera hora de la mañana, antes de tomar el tratamiento del día, una hora del día que resulta difícil para los pacientes con EPOC.16,17

Se determinó también el FEV1 en los primeros minutos

siguientes a la primera dosis, como medida de su inicio de acción. Un inicio rápido puede ser beneficioso para aportar a los pacientes confianza en cuanto a que han administrado la medicación correctamente, y puede ser útil para asegurar su adherencia al tratamiento.18

b) Dificultad respiratoriaLa dificultad respiratoria es la razón más frecuente por la que los pacientes con EPOC solicitan atención médica.19 La difi-cultad respiratoria o disnea es el síntoma más molesto y que causa mayor preocupación a los pacientes con EPOC,20,21 y limita la capacidad del paciente de realizar ejercicio e inclu-so de llevar a cabo las actividades diarias. Estas limitaciones pueden deteriorar el estado de salud del paciente. Los bron-codilatadores pueden reducir la dificultad respiratoria tanto como efecto directo de la dilatación de las vías aéreas, como al permitir un vaciado más eficiente de los pulmones durante la espiración, con lo que se reduce el atrapamiento de aire (o hiperinsuflación) que es característico de la EPOC.

La dificultad respiratoria se midió usando una evalua-ción clínica validada en tres de los estudios realizados con indacaterol (Estudios 2, 3 y 4). El índice de disnea de transi-ción (Transition Dyspnoea Index o TDI) es administrado por un evaluador especialmente preparado y mide el deterioro funcional del paciente causado por la dificultad respiratoria en las tres áreas siguientes: la capacidad de llevar a cabo las actividades habituales; la magnitud de la tarea que causa dificultad respiratoria; y la magnitud del esfuerzo necesario para causar dificultad respiratoria. Este instrumento mide el cambio de la gravedad de la dificultad respiratoria respecto a la situación basal22 utilizando una escala de siete puntos que va de –3 (deterioro importante) a +3 (mejoría importante). Se considera que un cambio de 1 punto es la diferencia mínima

clínicamente importante; (DMCI).23,24 En los estudios de in-dacaterol, los resultados del TDI se presentaron en forma de la puntuación media y mediante el porcentaje de pacientes que alcanzaban el umbral de 1 punto para la DMCI.c) Uso de salbutamol según las necesidadesDurante los estudios, se dio a los pacientes salbutamol para que lo utilizaran según las necesidades para aliviar la dificul-tad respiratoria (uso como medicación ‘de rescate’). Los pa-cientes registraron la cantidad diaria de salbutamol utilizada de esta forma. El uso de salbutamol refleja la gravedad y/o la frecuencia de los síntomas de EPOC experimentados por los pacientes,16 y es, pues, una medida indirecta de lo bien que los tratamientos en estudio controlan esos síntomas.d) ExacerbacionesLas exacerbaciones se definen como un agravamiento agudo de los síntomas, más allá de la variación normal que se produ-ce de un día a otro, es decir el que se mantiene durante varios días. Las exacerbaciones son una de las causas más frecuentes de hospitalización y muerte en los pacientes con EPOC, y se asocian a un aumento de la pérdida de función pulmonar25 y a un deterioro más rápido del estado de salud.26 La reducción de la gravedad y la frecuencia de las exacerbaciones es uno de los objetivos principales del manejo de la EPOC.6 La frecuencia de las exacerbaciones suele estar relacionada con la gravedad de la enfermedad, y los antecedentes de exacerbaciones fre-cuentes (dos o más al año) son el predictor más potente de que el paciente continúe presentándolas con frecuencia.27 En los estudios de indacaterol, las exacerbaciones de la EPOC se definieron como la aparición o el agravamiento de más de un síntoma (es decir, disnea, tos, esputo purulento o aumento de volumen de esputo, o sibilancias) durante más de tres días consecutivos, con el uso documentado de un tratamiento adi-cional o el ingreso en el hospital o en el servicio de urgencias.

Los estudios de indacaterol se diseñaron para evaluar su eficacia frente a un trasfondo de enfermedad estable, de ma-nera que no se exigió que los pacientes tuvieran anteceden-tes de exacerbaciones frecuentes.e) Estado de saludLos síntomas de EPOC son consecuencia no sólo de la limi-tación del flujo aéreo, sino también de otros elementos de la enfermedad (como fatiga y debilidad muscular, alteración del sueño y alteración del estado de ánimo), todos los cuales con-tribuyen a producir las repercusiones que tiene la enfermedad en el paciente. Estos diferentes aspectos pueden capturarse midiendo el estado de salud (también denominado ‘calidad de vida relacionada con la salud’). Estos cuestionarios cubren los efectos físicos, emocionales y psicológicos de la EPOC, en especial en cuanto a los aspectos prácticos de la alteración de la vida cotidiana. El cuestionario más ampliamente utiliza-do en los estudios del tratamiento farmacológico de la EPOC es el St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)28 que es

P Jones y cols.


completado por el propio paciente y que incluye 50 pregun-tas que abordan las tres áreas siguientes: síntomas, actividad (es decir, limitaciones) y repercusiones (de la enfermedad). Las tres se suman para obtener una puntuación total de entre 0

(la mejor) y 100 (la peor). En los ensayos clínicos de indacate-rol se utilizó este cuestionario.

El umbral para una DMCI es una disminución de 4 unida-des en la puntuación total del SGRQ.29 Por ejemplo, se produ-ciría un cambio de esta magnitud en un paciente que indique que ya no tarda tanto en lavarse o vestirse, que puede subir escaleras sin detenerse y que puede salir de casa para ir de compras o por diversión.30,31

Métodos estadísticosEn cada uno de los estudios, la variable de valoración princi-pal se analizó utilizando un modelo mixto de análisis de cova-rianza con el tratamiento como efecto fijo y el FEV

1 basal y la

reversibilidad del FEV1 como covariables. Se empleó el mismo

modelo (con las covariables apropiadas) para analizar las de-más variables de eficacia. Los resultados que se presentan aquí son los de los efectos del tratamiento ajustados teniendo en cuenta las covariables basales, en forma de estimaciones de medias de mínimos cuadrados. El número de exacerbacio-nes de la EPOC a lo largo de todo el estudio se analizó con un modelo de regresión de Poisson.

ResultadosCaracterísticas de los pacientesEn los cuatro estudios, la población de pacientes incluidos en la asignación aleatoria tuvo un tiempo de evolución medio de la EPOC desde el diagnóstico de siete años y unos anteceden-tes medios de tabaquismo de 40–57 paquetes-año. La media de edad fue de 63–64 años, y aproximadamente la mitad de los pacientes tenían más de 65 años. Hubo más varones (52%–80%) que mujeres. Entre el 32% y el 53% de los pa-

Figura 1. Efecto broncodilatador de los tratamientos, que se muestra aquí mediante el volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) en el momento valle (medido después de 12 semanas de tratamiento, a las 24 h de la administración de indacaterol o tiotropio y 12 h de la administración de salmeterol o formoterol). Los datos corresponden a la media de mínimos cuadrados de las diferencias (±IC del 95%) entre los tratamientos activos y placebo. Se muestran las diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en comparación con*placebo, †tiotropio y ‡salmeterol o formoterol. Los tratamientos en estudio fueron indacaterol 150 μg o 300 μg una vez al día, salmeterol 50 μg o formoterol 12 μg dos veces al día, tiotropio en diseño abierto 18 μg una vez al día, o placebo

Ausencia de diferencia respecto a placebo

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Indacaterol 150 µgIndacaterol 300 µgTiotropio en diseño abierto

SalmeterolFormoterol

ESTUDIO 1 ESTUDIO 2 ESTUDIO 3 ESTUDIO 4

Diferenciaclínicamenterelevante frente a placebo

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Figura 2. Efecto del tratamiento sobre la dificultad respiratoria (evaluada con el empleo del Transition Dyspnoea Index [TDI]), medido después de 12 semanas de tratamiento mediante (a) la media de la puntuación y (b) el porcentaje de pacientes que responden con una mejoría clínicamente importante. Los datos de (a) corresponden a la media de mínimos cuadrados de las diferencias (±IC del 95%) entre los tratamientos activos y placebo. Se muestran las diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en comparación con *placebo, †tiotropio y ‡salmeterol o formoterol. Las diferencias significativas en (b) se calcularon a partir de los valores de odds ratio para la probabilidad de alcanzar una mejoría clínicamente importante. Los tratamientos en estudio fueron indacaterol 150 μg o 300 μg una vez al día, salmeterol 50 μg o formoterol 12 μg dos veces al día, tiotropio en diseño abierto 18 μg una vez al día, o placebo.

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cientes recibían también tratamiento con ICS, cuyo empleo se permitió continuar durante toda la duración de los estudios siempre que no hubiera cambios en la dosis ni en la pauta de administración. Los pacientes que estaban siendo tratados con combinaciones de ICS y broncodilatador en dosis fijas continuaron tan solo con el componente de ICS durante el periodo de estudio. Las determinaciones espirométricas en la situación basal mostraron un FEV

1 del 53%–56% del es-

perado y una relación FEV1/FVC de 0,51–0,53 (ambos valores

determinados en un plazo de 30 minutos tras la inhalación de salbutamol 400 μg). Había trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares concomitantes en el 20% de los pacientes, hipertensión en el 50%, diabetes mellitus en el 10% e hiper-lipidemia en el 35%.32

Evaluacionesa) Efecto broncodilatador (FEV1)En la Figura 1 se muestra el FEV

1 valle tras 12 semanas de tra-

tamiento. Tan solo los broncodilatadores de administración una vez al día (indacaterol y tiotropio) superaron el umbral de 120 mL preespecificado en estos estudios para la relevancia clínica. Por lo que respecta al FEV

1 valle en la semana 12,

indacaterol 150 y 300 μg fueron estadísticamente superiores a tiotropio en diseño abierto, indacaterol 150 μg fue esta-dísticamente superior a salmeterol, e indacaterol 300 μg fue estadísticamente superior a formoterol. La eficacia de indaca-terol se mantuvo durante toda la duración de los estudios (es decir, seis meses [Estudios 2 y 312,13] y un año [Estudio 414]).

Indacaterol tuvo un inicio rápido del efecto broncodilata-dor tras la administración de la primera dosis. En los cuatro estudios, el valor medio del FEV

1 determinado a los 5 minutos

de la primera dosis de indacaterol fue 110–130 mL superior al observado tras la administración de placebo (p < 0,001), aproximadamente el doble de los valores correspondientes obtenidos con tiotropio (70 mL; p < 0,001 frente a tiotropio) y salmeterol (60 mL; p < 0,001 frente a salmeterol), y similar al de formoterol (140 mL; sin diferencia significativa).b) Dificultad respiratoriaIndacaterol mejoró la dificultad respiratoria determinada me-diante el TDI (Figura 2), con un efecto próximo o superior al umbral de relevancia clínica. Indacaterol tuvo un efecto si-milar (dosis de 150 μg) o superior (dosis de 300 μg) al de tiotropio en diseño abierto, y un efecto superior al de los

Tabla 2. Resumen de los resultados en cuanto a dificultad respiratoria y estado de salud en cada momento de valoración en los estudios de 6 meses (Estudios 2 y 3)12,13 y de 1 año (Estudio 4).14 Véase la clave para la explicación de los símbolos

Estudio 212 Estudio 313 Estudio 414

Semana Tio Ind 150 Ind 300 Salm Ind 150 Form Ind 300

Dificultad respiratoria (puntuación total del TDI)

4 ✓ ✓✓ ✓✓† ✓ ✓‡ ✓ ✓✓

8 ✗ ✓ ✓✓† ✓ ✓ ✓ ✓✓‡

12 ✓ ✓ ✓✓† ✓ ✓✓‡ ✓ ✓✓‡

24/26 ✓ ✓✓ ✓✓ ✓ ✓ ✓ ✓✓‡

44 – – – – – ✓ ✓✓

52 – – – – – ✓ ✓✓

Calidad de vida relacionada con la salud (puntuación del SGRQ)

4 ✗ ✓† ✓† ✓ ✓ ✓ ✓

8 ✗ ✓† ✓† ✓ ✓✓ ✓ ✓✓‡

12 ✗ ✓† ✓ ✓✓ ✓✓‡ ✓ ✓

24/26 ✗ ✓† ✓ ✓✓ ✓✓ ✓ ✓✓

44 – – – – – ✓ ✓✓

52 – – – – – ✓✓ ✓✓

Clave:

✗ = sin diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo

✓ = mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo

✓✓= mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante en comparación con placebo (la diferencia clínicamente relevante sólo es aplicable a las puntuaciones de TDI y SGRQ)

†, ‡ = mejoría estadísticamente significativa respecto a †tiotropio y ‡salmeterol o formoterol.

Tio = tiotropio en estudio abierto; ind 150 e ind 300 = indacaterol 150 y 300 μg; salm = salmeterol; form = formoterol; TDI = Transition Dyspnoea Index (índice de disnea de transición);

SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire.

Mejoría clínicamente relevante = ≥ 1 punto en la puntuación total del TDI; ≥ 4 unidades en la puntuación total del SGRQ.

P Jones y cols.


broncodilatadores administrados dos veces al día, formote-rol y salmeterol. Estas diferencias eran manifiestas tanto en lo relativo al efecto sobre las puntuaciones medias del TDI (Figura 2a), como en cuanto al porcentaje de pacientes que alcanzaban como mínimo una mejoría clínicamente relevante de la dificultad respiratoria (Figura 2b). Indacaterol, junto con todos los demás broncodilatadores, mostró un efecto esta-dísticamente significativo en comparación con placebo en los momentos de valoración posteriores durante los estudios de 6 meses y de 1 año (Tabla 2).c) Uso de salbutamol según las necesidadesLos pacientes tratados con indacaterol utilizaron en menor medida salbutamol a demanda, con una disminución de aproximadamente 1,5 inhalaciones al día respecto al uso en la situación basal. La disminución fue mayor que la observada en los pacientes tratados con tiotropio o formoterol (Figura 3a). Los pacientes tratados con indacaterol presentaron tam-bién un mayor número de días en que no utilizaban salbuta-mol (55%-60% de los días sin salbutamol), con un resultado superior al registrado con tiotropio (46%) y formoterol (52%) (véase la Figura 3b).d) Exacerbaciones de la EPOCLas tasas de exacerbaciones fueron numéricamente inferio-res, en comparación con placebo, para todos los broncodi-latadores, pero en la mayoría de los casos el efecto no fue estadísticamente significativo (Figura 4). Estos estudios no se diseñaron para medir las exacerbaciones como variable de valoración primaria, y por tanto sólo se reclutó a pacientes estables (tasas anuales de exacerbaciones con placebo de 0,7–1,0 en los tres estudios).

e) Estado de saludEl estado de salud, evaluado con el cuestionario SGRQ, me-joró, en comparación con placebo, con indacaterol y con los otros dos broncodilatadores de administración dos veces al

Figura 3. Efecto del tratamiento sobre el uso de salbutamol según las necesidades, promediado a lo largo del periodo de realización de los estudios, expresado en forma de (a) cambio respecto al valor basal y (b) días sin uso de salbutamol. Los datos corresponden a medias de mínimos cuadrados ± EEM. Se muestran las diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en comparación con *placebo, †tiotropio y ‡salmeterol o formoterol. Los tratamientos en estudio fueron indacaterol 150 μg o 300 μg una vez al día, salmeterol 50 μg o formoterol 12 μg dos veces al día, tiotropio en diseño abierto 18 μg una vez al día, o placebo

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Figura 4. Tasas de exacerbaciones de la EPOC en los estudios de 6 meses y de 1 año (Estudios 2, 3 y 4), representados de forma gráfica como proporción de tasas de exacerbación (±IC del 95%) entre los tratamientos activos y placebo a lo largo de la duración del estudio. Por ejemplo, una proporción de las tasas de 0,5 indica la mitad de la tasa de exacerbaciones en comparación con placebo. Se muestran las diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en comparación con *placebo. Los tratamientos en estudio fueron indacaterol 150 μg o 300 μg una vez al día, salmeterol 50 μg o formoterol 12 μg dos veces al día, tiotropio en diseño abierto 18 μg una vez al día, o placebo



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día, pero no con tiotropio (Figura 5), aunque debe recordarse que tiotropio se administró con un diseño “abierto”. Tal como se había observado en estudios previos realizados con bron-codilatadores, la mayor parte de los tratamientos no produ-jeron un cambio que superara la DMCI en comparación con placebo, pero sí se alcanzó este nivel con indacaterol 150 μg en los Estudios 1 y 3, y con salmeterol en el Estudio 3 (Figu-ra 5a). Se observó un patrón similar de resultados en cuanto al porcentaje de pacientes con una mejoría clínicamente rele-vante del estado de salud (Figura 5b). Con indacaterol 150 μg hubo más pacientes que con salmeterol que presentaron una mejoría clínicamente significativa. En la Tabla 2 se presentan los resultados en cuanto a estado de salud en todos los mo-mentos de valoración de los estudios.Eficacia en pacientes con EPOC en estadio GOLD IILos estudios revisados aquí incluyeron un porcentaje sustan-cial de pacientes con EPOC grave (estadio GOLD III). Ello es apropiado en atención primaria, dado que un amplio estudio europeo reciente realizado en atención primaria indicó que casi un 40% de los pacientes tenían una enfermedad en esta-dio GOLD III o IV.33 Rara vez se presentan datos obtenidos en pacientes en el estadio GOLD II, por lo que, para obtener in-formación sobre el efecto del tratamiento sobre las variables de valoración en esos pacientes, se combinaron y se analiza-ron los datos del subgrupo de pacientes con una enferme-dad en estadio GOLD II o inferior de los estudios revisados (aproximadamente un 60% de la población total). Tal como se muestra en la Figura 6, indacaterol produjo una mejoría

estadística y clínicamente relevante en las puntuaciones de la dificultad respiratoria y del estado de salud, en comparación con placebo.SeguridadHasta el momento, más de 4.000 pacientes han completado el tratamiento con indacaterol en los estudios clínicos contro-lados de al menos 12 semanas de duración, y no han surgido motivos de preocupación importantes en cuanto a la segu-ridad. La seguridad se ha evaluado durante un periodo de hasta un año de tratamiento con las dosis diarias aprobadas de 150 y 300 μg, y con una dosis superior (no autorizada) de 600 μg una vez al día. Los acontecimientos adversos se produjeron generalmente con una incidencia similar en los grupos de tratamiento con indacaterol y con placebo. Los acontecimientos adversos más frecuentes reflejaron los sínto-mas y las manifestaciones de la EPOC, como el agravamiento de ésta y las infecciones respiratorias. Al igual que ocurre con otros broncodilatadores de acción prolongada,9,34–37 indaca-terol tiene un buen perfil de seguridad cardiovascular en los pacientes con EPOC, y causa un efecto escaso o nulo sobre las constantes vitales y el intervalo QTc, que es el parámetro del ECG que se emplea como indicador del riesgo de arrit-mias.32 Aproximadamente un 20% de los pacientes presen-tan una tos leve transitoria en los primeros minutos siguientes a la inhalación de indacaterol. Esto dura habitualmente unos segundos, y no se asocia a una pérdida de la eficacia, un aumento de los porcentajes de abandono del tratamiento ni motivo alguno de preocupación en cuanto a la seguridad.11–14

Figura 5. Efecto del tratamiento sobre el estado de salud (evaluado con el St George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]), medido después de 12 semanas de tratamiento mediante (a) la media de la puntuación y (b) el porcentaje de pacientes que responden con una mejoría clínicamente importante. Los datos de (a) corresponden a la media de mínimos cuadrados de las diferencias (±IC del 95%) entre los tratamientos activos y placebo. Se muestran las diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en comparación con *placebo, †tiotropio y ‡salmeterol o formoterol. Las diferencias significativas en (b) se calcularon a partir de los valores de odds ratio para la probabilidad de alcanzar una mejoría clínicamente importante. Los tratamientos en estudio fueron indacaterol 150 μg o 300 μg una vez al día, salmeterol 50 μg o formoterol 12 μg dos veces al día, tiotropio en diseño abierto 18 μg una vez al día, o placebo

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Resumen de la relación riesgo:beneficioLos broncodilatadores se recomiendan como parte del ma-nejo de la EPOC por su efectividad no sólo para aumentar la función pulmonar, sino también por la mejora que producen en los síntomas, las actividades de la vida diaria y la capacidad de ejercicio.1,2 Indacaterol proporciona un nivel de broncodi-latación similar al de tiotropio y superior al de los fármacos administrados dos veces al día, formoterol y salmeterol. Las medidas de valoración de la dificultad respiratoria y del esta-do de salud utilizadas en los estudios de indacaterol englo-ban componentes que reflejan los síntomas y la capacidad de llevar a cabo las actividades de la vida diaria. Indacaterol fue eficaz para reducir la dificultad respiratoria, que es el síntoma más preocupante de la EPOC,20 y la dosis de 300 μg fue signi-ficativamente más eficaz a este respecto que tiotropio y que los fármacos de administración dos veces al día. Indacaterol resultó también más efectivo, de forma global, en cuanto a la mejora del estado de salud, en comparación con los de-más fármacos. Los efectos beneficiosos de indacaterol sobre la dificultad respiratoria y el estado de salud en los pacientes que se encuentran en el estadio GOLD II sugieren que los resultados globales del estudio aportan una orientación útil respecto al nivel de eficacia que cabe prever en pacientes con una enfermedad más leve, que pueden ser tratados predo-minantemente en una población de pacientes de atención primaria.

El efecto de indacaterol sobre las exacerbaciones fue poco consistente en esta población de pacientes relativamente es-table y con un número bajo de exacerbaciones. Es posible que indacaterol (como tiotropio38,39) resulte eficaz en estudios

diseñados específicamente para examinar su efecto sobre las exacerbaciones. Indacaterol tiene un buen perfil de seguri-dad, que puede compararse favorablemente con el de los de-más broncodilatadores. Creemos que indacaterol proporcio-na un efecto beneficioso en cuanto a mejoría de los síntomas, con un riesgo mínimo.

Hay algunas cuestiones que no han sido resueltas por los cuatro estudios revisados aquí. Por ejemplo, ¿cuál es la dosis inicial óptima de indacaterol? ¿Cuál es el efecto del fármaco sobre la hiperinsuflación? (uno de los factores clave que causan la dificultad respiratoria en la EPOC). Aunque la dosis inicial habitual de indacaterol es la de 150 μg una vez al día, la dosis de 300 μg puede proporcionar un efecto clínico beneficioso en cuanto a la dificultad respiratoria, en especial en los pacientes con una enfermedad más grave.12

Los efectos de indacaterol sobre la hiperinsuflación han sido abordados en dos estudios recientes, controlados con place-bo, en los que indacaterol 300 μg mejoró la hiperinsuflación pulmonar en reposo y durante el ejercicio, aumentó la capa-cidad de ejercicio y redujo la dificultad respiratoria aparecida con el ejercicio.40,41

Lugar de indacaterol en el algoritmo de tratamientoUn paciente con una EPOC confirmada que continúa pre-sentando dificultades a causa de los síntomas que limitan sus actividades diarias a pesar del empleo de un broncodila-tador de acción corta es un candidato adecuado para el tra-tamiento con un broncodilatador de acción prolongada. Los factores a tener en cuenta son la respuesta sintomática del

Figura 6. Efecto del tratamiento sobre (a) la dificultad respiratoria (evaluada con el Transition Dyspnoea Index, TDI) y (b) el estado de salud (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) en pacientes con EPOC moderada o menos (GOLD I o II) tras 12 semanas, utilizando los datos combinados de los estudios 1–4. Los datos corresponden a la media de mínimos cuadrados de las diferencias (±IC del 95%) entre los tratamientos activos y placebo. Se muestran las diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en comparación con *placebo, §salmeterol o ‡formoterol. Las líneas a trazos indican el umbral para una mejoría clínicamente relevante en comparación con placebo. Los tratamientos en estudio fueron indacaterol 150 μg o 300 μg una vez al día, salmeterol 50 μg o formoterol 12 μg dos veces al día, tiotropio en diseño abierto 18 μg una vez al día, o placebo

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paciente y sus preferencias, así como los efectos secunda-rios y el coste de los fármacos. Indacaterol es un tratamiento atractivo como broncodilatador de administración una vez al día, y tiene una eficacia ligeramente superior a la de los que se administran dos veces al día. Se ha sugerido que la pauta de administración una vez al día puede mejorar la adheren-cia,18 aunque esto está todavía por demostrar en estudios bien diseñados.

La comparación de indacaterol con tiotropio se ve difi-cultada por el hecho de que el tratamiento con tiotropio no se aplicó con un diseño ciego en el Estudio 2. Aunque esto plantea la posibilidad de un sesgo en los efectos medidos con tiotropio (en sentido positivo o negativo), los autores del estudio llegaron a la conclusión de que indacaterol era al menos igual de eficaz que tiotropio.12 En un estudio de 12 semanas, con diseño ciego, realizado en 1.598 pacientes y en el que se comparó indacaterol 150 μg con tiotropio, utilizando una asignación del tratamiento con un diseño cie-go, se observó que, aunque los dos tratamientos producían unos efectos broncodilatadores muy similares (sobre el FEV

1

valle), indacaterol tuvo un efecto significativamente superior sobre la dificultad respiratoria (puntuaciones del TDI), el uso de salbutamol a demanda y el estado de salud (puntuaciones del SGRQ).42 Por otro lado, tiotropio tiene una eficacia esta-blecida en la reducción de las exacerbaciones de la EPOC,38,39

mientras que la eficacia de indacaterol a este respecto no ha sido investigada de forma detallada.

Globalmente, indacaterol puede ser una primera elección razonable como tratamiento broncodilatador de manteni-miento y la opción de aumentar la dosis puede ser útil si el paciente continúa presentando dificultad respiratoria. Tiotro-pio se administra con una pauta de administración aprobada de una vez al día y es una buena alternativa. Como opción adicional para el aumento escalonado del tratamiento, los dos fármacos podrían administrarse de manera concomitan-te, y sería de esperar que aportaran una eficacia superior a la de cada uno por separado.2 Es posible que los futuros algoritmos de tratamiento se amplíen para incluir combina-ciones de un broncodilatador anticolinérgico y uno agonis-ta b

2 administrados una vez al día, tal como se ha descrito

recientemente.43

Aunque los broncodilatadores de acción prolongada, so-los o en combinación, son el tratamiento de mantenimiento inicial de elección en la EPOC,2 los pacientes que presentan unos antecedentes de exacerbaciones frecuentes y un dete-rioro grave de la función pulmonar, o que tienen exacerbacio-nes frecuentes mientras reciben tratamiento broncodilatador, pueden obtener un efecto beneficioso con el tratamiento de ICS, que se ha demostrado que es eficaz para reducir las exa-cerbaciones.5,44–47 Roflumilast (un inhibidor oral de la fosfo-diesterasa-4) ha sido aprobado también para el uso en esta

situación en pacientes seleccionados,48 pero para utilizarlo de forma segura es necesario adoptar diversas precauciones49 y, por consiguiente, los pacientes deben ser evaluados cuida-dosamente para garantizar que cumplen los criterios nece-sarios.49,50

ResumenEs probable que una broncodilatación efectiva sea útil a los pacientes con EPOC para continuar siendo activos y produc-tivos, y éste es un elemento importante del tratamiento. Se ha demostrado que indacaterol proporciona una broncodi-latación sostenida, con un inicio rápido de la acción tras la primera dosis, junto con una reducción de la dificultad respi-ratoria y una mejora del estado de salud en comparación con placebo a lo largo de un periodo de hasta un año. También se ha demostrado que indacaterol proporciona mejorías sinto-máticas similares a las de tiotropio. Teniendo en cuenta la evi-dencia revisada aquí, nuestra conclusión es que indacaterol una vez al día es un tratamiento broncodilatador de mante-nimiento efectivo y beneficioso en los pacientes con EPOC de moderada a grave, incluidos los pacientes que se encuentran en el estadio GOLD II.

AgradecimientosLos autores expresan su agradecimiento a los pacientes y a los investigadores que participaron en los cuatro estudios descritos en este artículo. Contaron con la ayuda de Sarah Filcek (ACUMED), una redactora médica profesional, financiada por No-vartis, así como con la de David Young (Novartis).

Conflictos de interesesPWJ ha recibido pagos por consultoría de Novartis y GlaxoSmithKline (GSK) y ha formado parte de consejos asesores de GSK, AstraZeneca (AZ), Roche, Boehringer-Ingelheim (BI), Forest, Almirall y Spiration. Ha recibido subvenciones de GSK.

NCB ha prestado servicios de consultoría ad hoc a las siguientes compañías con intereses en el asma: AZ, Chiesi, GSK, Novartis, Teva, Shire Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme (MSD). Ha dictado conferencias para AZ, Chiesi, GSK, MSD, No-vartis, y ha recibido financiación para investigación que se ha destinado a fondos del departamento por parte de AZ, GSK, MSD y Novartis. Ni él ni ninguno de sus familiares poseen acciones de la industria farmacéutica.

CV ha recibido pagos por presentaciones en simposios patrocinados por (en orden alfabético) AZ, BI, Chiesi, GSK, Janssen-Cilag, Novartis, Nycomed, Pfizer, Talecris, y por consultoría de (en orden alfabético) AZ, BI, GSK, Janssen-Cilag, Novartis, Nycomed y Talecris.

DL y BK son empleados de Novartis.

AutoríaDL y BK realizaron aportaciones sustanciales a la concepción y el diseño de los cua-tro estudios descritos en este manuscrito. NCB y CV participaron en la obtención de los datos y PWJ en la interpretación de los datos de los estudios originales. DL fue el responsable del análisis de los datos. Todos los autores participaron en el concepto y el diseño de este artículo y en la interpretación de los datos, y tuvieron pleno acceso a los datos primarios del estudio. Todos los autores revisaron críticamente el artículo en cuanto a contenido intelectual importante, y dieron su aprobación final a la versión enviada para publicar.

FinanciaciónLa ayuda editorial proporcionada por Sarah Filcek (ACUMED), como redactora mé-dica profesional, y por David Young (Novartis) fue financiada por Novartis.

P Jones y cols.


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