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Paediatric haematologyWhat the anaesthetist should know about
…
Coagulation problems
Isabelle Constant,
Hôpital Armand Trousseau
Paris, France
Plan• Physiologie de l’hémostase (rappels)
• Exploration de la coagulation
• Interrogatoire
• Examens biologiques
• Anomalies de l’hémostase primaire
• TP
• TCA
• Hypercoagulabilité
• Conclusion
.
VIII
Subendothelial Matrix (collagen)
Endothelial Cell
Fibrin
Fibrinogen
Thrombin
Tissue Factor
VII
Xa
IXa
GP IbGP Iib/IIIaComplex
vWF
VIIIaPL, Ca++
VIIa
IX
VIIIX
Activated platelets
XI
XIa
Prekallicrein
XIIa
XII
Kallicrein
VaV
Prothrombin
XIII
XIIIa
ADHESION AGGREGATION
Final Clot
PL, Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++ Ca++Prot C
Prot CaProt S-
ATIII-
PF3
ADPserotoninTxA2
PDFPlasmine
• Hémostase primaire diminuée chez le nouveau-néAu delà de 10j, fonction et nombre de plaquettes normaux
• Activité des facteurs diminuée (sauf VIII et vW)
Prolongation du TCA.
• Déficit des inhibiteurs naturels de la coagulation tels que l’ ATIII ou la protéine C
• Déficit de la fibrinolyse
Spécificités de la coagulation chez le nouveau-né:
vWF
XII
XI
IXVIII
PL, Ca++
X
V PL, Ca++
II aII
VII
F
Prot Ca
Prot S
VIII
VATIII
IIa
Xa
--
Inhibiteurs Hypofibrinolyse
Facteurs
ETAT D ’EQUILIBRE INSTABLE
Donc au total chez l ’enfant de moins de 6 mois
• Le risque hémorragique spontané n ’est pas augmenté
• Mais le risque hémorragique provoqué en cas d ’anomalie constitutionnelle de l ’hémostase est majoré nécessité d ’un bilan d ’hémostase avant tout acte chirurgical même mineur
MarcMarc
J1 = Hémorragie digestive transfert en Réanimation (transfusions)Fibroscopie : lésion traumatique au niveau
de l ’estomac
Bilan d ’Hémostase =Plaquettes : 200 000 /mm3
TCA : 48/35 secTQ : 74 %Fibrinogène : 3,65 g/LF VIII : 50 % vWFAg : 92 % F IX : 50 % F XI : 42 % F XII : 39%
• Toute hémorragie insolite Toute hémorragie insolite bilan d ’hémostase bilan d ’hémostase• Tests globaux peu informatifsTests globaux peu informatifs
dosages spécifiques F VIII et FIXdosages spécifiques F VIII et FIX• Interprétation des résultats en fonction des normes / l ’âge :Interprétation des résultats en fonction des normes / l ’âge : taux augmenté du F VIII en période néonataletaux augmenté du F VIII en période néonatale
Diagnostic :HEMOPHILIE A MINEURE
sec %
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
1010
2020
3030
4040
5050
6060
J2 J7 4A3A2A1A4M 8M
FVIII
TCA
Consultation d’anesthésie
Dépistage d’anomalies de l’hémostase
• Examen clinique
• Interrogatoire
• Bilan préopératoire
Consultation d’anesthésie: interrogatoire
• Antécédents familliaux de saignements• Antécédents personnels de saignements
•Hémorragie importante après une chirurgie mineure•Saignements lors d’une circoncision•Hémarthrose•Epistaxis•Ecchymoses•Pétéchies•Saignement au cordon ombilical
• Prise médicamenteuse (Aspirine, AINS +++)Mais l’enfant peut ne pas avoir eu le temps de développer une histoire de saignements
é
Hémophilies
Maladie de Von Willebrand
Déficit en facteur XIII
Bilan d’hémostase : recommandations
• ANDEM 1992 : Bilan d’hémostase indiqué si examen clinique ou interrogatoire positifs ou enfant <âge de la marche
• GEHT 1993 : enfant + acte vulnérant bilan hémostase TCA, TQ, plaquettes ± TS
• ANAES 1998 : enfant > 3 ans, pas de bilan si interrogatoire fiable et chirurgie sans risque hémorragique
Questionnaire de dépistage d’anomalies de l’hémostase
1.1. L’enfant a-t-il saigné plus de 24 h voire nécessité une transfusion sanguine après L’enfant a-t-il saigné plus de 24 h voire nécessité une transfusion sanguine après un traumatisme ou un acte chirurgical mineur (circoncision, suture d’une plaie…)?un traumatisme ou un acte chirurgical mineur (circoncision, suture d’une plaie…)?
2.2. L’enfant a-t-il saigné plus de 12h après la section du cordon ombilical (carnet de L’enfant a-t-il saigné plus de 12h après la section du cordon ombilical (carnet de santé)?santé)?
3.3. L’enfant a-t-il saigné dans la nuit voire au bout de 24h après une extraction L’enfant a-t-il saigné dans la nuit voire au bout de 24h après une extraction dentaire?dentaire?
4.4. L’enfant a-t-il eu une ou plusieurs hématuries spontanées?L’enfant a-t-il eu une ou plusieurs hématuries spontanées?Les questions 1 à 4 doivent être posées à la fratrie et aux parents.Les questions 1 à 4 doivent être posées à la fratrie et aux parents.
1.1. L’enfant présente-il fréquemment des ecchymoses sans cause apparente?L’enfant présente-il fréquemment des ecchymoses sans cause apparente?2.2. L’enfant a-t-il déjà eu des épistaxis ayant nécessité un traitement chirurgical?L’enfant a-t-il déjà eu des épistaxis ayant nécessité un traitement chirurgical?3.3. Une extraction dentaire a-t-elle nécessité une suture chirurgicale?Une extraction dentaire a-t-elle nécessité une suture chirurgicale?4.4. L’enfant a-t-il saigné plus de 15 min après une ponction veineuse?L’enfant a-t-il saigné plus de 15 min après une ponction veineuse?5.5. L’enfant a-t-il tendance au saignement continu?L’enfant a-t-il tendance au saignement continu?
1 réponse positive à une des questions 1 à 4, ou 2 réponses positives aux questions 1 réponse positive à une des questions 1 à 4, ou 2 réponses positives aux questions suivantes invite à prescrire une exploration de l’hémostase.suivantes invite à prescrire une exploration de l’hémostase.
Enquête hôpital Trousseau
• Sur 1 an (2000), VG ou AVG
• Interrogatoire antécédents (ATCD) et signes cliniques (SC) en faveur d’une anomalie de l’hémostase
• Bilan d’hémostase systématique : TCA, TQ, plaquettes et TS (Ivy)(B1), et contrôlé si anomalies (B2)
• Un bilan ancien était accepté
• Anomalies hémostase notées et traitées si besoin
• Incidents hémorragiques notés
Interro TS TCA Diagnostique Gr
<3 ans
(n=309)
+ N Willebrand DDAVP
vWFRCo=50%
vWag=64%B+
+ N N Willebrand DDAVP
vWFRCo=50%
vWag=44%O+
- N Willebrand DDAVP
vWFRCo=50%
vWag=65%O+
+ N Thrombopathie DDAVP
vWFRCo=96%
vWag=63%B+
>3
ans(n=500)
+ N Willebrand DDAVP
vWFRCo=57%
vWag=67%O+
+ - Willebrand DDAVP
Maladie connue
- N Willebrand DDAVP
vWFRCo=50%
vWag=40%O+
- N Thrombopathie DDAVP
vWFRCo=125%
vWag=90%A+
- N F XI = 5%
Hémorragies • 16 patients (2%) ont présenté un saignement anormal per ou post opératoire• Ces patients avaient tous des bilans preopératoires considérés comme normaux• 8 patients (1%) ont été réopérés pour contrôle chirurgical de l’hémostase• Aucun patient n’a été transfusé• Parmi eux, on note :
• Une prise d’acide niflumique (2ans, saignement à J10)• Une fonction hépatique limite : TQ:64%, VII+X:63% Hépatite B chronique active (8 ans saignements perop)• Une thrombopathie de type pool vide partiel (7 ans, atcd chir sans pb, pas de bilan preop)
Au total
• Un interrogatoire normal n’exclut pas une anomalie• Insuffisance des antécédents chirurgicaux
15% chez les <3 ans et 30% chez les >3 ans• Fréquence du Willebrand
2 attitudes • Minimaliste, bilan seulement si interrogatoire anormal (Ped
Anaesth, 2002, 12:118)
• Maximaliste, bilan systématique <1 an, et après si chirurgie hémorragique ou ALR perimédullaire
Bilan biologique préopératoire
• Enfant ayant déjà eu un contrôle de l’hémostase normal (au-delà de l’âge de 6 mois)
pas de bilan
• Enfant ayant acquis l’âge de la marche
et intervention mineure pas de bilan
• Dans les autres cas, bilan systématique
NFS plaquettes
TP, TCA
• Si interrogatoire positif exploration de l’hémostase primaire
TS, PFA100
Quid du temps de saignement ?Le TS ne peut être coté que lorsque le médecin prescripteur justifie que
l’interrogatoire du patient auquel il a procédé établi une tendance anormale au saignement (nomenclature des actes de biologie médicale)
• Non discriminant• Peu fiable• A abandonner en systématique• Etude des fonctions plaquettaires (PFA) si doute sur l’hémostase primaire
(interrogatoire, saignements non expliqués)• Pathologies spécifiques • Interactions pharmacologiques
La plupart des études montrent que environs 2% des enfants ont un bilan initial anormal …
… mais que chez la moitié de ces enfants le contrôle du bilan est normal.
Burk et al 1992, Kang et al 1994
La première étape face à une hémostase anormale est le contrôle du bilan au mieux dans un délai de 1
semaine.
Taux minimum des facteurs de coagulation requis pour une hémostase chirurgicale
Fibrinogène 0.5-1 g/l
II, V, VIII, IX, X 40-50 %
XI 20-30 %
VII 10-20 %
XIII 1-5 %
XII, HMWK, Prekallicreine 0 %
Activité Willebrand 40-50 %
Plaquettes 50-100 x 109/l
Bleeding time : Primary haemostasis
Activated platelets
Subendothelial Matrix (collagen)
Endothelial Cell
Circulating platelet
vWillebrand Factor (vWF)
GP IbGP Iib/IIIaComplex
PLATELET ADHESION
PLATELET AGGREGATION
Platelet factor 3
FibrinCoagulationProcess
FibrinogenVIII
ADPserotoninTxA2
vWF
vWF
Hémostase primaireHémostase primaire
Clinical usefulness of bleeding time is challenged(Editorial Lancet 1991, O’Kelly et al BJA 1992)
Allongement du TS (Ivy method)ou PFA 100
Thrombopenie
• Purpura thrombocytopénique auto-immun (PTI) • Destruction augmentée
• Production médullaire diminuée
Numération plaquettaire normale
• Maladie de Von Willebrand
• Anomalies fonctionnelles des plaquettes
• acquises (médicaments, IRC, atteintes virales…)• Congenitales (Ehler-Danlos, Bernard Soulier, Glanzman’s disease…)
Interactions pharmacologiques
• Aspirine• AINS (+++)• Seul le délai de 8 à 10 jours est garant de la
restauration de l’hémostase primaire
Maladie de Willebrand=
Le cauchemar du clinicien
• Incidence élevée
• Risque de saignements per et
postopératoires
• Problème du Willebrand modéré
Facteur von Willebrand : 2 roles majeurs
Subendothelial Matrix (collagen)
Endothelial Cell
GP IbGP Iib/IIIaComplex
VIIIvWF
Fibrin
FibrinogenThrombinProthrombin
Tissue Factor
VII
X
IX VIIIPL, Ca++
Maladie de Von Willebrand
• 1% de la population• polymorphisme genetique
Type Déficit
1 Quantitatif (partiel) Le plus commun
2A Anomalie qualitative du vWF2B Anomalie qualitative du vWF2N Anomalie de la liaison au facteur VIII phénotype hémophilie
2M Anomalie fonctionnelle du vWF
3 Quantitatif (majeur)
Sadler, 1994
N I IIA IIB III
Largestmultimers
Intermediatemultimers
SmallmultimersIgMIgM
SDS-PAGE of vWF
Desmopressine (DDAVP) et maladie de Willebrand
• DDAVP multiplie par 2 ou 3 les concentrations de vWF et FVIII chez les patients répondeurs
• Indiquée dans les Willebrand type I
• Utile pour préparer un patient répondeur avant la chirurgie contre-indiquée chez l’enfant de moins de 2 ans.
• L’enfant doit être testé avant le jour de la chirurgie (dose test 0.2 mcg/kg en 30 min)
• Si le patient est répondeur, perfusion de DDAVP (0.2 -0.3 mcg/kg), 1 heure avant la chirurgie, éventuellement répétée 12 h après
• Hyponatrémie = iatrogènicité
Allongement du TQ (1)
• Fréquent• Antibiothérapies itératives, exclusion digestive• Supplémentation par voie orale quelques jours
avant la chirurgie• Limites ?
Déficit en vitamine K
• Non exceptionnel (1/500 000)
• >15%, pas de supplémentation initiale, wait
and see
Allongement du TQ (2)
Déficit en facteur VII
-
Endothelial Cell
GP Ib
vWF
Prot C
Prot S Prot Ca
GP Iib/IIIaComplex
Partial Prothrombine Time (PPT)
VIII
Subendothelial Matrix (collagen)
Fibrin
Fibrinogen
Thrombin
Tissue Factor
VII
Xa
IXaVIIIaPL, Ca++
VIIa
IX
VIII
X
Activated platelets
XI
XIa
Prekallicrein
XIIa
XII
Kallicrein
VaV
Prothrombin
XIII
XIIIa
ADHESION AGGREGATION
Final Clot
PL, Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++ Ca++
PF3
ADPserotoninTxA2
PlasminePDF
TCA
Allongement du TCA
• Anticoagulants circulants (antiphospholipides)
• Déficit en facteur XII (Hageman trait)
• Maladie de von Willebrand
• Déficit congénital en facteur VIII (Hémophilie classique)
• Déficit congénital en facteur IX (Christmas disease)
• Déficit congénital en facteur XI (rare)
• Déficit en prekallikreine plasmatique et déficit en kininogène de haut poids moléculaire.
Déficit en FVIII• 80 % de tous les patients porteurs d’une hémophilie• Incidence estimée de 1/10 000• Taux d’ antigène vW normal• La sévérité des manifestations cliniques est corrélée au taux de facteur VIII (# constant pour un patient donné)
Allongement du TCA (3)
FVIII Sévérité Traitement
< 1% Severe FVIII concentrés
1-6 % Modérée FVIII concentrés
6- 30 % Mineure FVIII concentrésor DDAVP(0.2-0.3 mcg/kg en 30 min)
XII
XI
IXVIII
PL, Ca++
X
V PL, Ca++
II aII
VII
F
THROMBOSE
Incidence très faible des thromboses chez l’enfant : 0.07
Facteurs acquis• Stase vasculaire (cathéter veineux central, immobilisation…)• Maladie inflammatoire sévère• Anticorps antiphospholipides
Déficits héréditaires des inhibiteurs de la coagulation• ATIII (<85%)• Proteine C (<65%)• Proteine S (<65%)• Dysfibrinogenemie• facteur V leiden, •facteur II Leiden
aII
Xa
PL, Ca++
VIIIX
VaV
II
PL, Ca++
Prot C
Prot CaProt S-
ATIII-
VIIIa
Deux anomalies rares, héréditaires et congénitales, de l’hémostase dans lesquelles les examens de l’hémostase sont normaux
• Déficit en Alpha2-antiplasmin• Déficit en facteur XIII
Quand l’histoire clinique décrit un sydrôme hémorragique et que les tests d’hémostases reviennent normaux…
Fibrin
Fibrinogen
Thrombin
XIII
XIIIa
Final Clot
Ca++ Ca++
Plasmine +
antiplasmine
CONCLUSION
VIII
Subendothelial Matrix (collagen)
Endothelial Cell
Fibrin
Fibrinogen
Thrombin
Tissue Factor
VII
aX
aIX
GP IbGP Iib/IIIaComplex
vWF
aVIIIPL, Ca++
aVII
IX
VIIIX
Activated platelets
XI
aXI
Prekallicrein
aXII
XII
Kallicrein
aVV
Prothrombin
XIII
aXIII
ADHESION AGGREGATION
Final Clot
PL, Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++ Ca++Prot C
aProt CProt S-
ATIII-
PF3
ADPserotoninTxA2
PDFPlasmine
Conduite à tenir devant une thrombopénie
• Infection• Prise médicamenteuse
• Hypersplénisme ou consommation
Vérifier la réalité de la thrombopénie
Morphologie et volume plaquettaires
Existe-t-il un contexte clinique évocateur ?
Syndrome mononucléosique sérologies virales
Diagnostic d’une thrombopénie virale
Auto anticorps transitoires
Infection ou vaccination par: rubéole, varicelle, rougeole
oreillons, MNI, CMV, hépatite B ou C, VIH…
Enfant de 4 ansAsthénie, fièvreadénopathies
GB: 41 G/l Hb: 10 g/dl VGM 80 flPlq: 80 G/l85 % lymphocytes atypiques
Petit garçon de 3 ans admis aux urgences pour diarrhée sanglante, douleurs abdominales, oligurie et fièvre à 38° depuis 3 jours. Enfant pâle, présentant un purpura diffus.
GB: 12 G/LHb: 6,0 g/dL VGM 80 flPLq: 31 G/L
Rétic: 120 G/lHapto < 0.1 g/lSchizocytes: 5%
Insuffisance rénale
Anémie hémolytique (schizocytes) régénérative avec thrombopénie, IRA fonctionnelle
Diagnostic d ’un syndrome hémolytique et urémique (SHU)
Conduite à tenir devant une thrombopénie
Infection
Prise médicamenteuse
Hypersplénisme ou consommation
Cause centrale
Cause périphérique: diagnostic d ’un PTI
Vérifier la réalité de la thrombopénie
Morphologie et volume plaquettaires
Existe-t-il un contexte clinique évocateur ?
Absence de contexte évocateur
Myélogramme
Enfant de 3 ansConsulte pour purpura pétéchial, diffus, d ’apparition récentePas d ’ATCD hémorragiques
GB: 8 G/lHb: 11 g/dlPlq: < 10 G/l
Absence d’organomégaliePas de fièvreFrottis: RAS
Absence de contexte clinique évocateur
Myélogramme
Moelle normale, très nombreux mégacaryocytes
Thrombopénie périphérique
Diagnostic d’un PTI: purpura thrombopénique auto immun
Destruction des plaquettes par macrophages Pic de fréquence entre 2 et 5 ansRisque d ’hémorragie intra-crânienne 1%
Myélogramme anormal:
Infiltration médullaire: LA, LMMC, lymphomes, cancers
SAM: syndrome d’activation macrophagique
Aplasie débutante: Fanconi, aplasie idiopathique
Amégacaryocytose immunologique
Maladie métabolique: acidémies-aciduries organiques acidémie propionique, acidémie méthyl malonique
thrombopénie souvent élément révélateur de la maladie
Thrombopénies et risque hémorragique
• Recommandations (College of American Pathologists,1994)
– Si procédure invasive
<5 G Extrêmement vraisemblableEntre 5 et 10 G/l Très vraisemblableEntre 10 et 50 G/l Variable>50 G Peu vraisemblable
En pratique Chirurgie Taux de plaquettes à remonter au dessus de 50 000100 000 si neurochirurgie, chirurgie ORL et ophtalmiqueAnesthésies rachidienne 50-100 000
Thrombopénies
• Mélange de concentrés de plaquettes standard déleucocytés (CPS) – 1 CPS (0.5-0.7x1011) pour 7 kg de poids
• Concentrés de plaquettes d’aphérèse déleucocytés (CPA)– 1 CPA # 4 CPS
• DDAVP• Immunoglobulines
ConclusionsConclusions
Difficultés spécifiques à l ’étude de l ’hémostase pédiatrique:• Qualité des prélèvements• Limites des tests de dépistage actuels• Interprétation des résultats en fonction de l ’âge et du terme
La qualité du dialogue biologiste / clinicien est capitale pour orienter nos investigations
Notre rôle de biologiste, dans le domaine de l ’hémostase tout particulièrement, est de participer au diagnostic et d ’apporter une aide à la thérapeutique
• Adulte 7 8 9 10 13
• Nourrisson 5,7 6,5 7,3 8,2 10 (>3 mois)
• Nouveau-né 10,3 11,7 13,2 14,7 17(<2 mois)
HbNormale
TAUX D’ HEMOGLOBINE POUR UNE DELIVRANCE D’OXYGENE EQUIVALENTE