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計画及び解析された被験者数：

スクリーニング予定被験者数及び無作為割り付け予定被験者数をそれぞれ 695 例及び 486 例とし、411 例の

治験完了を見積もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD FF IDeg OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) N (%) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 549 Screening Failures 56 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 164 (100.0) 165 (100.0) 164 (100.0) 493 (100.0) Exposed 164 (100.0) 165 (100.0) 161 ( 98.2) 490 ( 99.4) Withdrawn at/after Randomisation 26 ( 15.9) 26 ( 15.8) 12 ( 7.3) 64 ( 13.0) Adverse Event 5 ( 3.0) 4 ( 2.4) 1 ( 0.6) 10 ( 2.0) Ineffective Therapy 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 4 ( 0.8) Non-Compliance With Protocol 6 ( 3.7) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 12 ( 2.4) Withdrawal Criteria 6 ( 3.7) 6 ( 3.6) 2 ( 1.2) 14 ( 2.8) Other 7 ( 4.3) 13 ( 7.9) 4 ( 2.4) 24 ( 4.9) Completed 138 ( 84.1) 139 ( 84.2) 152 ( 92.7) 429 ( 87.0) Full Analysis Set 164 (100.0) 165 (100.0) 164 (100.0) 493 (100.0) PP Analysis Set 141 ( 86.0) 152 ( 92.1) 156 ( 95.1) 449 ( 91.1) Safety Analysis Set 164 (100.0) 165 (100.0) 161 ( 98.2) 490 ( 99.4) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects; %: Proportion of randomised subjects.

診断及び主要な組入れ基準：

年齢 18 歳以上の男女、糖尿病罹病期間 12 ヵ月以上、HbA1c 10.0%以下（中央測定機関にて測定した結果に

基づく）、BMI（kg/m2）35.0 以下で、インスリン投与量を自己調節することができ〔スクリーニング前 2

ヵ月間の Bolus インスリン投与量の変更に関する確認に基づく（スクリーニング来院での口頭確認によ

る）〕、Basal インスリン（IGlar、IDet 及び NPH インスリン）（1 日 1 回又は 2 回投与）及び食事時のイン

スリンとして Bolus インスリン〔IAsp、インスリンリスプロ（ILis）、インスリングルリシン（IGlu）及び

ヒトインスリン（HI）〕（1 日 3 回以上投与）による Basal-Bolus 療法実施中の 1 型糖尿病患者（臨床診断

に基づく）が本治験に組入れられた。

来院 1 の前 3 ヵ月以内に、インスリン以外の何らかの血糖降下薬の投与を受けた被験者、糖代謝に大きく影

響を及ぼすと考えられている全身治療の開始又は変更が予測された被験者、過去に本治験に参加した被験

者、治験薬あるいは関連製剤に対してアレルギーを有する又はその疑いのある被験者及び治験責任医師が

本治験の結果に影響を及ぼす可能性があると判断した、臨床的に問題となる疾患又は障害（1 型糖尿病に伴

う疾患を除く）を有する被験者は本治験から除外された。

被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：

IDeg〔3 mL FlexPen（100 単位/mL）〕は、朝又は夕交互に 1 日 1 回（IDeg Flex）又は夕食時に 1 日 1 回

（IDeg OD）投与された。IDeg は、大腿部、上腕部（三角筋部分）又は腹部のいずれかに皮下投与した。治

験責任医師は、被験者に対して、SMPG 値に基づいてインスリン投与量調節ガイドラインに従って Basal イ

ンスリン投与量を自己調整するよう指示することとした。IDeg Flex 又は IDeg OD 投与群の被験者は、Basal

インスリンを月曜日、水曜日及び金曜日に過去 2～3 日の朝食前 SMPG 値に基づいて調整することとした。

最大投与量は設定されなかった。ロット番号：XP52863（すべての参加国にて使用）、YP50743（英国にて

使用）

投与期間：

各被験者における治験参加期間（スクリーニング来院及び事後調査来院を含む）は約 28 週間であった。

対照薬、用量及び投与方法、ロット番号：

IGlar（Lantus、100 単位/mL、3 mL SoloStar）は各国の用法用量に従って 1 日 1 回、大腿部、上腕部又は

腹部のいずれかに皮下投与された。IGlar の投与量は、月曜日、水曜日及び金曜日に過去 2～3 日の朝食前

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SMPG 値に基づいて調整することとした。最大投与量は設定されなかった。ロット番号：40C408（米国）

及び 40C531（米国を除くすべての国）

IAsp（100 単位/mL、3 mL FlexPen）は、食事時のインスリンとして、腹部、大腿部、上腕部（三角筋部

分）又は臀部のいずれかに皮下投与した。ロット番号：XP52945

IAsp の食事時投与量は以下のように調整された；

朝食前の IAsp 投与量は、前日の昼食前の SMPG 値に基づく

昼食前の IAsp 投与量は、前日の夕食前の SMPG 値に基づく

夕食前の IAsp 投与量は、前日の就寝前の SMPG 値に基づく

NPH インスリン（100 単位/mL、3 mL FlexPen）は、事後調査期間中（Week 26～Week 27）、1 日 2 回投与

した。NPH インスリンの投与量は、投与終了時における Basal インスリンの 1 日総投与量を 20%減量し、2

分割したものとした。ロット番号：YP50037

評価基準：有効性

以下の有効性の評価項目について検討した。

HbA1c

空腹時血糖値

SMPG

4 点血糖値プロファイル（SMPG）

選択された来院前に行われる 9 点血糖値プロファイル（SMPG）〔4 点血糖値プロファイル（SMPG）

を含む〕

低血糖質問票

評価基準：安全性

有害事象

低血糖

Basal 及び Bolus インスリン投与量

身体所見

バイタルサイン

眼底検査／眼底写真

心電図

安全性に関する臨床検査項目

体重

統計手法：

解析対象集団

以下の解析対象集団を定義した。

最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての症例。FAS における統

計的な評価は intention-to-treat（ITT）の原則に従い、症例は｢無作為割り付けされたとおりの（as

randomised）｣評価に寄与する。

治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol（PP）Analysis Set〕：プライマリーエンドポイントに

影響を及ぼす可能性のある重大な治験実施計画書違反がなく、さらに、IDeg 又は IGlar を 12 週間以上投

与され、プライマリーエンドポイントの算出に必要なデータを有する症例。PP Analysis Set に含まれる症

例は、｢治療されたとおりの（as treated）｣評価に寄与する。

安全性解析対象集団：IDeg 又は IGlar の投与が少なくとも 1 回行われたすべての症例。安全性解析対象集

団に含まれる症例は｢治療されたとおりの（as treated）｣評価に寄与する。

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すべての有効性エンドポイントならびに低血糖、体重及び脂質の解析は FAS に基づき実施した。安全性に

関するその他のエンドポイントは安全性解析対象集団に基づき検討した。プライマリーエンドポイントの

解析結果の頑健性は、PP Analysis Set における解析により評価した。

有効性のプライマリーエンドポイントに対する解析

HbA1cのベースラインから投与後 26 週の変化量は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地

域を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量とした分散分析を用いて解析した。スクリーニン

グ時の糖尿病治療は以下の 2 水準であった：1 日 2 回 Basal インスリン投与、1 日 1 回 Basal インスリン投

与。地域は以下の 2 水準であった：ヨーロッパ（ドイツ、ポーランド、ベルギー、ノルウェー及び英

国）、北米（米国）。HbA1cの変化量（平均）の群差（IDeg Flex－IGlar OD）の両側 95%信頼区間の上限が

0.4%以下のとき、非劣性が検証されることとした。さらに、両側 95%信頼区間の上限が 0%未満のとき、優

越性が検証されることとした。

有効性の補足的セカンダリーエンドポイントの解析

投与後 26 週の IDeg Flex 投与群と IDeg OD 投与群の HbA1cの群差は、主要解析と同様の方法で解析し

た。

HbA1cに対するレスポンダーのエンドポイントは、主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティ

ック回帰分析モデルを用いて別々に解析を行った。

空腹時血糖値のベースラインから投与後 26 週の変化量（中央測定機関にて測定）は、主要解析と同様の

分散分析を用いて解析した。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）を混合効果モデルにあてはめた。モデルには、投与群、時間、投与群

と時間の交互作用、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢及びベースライン

値を共変量、被験者を変量効果として含めた。モデルから、投与群毎の平均プロファイル及び投与群間

の差を推定し、探索した。投与後 26 週における 9 点血糖値プロファイルの平均血糖値及び変動、食後血

糖増加量及び夜間血糖値に関するエンドポイントは、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析

した。9 点血糖値プロファイルの変動は、対数変換した後解析された。

投与後 26 週の朝食前の平均血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。無作為化された日

からから初めて投与量調節の目標値を達成した日までの期間は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治

療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた Coxの比例ハザードモデルを用いて解析し

た。対数変換された朝食前血糖値（SMPG）は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域

を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用いて繰り返しデータと

して解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対し、投与群ごとに異なる

分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、対応する残差分散を用いて算出した。

安全性に関するエンドポイントの解析

治験薬投与下で発現した有害事象（treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事象）は、無

作為割り付けされた治験薬の投与開始日から最終投与日の 7 日後までに発現したすべての有害事象と定

義した。有害事象は、ICH 医薬品用語集（MedDRA）の最新バージョン（version13.1）でコード化した。

有害事象の評価は記述統計量に基づいた。また、有害事象は 100 人・年あたりの発現件数も示した。

治験薬投与下で発現した低血糖の定義は、上述の有害事象と同様の定義とした。00:01 から 05:59 の間に

発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低血糖は ADA の定義に従い、血糖値及び症状に基づき 5 種類

に分類した（重大な低血糖、確定症候性低血糖、無症候性低血糖、推定症候性低血糖及び相対的低血

糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値 3.1 mmol/L (56 mg/dL)未満〕を併合して確

定低血糖とした。確定低血糖及び夜間低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下

（treatment emergent）である期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解析し

た。モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量とし

て含めた。確定低血糖及び夜間低血糖は別途解析を実施した。また、低血糖は 100 人･年あたりの発現件

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数も示した。

IDeg、IAsp 及び IGlar に対する特異抗体及びヒトインスリンとの交叉抗体は記述統計量を用いて提示し

た。

体重のベースラインから投与後 26 週間までの変化量は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。

その他の臨床検査項目、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真及びバイタルサインは記述統計量を用

いて評価した。

被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、3 群でおおむね同様であった。なお、IDeg Flex 投与群では 62.2%が男性

であったのに対して、IDeg OD 投与群では 57%、IGlar OD 投与群では 53.7%であった。大多数の被験者は白

人（97.6%）であり、非ヒスパニック／ラテン系（96.6%）であった。ベースラインにおける被験者背景及

び糖尿病の特徴を以下の表に示す。被験者の前治療の割合は各群で同様であった。被験者の大多数

（70.6%）が Basal インスリン（1 日 1 回）及び Bolus インスリン（1 日 3 回以上）による Basal-Bolus 治療で

あったのに対し、28.8%の被験者が Basal インスリン（1 日 2 回）及び Bolus インスリン（1 日 3 回以上）に

よる Basal-Bolus 治療であった。最も利用されていた Basal インスリンは、IGlar（63.7%）及び IDet

（27.2%）であった。—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD FF IDeg OD IGlar OD Total ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 164 165 164 493 Age (years) N 164 165 164 493 Mean (SD) 42.6 (13.4) 44.5 (13.1) 44.1 (12.6) 43.7 (13.1) Median 41.4 43.6 44.9 43.5 Min ; Max 19.3 ; 82.4 20.1 ; 76.2 20.5 ; 71.6 19.3 ; 82.4

Body Weight (kg) N 164 165 164 493 Mean (SD) 81.7 (15.5) 79.5 (15.5) 80.4 (15.6) 80.6 (15.5) Median 80.8 79.4 81.0 80.6 Min ; Max 46.9 ; 123.7 42.3 ; 130.8 47.0 ; 120.6 42.3 ; 130.8 BMI (kg/m^2) N 164 165 164 493 Mean (SD) 27.0 (3.8) 26.4 (4.0) 26.8 (4.0) 26.7 (3.9) Median 27.4 26.1 26.5 26.5 Min ; Max 18.6 ; 35.0 16.9 ; 35.1 18.4 ; 34.9 16.9 ; 35.1 Duration of Diabetes (years) N 164 165 164 493 Mean (SD) 17.3 (12.2) 20.0 (12.5) 18.2 (11.9) 18.5 (12.2) Median 14.7 18.1 15.6 16.0 Min ; Max 1.1 ; 52.7 1.1 ; 51.7 1.3 ; 49.1 1.1 ; 52.7 HbA1c (%) N 164 165 164 493 Mean (SD) 7.7 (1.0) 7.7 (0.9) 7.7 (0.9) 7.7 (0.9) Median 7.7 7.7 7.7 7.7 Min ; Max 5.2 ; 10.0 5.2 ; 10.2a 5.4 ; 9.7 5.2 ; 10.2 FPG (mmol/L) N 161 164 162 487 Mean (SD) 9.6 (4.1) 10.0 (4.0) 9.7 (4.2) 9.8 (4.1) Median 9.4 10.0 9.2 9.5 Min ; Max 0.9 ; 20.4 2.4 ; 23.9 2.4 ; 28.1 0.9 ; 28.1

———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation, FPG = Fasting Plasma Glucose; % = proportion of subjects

a：IDeg OD 投与群の HbA1c及び BMI の最大値は選択基準で認められた上限値を超えていた（それぞれ、被

験者番号 729006 で来院 1 から来院 2 にかけて HbA1cが 9.9%から 10.2%に上昇したため、また被験者番号

709016 で BMI が同様に 34.6 kg/m2から 35.3 kg/m2に上昇したため）。これらの被験者の HbA1c及び BMI は

来院 1 で選択基準を満たしていた。

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有効性の結果及び結論：

IDeg Flex、IDeg OD 又は IGlar OD の 26 週間投与（いずれも IAsp を用いた Basal-Bolus 療法を実施）によ

り、以下の結果が得られた。

プライマリーエンドポイント（HbA1c）

HbA1c：HbA1cの低下について、IDeg Flex の IGlar OD に対する非劣性が検証された〔群差

（IDeg FlexIGlar OD）の推定値：0.17（95%信頼区間 [0.04;0.30]）〕。HbA1cの平均変化量（推定値）

は、IDeg Flex 投与群で0.40%、IGlar OD 投与群で0.57%であった。投与後 26 週における HbA1c〔平均値

（SD）〕は、IDeg Flex 投与群で 7.3（0.9）%及び IGlar OD 投与群で 7.1（0.8）%であった。

有効性のセカンダリーエンドポイント

HbA1c：HbA1cの低下について、IDeg Flex の IDeg OD に対する非劣性が示された〔群差（IDeg Flex IDeg

OD）の推定値：0.01（95%信頼区間 [0.13; 0.14]）〕。HbA1cの平均変化量（推定値）は、IDeg Flex 投与

群で0.40%、IDeg OD 投与群で0.41%であった。投与後 26 週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDeg

Flex 投与群で 7.3（0.9）%及び IDeg OD 投与群で 7.3（0.9）%であった。

HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg Flex 投与群

で 37.2%、IDeg OD 投与群で 37.0%及び IGlar OD 投与群で 40.9%であった。この目標達成に関するオッズ

（推定値）は IDeg Flex 投与群で 0.38、IDeg OD 投与群で 0.38 及び IGlar OD 投与群で 0.55 であり、投与

群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDeg Flex/IGlar OD）の推定値：0.69（95%信頼区

間 [0.40;1.21]）、オッズ比（IDeg Flex/IDeg OD）の推定値：1.01（95%信頼区間[0.58;1.77]）〕。

重大な低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：投与期間の最後の 12 週間に

重大な低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成した被験者（投与期間が 12 週間以上の被験者）

の割合は IDeg Flex 投与群で 37.8%、IDeg OD 投与群で 36.6%及び IGlar OD 投与群で 38.5%であった。こ

の目標を達成したオッズ（推定値）は IDeg Flex 投与群で 0.41、IDeg OD 投与群で 0.42 及び IGlar OD 投

与群で 0.54 であり、投与群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDeg Flex/IGlar OD）の

推定値：0.76（95%信頼区間 [0.43;1.33]）、オッズ比（IDeg Flex/IDeg OD）の推定値：0.97（95%信頼区

間 [0.55;1.71]）〕。

確定低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：投与期間の最後の 12 週間に確

定低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成した被験者（投与期間が 12 週間以上の被験者）の割

合は、IDeg Flex 投与群で 2.8%、IDeg OD 投与群で 5.2%及び IGlar OD 投与群で 3.2%であった。この目標

を達成したオッズ（推定値）は IDeg Flex 投与群で 0.02、IDeg OD 投与群で 0.03 及び IGlar OD 投与群で

0.02 であり、投与群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDeg Flex /IGlar OD）の推定

値：0.72（95%信頼区間[0.18;2.84]）、オッズ比（IDeg Flex/IDeg OD）の推定値：0.47（95%信頼区間

[0.13;1.64]）〕。

空腹時血糖値：空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は、IDeg Flex 投与群及び IGlar OD 投与群とも同程度のレ

ベルまで低下した。投与後 26 週における空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は IDeg Flex 投与群で 8.3

（4.0）mmol/L、IDeg OD 投与群で 7.4（3.5）mmol/L 及び IGlarOD 投与群で 8.4（3.6）mmol/L であった。

群差（IDeg FlexIGlar OD）の推定値は0.05 mmol/L（95%信頼区間[0.85;0.76]）及び群差（IDeg

FlexIDeg OD）の推定値は、0.95 mmol/L（95%信頼区間 [0.15;1.75]）〕。

9 点血糖値プロファイル：投与後 26 週の 9 点血糖値プロファイルの変動は IDeg Flex 投与群で

1.7 mmol/L、IDeg OD 投与群で 1.7 mmol/L 及び IGlar OD 投与群で 1.6 mmol/L であり、投与群間に有意な

差はみられなかった〔比（IDeg Flex/IGlar OD）の推定値：1.06（95%信頼区間 [0.94;1.20]）及び比（IDeg

Flex/IDeg OD）の推定値：0.98（95%信頼区間[0.87;1.11]）。3 つの投与群で、いずれの食事時においても

食後血糖増加量に著しい変化はみられなかった。

投与量調節に用いられる朝食前血糖値：朝食前血糖値の日ごとの変動（CV %）の推定値は、IDeg Flex 投

与群で 40.11%、IDeg OD 投与群で 42.20%及び IGlar OD 投与群で 41.97%であった。比（IDeg Flex/IGlar

OD）の推定値は 0.96（95%信頼区間[0.84;1.07]）及び比（IDeg Flex/IDeg OD）の推定値は 0.95（95%信頼

区間[0.84;1.07]）であり、IDeg Flex 投与群と IGlar OD 投与群、IDeg Flex 投与群と IDeg OD 投与群の間に

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統計的に有意な差はみられなかった。

安全性の結果及び結論：

IDeg Flex、IDeg OD 又は IGlar OD による 26 週間投与の本治験から以下の結果が得られた：

低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg Flex 投与群、IDeg OD 投与群及

び IGlar OD 投与群でそれぞれ、8238 件、8825 件及び 7973 件であった。IDeg Flex 投与群及び IGlar OD 投

与群間、IDeg Flex 投与群及び IDeg OD 投与群間で確定低血糖の発現件数に統計的な有意差は認められな

かった〔単位時間あたりの発現件数の比（IDeg Flex/IGlar OD）の推定値：1.03（95%信頼区間

[0.85;1.26]）、比（IDeg Flex/IDeg OD）の推定値：0.92（95%信頼区間 [0.76;1.12]）〕。

重大な低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg Flex 投与群、IDeg OD 投与群及び IGlar

OD 投与群でそれぞれ、34 件、37 件及び 47 件であった。IDeg Flex 投与群及び IGlar OD 投与群間、IDeg

Flex 投与群及び IDeg OD 投与群間で重大な低血糖の発現件数に統計的な有意差は認められなかった〔単

位時間あたりの発現件数の比（IDeg Flex/IGlar OD）の推定値：0.89（95%信頼区間 [0.40;1.99]）、比

（IDeg Flex/IDeg OD）の推定値：1.09（95%信頼区間 [0.48;2.48]）〕。

確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg Flex 投与群で IDeg OD 投与群及び

IGlar OD 投与群と比較して少なかった（それぞれ、623 件、961 件及び 996 件）。IDeg OD 投与群及び

IGlar OD 投与群と比較して、IDeg Flex 投与群で認められた確定夜間低血糖の発現件数の低下は統計的に

有意であった〔単位時間あたりの発現件数の比（IDeg Flex/IGlar OD）の推定値：0.60（95%信頼区間

[0.44;0.82]）、比（IDeg Flex/IDeg OD）の推定値：0.63（95%信頼区間 [0.46;0.86]）〕。

体重：体重増加に関して統計的に有意な差はみられなかった〔群差（IDeg Flex–IGlar OD）：0.44 kg

（95%信頼区間 [1.14;0.27]）及び群差（IDeg Flex–IDeg OD）：0.33 kg（95%信頼区間 [0.38;1.03]）〕。

ベースライン及び治験終了時における体重の平均値（SD）はそれぞれ、IDeg Flex 投与群で 81.6（15.5）

kg 及び 82.9（15.8）kg、IDeg OD 投与群で 79.4（15.5）kg 及び 80.3（16.0）kg、IGlar OD 投与群で 80.9

（15.4）kg 及び 82.5（16.3）kg であった。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IDeg Flex 投与群、IDeg OD 投与群及び IGlar OD 投与群で

同様であった（IDeg Flex：68%、IDeg OD：76%及び IGlar OD：72%）。有害事象の発現件数（100 人･年

あたりの発現件数）は IDeg Flex 投与群で 443 件/100 人･年、IDeg OD 投与群で 550 件/100 人･年及び IGlar

OD 投与群で 527 件/100 人･年であった。重度の有害事象の発現件数（100 人・年あたりの発現件数）は、

IDeg Flex 投与群で 36 件/100 人･年、IDeg OD 投与群で 47 件/100 人･年及び IGlar OD 投与群：47 件/100

人･年であった。治験薬との因果関係あり又は可能性ありと判断された有害事象の発現件数（100 人・年

あたりの発現件数）は IDeg Flex 投与群で 72 件/100 人･年、IDeg OD 投与群で 60 件/100 人･年及び IGlar

OD 投与群で 57 件/100 人･年）。高頻度で認められた有害事象は、いずれの投与群でも、鼻咽頭炎、頭

痛、低血糖、上気道感染、口腔咽頭痛及び誤薬投与であった。注射部位反応を発現した被験者の割合は

いずれの投与群でも低かった〔IDeg Flex 投与群：4.9%（11 件）、IDeg OD 投与群：1.8%（3 件）及び

IGlar OD 投与群：2.5%（4 件）〕。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において 1 件の死亡が報告された〔IDeg OD

投与群の 1 例で、長期化した低血糖（低血糖昏睡）による大脳皮質損傷が発現し、5 日後に死亡した〕。

遺書があったことから、故意のインスリン過量投与による自殺と疑われた。重篤な有害事象の発現件数

（100 人･年あたりの発現件数）はいずれの投与群でも少なかった〔IDeg Flex 投与群：17 件/100 人･年

（実際の報告件数：12 件）、IDeg OD 投与群：12 件/100 人･年（実際の報告件数：9 件）、IGlar OD 投与

群：10 件/100 人･年（実際の報告件数：8 件）〕。高頻度で認められた重篤な有害事象は、いずれの投与

群においても低血糖に関連するものであった。計 10 例が有害事象のために治験を中止・脱落した（IDeg

Flex 投与群：5 例、IDeg OD 投与群：4 例及び IGlar OD 投与群：1 例）。高頻度で認められた中止にいた

った有害事象は低血糖であった（3 例で報告）。

インスリン抗体：いずれの群においても、ベースラインにおける交叉抗体価の平均値は低く、ベースラ

インから Week 27 にわずかな上昇がみられた。

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バイタルサイン、心電図、眼底検査、身体所見及び臨床検査項目：バイタルサイン、心電図、眼底検査

／眼底写真、身体所見及び臨床検査項目に関して、ベースラインから投与終了時及び 3 投与群間で、臨

床的に問題となる違いはみられなかった。治験期間中に 2 例の妊娠が報告された。

インスリン投与量：Bolus 及び Basal インスリン投与量（平均）は、ベースラインにおいて 3 投与群間で

同様であった。投与終了時の 1 日総インスリン投与量は、IDeg Flex 投与群及び IDeg OD 投与群でわずか

に上昇し〔それぞれ、65 単位（0.77 単位/kg）、58 単位（0.70 単位/kg）へ上昇〕、IGlar OD 投与群では

より大きく上昇した〔70 単位（0.84 単位/kg）へ上昇〕。この違いは、主に投与終了時点で Bolus インス

リンが IDeg Flex 投与群及び IDeg OD 投与群でわずかに低下したのに対し〔それぞれ、30 単位（0.35 単位

/kg）、27 単位（0.33 単位/kg）に低下〕、IGlar OD 投与群で上昇した〔35 単位（0.42 単位/kg）へ上昇〕

ことに起因した。インスリン投与量（単位）の比から、1 日総インスリン投与量は、IGlar OD 投与群と比

較して IDeg Flex 投与群で数値的に 6%少なく、Bolus インスリン投与量は数値的に 15%少ないことが示さ

れた。また、投与量（単位）の比は、IDeg OD 投与群と比較して IDeg Flex 投与群で、1 日総インスリン

投与量及び Bolus インスリン投与量が数値的に 11%多いことを示した。

結論：

本治験（26 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）では、1 型糖尿病患者を対象として、食事時イン

スリンとして IAsp を用いた Basal-Bolus 療法において、投与間隔が異なる IDeg の 1 日 1 回投与法（IDeg

Flex）、IGlar の各国の用法用量に従った 1 日 1 回投与法（毎日同じタイミングで投与）（IGlar OD）及び

IDeg の 1 日 1 回（夕方）投与法（IDeg OD）の有効性及び安全性を比較検討した。

IDeg のフレキシブルな 1 日 1 回投与法及び IGlar の 1 日 1 回投与法（毎日同じタイミングで投与）に関し

て、本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。

IDeg は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する（IGlar に対して非劣性）。

空腹時血糖値は両投与群で同レベルまで低下する。

SMPG 値の変動の評価に基づくと、血糖値レベルは 1 日を通して同様に安定している。

IDeg により治療を受けている被験者で、確定夜間低血糖の単位時間あたりの発現件数はより少なく、一

方、確定低血糖の単位時間あたりの発現件数は同様である。

この他の血糖に関連したエンドポイントについて、両群間で大きな違いはない。

平均 1 日総インスリン投与量は、IDeg を用いた Basal-Bolus 療法を実施した被験者で IGlar を用いた場合

と比較して数値的に少ない。

IDeg 投与後に安全性に問題となる所見はみられていない。有害事象及び標準的な安全性パラメータにお

いて IDeg 及び IGlar で明らかな差はみられていない。本治験では抗体産生はわずかである。

IDeg のフレキシブルな 1 日 1 回投与法及び IDeg の夕食時 1 日 1 回投与法に関して、本治験の結果から得ら

れた結論は以下のとおりである。

IDeg Flex は長期の血糖コントロール（HbA1cを指標とした）を効果的に改善する。

IDeg Flex により治療を受けている被験者で、確定夜間低血糖の単位時間あたりの発現件数はより少な

く、一方、確定低血糖の単位時間あたりの発現件数は同様である。

本治験において、有害事象、標準的な安全性パラメータ及び体重に IDeg Flex 及び IDeg OD で明らかな差

はみられていない。

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2.7.6.40 NN1250-1835

2.7.6.40.1 臨床試験概要

治験の標題：

1 型糖尿病患者を対象とした Basal-Bolus 療法による SIBA（D）（1 日 1 回）＋IAsp、SIBA（E）（1 日 1

回）＋インスリンアスパルト（IAsp）及びインスリングラルギン（IGlar）（1 日 1 回）＋IAsp の比較：16

週間投与、無作為割り付け、非盲検、3 群、treat-to-target による並行群間比較試験

治験責任医師名：

5 ヵ国、計 28 名：オーストラリア（5 名）、ドイツ（6 名）、ノルウェー（6 名）、スウェーデン（5

名）、米国（6 名）。

治験総括報告書への署名責任を有する医師（Signatory Investigator）：Dr. Kåre Birkeland（ノルウェー）

治験実施施設：

5 ヵ国、計 28 施設：オーストラリア（5 施設）、ドイツ（6 施設）、ノルウェー（6 施設）、スウェーデン

（5 施設）、米国（6 施設）

公表文献（引用文献）：

なし

治験期間：

2008 年 1 月 4 日～2008 年 6 月 20 日

開発のフェーズ：

第 2 相

目的：

主要目的：

1 型糖尿病患者を対象とし、投与後 16 週の HbA1cを指標とした血糖コントロールを、Basal-Bolus 療法に

よる SIBA（D）（1 日 1 回）＋IAsp、SIBA（E）（1 日 1 回）＋IAsp 及び IGlar（1 日 1 回）＋IAsp につい

て比較検討する。

副次的目的：

投与群間において、

下の項目を指標として、投与後 16 週における有効性及び安全性を比較する。

体重

9 点血糖値プロファイル〔自己測定による（SMPG）〕

脂質プロファイル

低血糖の発現頻度

ウエスト及びヒップ周囲径

血糖値（SMPG）における被験者内変動を比較する。

患者報告アウトカム（PRO）について比較検討する。

治験方法：

本治験は、1 型糖尿病患者を対象とした SIBA 及び IGlar の 1 日 1 回夕食時投与による有効性と安全性を検討

する、無作為割り付け〔SIBA（D）：SIBA（E）：IGlar＝1：1：1〕、非盲検、多施設共同、国際共同、

treat-to-target による並行群間比較試験であった。各投与群とも食前に Bolus インスリンとして IAsp を投与し

た。治験開始前に 1 日 1 回のインスリン投与を行っていた被験者は同単位で SIBA 及び IGlar に切り替え、

一方、1 日 2 回のインスリン投与を行っていた被験者は SIBA 及び IGlar の投与量を 20%減らして投与を開

始した。

本治験は、1 週間のスクリーニング期間、16 週間の投与期間及び 2 週間の事後調査期間より構成された。投

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与期間中、14 回の来院及び 6 回の電話コンタクトを行った。

インスリン投与量は、投与期間を通して、被験者が自己測定した血糖値（SMPG）及び既定の投与量調整ア

ルゴリズムに従い、治験責任医師により調整された。投与量の調整は、朝食前血糖値が 4.0～6.0 mmol/L に

到達することを目標として行われた。SIBA 投与終了後の抗糖尿病治療薬の用量の調整は、insulin 454 の半

減期が長く、効果が安定していることから、血糖値に基づき注意深く行われた。


150 例の完了例を得るために、合計 177 例の無作為割り付けが計画された。計 200 例がスクリーニングを受

け、22 例がスクリーニング不適格例となった。被験者の内訳を以下に示す。

被験者の内訳

____________________________________________________________________________

SIBA (D) SIBA (E) IGlar Total N (%) N (%) N (%) N (%) _______________________________________________________________________________

Screened 200 Not Randomised 22 Screening Failures 22 Randomised 60 (100.0) 59 (100.0) 59 (100.0) 178 (100.0) Exposed 60 (100.0) 59 (100.0) 59 (100.0) 178 (100.0) Not Exposed 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) Withdrawals 5 ( 8.3) 7 ( 11.9) 7 ( 11.9) 19 ( 10.7) Adverse Event 0 ( 0.0) 2 ( 3.4) 1 ( 1.7) 3 ( 1.7) Non-Compliance 1 ( 1.7) 2 ( 3.4) 1 ( 1.7) 4 ( 2.2) Ineffective Therapy 2 ( 3.3) 1 ( 1.7) 0 ( 0.0) 3 ( 1.7) Other 2 ( 3.3) 2 ( 3.4) 5 ( 8.5) 9 ( 5.1) Completed Trial 55 ( 91.7) 52 ( 88.1) 52 ( 88.1) 159 ( 89.3) Full Analysis Set 60 (100.0) 59 (100.0) 59 (100.0) 178 (100.0) PP Analysis Set 52 ( 86.7) 51 ( 86.4) 52 ( 88.1) 155 ( 87.1) Safety Analysis Set 60 (100.0) 59 (100.0) 59 (100.0) 178 (100.0) _______________________________________________________________________________N: Number of Subjects


年齢 18 歳以上 75 歳以下、1 型糖尿病と診断され、糖尿病罹病期間が 12 ヵ月以上、インスリンによる治療

（用法・用量は不問）を継続して実施中で、HbA1cが 7.0%以上 11.0%以下の被験者（男女）。臨床的に問題

となる腎臓、肝臓又は心臓障害がなく、また、重大な低血糖を繰り返し発現すること又は増殖網膜症／処

置を要する黄斑症がない被験者。


SIBA（D）：3 mL FlexPen、溶液〔100 投与単位/mL（100 投与単位 = 900 nmol）〕。投与量は被験者ご

とに調整し、夕方に皮下投与（大腿部）した。ロット番号：TP51544。

SIBA（E）：3 mL FlexPen、溶液〔100 投与単位/mL（100 投与単位 = 600 nmol）〕。投与量は被験者ご

とに調整し、夕方に皮下投与（大腿部）した。ロット番号：TP51545。

IAsp〔NovoRapid、食事時のインスリン〕：3 mL FlexPen（注射剤）（100 単位/mL）。投与量は被験者

ごとに調整し、食事時に皮下投与（腹部）した。ロット番号：TP51387。

投与期間：

インスリンの投与期間約 16 週


IGlar（Lantus）：3 mL Optiset、溶液〔100 単位/mL（600 nmol/mL）〕。投与量は被験者ごとに調整

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し、夕方に皮下投与（大腿部）した。ロット番号：40B305。

IGlar（Lantus）：10 mL バイアル（米国のみ）、注射剤〔100 単位/mL（600 nmol/mL）〕。ロット番

号：40B187。

IAsp〔NovoRapid、食事時のインスリン〕：3 mLFlexPen（注射剤）（100 単位/mL）。投与量は被験者

ごとに調整し、食事時に皮下投与（腹部）した。ロット番号：TP51387。


HbA1c、空腹時血糖値、9 点血糖値プロファイルを含む血糖値（SMPG）、脂質、遊離脂肪酸（FFA）、

高感度 C 反応性蛋白（hs CRP）、血清 insulin 454 濃度、Basal 及び Bolus インスリン投与量、PRO


有害事象、低血糖、身体所見、バイタルサイン、臨床検査（血液学的検査、血液生化学的検査、尿検

査、妊娠検査及び抗体）、眼底検査／眼底写真、心電図、注射部位反応、体重、Body Mass Index

（BMI）、ウエスト及びヒップ周囲径

統計手法：

解析対象集団

以下の解析対象集団が設定された。

最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての被験者からなる。

治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol Set（PPS）〕：プライマリーエンドポイントの評価に

影響を及ぼす可能性のある重大な治験実施計画書の不遵守がなく、12 週以上治験薬の投与を受け、プラ

イマリーエンドポイントの解析に必要なデータのある被験者からなる。解析は、「治療されたとおりの

（as-treated）」の原則に従った。

安全性解析対象集団（Safety Analysis Set）：治験薬（Basal インスリン）の投与が少なくとも 1 回行われ

たすべての被験者からなる。

有効性のプライマリー・セカンダリーエンドポイント及び低血糖の解析は FAS に基づいて行われ、その他

安全性に関するすべてのエンドポイントの解析は、安全性解析対象集団に基づいて行われた。

プライマリーエンドポイントの解析：投与後 16 週の HbA1c

投与後 16 週の HbA1cは、投与群、国、性別を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量とした分

散分析を用いて解析した。結果の頑健性を確認するために、PPS に対しても同様な解析を行うことで探索的

に検討した。主解析では、投与後 16 週の HbA1cについて SIBA（D）、SIBA（E）及び IGlar の投与群間で

の対比較を探索的に行った。本解析は、投与群間差を推定することが目的であり、優越性又は非劣性を検

証することが目的ではなかった。低血糖の発現の有無別に HbA1cが目標値（7%未満及び 6.5%以下）に達し

た被験者を、記述統計量を用いて要約した。

有効性のセカンダリーエンドポイントの解析

有効性のセカンダリーエンドポイントには以下の評価を含めた：9 点血糖値プロファイル（SMPG）、投与

量のための血糖自己測定値（SMPG）、投与量調整の目標値に対する達成状況、空腹時血糖値、脂質、遊離

脂肪酸、hs CRP、insulin 454 濃度、インスリン投与量、患者報告アウトカムの変化。

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）を unstructured（無構造）の共分散構造を用い、投与

群、国及び性別を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量として用いた線形混合モデルで

解析した。

平均値及び変動係数（CV）をプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて

別々に解析した。

朝食、昼食、夕食時の血糖増加量と同様にすべての食事に対する平均血糖増加量を、対応するベース

ラインの値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用

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いて別々に解析した。

投与量調節に用いられる血糖自己測定値（SMPG）

投与量調節に用いられる SMPG は、すべての食事（朝食前・朝食後、昼食前・昼食後及び夕食前・夕

食後）に対する個別解析において投与後 16 週の被験者内変動を評価するために使用された。対数変換

された血糖値（SMPG）は投与群、国及び性別を固定効果及び被験者を変量効果、年齢及びベースラ

インの HbA1cを共変量として含む混合効果モデルを用いて解析した。

すべての食事における血糖増加量（食事開始後 2 時間）の平均、朝食・昼食・夕食における血糖増加

量（ベースラインは食事前の値とする）の平均は、ベースラインの値を共変量として加えたプライマ

リーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解析した。

目標値への到達時間（来院週）は投与群、国及び性別を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを

共変量として含めた Cox 比例ハザードモデルを用いて目標ごとに別々に解析した。

投与後 16 週の臨床検査値に関するエンドポイント：空腹時血糖値、脂質、遊離脂肪酸及び hs CRP はベ

ースラインの値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを

用いて別々に解析した。

投与後 16 週の PRO の変化量はそれぞれのベースラインの値を共変量として加えたプライマリーエンド

ポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解析した。

Insulin 454 濃度、投与調節に用いられる SMPG の平均値、目標値に対する達成状況及び投与に関するエ

ンドポイントについて正式な統計解析は行わなかった。

安全性のエンドポイントの解析

安全性のセカンダリーエンドポイントには以下の評価を含めた：有害事象、低血糖、身体所見、バイタル

サイン、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、インスリン抗体、妊娠検査、眼底検査又は眼底写

真、心電図、注射部位反応、体重、BMI 及びウエスト／ヒップ周囲径。

有害事象：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現したすべての有害事象を治験薬投与

下で発現した有害事象〔 treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事象〕と定義した。有害

事象の発現件数について記述統計量を用いて投与群間で比較した。

低血糖：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現した低血糖を治験薬投与下で発現した

低血糖〔treatment emergent hypoglycaemic episode、以下、低血糖）と定義した。低血糖は、低血糖分類及

び発現時間によって分類された。23：00 から 05：59 までに発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低

血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、曝露期間の対数をオフセット項とする負の二項分布に基

づく回帰モデルに従って解析された。モデルには投与群、国及び性別を固定効果、年齢及びベースライ

ンの HbA1cを共変量として含めた。

インスリン抗体（IAsp 特異抗体、insulin 454 特異抗体及び IAsp と insulin 454 間の交叉抗体）：インスリ

ン抗体及び、HbA1cや Basal インスリン投与量などの関連する変数との相関について記述統計量を用いて

検討した。

体重、BMI 及びウエスト／ヒップ比：投与後 16 週の体重、BMI 及びウエスト／ヒップ比は、対応するベ



標準的な臨床検査値及びバイタルサインを含むその他の安全性に関するエンドポイントは一覧表を作成

し、記述統計量を用いて要約した。身体所見、眼底検査／眼底写真又は心電図のスクリーニング時から

の悪化は有害事象として報告された。

被験者背景：

被験者の約 60%が男性であり、大多数の被験者は白人（98%）であり、非ヒスパニック／ラテン（98%）で

あった。治験参加時に被験者の半数以上が 1 日 1 回の Basal インスリン投与を受けており、残りの被験者は

Bolus インスリンを併用した 1 日 2 回の Basal インスリン投与を受けていた。IGlar 投与群に比べて SIBA の 2

投与群で男性被験者の割合がわずかに高く（SIBA：いずれも 62%、IGlar：54%）、また IGlar 投与群で平均

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体重がわずかに低いものの、概して人口統計学的特性は 3 投与群で同様であった。人口統計学的特性の一

覧を以下に示す。

ベースライン値及び人口統計学的特性

_________________________________________________________________ _______Descriptive statistics_______ Treatment FAS N Mean SD Min Max___________________________________________________________________

Age (yrs) SIBA (D) 60 60 45.6 12.5 19.0 71.0 SIBA (E) 59 59 44.5 12.7 20.0 72.0 IGlar 59 59 47.2 13.5 20.0 74.0 Weight (kg) SIBA (D) 60 60 80.5 14.5 54.9 115.2 SIBA (E) 59 59 80.9 11.8 56.2 108.7 IGlar 59 59 77.7 14.2 50.2 117.4 BMI (kg/m^2) SIBA (D) 60 60 27.1 3.6 20.1 35.1 SIBA (E) 59 59 27.2 3.4 19.6 38.5 IGlar 59 58 26.3 3.9 19.5 34.7 Duration of Diabetes (yrs) SIBA (D) 60 60 20.8 10.6 1.2 47.1 SIBA (E) 59 59 22.7 14.6 1.8 55.0 IGlar 59 59 19.1 10.8 1.3 47.0 HbA1c (%) SIBA (D) 60 60 8.5 1.0 7.0 10.9 SIBA (E) 59 59 8.4 0.9 7.3 10.9 IGlar 59 59 8.3 0.8 7.0 10.1 FPG (mmol/l) SIBA (D) 60 60 10.3 4.8 2.1 30.1 SIBA (E) 59 59 9.9 3.3 3.3 17.2 IGlar 59 59 9.5 3.8 2.2 18.1 FAS: full analysis set, N: number, SD: standard deviation, Min: minimum, Max: maximum

有効性の結果：

有効性のプライマリーエンドポイント：投与後 16 週の HbA1c

HbA1c (%) SIBA (D)

Mean (SE)

SIBA (E)

Mean (SE)

Insulin Glargine

Mean (SE)

N

LS Means

60 59 59

End of treatment 7.94 (0.09) 7.87 (0.09) 7.76 (0.09)

Change from baseline (% points) -0.46 (0.09) -0.53 (0.09) -0.64 (0.09)

Treatment difference vs. insulin glargine (% points)

0.18 [-0.06; 0.42] 0.10 [-0.14; 0.34] 0

Proportion of subjects reaching HbA1c target after 16 weeks

HbA1c < 7.0 % 15% 15% 14%

HbA1c ≤ 6.5 % 5% 0% 5%

LS means: least square means, SE: standard error

IAsp 併用下において、SIBA（D）、SIBA（E）及び IGlar を 1 日 1 回投与した結果、投与後 16 週の血糖

コントロールは 3 投与群で同様であった。PPS においても同様な結果が得られた。

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投与終了前 4 週間に重大又は重大でない低血糖を発現せずに HbA1cの目標値（7%未満）に到達した被験

者は各投与群において被験者の 4%未満であり、HbA1cの目標値（6.5%未満）に到達した被験者はいなか

った。


投与後 16 週の平均空腹時血糖値（中央測定）は、SIBA（D）、SIBA（E）及び IGlar 投与群でそれぞれ

1.82 mmol/L、1.62 mmol/L 及び 1.06 mmol/L 低下した。

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）の統計解析において 3 投与群で違いはみられなかっ

た。

血糖値（SMPG）における被験者内変動に関して投与群間で違いは認められなかった。投与終了前 4 週間

に重大又は重大でない低血糖を発現せずに朝食前血糖値が目標値に到達した被験者の割合は、IGlar 投与

群（9%）に比べて SIBA の 2 投与群（18%）においてわずかに高かった。

遊離脂肪酸の平均値の低下は IGlar 投与群（-0.09 mmol/L）に比べて SIBA の 2 投与群で大きかった

（-0.18 mmol/L）。一方治験を通して脂質及び hs CRP に関しては投与群間で違いは認められなかった。

PRO に基づく生活の質（QOL）は、治験期間中ほとんど変化はみられなかった。統計解析の結果より、

投与群間で認められた唯一の違いは、IGlar 投与群に比べて SIBA（E）投与群において Health Related

Quality of Life Questionnaire（SF-36）の精神面に関するスコア（mental component score）に改善がみられ

たことであった。

ベースラインから投与後 16 週の 1 日インスリン投与量の平均を下記に示す。

SIBA (D) SIBA (E) IGlar

Baseline (U/kg) 0.34 0.36 0.30

End of trial (U/kg) 0.28 0.36 0.32

End of trial (nmol/kg) 2.50 2.19 1.92

ベースラインの IAsp の平均投与量は 3 投与群のいずれにおいても約 0.38 単位/kg であった。投与終了時

の平均投与量は SIBA（D）投与群で 0.32 単位/kg、SIBA（E）投与群で 0.37 単位/kg 及び IGlar 投与群で

0.33 単位/kg であった。

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安全性の結果：

有害事象の一覧を以下に示す。_________________________________________________________________________________________________ SIBA (D) SIBA (E) IGlar N (%) E R N (%) E R N (%) E R __________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects 60 59 59 Total Exposure (yrs) 17.3 17.0 16.6 Events 40 ( 66.7) 113 653 45 ( 76.3) 149 874 39 ( 66.1) 152 914 Serious 1 ( 1.7) 1 6 2 ( 3.4) 2 12 1 ( 1.7) 1 6 MESI Severity Severe 1 ( 1.7) 1 6 4 ( 6.8) 5 29 1 ( 1.7) 1 6 Moderate 17 ( 28.3) 35 202 24 ( 40.7) 42 246 19 ( 32.2) 66 397 Mild 31 ( 51.7) 77 445 40 ( 67.8) 102 599 32 ( 54.2) 85 511 Relationship to Basal Insulin Probable 3 ( 5.0) 3 17 2 ( 3.4) 2 12 Possible 3 ( 5.0) 4 23 7 ( 11.9) 8 47 1 ( 1.7) 1 6 Unlikely 37 ( 61.7) 105 607 44 ( 74.6) 139 816 39 ( 66.1) 146 878 Missing 1 ( 1.7) 1 6 2 ( 3.4) 2 12 1 ( 1.7) 3 18 Relationship to Bolus Insulin Probable 1 ( 1.7) 1 6 2 ( 3.4) 2 12 Possible 3 ( 5.0) 4 23 4 ( 6.8) 5 29 Unlikely 37 ( 61.7) 107 618 45 ( 76.3) 142 833 39 ( 66.1) 147 884 Missing 1 ( 1.7) 1 6 2 ( 3.4) 2 12 1 ( 1.7) 3 18 Outcome Recovered 38 ( 63.3) 104 601 45 ( 76.3) 140 822 39 ( 66.1) 139 836 Fatal Recovering 2 ( 3.4) 2 12 Not Recovered 8 ( 13.3) 9 52 7 ( 11.9) 7 41 8 ( 13.6) 13 78 _________________________________________________________________________________________________N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events, R: event rate per 100 exposure years; MESI: medical events of special interest

3 投与群において高頻度で認められた有害事象は鼻咽頭炎及び頭痛であった。

4 件の重篤な有害事象が報告された：SIBA（D）投与群で 1 件（低血糖）、SIBA（E）投与群で 2 件（低

血糖性意識消失及び腹部膨満）、IGlar 投与群で 1 件（糖尿病性ケトアシドーシス）。いずれの事象も重

症度は重度であった。また、腹部膨満以外の事象は、治験責任医師により治験薬との因果関係が「あ

り」又は「可能性あり」と判断された。

治験の中止に至った有害事象が 3 件報告された。SIBA（E）投与群での治験の中止はそれぞれ悪心及び

腹部膨満に関連したものであった。IGlar 投与群での中止は糖尿病性ケトアシドーシスによるものであっ

た。

治験薬との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判断された有害事象を発現した被験者の割合は

IGlar 投与群に比べて SIBA の 2 投与群において高かった〔SIBA（D）投与群：約 10%、SIBA（E）投与

群：12%、IGlar 投与群：5%〕。SIBA（E）投与群での 2 例に発現した悪心及び発疹を除いて、治験薬と

の因果関係が否定できない事象は 1 例 1 件ずつの発現であった。

有害事象の報告で特異的なパターン又は偏りは認められなかった。

低血糖の発現状況を以下に示す。

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Hypoglycaemia SIBA (D)

N (%) E

SIBA (E)

N (%) E

Insulin Glargine

N (%) E

Number of subjects 60 59 59

Total Exposure (years) 17.3 17.0 16.6

All hypoglycaemic episodes 58 (97) 2010 58 (98) 1798 55 (93) 1850

Major hypoglycaemia 4 (7%) 8 6 (10%) 7 4 (7%) 6

Minor hypoglycaemia 56 (93%) 1010 56 (95%) 904 54 (92%) 1104

Symptoms only hypoglycaemia 52 (87%) 992 57 (97%) 887 52 ( 88%) 740

Nocturnal hypoglycaemia1 46 (77%) 208 36 (61%) 161 47 (80%) 236

Hypoglycaemic episodes based on Novo Nordisk definitions; N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events; 1all hypoglycaemic episodes occurring between 23:00 and 05.59 hours (both inclusive)

全般的に低血糖について 3 投与群で明らかな違いは認められなかった。しかし、1 人･年あたりの発現件

数は SIBA（E）投与群で他の 2 群に比べてわずかに少なかった。重大及び重大でない低血糖を統合して

解析した場合、IGlar 投与群に比べて SIBA（E）投与群で 1 人･年あたりの発現件数は 28%少なかった。

夜間低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は、IGlar 投与群に比べて SIBA（E）投与群で 43%少なかった。

重大及び重大でない低血糖を統合して解析した場合、IGlar 投与群に比べて SIBA（E）投与群で夜間低血

糖の 1 人･年あたりの発現件数は 58%少なかった。SIBA（D）投与群及び IGlar 投与群間で 1 人･年あたり

の発現件数に明らかな違いは認められなかったが、SIBA（D）投与群でわずかに少ない傾向がみられ

た。

注射部位反応は報告されなかった。

Insulin 454 特異抗体及び IAsp 特異抗体の抗体価は治験を通して安定していた。一方 insulin 454 と IAsp 間

の交叉抗体の平均抗体価は増加した（2 倍未満）。しかしながら、これによって SIBA 投与後 16 週の

HbA1c又は Basal インスリン投与量に影響はみられなかった。

体重に関しては SIBA（D）投与群で約 1 kg、SIBA（E）投与群で 0.1 kg、IGlar 投与群で 0.7 kg 増加し

た。一方、ウエスト及びヒップ周囲径に関しては治験期間を通して 3 投与群で安定していた。

臨床検査項目（血液学的検査、血液生化学的検査及び尿検査）において投与群間で臨床的に問題となる

所見は報告されなかった。心電図、眼底検査／眼底写真、バイタルサイン又は身体所見に投与群間で明

らかな違いは認められなかった。

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結論：

1 型糖尿病患者を対象とし、Basal-Bolus 療法による SIBA（D）（1 日 1 回）＋IAsp 又は SIBA（E）（1 日

1 回）＋IAsp の 16 週間投与後の血糖コントロールは IGlar（1 日 1 回）＋IAsp 投与後と同様であった。

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）に基づいた解析において投与群で臨床的に有意な違い

は認められなかった。

投与後 16 週の血糖値（SMPG）に基づいた被験者内変動の解析において投与群で臨床的に有意な違いは

認められなかった。

脂質プロファイルは 3ｍ共にわずかに改善した又は安定していた。統計解析では治験期間中 SIBA（D）

又は SIBA（E）投与群の被験者の遊離脂肪酸レベルが IGlar 投与群に比べて大きく低下した。

すべての低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は投与群で同様であった。一方、統計解析において夜間低血

糖の 1 人･年あたりの発現件数は、IGlar 投与群に比べて SIBA（E）投与群で少なかった。

安全性データにおいて予期されていない所見は認められず、また SIBA 又は IGlar 投与群で発現した有害

事象に特異的なパターン又は偏りはみられなかった。抗体産生によって問題となる所見は認められず、

概して SIBA の忍容性は良好であることが示された。

体重は治験期間中にわずかに増加した。一方ウエスト及びヒップ周囲径は安定していた。投与後 16 週の

身体に関する測定において投与群間で臨床的に有意な違いは認められなかった。

PRO において 3 投与群でほとんど違いは認められなかった。

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2.7.6.41 NN1250-1836

2.7.6.41.1 臨床試験概要

治験の標題：

経口糖尿病薬治療で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミ

ン併用時における SIBA（D）1 日 1 回投与、SIBA（E）1 日 1 回投与、SIBA（D）週 3 回（月水金）投与、

及びインスリングラルギン（IGlar）1 日 1 回投与の比較検討：16 週間投与、無作為割り付け、非盲検、4

群、treat-to-target による並行群間比較試験


4 ヵ国、計 28 名：カナダ、インド、南アフリカ、米国

治験総括報告書への署名責任を有する医師（Signatory Investigator）：Dr. P.V. Rao（インド）


4 ヵ国、計 28 施設：カナダ（4 施設）、インド（4 施設）、南アフリカ（3 施設）、米国（17 施設）


なし

治験期間：

2008 年 1 月 8 日～2008 年 8 月 20 日


第 2 相

目的：

主要目的：

経口糖尿病薬治療で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象として、投与後 16

週の HbA1cを指標とした血糖コントロールを、メトホルミン併用時における SIBA（D）1 日 1 回投与、

SIBA（E）1 日 1 回投与、SIBA（D）週 3 回（月水金）投与及び IGlar1 日 1 回投与について比較検討す

る。

副次的目的：

投与群間において、

以下の項目を指標として、投与後 16 週における有効性及び安全性を比較する。

体重



低血糖の発現頻度




治験方法：

本治験は、有効性と安全性を検討する、無作為割り付け、層別、非盲検、多施設共同、国際共同、treat-to-

target による並行群間比較試験であった。本治験では、メトホルミン併用時において、SIBA を用いた 3 つの

異なる投与法〔SIBA（D）1 日 1 回投与（OD）、SIBA（E）1 日 1 回投与（OD）、SIBA（D）週 3 回投与

（3W）〕を IGlar1 日 1 回投与と比較した。

本治験は、1 週間のスクリーニング期間、3 週間の観察期間、16 週間の投与期間及び 2 週間の事後調査期間

の計 22 週より構成された。投与期間中、14 回の来院及び 6 回の電話コンタクトを行った。

メトホルミン 1500 mg 又は 2000 mg の投与が 1 週間問題なく継続でき、かつ空腹時血糖値 7.5 mmol/L 以上

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の被験者が、SIBA（D）1 日 1 回投与、SIBA（E）1 日 1 回投与、SIBA（D）週 3 回投与又は IGlar1 日 1 回

投与の各群へ 1：1：1：1 の割合で無作為割り付けされた。治験参加前の経口糖尿病薬治療により層別割り

付けを行った。SIBA は夕食前 1 時間から就寝前までに投与され、IGlar は就寝前に投与された。メトホルミ

ンは 1 日 2 回、朝食事及び夕食時に投与された。

インスリン投与量は、投与期間を通して、被験者が自己測定した血糖値（SMPG）に基づき、既定の投与量

調整アルゴリズムに従って週ごとに調整された。投与量の調整は、朝食時の空腹時血糖値が 4.0～6.0

mmol/L に到達することを主たる目標として行われた。SIBA（D）週 3 回投与では他の 1 日 1 回投与とは異

なる投与量の調整を行った。

SIBA 投与終了後の抗糖尿病治療薬の用量の調整は、insulin 454 の半減期が長く、効果が安定していること

から、血糖測定に基づき注意深く行われた。


200 例（各群 50 例）の完了例を得るために、合計 236 例の無作為割り付けが計画された。被験者の内訳を

以下に示す。

被験者の内訳_____________________________________________________________________________________________ SIBA (D) OD SIBA (E) OD SIBA (D) 3W IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) _____________________________________________________________________________________________

Screened 367 Not Randomised 122 Screening Failures 106 Run-in Failures 16 Randomised 61 (100.0) 60 (100.0) 62 (100.0) 62 (100.0) 245 (100.0) Exposed 58 ( 95.1) 59 ( 98.3) 61 ( 98.4) 61 ( 98.4) 239 ( 97.6) Not Exposed 3 ( 4.9) 1 ( 1.7) 1 ( 1.6) 1 ( 1.6) 6 ( 2.4) Withdrawals 9 ( 14.8) 9 ( 15.0) 4 ( 6.5) 6 ( 9.7) 28 ( 11.4) Adverse Event 1 ( 1.6) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.6) 2 ( 0.8) Non-Compliance 1 ( 1.6) 4 ( 6.7) 2 ( 3.2) 2 ( 3.2) 9 ( 3.7) Ineffective Therapy 0 ( 0.0) 1 ( 1.7) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 0.4) Other 7 ( 11.5) 4 ( 6.7) 2 ( 3.2) 3 ( 4.8) 16 ( 6.5) Completed Trial 52 ( 85.2) 51 ( 85.0) 58 ( 93.5) 56 ( 90.3) 217 ( 88.6) Full Analysis Set 61 (100.0) 60 (100.0) 62 (100.0) 62 (100.0) 245 (100.0) PP Analysis Set 51 ( 83.6) 51 ( 85.0) 58 ( 93.5) 53 ( 85.5) 213 ( 86.9) Safety Analysis Set 57 ( 93.4) 59 ( 98.3) 62 (100.0) 61 ( 98.4) 239 ( 97.6) ______________________________________________________________________________________________N: Number of Subjects Subject 301013 was randomized to SIBA (D) OD but was treated with SIBA (D) 3W. The subject is presented as randomized in the Full Analysis Set and as treated in Safety Analysis Sets


年齢 18 歳以上、75 歳以下（男女）、2 型糖尿病罹病期間が 3 ヵ月以上、HbA1cが 7.0%以上 11.0%以下、

BMI（kg/m2）が 23.0 以上 42.0 以下、1 又は 2 種類の経口糖尿病薬（メトホルミン、スルホニルウレア系薬

剤、その他のインスリン分泌促進剤又はα-グルコシダーゼ阻害剤）により一定した最大投与量で 2 ヵ月以

上治療されている、インスリンによる治療歴がない被験者。

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以下の治験薬が使用された。

SIBA (D)：3 mL FlexPen、注射剤（皮下投与）〔100 投与単位/mL（100 投与単位 = 900 nmol）〕。ロッ

ト番号：TP51544。開始用量は 1 日 1 回投与群で 10 単位、週 3 回投与群で 20 単位であり、被験者の投与

量は投与量調整ガイドラインに従って週ごとに調整した。

SIBA (E)：3 mL FlexPen、注射剤（皮下投与）〔100 投与単位/mL（100 投与単位 = 600 nmol）〕。ロッ

ト番号：TP51545。開始用量は 10 単位で、被験者の投与量は投与量調整ガイドラインに従って週ごとに

調整した。

投与期間：

インスリン投与期間：約 16 週間


以下の対照薬が使用された。

IGlar（Lantus®）：3 mL Optiset又は 10 mL バイアル及びシリンジ（カナダ及び米国）、注射剤（皮下投

与）〔100 単位/mL（100 単位= 600 nmol）〕。ロット番号：40B306、40B307、40B187、40B690。開始用

量は 10 単位で、被験者の投与量は投与量調整ガイドラインに従って週ごとに調整した。

メトホルミン：錠剤（経口投与）、500 mg、ロット番号：102908。観察期間中に 2000 mg／日まで増量

し、治験薬投与期間中は 2000 mg／日を維持することとした。2000 mg／日が忍容できない場合は 1500

mg／日にすることを可とした。


HbA1c、空腹時血糖値、9 点血糖値プロファイル（SMPG）、血糖値（SMPG）、遊離脂肪酸（FFA）を含

む脂質プロファイル及び高感度 C 反応性蛋白（hs CRP）、insulin 454 濃度、Basal インスリン投与量、患

者報告アウトカム（PRO）


有害事象、低血糖、臨床評価（身体所見及びバイタルサイン）、臨床検査（尿検査、血液学的検査、血

液生化学的検査及び抗体）、眼底検査／眼底写真、心電図、注射部位反応、体重、ウエスト及びヒップ

周囲径

統計手法：

解析対象集団


最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての被験者からなる。

治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol Set（PPS）〕：プライマリーエンドポイントの評価に

影響を及ぼす可能性のある重大な治験実施計画書の不遵守がなく、12 週以上治験薬の投与を受け、プラ

イマリーエンドポイントの解析に必要なデータのある被験者からなる。解析は、「治療されたとおりの

（as-treated）」の原則に従った。

安全性解析対象集団（Safety Analysis Set）：治験薬（Basal インスリン）の投与が少なくとも 1 回行われ

たすべての被験者からなる。

有効性のプライマリーエンドポイント、セカンダリーエンドポイント及び低血糖の解析は FAS に基づいて

行われ、その他安全性に関するすべてのエンドポイントの解析は、安全性解析対象集団に基づいて行われ

た。

プライマリーエンドポイントに対する解析：投与後 16 週の HbA1c

投与後 16 週の HbA1cは、投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効果、年齢及

びベースラインの HbA1cを共変量とした分散分析を用いて解析した。結果の頑健性を確認するために、PPS

に対しても同様な解析を行うことで探索的に検討した。主解析では、投与後 16 週の HbA1cについて SIBA

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（D）1 日 1 回投与、SIBA（E）1 日 1 回投与、SIBA（D）週 3 回投与及び IGlar1 日 1 回投与の投与群間での

対比較を探索的に行った。本解析は、投与群間差を推定することが目的であり、優越性又は非劣性を検証

することが目的ではなかった。低血糖の発現の有無別に HbA1cが目標値（7%未満及び 6.5%以下）に達した

被験者を、記述統計量を用いて要約した。

有効性のセカンダリーエンドポイントに対する解析

有効性のセカンダリーエンドポイントには以下の評価を含めた：9 点血糖値プロファイル（SMPG）、投与

量調節のための血糖自己測定値（SMPG）、投与量調整の目標値に対する達成状況、空腹時血糖値、脂質、

遊離脂肪酸、hs CRP、insulin 454 濃度、インスリン投与量、PRO のスコア。

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイルからの血糖値（SMPG）

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）を unstructured（無構造）の共分散構造を用い、投与

群、国、性別及びスクリーニング時の糖尿病治療薬を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共

変量として用いた線形混合モデルで解析した。







投与量調節に用いられる SMPG は、すべての食事（朝食前・朝食後及び夕食前・夕食後）に対する個

別解析において投与後 16 週の被験者内変動を評価するために使用された。対数変換された血糖値

（SMPG）は投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効果及び被験者を変

量効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量として含む混合効果モデルを用いて解析した。

目標値への到達時間（来院週）は投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定

効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量として含めた Cox 比例ハザードモデルを用いて目標ご

とに別々に解析した。

投与後 16 週の臨床検査値に関するエンドポイント：空腹時血糖値、脂質、遊離脂肪酸及び hs CRP はベ



投与後 16 週の PRO のスコアはそれぞれのベースラインの値を共変量として加えたプライマリーエンド

ポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解析した。

Insulin 454 濃度、投与量調節に用いられる SMPG の平均値及び投与に関するエンドポイントについて正

式な統計解析は行わなかった。

安全性のセカンダリーエンドポイントに対する解析

安全性のセカンダリーエンドポイントには以下の評価を含めた：有害事象、低血糖、身体所見、バイタル

サイン、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、インスリン抗体、妊娠検査、眼底検査又は眼底写

真、心電図、注射部位反応、体重、BMI 及びウエスト／ヒップ周囲径。

有害事象：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現したすべての有害事象を treatment

emergent adverse event（TEAE）と定義した。有害事象（TEAE）の発現件数について記述統計量を用いて

投与群間で比較した。

低血糖：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現した低血糖を treatment emergent

hypoglycaemic episode（以下、低血糖）と定義した。低血糖は、低血糖分類及び発現時間によって分類さ

れた。23：00 から 05：59 までに発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低血糖の発現件数は、対数リ

ンク関数を仮定し、曝露期間の対数をオフセット項とする負の二項分布に基づく回帰モデルに従って解

析された。モデルには投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効果、年齢及

びベースラインの HbA1cを共変量として含めた。

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インスリン抗体（insulin 454 特異抗体及びヒトインスリンと insulin 454 間の交叉抗体）：インスリン抗体

及び、HbA1cやインスリン投与量などの関連する変数との相関について記述統計量を用いて検討した。

体重及びウエスト／ヒップ周囲径比：投与後 16 週の体重及びウエスト／ヒップ周囲径比は、対応するベ



標準的な臨床検査値及びバイタルサインを含むその他の安全性に関するエンドポイントは一覧表を作成

し、記述統計量を用いて要約した。身体所見、眼底検査／眼底写真又は心電図のスクリーニング時から

の悪化は有害事象として報告された。

被験者背景：

被験者背景及びベースライン時の人口統計学的特性は 4 投与群で同様であった。いくつかの投与群におい

て、男女の比率、黒人又はアフリカ系アメリカ人の分布、またベースラインの体重及び空腹時血糖値にわ

ずかな違いがみられた（下記の表を参照）。

人口統計学的特性

_________________________________________________________________________ SIBA (D) OD SIBA (E) OD SIBA (D) 3W IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) __________________________________________________________________________________ Number of Subjects 61 60 62 62 245 Sex Female 22 ( 36.1) 27 ( 45.0) 34 ( 54.8) 25 ( 40.3) 108 ( 44.1) Male 39 ( 63.9) 33 ( 55.0) 28 ( 45.2) 37 ( 59.7) 137 ( 55.9)

White 21 ( 34.4) 16 ( 26.7) 18 ( 29.0) 23 ( 37.1) 78 ( 31.8) Black or African 10 ( 16.4) 11 ( 18.3) 8 ( 12.9) 4 ( 6.5) 33 ( 13.5) American Asian 30 ( 49.2) 32 ( 53.3) 34 ( 54.8) 34 ( 54.8) 130 ( 53.1) Other 0 ( 0.0) 1 ( 1.7) 2 ( 3.2) 1 ( 1.6) 4 ( 1.6) __________________________________________________________________________________

N: number of subjects

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ベースライン及びその他の人口統計学的特性___________________________________________________________________ _______Descriptive statistics_______ Treatment FAS N Mean SD Min Max___________________________________________________________________ Age (yrs) SIBA (D) OD 61 61 53.9 8.5 32.0 74.0 SIBA (E) OD 60 60 55.3 8.7 35.0 73.0 SIBA (D) 3W 62 62 54.4 8.8 30.0 74.0 IGlar OD 62 62 53.1 10.2 25.0 73.0 Weight (kg) SIBA (D) OD 61 61 81.7 20.5 48.3 139.2 SIBA (E) OD 60 60 78.5 16.9 48.0 112.5 SIBA (D) 3W 62 62 78.5 20.8 41.3 142.0 IGlar OD 62 62 79.5 18.5 51.1 129.0 BMI (kg/m^2) SIBA (D) OD 61 61 29.5 4.8 22.6 40.9 SIBA (E) OD 60 60 29.5 5.1 22.0 41.4 SIBA (D) 3W 62 62 29.7 5.3 22.3 42.5 IGlar OD 62 62 29.4 5.3 22.3 42.1 Waist-to-Hip Ratio SIBA (D) OD 61 61 1.0 0.1 0.8 1.1 SIBA (E) OD 60 60 1.0 0.1 0.8 1.1 SIBA (D) 3W 62 62 1.0 0.1 0.8 1.2 IGlar OD 62 62 1.0 0.1 0.8 1.1 Duration of Diabetes (yrs) SIBA (D) OD 61 61 7.2 4.4 0.3 19.1 SIBA (E) OD 60 60 7.3 5.2 0.3 20.2 SIBA (D) 3W 62 62 6.6 5.4 0.3 30.1 IGlar OD 62 62 6.7 5.0 0.3 20.2 HbA1c (%) SIBA (D) OD 61 61 8.7 1.1 7.0 11.1 SIBA (E) OD 60 60 8.6 1.2 6.6 11.7 SIBA (D) 3W 62 62 8.8 1.1 6.8 11.4 IGlar OD 62 62 8.7 1.1 6.8 10.9 FPG (mmol/l) SIBA (D) OD 61 61 10.6 3.6 4.7 18.3 SIBA (E) OD 60 60 9.9 3.2 3.3 18.9 SIBA (D) 3W 62 62 10.6 3.4 5.7 20.3 IGlar OD 62 62 9.8 3.1 5.6 18.3_____________________________________________________________________________________FAS: full analysis set, N: number, SD: standard deviation, Min: minimum, Max: maximum

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メトホルミン併用下で SIBA（D）を 1 日 1 回投与、SIBA（E）を 1 日 1 回投与、SIBA（D）を週 3 回投

与及び IGlar を 1 日 1 回投与した結果、投与後 16 週の血糖コントロールは 4 投与群で同様であった。

HbA1cの平均は 4 投与群で経時的に同様に低下し、投与群の対比較に基づく統計解析では投与後 16 週の

HbA1cの変化量に 4 投与群間で差異は認められなかった。

概ね、投与終了前 4 週間に重大又は重大でない低血糖の発現の有無に関わらず投与後 16 週の HbA1cが

ADA 及び IDF の目標値に到達した被験者の割合は各投与群で同様であった。

有効性のプライマリーエンドポイント：投与後 16 週の HbA1c

SIBA (D) OD

Mean (SE)

SIBA (E) OD

Mean (SE)

SIBA (D) 3W

Mean (SE)

IGlar OD

Mean (SE)

N

LS Means61 60 62 62

HbA1c (%)

End of treatment 7.4 4 (0.17) 7.34 (0.17) 7.25 (0.17) 7.17 (0.16)

Change from baseline

(% points) -1.27 (0.17) -1.37 (0.17) -1.46 (0.17) -1.54 (0.16)

Treatment difference vs. insulin glargine (% points) 0.28 [-0.04; 0.59] 0.17 [-0.15; 0.48] 0.08 [-0.23 ; 0.40] 0

投与後 16 週において HbA1cの目標値に到達した被験者の割合（%）

HbA1c < 7.0 % 41 47 39 45

HbA1c ≤ 6.5 % 16 25 26 23

HbA1c < 7.0 % without hypoglycaemia# 43 49 33 43

HbA1c ≤ 6.5 % without hypoglycaemia# 17 26 24 21

LS means: least square means, SE: standard error, #Proportion of subjects exposed for at least 8 weeks without major or minor hypoglycaemia in the last 4 weeks of treatment

投与後 16 週の空腹時血糖値の変化量に 4 投与群で違いはみられなかった。平均空腹時血糖値は 4 投与群

で経時的に同様に低下した〔変化量の点推定値：SIBA（D）1 日 1 回投与 -3.80 mmol/L、SIBA（E）1 日

1 回投与 -3.69 mmol/L、SIBA（D）週 3 回投与 -3.57 mmol/L、IGlar -3.61 mmol/L〕。

平均 9 点血糖値プロファイル（SMPG）は 4 投与群で同様であり、ベースラインから投与後 16 週にかけ

て徐々に低下した。投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）の統計解析結果より、いずれの時

点の平均血糖値（SMPG）、平均食後血糖増加量又は平均変動係数においても 4 投与群で違いは認められ

なかった。

朝食前血糖値（SMPG）の被験者内変動（CV%）は、SIBA（D）週 3 回投与群（23.1%）及び IGlar 投与

群（20.4%）に比べて、SIBA（E）1 日 1 回投与群（15.4%）及び SIBA（D）1 日 1 回投与群（17.4%）で

小さかった。統計解析において、被験者内変動は IGlar 投与群に比べて SIBA（E）投与群では小さく、

SIBA（D）1 日 1 回投与群及び SIBA（E）1 日 1 回投与群に比べて、SIBA（D）週 3 回投与群で大きかっ

た。朝食後血糖値の被験者内変動は SIBA（D）1 日 1 回投与群において他の 3 投与群に比べてわずかに

大きかった。統計解析において、被験者内変動は IGlar 投与群（20.0%）に比べて SIBA（D）1 日 1 回投

与群（26.2%）で大きかった。投与後 16 週の夕食前及び夕食後の被験者内変動の点推定値は、投与群間

で同様であった。

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治験期間を通して、脂質、遊離脂肪酸又は hs CRP に 4 投与群で臨床的に有意な違いは認められなかっ

た。

全般的に、PRO に投与群間でほとんど違いは認められなかった。PRO で用いられた 4 つの質問票（health

related quality of life、diabetes medication satisfaction、diabetes productivity及び medication compliance）にお

いて認められた唯一の違いは、投与後 16 週時の労働生産性（work productivity）スコアの平均の点推定値

が、IGlar 投与群では改善し（3.60）、SIBA（D）週 3 回投与群では悪化した（-3.52）ことであった。

16 週間の投与期間中すべての投与群でインスリン投与量は増加した。最終の平均インスリン投与量は、

SIBA（D）1 日 1 回投与群で 27 nmol/kg/週、SIBA（E）1 日 1 回投与群で 19 nmol/kg/週、SIBA（D）週 3

回投与群で 21 nmol/kg/週及び IGlar1 日 1 回投与群で 20 nmol/kg/週であった。


有害事象の発現はすべての投与群で同様であった（下記表を参照）。

有害事象（TEAE）の概要______________________________________________________________________________________ SIBA (D) OD SIBA (E) OD SIBA (D) 3W IGlar OD N (%) E N (%) E N (%) E N (%) E ______________________________________________________________________________________ Number of Subjects 57 59 62 61 Total Exposure (yrs) 16.7 16.7 18.2 17.7 Events 37 ( 64.9) 99 28 ( 47.5) 72 31 ( 50.0) 89 40 ( 65.6) 110 Serious 1 ( 1.8) 1 1 ( 1.6) 1 MESI Severity Severe 2 ( 3.5) 2 1 ( 1.7) 1 3 ( 4.9) 5 Moderate 13 ( 22.8) 19 13 ( 22.0) 17 14 ( 22.6) 20 16 ( 26.2) 25 Mild 34 ( 59.6) 78 20 ( 33.9) 54 26 ( 41.9) 69 33 ( 54.1) 80 Relationship to Basal Insulin Probable 2 ( 3.5) 2 1 ( 1.6) 1 Possible 3 ( 5.3) 3 2 ( 3.4) 3 6 ( 9.7) 6 1 ( 1.6) 1 Unlikely 33 ( 57.9) 90 28 ( 47.5) 66 30 ( 48.4) 81 40 ( 65.6) 106 Missing 4 ( 7.0) 4 3 ( 5.1) 3 2 ( 3.2) 2 2 ( 3.3) 2 Relationship to Metformin Probable 3 ( 5.3) 5 1 ( 1.7) 1 Possible 1 ( 1.7) 2 4 ( 6.5) 4 1 ( 1.6) 7 Unlikely 36 ( 63.2) 94 28 ( 47.5) 68 30 ( 48.4) 85 40 ( 65.6) 103 Missing 1 ( 1.7) 1 Outcome Recovered 31 ( 54.4) 76 24 ( 40.7) 52 31 ( 50.0) 74 36 ( 59.0) 89 Fatal Recovering 10 ( 17.5) 18 7 ( 11.9) 11 6 ( 9.7) 12 8 ( 13.1) 15 Not Recovered 5 ( 8.8) 5 4 ( 6.8) 9 2 ( 3.2) 3 3 ( 4.9) 6______________________________________________________________________________________N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events, MESI: medical events of special interest

高頻度で認められた有害事象は頭痛、下痢及び鼻咽頭炎であった。ほとんどの有害事象の重症度は軽度

又は中等度であった。発現したすべての有害事象（370 件）のうち重度と分類された事象は 8 件のみであ

り、それらすべてが治験薬（Basal インスリン）との因果関係が「なし」と判断された。

治験薬（Basal インスリン）との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判断された有害事象が 16

件、またメトホルミンとの因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判断された有害事象が 19 件報告さ

れた。治験責任医師により重篤又は重度の有害事象と判断された治験薬との因果関係が否定できない有

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害事象はなかった。治験薬（Basal インスリン）との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判断され

た有害事象は、SIBA（E）及び IGlar 投与群に比べて（被験者の割合：3%）、SIBA（D）1 日 1 回投与及

び週 3 回投与群においてやや多く認められた（被験者の割合：9～10%）。

2 件の重篤な有害事象が報告された（いずれも「心臓障害」に分類された）。SIBA（D）1 日 1 回投与群

の 1 件（発作性心房細動）及び SIBA（D）週 3 回投与群の 1 件（冠動脈疾患の悪化）であった。いずれ

の事象も治験薬（Basal インスリン）及びメトホルミンとの因果関係は「なし」と判断された。

本治験において死亡、特に注目すべき医学的事象（MESI）又は医療機器との因果関係が否定できない有

害事象は報告されなかった。

治験の中止に至った有害事象が 2 件報告された（いずれも非重篤）：IGlar 投与群で 1 件〔肺結核、治験

薬（Basal インスリン）との因果関係「なし」〕、SIBA（D）1 日 1 回投与群で 1 件〔体重増加、治験薬

（Basal インスリン）との因果関係「可能性あり」〕。

有害事象の報告で特異的なパターン又は偏りは認められなかった。

全般的に、臨床検査項目において臨床的に問題となる変化は認められなかった。肝機能に関連する酵素

の平均値は治験期間を通して低下する傾向にあり、またヘモグロビンも基準範囲内であるがわずかに低

下した。臨床検査に関連した有害事象の分布に明らかなパターンは認められなかった。

すべての投与群で低血糖が報告された（下記の表を参照）。重大な低血糖は SIBA（D）週 3 回投与群で

1 件のみ報告された。本事象は重篤な有害事象として報告されなかった。ノボノルディスク社の定義又

は ADA の定義により分類された低血糖は 4 投与群で同様な重症度のパターンを示した。統計解析におい

て、すべての低血糖の発現件数（1 人･年あたりの発現件数）は SIBA（E）1 日 1 回投与群で他の 3 群よ

り少なく（1.89 vs.～4 件）、IGlar 投与群と比べると 55%少なかった。1 人･年あたりの重大及び重大でな

い低血糖の発現件数（1 人･年あたりの発現件数）は 4 投与群すべてで少なかった〔SIBA（E）1 日 1 回投

与群の 0.47 件から SIBA（D）週 3 回投与群の 1.25 件までの範囲内であった〕。1 人･年あたりの夜間低

血糖の発現件数は、SIBA（D）1 日 1 回投与群の 0.11 件から SIBA（D）週 3 回投与群の 0.32 件までの範

囲内であった。治験期間を通して 4 投与群すべてで同様な頻度で低血糖が発現した。ほとんどの低血糖

が朝 6 時から昼 12 時までの間に発現した。

下記に低血糖の発現状況を示す。

Hypoglycaemia SIBA (D)

Once daily

N (%) E

SIBA (E)

Once daily

N (%) E

SIBA (D)

3-times weekly

N (%) E

Insulin glargine

Once daily

N (%) E

Number of subjects 61 60 62 62

Total Exposure (years) 16.8 16.7 18.1 17.7

All hypoglycaemic episodes 22 (36 %) 64 15 (25%) 34 28 (45%) 107 21 (34%) 76

Major hypoglycaemia 0 ( 0%) 0 0 ( 0%) 0 1 (2%) 1 0 ( 0%) 0

Minor hypoglycaemia 9 (15%) 15 5 (8%) 10 13 (21%) 40 14 (23%) 20

Symptoms only hypoglycaemia 19 (31%) 49 11 (18%) 24 20 (32%) 66 15 ( 24%) 56

Nocturnal hypoglycaemia# 3 (5%) 3 5 (8%) 8 6 (10%) 10 5 (8%) 7

Hypoglycaemic episodes based on Novo Nordisk definitions; N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events; #all hypoglycaemic episodes occurring between 23:00 and 05.59 hours (both inclusive).

5 件の注射部位反応が報告された。3 件の事象が非アレルギー反応と評価された。2 件の事象が治験責任

医師によりアレルギー反応と診断されたが、皮膚科専門医（盲検下での中央判定）により非アレルギー

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反応と診断された。

投与開始前の insulin 454 特異抗体価は非常に低かった。SIBA 投与終了後において、数例の被験者に

insulin 454 特異抗体価及びヒトインスリンと insulin 454 間の交叉抗体価にわずかな増加が認められた。

バイタルサイン、心電図又は眼底検査に臨床的に問題となる変化はいずれの群でも認められなかった。

治験期間中、身体に関する測定（体重、BMI 及びウエスト／ヒップ周囲径比）に臨床的に問題となる変

化はいずれの群でも認められなかった。

結論：

投与後 16 週の HbA1c及び空腹時血糖値に 4 投与群で明らかな違いは認められず、IGlar と同様に SIBA で

も良好な血糖コントロールが得られることが示された。また SIBA の週 3 回投与においても 1 日 1 回投与

と同様に良好な血糖コントロールが得られることが示された。さらに、SIBA の 2 つの異なる製剤〔SIBA

（D）900 nmol/mL 及び SIBA（E）600 nmol/mL〕でも同様に良好な血糖コントロールが得られることが

示された。

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）の解析において投与群間で臨床的に有意な違いは認め

られなかった。

朝食前血糖値（SMPG）における被験者内変動は IGlar 投与群に比べて SIBA（E）投与群で小さく、SIBA

（D）及び SIBA（E）の 1 日 1 回投与群に比べて SIBA（D）の週 3 回投与群で大きかった。朝食後の被

験者内変動は IGlar 投与群に比べて SIBA（D）1 日 1 回投与群で大きかった。夕食前及び夕食後の血糖値

（SMPG）における被験者内変動は投与群間で同様であった。

治験期間を通して、コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸又は hs CRP に臨床的に問題となる変

化はいずれの群でも認められなかった。

PRO のスコアは投与群間でほとんど違いは認められなかった。

安全性データにおいて予期されていない所見は認められず、また SIBA 又は IGlar 投与群で発現した有害

事象に特異的なパターン又は偏りはみられなかった。抗体産生によって問題となる所見は認められず、

概して SIBA の忍容性は良好であることが示された。

総じて低血糖の 1 人･年あたりの発現件数はすべての投与群で少なかった。統計解析において、すべての

低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は SIBA（E）投与群で他の 3 群に比べて少なかった。一方夜間低血糖

に関しては投与群間で明らかな違いは認められなかった。

身体に関する測定（体重、BMI 及びウエスト／ヒップ周囲径比）に関しては、すべての投与群で治験期

間を通して、一定であった。

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2.7.6.42 NN1250-3579

2.7.6.42.1 臨床試験概要

治験の標題：

より厳格な治療が適する経口糖尿病薬で治療中の 2 型糖尿病患者を対象とした、経口糖尿病薬との併用時

におけるインスリンデグルデク（IDeg）及びインスリングラルギン（IGlar）の 1 日 1 回投与の有効性及び

安全性を比較検討した、52 週間、多国籍、多施設共同、非盲検、無作為割り付け、treat-to-target による 2 群

並行群間比較試験（BEGIN™：Once Long）


治験責任医師：計 168 名

治験総括書への署名責任を有する医師（Signatory Investigator）：Chental Mathiau（UZ Leuven - Campus,

Gasthuisberg Department of Endocrinology, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium）


12 ヵ国 166 施設：オーストリア（6 施設）、ベルギー（5 施設）、カナダ（17 施設）、チェコ共和国（5 施

設）、デンマーク（6 施設）、フィンランド（6 施設）、フランス（7 施設）、ドイツ（16 施設）、ノルウ

ェー（8 施設）、セルビア（5 施設）、スペイン（9 施設）及び米国（76 施設）


なし（治験総括報告書作成時）

治験期間：

2009 年 9 月 1 日～2010 年 12 月 13 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cのベースラインから投与後 52 週までの変化量を指標とした血糖コントロールについて、IDeg と経口

糖尿病薬の併用の有効性を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 52 週までの変化量について、IDeg

と経口糖尿病薬の併用の IGlar と経口糖尿病薬の併用に対する非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の上限が

0.4%以下）、また非劣性が確認された場合、優越性についても評価する（差の 95%信頼区間の上限が 0%未

満）。

副次的目的：

投与後 52 週の以下の項目について、IDeg と経口糖尿病薬の併用の IGlar と経口糖尿病薬の併用に対する優

越性を検証する。

低血糖

空腹時血糖値（中央測定機関にて測定）

朝食前血糖値〔血糖自己測定（SMPG）にて測定〕における被験者内変動

低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダーの頻度

投与後 52 週の以下の有効性及び安全性の項目について比較する。


投与量調節に用いられる血糖値プロファイル（SMPG）

HbA1cに対するレスポンダーの頻度

インスリン投与量

体重

有害事象

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低血糖

臨床評価及び臨床検査項目

心血管リスクマーカー

インスリン抗体

患者報告アウトカム（PRO）

持続血糖測定（CGM）（特定の実施医療機関にて）

治験方法：

本治験は、より厳格な治療が適する経口糖尿病薬で治療中の 2 型糖尿病患者を対象とした、経口糖尿病薬

との併用時における IDeg及び IGlar の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を比較検討した、52 週間、多国

籍、多施設共同、非盲検、無作為割り付け、実薬対照、treat-to-target による並行群間比較試験であった。

被験者は、適格性の評価のためのスクリーニング（来院 1）、来院 1 の約 1 週間後の無作為割り付け（来院

2）のために来院した。来院 2 において、被験者はメトホルミン及び DPP-4 阻害薬（承認されている場合。

各国の用法・用量に従う）を除き、これまで使用していた経口糖尿病薬の投与を中止した。

被験者は、メトホルミン±DPP-4 阻害薬を併用した IDeg 投与群又は IGlar 投与群に 3：1 の比率で無作為割

り付けされた。その後 52 週の投与期間（来院 3～来院 41）では、空腹時血糖値 5 mmol/L 未満を目標に、

SMPG に基づき各被験者のインスリン投与量を調節した。52 週間の治験薬投与終了後の wash-out 期間（1

週間）には、インスリン抗体測定のために NPH インスリンによる治療に切り替え、経口糖尿病薬の投与を

継続した。

特定の機関においては、CGM による 72 時間の間質グルコース濃度を測定した。

52 週の投与を完了したすべての被験者に対し、延長試験への参加を提案した。


スクリーニング予定被験者数及び無作為割り付け予定被験者数をそれぞれ 1401 例及び 984 例とし、736 例

の治験完了を見積もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 1597 Screening Failures 567 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 773 (100.0) 257 (100.0) 1030 (100.0) Exposed 766 ( 99.1) 257 (100.0) 1023 ( 99.3) Withdrawn at/after Randomisation 166 ( 21.5) 60 ( 23.3) 226 ( 21.9) Adverse Event 20 ( 2.6) 5 ( 1.9) 25 ( 2.4) Ineffective Therapy 7 ( 0.9) 2 ( 0.8) 9 ( 0.9) Non-Compliance With Protocol 46 ( 6.0) 18 ( 7.0) 64 ( 6.2) Withdrawal Criteria 9 ( 1.2) 5 ( 1.9) 14 ( 1.4) Other 84 ( 10.9) 30 ( 11.7) 114 ( 11.1) Completed 607 ( 78.5) 197 ( 76.7) 804 ( 78.1)

Full Analysis Set 773 (100.0) 257 (100.0) 1030 (100.0) PP Analysis Set 665 ( 86.0) 221 ( 86.0) 886 ( 86.0) Safety Analysis Set 766 ( 99.1) 257 (100.0) 1023 ( 99.3) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

N: Number of subjects %: Proportion of randomised subjects


年齢 18 歳以上の男女、糖尿病罹病期間 6 ヵ月以上、HbA1c 7.0%以上 10.0%以下（中央測定機関にて測定し

た結果に基づく）、BMI（kg/m2）40.0 以下で、来院 1 前 3 ヵ月以上、投与条件を変更することなく、メト

ホルミン単独療法もしくはメトホルミンとインスリン分泌促進薬（SU 薬又はグリニド薬）、DPP-4 阻害

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薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）との併用療法を実施中のインスリン治療歴のない 2 型糖尿

病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入れられた。

来院 1 前 3 ヵ月以内にチアゾリジン薬、エキセナチド又はリラグルチドの投与を受けた被験者、糖代謝に大

きく影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、本治験に参加したことのある被験

者、治験薬あるいは関連製剤に対してアレルギーを有する又はその疑いのある被験者、治験責任医師が本

治験の結果に影響を及ぼす可能性があると判断した、臨床的に問題となる疾患又は障害（2 型糖尿病に伴う

疾患を除く）を有する被験者は本治験から除外された。


IDeg 100 単位/mL、3 mL PDS290

IDeg は 1 日 1 回、大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。

ロット番号：XL70001、XL70002、XL70003、XL70005、XL70006、XL70007、XL70008、XL70009、

XL70012、XL70012_1、XL70019、XL70020 及び XL70025

投与期間：

各被験者における治験期間は約 55 週間であった。


IGlar（Lantus®）100 単位/mL、3 mL SoloStarTM

IGlar は 1 日 1 回、大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。

ロット番号：40C293、40C296、40C442、40C474、40C480、40C529、40U190、40U212 及び 40U281

NPH インスリン（Insulatard®/Prothaphane®/Novolin N™/Novolin®N）100 単位/mL、3 mL FlexPen

NPH インスリンは中間型インスリンであるため、1 日 2 回投与することとした。NPH インスリンの初回投

与は、IDeg もしくは IGlar の最終投与後 24 時間以降とした。

ロット番号： XP51117-1、XP51117-2、XP52523 及び YP50394


HbA1c

空腹時血糖値

SMPG


9 点血糖値プロファイル（SMPG）及び追加の 1 点血糖値プロファイル（SMPG）

PRO 質問票

一部集団で実施する CGM


有害事象

低血糖


体重

身体所見



心電図


統計手法：


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計的な評価は intention-to-treat（ITT）の原則に従い、症例は｢無作為割り付けされた通りの（as


治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol （PP）Analysis Set〕：FAS の症例で以下の基準を満た

した症例が該当する。

選択基準の違反がない

除外基準への抵触がない

スクリーニングもしくは無作為割り付け時に HbA1cの測定値がある

投与後 12 週以降の HbA1c測定値が少なくとも１つある

被験薬又は対照薬を 12 週間以上投与されている

安全性解析対象集団：被験薬又は対照薬の投与が少なくとも 1 回行われたすべての症例。安全性解析対

象集団に含まれる症例は｢治療された通りの（as treated）｣評価に寄与する。

PRO、確定低血糖、体重を含むすべての統計解析は FAS に基づき実施した。また、プライマリーエンドポ

イントの解析は PP Analysis Set においても行い、補足的なエビデンスとして評価した。



域を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量とした分散分析を用いて解析した。HbA1cの変化量

（平均）の群差（被験薬－対照薬）の両側 95%信頼区間の上限が 0.4%以下のとき、非劣性が検証されるこ

ととした。さらに、両側 95%信頼区間の上限が 0%未満のとき、優越性が検証されることとした。

検証的セカンダリーエンドポイントの解析

プライマリーエンドポイントについて非劣性が検証された場合、検証的セカンダリーエンドポイントに対

し、被験薬の対照薬に対する優越性を検討することとした。Overall Type I error を制御するため、階層的検

定手順を用いた。すなわち、先に検定されたすべての仮説が棄却されたときのみ、そのエンドポイントに

関する優越性の検証ができることとした。以下のエンドポイントの提示順に従って検定を実施した。

1. 確定低血糖の発現件数

相対リスク（被験薬／対照薬）における 95%信頼区間が 1 未満であった場合、優越性が検証されるこ

ととした。

2. 空腹時血糖値のベースラインから投与後 52 週の変化量（中央測定機関にて測定）

群差（被験薬－対照薬）の 95%信頼区間が 0 未満であった場合、優越性が検証されることとした。

3. 投与後 52 週の朝食前測定値（自己測定による）の被験者内変動（CV%）

被験者内 CV%の群間の比（被験薬／対照薬）における 95%信頼区間が 1 未満であった場合、優越性が

検証されることとした。

4. 低血糖を発現しなかったレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の被験者のみを対象とし、治験終了時に

HbA1c7.0%未満を達成し、かつ投与期間の最後の 12 週間に確定低血糖を発現しなかった被験者）

オッズ比（対照薬／被験薬）の 95%信頼区間が 1 を上回った場合、優越性が検証されることとした。

補足的セカンダリーエンドポイントの解析

HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満又は 6.5%以下）に関するその他のエンドポ

イントは、それぞれ主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回帰モデルを用いて行っ

た。


9 点測定血糖値（SMPG）データを、混合効果モデルにあてはめた。モデルには、投与群、時間、投与

群と時間の交互作用、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢及び対応する

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ベースラインを共変量、被験者を変量効果として含めた。モデルから、投与群ごとの平均プロファイ

ル及び投与群間の差を推定し、探索した。

投与後 52 週における 9 点測定血糖値の平均血糖値、対数変換した 9 点測定血糖値の変動、食後血糖増

加量及び夜間血糖値に関するエンドポイントは、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析し

た。


平均朝食前血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。

無作為割り付けされた日から初めて投与量調節の目標を達成した日までの期間は、投与群、スクリー

ニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含む Cox の比例ハザードモデ

ルを用いて解析した。

CGM より、以下のエンドポイントを算出した。

間質グルコース濃度プロファイルの平均及び変動、夜間の間質グルコース濃度プロファイルの特性、

食事時の間質グルコース濃度プロファイルの特性、間質グルコース濃度の低値及び高値の回数および

その総経過時間。これらのエンドポイント（食後の最高間質グルコース濃度到達時間及び間質グルコ

ース濃度高値及び低値となった回数を除く）は、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析し

た。食後の最高間質グルコース濃度到達時間は記述統計量を用いて要約した。間質グルコース濃度の

低値及び高値の回数は、複数の目標値を設定しそれぞれ解析を行った。間質グルコース濃度低値

（near-hypoglycaemic）、間質グルコース濃度高値（near-hyperglycaemic）の解析に用いたオフセット

は、治験実施計画書に記述した曝露期間ではなく、プロファイルの期間（すべて又は夜間）とした。

モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として

含めた。

PRO のスコアにおけるベースラインからの変化量は、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析

した。


治験薬投与下で発現した有害事象〔treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事象〕は、無

作為割り付けされた治験薬の投与開始日から最終投与日の 7 日後までに発現した有害事象と定義した。

有害事象は Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）の最新バージョン（Version 13.1）でコ

ード化した。有害事象の評価は記述統計量に基づいた。また、有害事象は、100 人･年あたりの発現件数

も示した。

治験薬投与下（treatment emergent）で発現した低血糖の定義は、上述の有害事象と同様の定義とした。

00：01 から 05：59 の間に発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低血糖は ADA の定義に従い、血糖

値及び症状に基づき 5 種類に分類した（重大な低血糖、確定症候性低血糖、無症候性低血糖、推定症候

性低血糖及び相対的低血糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値 3.1 mmol/L

（56mg/dL）未満〕を併合して確定低血糖と定義した。治験薬投与下で発現した確定低血糖の発現件数

は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下である期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回

帰モデルを用いて解析した。モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定

効果、年齢を共変量として含めた。確定夜間低血糖は別途解析を実施した。重大な低血糖は発現件数が

少なかったため、解析は行わなかった。

高感度 C 反応性たん白（hsCRP）、ヒト脳性ナトリウム利尿ポリペプチド前駆体Ｎ端フラグメント（NT-

proBNP）及び脂質のベースラインからの変化量は、それぞれ主要解析と同様の分散分析を用いて解析し

た。

IDeg 及び IGlar に対する特異抗体及びヒトインスリンとの交叉抗体、インスリン投与量、及び HbA1cとの

相関について記述統計量及び図を用いて検討した。

QTc のベースラインからの変化量は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。

体重のベースラインから投与後 52 週の変化量は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。

その他の臨床検査値、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真、バイタルサインおよびインスリン投与

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量は記述統計量を用いて評価した。

被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、両群間でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。被験者は 2

型糖尿病の男女であり、平均年齢は 59.1 歳、平均糖尿病罹病期間 9.2 年（範囲：0.5～44.4 年）、平均 HbA1c

は 8.2%、平均 BMI（kg/m2）31.1 であった。約 28%（IDeg 投与群：28.7%、IGlar 投与群：27.2%）の被験者

が高齢者（65 歳超）であった。被験者の大部分（IDeg 投与群：60.9%、IGlar 投与群：65%）が男性であっ

た。被験者の割合が最も高かったのは米国であった（37%）。最も多い人種は白人（88%）であった。被験

者の 80%は非ヒスパニック／ラテン系であった。次いで多い人種は、黒人又はアフリカ系アメリカ人であ

り、その割合は、IDeg 投与群で 7.4%及び IGlar 投与群で 6.2%であった。本治験はスクリーニング時にイン

スリン投与経験のない被験者を対象とした試験であり、多くの被験者（IDeg 投与群：55.4%、IGlar 投与

群：47.5%）がメトホルミン±SU 薬又はグリニド薬±α-グルコシダーゼ阻害薬を使用していた。スクリー

ニング時における糖尿病治療の分布は両群で同様であった。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD IGlar OD Total ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 773 257 1030 Age (years) N 773 257 1030 Mean (SD) 59.3 (9.7) 58.7 (9.9) 59.1 (9.8) Median 59.8 59.3 59.6 Min ; Max 28.8 ; 87.0 21.9 ; 82.7 21.9 ; 87.0 Body Weight (kg) N 773 257 1030 Mean (SD) 89.4 (17.7) 91.8 (15.8) 90.0 (17.3) Median 88.2 90.5 89.0 Min ; Max 49.1 ; 147.2 60.0 ; 136.5 49.1 ; 147.2 BMI (kg/m^2) N 773 257 1030 Mean (SD) 30.9 (4.8) 31.6 (4.4) 31.1 (4.7) Median 30.6 31.3 30.7 Min ; Max 18.3 ; 41.0 22.0 ; 40.5 18.3 ; 41.0 Duration of Diabetes (years) N 773 257 1030 Mean (SD) 9.4 (6.3) 8.6 (5.7) 9.2 (6.2) Median 8.3 8.0 8.2 Min ; Max 0.5 ; 44.4 0.5 ; 30.2 0.5 ; 44.4 HbA1c (%) N 773 257 1030 Mean (SD) 8.2 (0.8) 8.2 (0.8) 8.2 (0.8) Median 8.0 8.1 8.0 Min ; Max 6.4 ; 10.2 6.8 ; 10.1 6.4 ; 10.2 FPG (mmol/L) N 762 256 1018 Mean (SD) 9.6 (2.6) 9.7 (2.6) 9.7 (2.6) Median 9.4 9.4 9.4 Min ; Max 3.6 ; 24.0 4.0 ; 20.4 3.6 ; 24.0 —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation

注：被験者は来院 1 での測定値に基づき無作為割り付けされたが、ベースライン値は来院 2（来院 1 の約 1

週間後）の値とした。一部の被験者において、来院 1 から来院 2 の間に体重増加又は HbA1cの上昇がみられ

たため、上記 HbA1c又は BMI の最高値が選択基準で定めた上限を超えることとなった。


経口糖尿病薬を併用した IDeg（1 日 1 回）及び IGlar（1 日 1 回）の 52 週間投与により、以下の結果が得ら

れた。

プライマリーエンドポイント

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HbA1c：IDeg は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDeg の IGlar に対する非劣

性が検証された〔群差（IDeg－IGlar）の推定値：0.09%（95%信頼区間[0.04; 0.22]〕。HbA1cの平均変化

量（推定値）は、IDeg 投与群で1.06%、IGlar 投与群で1.15%であった。投与後 52 週における HbA1c

〔平均値（SD）〕は、IDeg 投与群で 7.1（1.0）%、IGlar 投与群で 7.0（1.0）%であった。

セカンダリーエンドポイント

検証的エンドポイント

確定低血糖：以下の安全性の結果を参照のこと。

空腹時血糖値：空腹時血糖値の平均変化量（推定値）は、IGlar 投与群（3.30 mmol/L）と比較し IDeg 投

与群（3.76mmol/L）で大きかった〔群差（IDeg－IGlar）の推定値：0.43 mmol/L（95%信頼区間[0.74;

0.13]）〕。治験期間中、平均空腹時血糖値（SD）は IDeg 投与群で 5.9（2.2）mmol/L、IGlar 投与群で

6.4（2.3）mmol/L まで低下した。

朝食前血糖値（SMPG）における被験者内変動（CV%）：朝食前血糖値（SMPG）の日ごとの変動

（CV%）の推定値は IDeg 投与群で 16.57%、IGlar 投与群で 16.74%であった。両群間に統計的に有意な差

はみられなかった〔比（IDeg/IGlar）の推定値：0.99（95%信頼区間 [0.92; 1.06]）〕。

確定低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：確定低血糖の発現がなく HbA1c

7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 42.1%及び IGlar 投与群で 45.7%であった。両群間に

統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDeg/IGlar）の推定値：0.86（95%信頼区間[0.63;

1.17]）〕。

有効性の補足的エンドポイント

HbA1cに対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 51.7%、IGlar

投与群では 54.1%であった。両群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDeg/IGlar）の推

定値：0.88（95%信頼区間 [0.65; 1.19）〕。

低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー：確定低血糖の発現がなく HbA1c 6.5%以下を達成

した被験者の割合は、IDeg 投与群で 25.2%、IGlar 投与群では 28.9%であった。両群間に統計的に有意な

差はみられなかった〔オッズ比（IDeg/IGlar）の推定値：0.82（95%信頼区間 [0.58; 1.17]）〕。本治験で

は、重大な低血糖の発現がなく目標 HbA1c（7%未満又は 6.5%以下）を達成した被験者の割合に、両群間

で統計的に有意な差はみられなかった〔HbA1c 7%未満：オッズ比（IDeg/IGlar）の推定値：0.85（95%信

頼区間 [0.62; 1.17]）、HbA1c 6.5%以下：オッズ比（IDeg/IGlar）の推定値：0.79（95%信頼区間 [0.57;

1.10]）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：52 週間投与後の 9 点血糖値プロファイルは IDeg 投与群及び IGlar 投

与群でおおむね同様であった。9 点測定血糖値プロファイルに関するエンドポイントでは、昼食時の平均

食後血糖増加量が IDeg 投与群で大きく〔群差（IDegIGlar）の推定値：0.43 mmol/L（95%信頼区間

[0.00* ; 0.86]）〕、夜間（4：00～朝食時）の血糖増加量が IDeg 投与群で小さかった〔群差

（IDegIGlar）の推定値0.34 mmol/L（95%信頼区間[0.63 ;0.06]）〕。これらを除く 9 点測定血糖値プ

ロファイルに関するエンドポイントでは、両群間に統計的に有意な差はみられなかった。*：実際の値は

0.0016

投与量調節に用いられる SMPG：いずれの SMPG に関するエンドポイントでも両群間に統計的に有意な

差はみられなかった。

CGM：いずれの CGM に関するエンドポイントでも両群間に統計的に有意な差はみられなかった。

PRO：SF-36 v2 を用いた調査では、「Overall Physical」及び「Physical Functioning」のスコアのベースラ

インからの変化量が、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で大きかった〔Overall Physical の群差（IDeg－

IGlar）の推定値：1.0（95%信頼区間[0.1; 2.0]）、Physical Functioning の群差（IDeg－IGlar）の推定値 1.4

（95%信頼区間[0.3; 2.4]）〕。これらを除いて統計的に有意な差は認められなかった。わずかな経時的変

化はみられたものの、PRO の結果は両群でおおむね同様であった。


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経口糖尿病薬を併用した IDeg（1 日 1 回）及び IGlar（1 日 1 回）の 52 週間投与の本治験から、以下の結果

が得られた。


安全性の検証的エンドポイント

確定低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 152 件/100 人･年

及び IGlar 投与群で 185 件/100 人･年であった。確定低血糖の単位時間当たりの発現件数（IDeg/IGlar）の

推定値は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に（18%）低かった〔確定低血糖の単位時間あた

りの発現件数の比（IDeg/IGlar）の推定値：0.82（95%信頼区間 [0.64 ; 1.04]）〕。

安全性の補足的エンドポイント

低血糖：計 7 件の重大な低血糖が報告された（IDeg 投与群：2 件、IGlar 投与群：5 件）。すべての被験

者で回復が確認された。確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 25

件/100 人･年及び IGlar 投与群で 39 件/100 人･年であった。確定夜間低血糖の単位時間当たりの発現件数

の推定値は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で 36%低かった〔単位時間あたりの発現件数の比

（IDeg/IGlar）の推定値：0.64（95%信頼区間 [0.42; 0.98]）、単位時間当たりの発現件数の推定値：24.02

（IDeg 投与群）、37.62（IGlar 投与群）〕。治験期間中、重大な夜間低血糖が 1 件（IDeg 投与群）報告

された。

体重：体重の平均増加量の推定値は IDeg 投与群（2.4kg）及び IGlar 投与群（2.1kg）で同様であった〔群

差の推定値（IDeg－IGlar）：0.28 kg（95%信頼区間[0.32; 0.88]）〕。ベースライン及び治験終了時にお

ける体重の平均値（SD）は、IDeg 投与群ではそれぞれ 89.6 kg（17.7）、91.8 kg（18.4）及び IGlar 投与

群ではそれぞれ 91.9 kg（15.7）、93.9 kg（16.8）であった。

有害事象：報告された有害事象について、両群間で臨床的に有意な違いはみられなかった。有害事象を

発現した被験者の割合は IDeg 投与群（74.7%）及び IGlar 投与群（70.8%）で同様であった。有害事象の

発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は両群で同様であり（IDeg 投与群：403 件/100 人･年、IGlar 投

与群：384 件/100 人･年）、IDeg 又は IGlar との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有

害事象の発現件数についても両群で同様であった（IDeg 投与群 26 件/100 人･年、IGlar 投与群 29 件/100

人･年）。重度の有害事象は少なかった（IDeg 投与群：88 件、IGlar 投与群：40 件）。重度の有害事象を

発現した被験者の割合は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に低かった（IDeg 投与群：

8.1%、IGlar 投与群：10.1%）。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群でも鼻咽頭炎、頭痛、下痢

及び背部痛であった。注射部位反応を発現した被験者の割合はいずれの群でも低かった（IDeg 投与群：

5.6%、IGlar 投与群：6.2%）。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において 2 件の死亡〔尿路性敗血症（IGlar

投与群）、心突然死（IDeg 投与群、non-TEAE）が報告された。重篤な有害事象は、IDeg 投与群で 62 例

（8.1%）78 件、IGlar 投与群で 26 例（10.1%）33 件報告された。重篤な有害事象のうち、いずれかの群

で発現した被験者の割合が 5%及び 1%を超える事象はなかった。有害事象のため治験を中止した被験者

の割合（無作為割り付け被験者）は両群で同様であり（IDeg 投与群：2.6%、IGlar 投与群：1.9%）、治験

の中止につながる有害事象の発現パターンに両群間で差は認められなかった。

インスリン抗体：交叉抗体価は、いずれの群でもベースラインから 53 週にかけてわずかに上昇した。

IDeg 特異抗体価は、ベースライン及び 52 週の投与終了後のいずれも低値であった。

バイタルサイン、心電図、眼底検査、身体所見及び臨床検査：ベースラインから投与終了時までの間及

び両群間で臨床的に問題となる違いはみられなかった。

インスリン投与量：投与後 52 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量は両投与群で同様であった〔IDeg 投

与群：56 単位（0.59 単位/kg）、IGlar 投与群：58 単位（0.60 単位/kg）〕。投与後 52 週の平均 1 日投与量

（単位）の比（IDeg/IGlar）は 0.97 であり、平均投与量が両群で同様であることが示唆された。

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結論：

本治験（52 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）では、十分な血糖コントロールが得られていな

いインスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者を対象として、メトホルミン単独又はメトホルミンと DPP-4 阻

害薬の併用療法に加え IDeg を 1 日 1 回投与したときの、IGlar を対照とした有効性及び安全性を検討した。

本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。


IDeg は空腹時血糖値を IGlar より低下させる。一方、朝食前血糖値の日ごとの変動は IDeg 及び IGlar で同

様である。

確定低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成する被験者の割合は、IDeg と IGlar で同様であ

る。

確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar と比較して IDegで数値的に少ないが、

IDeg の優越性は検証できなかった。また、確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）

は、IGlar と比較して IDegで少ない。

1 日インスリン投与量は、IDeg 及び IGlar で同様である。

本治験では、IDeg 投与後に安全性に問題となる所見はみられていない。有害事象及び標準的な安全性パ

ラメータにおいて、IDegと IGlar の間で明らかな差はみられていない。

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2.7.6.43 NN1250-3580

2.7.6.43.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者を対象とした NN12501及びシタグリプチンの有効性及び安全性の比較検討



7 ヵ国 78 施設：アルゼンチン（2 施設）、カナダ（11 施設）、インド（8 施設）、メキシコ（2 施設）、南

アフリカ（3 施設）、トルコ（5 施設）、アメリカ（47 施設）


なし

治験期間：

2010 年 1 月 8 日～2010 年 11 月 4 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量を指標とした血糖コントロールについて、インスリン

デグルデク（IDeg）と経口糖尿病薬の併用の有効性を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 26 週ま

での変化量について、IDeg と経口糖尿病薬の併用のシタグリプチンと経口糖尿病薬の併用に対する優越性

を検証する（差の 95%信頼区間の上限が 0％未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、IDeg と経口糖尿病薬の併用のシタグリプチンと経口糖尿病薬の併用に

対する優越性を検証する。


HbA1cに対するレスポンダー（7%未満）の頻度

低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー（7.0%未満）の頻度





体重

有害事象

低血糖



以下の安全性の項目について評価する。


1 NN1250 は IDegの旧称

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治験方法：

本治験は、より厳格な治療が適するインスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者を対象とした、IDeg 及びシタ

グリプチンの 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を比較検討した、26 週間、多国籍、多施設共同、非盲検、

無作為割り付け、並行群間比較試験（検証的試験）であった。本治験に組みられる被験者は、スクリーニ

ング前 3 ヵ月以上、投与条件を変更することなく、経口糖尿病薬 1～2 剤〔メトホルミン、スルホニルウレ

ア系薬剤（SU 薬）／グリニド薬又はピオグリタゾンのいずれの組み合わせも可〕で治療中の 2 型糖尿病患

者であった。

被験者は、適格性の評価のためのスクリーニング（来院 1）に来院した。被験者は適格性が確認された場

合、来院 1 の約 1 週間後の無作為割り付け（来院 2）のために再度来院し、以下の 2 つの投与群のいずれか

に 1：1 の比率で無作為割り付けされた。

IDeg と現行の経口糖尿病薬〔1～2 剤（メトホルミン、SU 薬／グリニド薬又はピオグリタゾンのいずれ

の組み合わせも可）を併用する投与群（IDeg 投与群）〕

シタグリプチンと現行の経口糖尿病薬〔1～2 剤（メトホルミン、SU 薬／グリニド薬又はピオグリタゾン

のいずれの組み合わせも可）を併用する投与群（シタグリプチン投与群）〕

被験者は、経口糖尿病薬の投与を治験開始前と同じ投与量及び投与回数で継続した。

ピオグリタゾンを使用している被験者が 2 つの投与群に均等に割り付けられるように、スクリーニング時

のピオグリタゾンの使用の有無で層別割り付けを行うこととした。

無作為割り付け来院（来院 2）後の 26 週間の治療期間では、被験者は週 1 回の来院又は電話コンタクトを

行った。被験者の治験期間はスクリーニング及び事後調査来院を含め、約 29 週間であった。治験を中止し

た被験者に対しても事後調査来院のために来院するよう依頼した。


最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕及び治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol

（PP）Analysis Set〕の評価において 95%の検出力を保持するように、スクリーニング予定被験者数及び無

作為割り付け予定被験者数をそれぞれ 640 例及び 446 例とし、380 例の治験完了を見積もった。実際に治験

に参加した被験者数は以下のとおり。——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD DPP-IV Total N (%) inhibitor N (%) N (%) ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 724 Screening Failures 266 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 229 (100.0) 229 (100.0) 458(100.0) Exposed 226 ( 98.7) 228 ( 99.6) 454 (99.1) Withdrawn at/after Randomisation 55 ( 24.0) 55 ( 24.0) 110 (24.0) Adverse Event 9 ( 3.9) 2 ( 0.9) 11 ( 2.4) Ineffective Therapy 0 ( 0.0) 1 ( 0.4) 1 ( 0.2) Non-Compliance With Protocol 7 ( 3.1) 12 ( 5.2) 19 ( 4.1) Withdrawal Criteria 3 ( 1.3) 5 ( 2.2) 8 ( 1.7) Other 36 ( 15.7) 35 ( 15.3) 71 (15.5) Completed 174 ( 76.0) 174 ( 76.0) 348 (76.0) Full Analysis Set 225 ( 98.3) 222 ( 96.9) 447 (97.6) PP Analysis Set 182 ( 79.5) 182 ( 79.5) 364 (79.5) Safety Analysis Set 226 ( 98.7) 228 ( 99.6) 454 (99.1) ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects, %: Proportion of randomised subjects

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施設番号 704（米国）の治験実施医療機関は、モニターからデータに関する重大な品質の問題が報告された

ため治験の実施を中止した。その結果、本施設の無作為割り付け症例 11 例（IDeg 投与群：4 例、シタグリ

プチン投与群：7 例）が、FAS 及び PPS から除外された（安全性解析対象集団には含めた）。また、4 例の

被験者が、治験薬投与前に中止した。この 4 例の被験者は FAS に含めたが、安全性解析対象集団からは除

外した。この 2 つの理由から、安全性解析対象集団は FAS よりも 7 症例多かった。


年齢 18 歳以上の男女、糖尿病罹病期間 6 ヵ月以上、HbA1c 7.5%以上 11.0%以下（アルゼンチンは、HbA1c

7.5%以上 10.0%以下）（中央測定機関にて測定した結果に基づく）、BMI（kg/m2）40.0 以下で、来院 1 の

前 3 ヵ月以上、投与条件を変更することなく、いずれかの経口糖尿病薬〔メトホルミン、インスリン分泌

促進薬（SU 薬又はグリニド薬）又はピオグリタゾン〕による治療（1～2 剤）を実施中のインスリン及び

DPP-4 阻害薬での治療歴のない 2 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入れられた。

糖代謝に大きく影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、来院 1 の前 3 ヵ月以内にエ

キセナチド、リラグルチド、ロシグリタゾン又はアカルボースの投与を受けた被験者、重大な低血糖を繰

り返し発現した（過去 12 ヵ月に重大な低血糖を 2 回以上）又は無自覚低血糖と判断される低血糖を発現し

た被験者、あるいは治験責任医師が本治験結果に影響を及ぼす可能性があると判断した臨床的に問題とな

る疾患又は障害（2 型糖尿病に伴う疾患を除く）を有する被験者は本治験から除外された。


IDeg 100 単位/mL、3mL PDS290（investigational pen）

IDeg は 1 日 1 回、大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。IDeg のきわめて長い平

坦な作用プロファイルから、IDeg は 1 日 1 回フレキシブルな投与法（すなわち、起床時から就寝時までの

間で、被験者の都合に合わせて 1 日 1 回投与）で投与した。投与間隔を 8 時間以上 40 時間の範囲で日々変

更することを可能とした。

ロット番号：XL70022 及び XL70023

投与期間：

各被験者における治験期間は約 29 週間であった（スクリーニング来院及び事後調査来院を含む）。


シタグリプチン（Januvia） 100mg 錠

シタグリプチンは 1 日 1 回経口投与した。

ロット番号：T7014、Y1438、Y1670、Y2090、Y2301 及び Y2932


HbA1c

空腹時血糖値

SMPG



PRO 質問票


有害事象

低血糖（重大でない低血糖を血糖値 3.1mmol/L 未満と定義した。また、重大な低血糖及び重大でない低

血糖を併合して、確定低血糖とした）


身体所見


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心電図


統計手法：

解析対象集団





治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol （PP）Analysis Set〕：プライマリーエンドポイントに

影響を及ぼす可能性のある重大な治験実施計画書違反がなく、さらに、被験薬又は対照薬を 12 週間以上

投与され、プライマリーエンドポイントの算出に必要なデータを有する症例。PP Analysis Set に含まれる

症例は、｢治療された通りの（as treated）｣評価に寄与する。









（平均）の群差（被験薬－対照薬）の両側 95%信頼区間の上限が 0%未満のとき、優越性が検証されること

とした。


プライマリーエンドポイントについて優越性が検証された場合、検証的セカンダリーエンドポイントに対





群差（被験薬－対照薬）の 95%信頼区間が 0%未満のとき、優越性が検証されるとした。空腹時血糖

値のベースラインから投与後 26 週の変化量は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。

2. HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満）

オッズ比（被験薬／対照薬）の 95％信頼区間が 1 を上回る場合、優越性が検証されるとした。HbA1c

に対するレスポンダーは、治験終了時に HbA1cの ADA の目標（治験終了時：HbA1c 7.0%未満）を達成

したかどうかで定義される 2 値のエンドポイント（レスポンダー／非レスポンダー）である。レスポ

ンダーの解析は、主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回帰モデルを用いて行っ

た。


HbA1c 7.0%未満を達成し、かつ投与期間の最後の 12 週間に確定低血糖を発現しなかった被験者）

オッズ比（被験薬／対照薬）の 95％信頼区間が 1 を上回る場合、優越性が検証されるとした。低血糖

を発現しなかったレスポンダーは、投与期間の最後の 12 週間又は割り付けられた治療終了後 7 日以内

に確定低血糖を発現することなく、治験終了時に HbA1cの ADA の目標（治験終了時：HbA1c 7.0%未

満）を達成したかどうかで定義される 2 値のエンドポイント（レスポンダー／非レスポンダー）であ

る。レスポンダーの解析は、主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回帰モデルを

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用いて行った。このエンドポイントは、被験薬又は対照薬を 12 週間以上投与された被験者のみ対象と

した。


HbA1c対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満又は 6.5%以下）に関するその他のエンドポイ

ントは、それぞれ主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回帰モデルを用いて行っ

た。








た。


26 週間投与後の朝食前の平均血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。




対数変換された 26 週投与後の朝食前血糖値（SMPG）は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、

性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用いて繰

り返しデータとして解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対し、投

与群ごとに異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、対応する残差分散を

用いて算出した。


した。





ード化した。有害事象の評価は記述統計量に基づいた。また、有害事象及び低血糖は 100 人･年あたりの

発現件数も示した。


00:01 から 05：59 の間に発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低血糖は ADA の定義に従い、血糖値

及び症状に基づき 5 種類に分類した（重大な低血糖、確定症候性低血糖、無症候性低血糖、推定症候性

低血糖及び相対的低血糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値 3.1 mmol/L

（56mg/dL）未満〕を併合して確定低血糖と定義した。確定低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定

し、治験薬投与下である期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解析し


て含めた。確定夜間低血糖は別途解析した。

脂質に関するエンドポイントのベースラインから投与後 26 週の変化量は、主要解析と同様の分散分析を

用いて解析した。


その他の臨床検査値、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真、バイタルサイン及びインスリン投与量

は記述統計量を用いて評価した。

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被験者背景：

概して、被験者背景及びベースライン値は、両群間でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。被

験者は 2 型糖尿病の男女であり、平均年齢は 55.7 歳、平均糖尿病罹病期間 7.7 年（範囲：0.5～34 年）、ス

クリーニング時の平均 HbA1cは 8.9%、平均 BMI（kg/m2）30.4 であった。IDeg 投与群では 37.3%が女性及び

62.7%が男性であったのに対して、シタグリプチン投与群では 45.5%が女性及び 54.5%が男性であった。被

験者の割合が最も高かったのは米国であった（42.5%）。最も多い人種は白人（61.3%）であり、被験者の

73.6%は非ヒスパニック／ラテン系であった。スクリーニング時の経口糖尿病薬による治療の分布は、両群

で同様であった。経口糖尿病薬 2 剤により治療されていた被験者の割合が最も高く、その内容はメトホル

ミンとグリベンクラミドの併用が最も多かった。

ベースライン値及び糖尿病の特徴——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD DPP-IV Total inhibitor ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 225 222 447 Age (years) N 225 222 447 Mean (SD) 56.4 (10.2) 54.9 (11.4) 55.7 (10.9) Median 56.4 55.0 55.7 Min ; Max 25.5 ; 84.0 22.0 ; 84.4 22.0 ; 84.4 Body Weight (kg) N 225 222 447 Mean (SD) 83.9 (19.3) 86.1 (19.8) 85.0 (19.5) Median 82.0 85.1 83.2 Min ; Max 45.3 ; 135.6 44.7 ; 157.9 44.7 ; 157.9 BMI (kg/m^2) N 225 222 447 Mean (SD) 30.0 (5.1) 30.8 (5.2) 30.4 (5.1) Median 29.7 30.5 30.2 Min ; Max 19.0 ; 40.0 17.9 ; 40.3 17.9 ; 40.3 Duration of Diabetes (years) N 225 222 447 Mean (SD) 7.8 (6.2) 7.7 (5.9) 7.7 (6.0) Median 6.4 6.5 6.5 Min ; Max 0.5 ; 34.0 0.5 ; 29.5 0.5 ; 34.0 HbA1c (%) N 225 222 447 Mean (SD) 8.8 (1.0) 9.0 (1.0) 8.9 (1.0) Median 8.7 8.9 8.7 Min ; Max 7.2 ; 11.4 6.5 ; 11.2 6.5 ; 11.4 FPG (mmol/L) N 221 218 439 Mean (SD) 9.4 (2.6) 9.9 (3.1) 9.7 (2.9) Median 9.0 9.4 9.2 Min ; Max 4.3 ; 18.9 3.3 ; 22.0 3.3 ; 22.0

———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation


経口糖尿病薬を併用した IDeg 及びシタグリプチンの 26 週間投与により、以下の結果が得られた。


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HbA1c：IDeg は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDeg のシタグリプチンに

対する優越性が検証された〔群差（IDegシタグリプチン）の推定値：0.43%（95%信頼区間[0.61;

0.24]〕。HbA1cの平均変化量（推定値）は、IDeg 投与群で1.52%、シタグリプチン投与群で1.09%で

あった。投与後 26 週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDeg 投与群で 7.2（1.0）%、シタグリプチン

投与群で 7.7（1.2）%であった。


有効性の検証的エンドポイント

空腹時血糖値：空腹時血糖値の低下について IDeg のシタグリプチンに対する優越性が検証された〔群差

（IDegシタグリプチン）の推定値： 2.17 mmol/L（95%信頼区間 [2.59; 1.74]）〕。空腹時血糖値の平

均変化量（推定値）は、IDeg 投与群で、3.41 mmol/L、シタグリプチン投与群で 1.24 mmol/L であっ

た。投与後 26 週の平均空腹時血糖値（SD）は IDeg投与群で 6.2（2.1）mmol/L、シタグリプチン投与群

で 8.5（2.5）mmol/L であった。

HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満）：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合

について IDeg のシタグリプチンに対する優越性が検証された〔オッズ比（IDeg/シタグリプチン）の推定

値：1.60（95%信頼区間 [1.04; 2.47]〕。HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で

40.9%、シタグリプチン投与群では 27.9%であった。


7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 22.9%、シタグリプチン投与群では 24.9%であっ

た。この目標に対するオッズは、シタグリプチン投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に 8%低かった

〔オッズ比（IDeg/シタグリプチン）の推定値：0.92（95%信頼区間 [0.55; 1.53]〕。IDeg のシタグリプチ

ンに対する優越性が検証できなかった。


HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 6.5%以下）：治験終了時に HbA1c 6.5%以下を達成した

被験者の割合は、IDeg 投与群で 28.0%、シタグリプチン投与群では 14.9%であった。この目標を達成し

た被験者のオッズは、シタグリプチン投与群と比較して IDeg 投与群で 98%高かった〔オッズ比（IDeg/

シタグリプチン）の推定値：1.98（95%信頼区間 [1.17; 3.33]〕。

重大な低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー：低血糖を発現しなかったレスポンダー

は、投与期間の最後の 12 週間及び割り付けられた治療終了後 7 日以内に低血糖を発現することなく、治

験終了時に HbA1cの目標を達成した被験者を基に解析した。なお、本エンドポイントについては、投与

期間が 12 週間以上の被験者のみを対象とした。重大な低血糖の発現がなく HbA1c 7.0%未満を達成した被

験者の割合は、IDeg 投与群で 45.2%、シタグリプチン投与群では 31.9%であった。この目標を達成した

被験者のオッズは、シタグリプチン投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に 51%高かった〔オッズ比

（IDeg/シタグリプチン）の推定値：1.51（95%信頼区間 [0.94; 2.43]〕。重大な低血糖の発現がなく HbA1c

6.5%以下を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 31.0%、シタグリプチン投与群では 17.6%であっ

た。この目標達成に対するオッズは、シタグリプチン投与群と比較して IDeg 投与群で 83%高かった〔オ

ッズ比（IDeg/シタグリプチン）の推定値：1.83（95%信頼区間 [1.06; 3.18]〕。

確定低血糖を発現しなかった HbA1c（6.5%以下）に対するレスポンダー：確定低血糖の発現がなく HbA1c

6.5%以下を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 16.8%、シタグリプチン投与群では 12.2%であっ

た。この目標を達成した被験者のオッズは、シタグリプチン投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に

19%高かった〔オッズ比（IDeg/シタグリプチン）の推定値：1.19（95%信頼区間 [0.62; 2.28]〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：9 点血糖値プロファイルの平均（推定値）は、シタグリプチン投与

群と比べて IDeg 投与群で小さかった〔群差（IDegシタグリプチン）の推定値1.31 mmol/L（95%信頼区

間[1.69; 0.94]）。投与後 26 週の食後血糖増加量は、すべての食事時の平均及び朝食時の平均におい

て、シタグリプチン投与群と比べて IDeg 投与群で大きかった〔すべての食事時における群差（IDegシ

タグリプチン）の推定値：0.35（95%信頼区間 [0.05 ; 0.65]）、朝食時における群差（IDegシタグリプチ

ン）の推定値：0.54（95%信頼区間 [0.07; 1.02]）〕。夜間血糖値の変化量は、就寝時から朝食前でシタグ

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リプチン投与群に比べて IDeg 投与群で大きく低下した〔群差（IDegシタグリプチン）の推定値

0.94 mmol/L（95%信頼区間[1.43; 0.46]）〕。

投与量調節に用いられる SMPG：IDeg 投与群の約 27.6%の被験者が目標朝食前血糖値（5.0mmol/L 未満）

を達成した。血糖値（SMPG）の被験者内変動（CV%）は、シタグリプチン投与群と比べて IDeg 投与群

で大きかった〔被験者内変動の比（IDeg/シタグリプチン）の推定値：1.39（95%信頼区間 [1.26;

1.52]）〕。

PRO：TRIM－D の質問票を用いた調査では、「The subjects' perceived treatment burden」は、シタグリプチ

ン投与群と比べて IDeg 投与群で改善の程度が小さかった〔投与後 26 週の群差（IDeg－シタグリプチ

ン）の推定値：4.2（95%信頼区間 [7.7; 0.7]）〕。DiabMedSat の質問票を用いた調査では、「Overall

Treatment Satisfaction」は、シタグリプチン投与群と比べて IDeg 投与群で改善の程度が小さかった〔群差

（IDeg－シタグリプチン）の推定値：2.7（95%信頼区間 [4.8; 0.5]）〕。これらを除いて、わずかな経

時的変化はみられたものの、PRO の結果は両群でおおむね同様であった。


IDeg 及びシタグリプチンの 26 週間投与の本治験から、以下の結果が得られた。


低血糖：重大な低血糖は 1 件のみであったため、解析は行わなかった。治験期間中に重大な夜間低血糖

は報告されなかった。確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、シタグリプチン投与群

と比べて IDeg 投与群で多かった。また、確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）につ

いて、両群で違いはみられなかった。確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投

与群で 307 件/100 人･年及びシタグリプチン投与群で 126 件/100 人･年であった。また、確定夜間低血糖

の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 52 件/100 人･年及びシタグリプチン投与群

で 30 件/100 人･年であった。確定低血糖及び確定夜間低血糖の単位時間当たりの発現件数の比（IDeg/シ

タグリプチン）の推定値はそれぞれ、3.81（95%信頼区間 [2.40 ; 6.05]）及び 1.93（95%信頼区間 [0.90 ;

4.10]）であった。

体重：体重の平均増加量の推定値は、シタグリプチン投与群（0.3kg）に比べて IDeg 投与群（2.4kg）で

大きかった〔群差の推定値（IDeg－シタグリプチン）：2.75（95%信頼区間[1.97; 3.54]）〕。ベースライ

ン及び治験終了時における体重の平均値（SD）は、IDeg 投与群ではそれぞれ 83.9 kg（19.3）、86.5 kg

（20.1）及びシタグリプチン投与群ではそれぞれ 86.1 kg（19.8）、86.0 kg（20.2）であった。


発現した被験者の割合は IDeg 投与群（62.4%）及びシタグリプチン投与群（63.2%）で同様であった。有

害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は両群で数値的に同様であり（IDeg 投与群：395 件

/100 人･年、シタグリプチン投与群：418 件/100 人･年）、重度の有害事象の発現件数（100 人･年あたり

の発現件数）も両群で同様であった（IDeg 投与群：20 件/100 人･年、シタグリプチン投与群：12 件/100

人･年）。治験薬（IDeg 又はシタグリプチン）との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された

有害事象の発現件数についても両群で数値的に同様であった（IDeg 投与群 54 件/100 人･年、シタグリプ

チン投与群 45 件/100 人･年）。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群でも頭痛、下痢、鼻咽頭炎

及び悪心であった IDeg 投与群の 4.4%の被験者が、注射部位反応を発現した。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において 1 件の死亡が報告された（本事象

は、IDeg 投与群で発現した心筋梗塞によるものであった。なお、治験薬との因果関係は否定された）。

重篤な有害事象は、IDeg 投与群で 14 例（6.2%）17 件、シタグリプチン投与群で 10 例（4.4%）10 件報告

された。重篤な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 17 件/100 人・

年、シタグリプチン投与群で 10 件/100 人・年であった。重篤な有害事象のうち、いずれかの群で発現し

た被験者の割合が 1%以上の事象はなかった。すべての重篤な有害事象は治験薬との因果関係は「なし」

と判定された。有害事象のため治験を中止した被験者の割合（無作為割り付け症例に対する割合）はシ

タグリプチン投与群と比べて IDeg 投与群でわずかに高かった（IDeg 投与群：3.9%、シタグリプチン投与

群：0.9%）。

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インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量は、IDeg 投与群において 43 単位

（0.50 単位/kg）であった。

結論：


いインスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者を対象として、メトホルミン、SU 薬／グリニド薬又はピオグリ

タゾンによる治療（1～2 剤）に加え、IDeg を 1 日 1 回投与したときの、シタグリプチンを対照とした有効

性及び安全性を検討した。IDeg の投与は 1 日のいずれの時間でも投与可とし、また日ごとに投与時間も変

更可能とした。本治験の結果から得られた有効性及び安全性の結論は以下のとおりである。

IDeg は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する（HbA1c及び空腹時血糖値の低

下について、シタグリプチンに対して優越性）。

HbA1c 7%未満を達成した被験者の割合は、シタグリプチンに比べて IDeg で高い（シタグリプチンに対し

て優越性）。確定低血糖を発現することなく HbA1c7.0%未満を達成した被験者についての IDeg のシタグ

リプチンに対する優越性の検証はできていない。

平均血糖値（SMPG）は、シタグリプチンに比べて IDeg で低い。

確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）では、IDeg とシタグリプチンに統計的に有意

な差はない。確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、シタグリプチンに比べて IDeg で

多い。

体重の増加は、シタグリプチンに比べて、IDeg で大きい。

本治験では、有害事象及び標準的な安全性パラメータにおいて、IDeg 投与後に問題となる所見はみられ

ていない。

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2.7.6.44 NN1250-3582

2.7.6.44.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者を対象としたメトホルミン及びピオグリタゾン併用／非併用下でインスリンアスパルト

（IAsp）を併用した NN12501及びインスリングラルギン（IGlar）の有効性及び安全性の比較検討

（BEGIN™）



治験総括報告書への署名責任を有する医師（Signatory Investigator）：Priscilla Hollander（Baylor University

Medical Center, Dallas, Texas, US）


12 カ国 123 施設：ブルガリア（8 施設）、ドイツ（8 施設）、香港（1 施設）、アイルランド（4 施設）、

イタリア（11 施設）、ルーマニア（5 施設）、ロシア（6 施設）、スロバキア（4 施設）、南アフリカ（5

施設）、スペイン（9 施設）、トルコ（3 施設）及び米国（59 施設）



治験期間：

2009 年 9 月 1 日～2010 年 10 月 28 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cのベースラインから投与後 52 週までの変化量を指標とした血糖コントロールについて、経口糖尿病

薬併用／非併用下でのインスリンデグルデク（IDeg）と IAsp の併用（以下、IDeg＋IAsp±OAD）の有効性

を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 52 週までの変化量について、IDeg＋IAsp±OAD の経口糖尿

病薬併用／非併用下での IGlar と IAsp の併用（以下、IGlar＋IAsp±OAD）に対する非劣性を検証し（差の

信頼区間の上限が 0.4%以下）、また非劣性が確認された場合、優越性についても評価する（差の 95%信頼

区間の上限が 0%未満）。

副次的目的：

投与後 52週の以下の項目について、IDeg＋IAsp±OADの、IGlar＋IAsp±OADに対する優越性を検証する。

低血糖


朝食前血糖値〔血糖自己測定（SMPG）〕における被験者内変動


以下の有効性及び安全性の項目について比較する。



投与量調節に用いられる 4 点血糖値プロファイル（SMPG）


体重

1 NN1250 は IDegと同義であり、旧称は SIBA。

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有害事象

低血糖




治験方法：

本治験は、2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミン及びピオグリタゾン併用／非併用下での IAsp（食事

時のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法における IDeg 及び IGlar の有効性及び安全性を比較検討した、

52 週間、多国籍、多施設共同、非盲検、無作為割り付け、実薬対照、treat-to-target による並行群間比較試験

（検証的試験）であった。

被験者は、適格性を評価するスクリーニング（来院 1）のために来院した。適格と判定された場合、被験者

は来院 2（Week 0）において 2 つの投与群（IDeg 投与群及び IGlar 投与群、割り付け比率 3：1）のいずれか

に無作為割り付けされた。来院 2（Week 0）では、被験者はメトホルミン及びピオグリタゾン以外の糖尿病

治療薬の投与を中止した。無作為割り付けは、スクリーニング時のインスリン療法〔Basal-Bolus 療法

（Basal インスリン：1 日 1 回以上及び Bolus インスリン：1 日 2 回以上、又は持続皮下インスリン注入療

法）、Basal インスリンのみ（Basal インスリン：1 日 1 回以上、Bolus インスリン：投与なし）、及びその

他（その他のインスリン療法、混合型インスリン製剤による治療を含む）〕に基づく層別割り付けとし

た。各被験者のインスリン投与量の調節は、来院 3（Week 1）から来院 28（Week 26）までの期間は毎週、

来院 28（Week 26）から来院 41（Week 52）までの期間は隔週で実施した。各被験者のインスリン投与量

は、治験実施計画書で規定した投与量調節ガイドラインに従って調節した。施設と被験者とのコンタクト

は、来院及び電話コンタクトを組み合わせて実施した。

治験を中止した被験者及び 26 週間の延長試験（独立した治験実施計画書及び同意書）への継続参加を希望

しなかった被験者は、投与終了から少なくとも 7 日以後に、投与終了に関連する安全性の確認のための事

後調査来院〔来院 42（Week 53）〕を実施した。


主要目的に対して少なくとも検出力 95％を保持するために、スクリーニング予定被験者数及び無作為割り

付け予定被験者数をそれぞれ 1403 例及び 984 例とし、736 例の治験完了を見積もった。実際に治験に参加

した被験者数は以下のとおり。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Screened 1440 Screening Failures 434 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 755 (100.0) 251 (100.0) 1006 (100.0) Exposed 753 ( 99.7) 251 (100.0) 1004 ( 99.8) Withdrawn at/after Randomisation 137 ( 18.1) 40 ( 15.9) 177 ( 17.6) Adverse Event 31 ( 4.1) 9 ( 3.6) 40 ( 4.0) Ineffective Therapy 3 ( 0.4) 0 ( 0.0) 3 ( 0.3) Non-Compliance With Protocol 23 ( 3.0) 12 ( 4.8) 35 ( 3.5) Withdrawal Criteria 8 ( 1.1) 2 ( 0.8) 10 ( 1.0) Other 72 ( 9.5) 17 ( 6.8) 89 ( 8.8) Completed 618 ( 81.9) 211 ( 84.1) 829 ( 82.4) Full Analysis Set 744 ( 98.5) 248 ( 98.8) 992 ( 98.6) PP Analysis Set 694 ( 91.9) 233 ( 92.8) 927 ( 92.1) Safety Analysis Set 753 ( 99.7) 251 (100.0) 1004 ( 99.8) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects%: Proportion of randomised subjects

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た結果に基づく）、BMI（kg/m2）40.0 以下で、来院 1（スクリーニング）前 3 ヵ月以上、経口糖尿病薬併

用／非併用下でインスリン療法〔混合型インスリン製剤投与、self-mixed インスリン治療、Basal インスリン

のみ投与、Basal-Bolus 療法（Bolus インスリン：1 日 1 回投与以上）、Bolus インスリンのみ投与、持続皮下

インスリン注入療法〕を実施中の 2 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入れられた。

来院 1（スクリーニング）前 3 ヵ月以内にグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬（エキセナチド

又はリラグルチド）及びロシグリタゾンの投与を受けた被験者、糖代謝に大きく影響を及ぼすと考えられ

ている薬剤の変更が予測される被験者、本治験で併用薬（糖尿病治療薬）の禁忌に該当する又は使用が制

限されている被験者（無作為割り付け前 3 ヵ月以内）、ピオグリタゾンの禁忌に該当する又は使用が制限

されているあるいは臨床的に問題となる末梢浮腫が認められた被験者、来院 1（スクリーニング）前 6 ヵ月

以内に心血管系疾患を発現した被験者、コントロール不能なあるいは未治療の重度の高血圧又は臨床的に

問題となる疾患又は障害を有する被験者は本治験から除外された。


IDeg 100 単位/mL、3 mL FlexPen

IDeg は、メトホルミン及びピオグリタゾン併用／非併用下（メトホルミン及びピオグリタゾンは非治験

薬）で IAsp（食事時インスリン）と併用して１日１回投与した。IDeg は夕食時に大腿部、上腕（三角筋

部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。治験終了時には、被験者はすべての治験薬の投与を中止し、治

験責任医師の判断により適切な市販薬へ切り替えた。

ロット番号：XP50551 及び XP52237

投与期間：

投与期間は 52 週間であった。


IGlar（Lantus®）100 単位/mL、3 mL SoloStarTM、

IGlar は 1 日 1 回、承認された用法・用量に従い 1 日 1 回皮下投与し、治験実施計画書で規定した「インス

リン投与量調節ガイドライン」に従い投与量を調節した。治験終了時には、被験者はすべての治験薬の投

与を中止し、治験責任医師の判断により適切な市販薬へ切り替えた。

ロット番号：40C426、40C296、40C337、40C359 及び 40C506

IAsp（NovoRapid®、NovoLog®）100 単位/mL、3 mL FlexPen

IAs は Bolus インスリンとして朝食前、昼食前及び夕食前に腹部に皮下投与した。4 回目の食事に対し追加

の IAsp を投与することも可とした。投与量は、インスリン投与量調節ガイドラインに従って調節した。治

験終了時には、被験者はすべての治験薬の投与を中止し、治験責任医師の判断により適切な市販薬へ切り

替えた。



HbA1c

空腹時血糖値

SMPG

4 点血糖値プロファイル（SMPG：朝食前、昼食前、夕食前及び就寝前）


PRO 質問票

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有害事象

低血糖

体重


身体所見



心電図


統計手法：

解析対象集団








症例は、｢治療されたとおりの（as treated）｣評価に寄与する。


象集団に含まれる症例は｢治療されたとおりの（as treated）｣評価に寄与する。

すべての有効性エンドポイントならびに低血糖、体重、脂質及び心血管系リスクマーカーの解析は FAS に

基づき実施した。安全性に関するその他のエンドポイントは安全性解析対象集団に基づき検討した。プラ

イマリーエンドポイントの解析結果の頑健性は、PP Analysis Set における解析により評価した。






検証的セカンダリーエンドポイント





1. 確定低血糖（重大及び重大でない、血糖値 3.1 mmol/L 未満の低血糖）の発現件数

確定低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下（treatment emergent）であると考

えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルには、

投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。


空腹時血糖値のベースラインから投与後 52 週の変化量は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析し

た。

3. 投与後 52 週の朝食前測定値（SMPG）の被験者内変動

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対数変換された 52 週間投与後の朝食前血糖値（SMPG）は投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、

性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用いて繰

り返しデータとして解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対し、投

与群ごとに異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、対応する残差分散を

用いて算出した。

4. 低血糖を発現しなかったレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の被験者のみを対象とし、治験終了時

に HbA1c7.0%未満を達成し、かつ投与期間の最後の 12 週間及び割り付けられた治療終了後 7 日以内に

確定低血糖を発現しなかった被験者）

低血糖を発現しなかったレスポンダーは、投与期間の最後の 12 週間又は割り付けられた治療終了後 7

日以内に確定低血糖を発現することなく、治験終了時に HbA1cの ADA の目標（治験終了時：HbA1c

7.0%未満）を達成したかどうかで定義される 2 値のエンドポイント（レスポンダー／非レスポンダ

ー）である。レスポンダーの解析は、主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回帰

モデルを用いて行った。




た。








た。


52 週間投与後の朝食前及び就寝前の平均血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。

無作為割り付けされた日から初めて投与量調節の目標〔朝食前血糖値（SMPG）5 mmol/L 未満〕を達

成した日までの期間は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を

共変量として含む Cox の比例ハザードモデルを用いて解析した。


した。







治験薬投与下で発現した低血糖の定義は、上述の有害事象と同様の定義とした。00:01 から 05：59 の間

に発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低血糖は ADA の定義に従い、血糖値及び症状に基づき 5 種

類に分類した（重大な低血糖、確定症候性低血糖、無症候性低血糖、推定症候性低血糖及び相対的低血

糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値 3.1 mmol/L（56mg/dL）未満〕を併合して確

定低血糖と定義した。確定低血糖及び確定夜間低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬

投与下である期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルに

は投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。確

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定低血糖と確定夜間低血糖はそれぞれ解析を実施した。


proBNP）、脂質及び体重に関するエンドポイントは、ベースラインから投与後 52 週の変化量を主要解析

と同様の分散分析を用いて解析した。



被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、群間でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。被験者はすべ

て 2 型糖尿病患者（男女）で、平均年齢 58.9 歳、平均糖尿病罹病期間 13.5 年（範囲：0.6～57.2 年）、平均

HbA1c 8.3%及び平均 BMI（kg/m2）32.2 であった。被験者で最も多かったのは白人（82.9%）であり、次い

で黒人又はアフリカ系アメリカ人（9.5%）であった。

——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD IGlar OD Total ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 744 248 992 Age (years) N 744 248 992 Mean (SD) 59.2 (9.1) 58.1 (10.0) 58.9 (9.3) Median 60.0 58.2 59.6 Min ; Max 23.1 ; 82.1 29.1 ; 86.3 23.1 ; 86.3 Body Weight (kg) N 744 248 992 Mean (SD) 92.6 (17.9) 92.2 (17.2) 92.5 (17.7) Median 92.0 91.1 91.7 Min ; Max 45.1 ; 149.6 54.0 ; 143.8 45.1 ;149.6 BMI (kg/m^2) N 744 248 992 Mean (SD) 32.3 (4.7) 31.9 (4.5) 32.2 (4.6) Median 32.5 31.6 32.4 Min ; Max 18.4 ; 41.1 19.6 ; 40.4 18.4 ; 41.1 Duration of Diabetes (years) N 744 248 992 Mean (SD) 13.6 (7.4) 13.4 (6.9) 13.5 (7.3) Median 12.2 12.5 12.2 Min ; Max 0.6 ; 57.2 1.1 ; 36.2 0.6 ; 57.2 HbA1c (%) N 744 248 992 Mean (SD) 8.3 (0.8) 8.4 (0.9) 8.3 (0.8) Median 8.2 8.2 8.2 Min ; Max 6.7 ; 10.4 6.9 ; 12.2 6.7 ; 12.2 FPG (mmol/L) N 740 248 988 Mean (SD) 9.2 (3.0) 9.2 (3.2) 9.2 (3.1) Median 8.8 9.0 8.8 Min ; Max 2.8 ; 21.4 2.8 ; 18.2 2.8 ; 21.4 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation

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IDeg＋IAsp±メトホルミン±ピオグリタゾン及び IGlar＋IAsp±メトホルミン±ピオグリタゾンの 52 週間投

与により、以下の結果が得られた。


HbA1c：IDeg は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDeg の IGlar に対する非劣性

が検証された〔群差（IDeg－IGlar）の推定値：0.08%（95%信頼区間[0.05; 0.21]）〕。HbA1cの平均変化量

（推定値）は、IDeg 投与群で1.1%、IGlar 投与群で1.2%であった。投与後 52 週における HbA1c〔平均値

（SD）〕は、IDeg 投与群で 7.1（1.0）%、IGlar 投与群で 7.1（1.0）%であった。



確定低血糖：以下の安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

空腹時血糖値：治験期間を通して空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は両群とも同程度のレベルまで低下し

た〔IDeg 投与群：6.8（2.5）mmol/L、IGlar 投与群：7.1（2.7）mmol/L〕。空腹時血糖値の平均変化量

（推定値）は、IDeg 投与群で2.25 mmol/L 及び IGlar 投与群で1.96 mmol/L であり、群差（IDegIGlar）

の推定値は、0.29 mmol/L（95%信頼区間[0.65; 0.06]）であった。優越性が検証できなかったため、階

層的検定手順を終了した。

朝食前血糖値（SMPG）における被験者内変動：被験者内変動（CV%）の比（IDeg/IGlar）の推定値は、

0.94（95%信頼区間 [0.87; 1.01]）であり、朝食前血糖値（SMPG）の日ごとの変動に統計的に有意な差は

認められなかった。


7.0%未満を達成した被験者の割合は IDeg 投与群で 24.4%、IGlar 投与群で 23.2%であった。この目標達成

に関するオッズ（推定値）は、IDeg 投与群及び IGlar 投与群で同様であった〔オッズ比（IDeg/IGlar）の

推定値：1.02（95%信頼区間[0.72; 1.47]）〕。


HbA1cに対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は IDeg投与群で 49.5%、IGlar 投

与群では 50.0%であり、HbA1c 6.5%以下を達成した被験者の割合は IDeg 投与群で 30.8%、IGlar 投与群で

は 33.1%であった。この目標達成に関するオッズ（推定値）は両群で同様であった〔HbA1c < 7.0%のオッ

ズ比（IDeg/IGlar）の推定値：0.88（95%信頼区間 [0.65; 1.21]）、HbA1c 6.5%のオッズ比（IDeg/IGlar）

の推定値：0.83（95%信頼区間 [0.60; 1.15]）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：9 点血糖値プロファイルにおける平均血糖値（推定値）は、IGlar 投

与群と比較して IDeg 投与群で高かった〔群差（IDegIGlar）の推定値：0.44 mmol/L（95%信頼区間[0.20;

0.69]）〕。9 点測定血糖値の変動、食後血糖増加量及び夜間血糖値の変化量において、IDeg 投与群及び

IGlar 投与群間で統計的に有意な差はみられなかった。

投与量調節に用いられる SMPG：投与後 52 週において朝食前血糖値（SMPG）の目標値（5 mmol/L 未

満）を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 18.7%及び IGlar 投与群で 21.1%であった。朝食前血糖値

の目標値を達成するまでの期間（中央値）は、IDeg 投与群及び IGlar 投与群のいずれも 12 週であった。

PRO：PRO の結果は、治験期間中にわずかな変化が見られたものの、両群で同様であった。Diabetes

Productivity Questionnaire（DPM）の質問票を用いた調査では、「Work Productivity」のスコアが IGlar 投

与群と比較して IDeg 投与群でより改善していた〔群差（IDeg－IGlar）の推定値：2.7 ポイント（95%信

頼区間 [0.3; 5.1]）〕。SF-36 v2 を用いた調査では、「Bodily Pain」のスコアが IGlar 投与群と比較して

IDeg 投与群で悪化が小さく（Bodily Pain が小さい）、群差（IDeg－IGlar）の推定値は 1.4 ポイント

（95%信頼区間[0.1; 2.7]）であった。

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IDeg＋IAsp±メトホルミン±ピオグリタゾン及び IGlar＋IAsp±メトホルミン±ピオグリタゾンの 52 週間投

与の本治験から、以下の結果が得られた。

安全性のセカンダリーエンドポイント


確定低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）について、IDeg の IGlar に対する優

越性が検証された〔単位時間あたりの発現件数の比（IDeg/IGlar）の推定値：0.82（95%信頼区間 [0.69;

0.99]）。確定低血糖の単位時間当たりの発現件数の推定値は、IGlar 投与群と比較して IDeg投与群で

18%少なかった。確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 1109 件/100

人･年及び IGlar 投与群で 1363 件/100 人･年であった。


低血糖：確定夜間低血糖の単位時間あたりの発現件数は IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で少なかっ

た。確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 139 件/100 人･年及び

IGlar 投与群で 184/100 人･年であった。確定夜間低血糖の単位時間あたりの発現件数（推定値）は、IGlar

投与群と比較して IDeg 投与群で統計的に有意に小さかった〔単位時間あたりの発現件数の比

（IDeg/IGlar）の推定値：0.75（95%信頼区間 [0.58; 0.99]）。重大な低血糖及び重大な夜間低血糖の発現

件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 群で 6 件/100 人･年（報告された件数：41 件）及び 2 件/100

人･年（報告された件数：14 件）、IGlar 投与群で 5 件/100 人･年（報告された件数：12 件）及び 1 件/100

人･年（報告された件数：3 件）であった。

体重：体重増加に、IDeg 投与群及び IGlar 投与群間で統計的な有意差はみられなかった〔体重の変化量の

群差（IDeg－IGlar）の推定値：0.31 kg（95%信頼区間 [0.98; 0.37]）〕。ベースライン及び治験終了時

における体重の平均値（SD）は、IDeg 投与群ではそれぞれ 92.6 kg（17.8）及び 96.2 kg（19.2）、IGlar

投与群ではそれぞれ 92.1 kg（17.1）及び 96.0 kg（18.6）であった。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IDeg投与群（81.0%）及び IGlar 投与群（79.3%）で同様

であった。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）も両群で同様であった（IDeg 投与群：

438 件/100 人･年、IGlar 投与群：431 件/100 人･年）。IDeg 又は IGlar との因果関係が「あり」又は「可能

性あり」と判定された有害事象の発現件数は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に多かった

（IDeg 投与群：31 件/100 人･年、IGlar 投与群：20 件/100 人･年）。高頻度で認められた有害事象は、い

ずれの群でも鼻咽頭炎及び上気道感染であった。IDeg 又は IGlar との因果関係が「あり」又は「可能性あ

り」と判定された有害事象のうち、高頻度で認められた事象はいずれの群でも体重増加及び低血糖症で

あった。注射部位反応を発現した被験者の割合はいずれの群でも低かった〔IDeg 投与群：3.6%（27 例 36

件）、IGlar 投与群：2.8%（7 例 7 件）〕。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において死亡が 10 例報告された〔IDeg 投与

群 8 例：動脈硬化症／高血圧性心疾患（1 例）、心筋梗塞（2 例）、頭蓋内出血、心肺停止、吐血、心停

止及び交通事故、IGlar 投与群 2 例：転移性新生物及び心筋梗塞）〕（割り付け比率 3：1）。重篤な有害

事象は、IDeg 投与群で 112 例（14.9%）140 件及び IGlar 投与群で 40 例（15.9%）46 件報告された。重篤

な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IDeg 投与群（21 件/100 人･年）及び IGlar 投与

群（20 件/100 人･年）で同様であった。高頻度で認められた重篤な有害事象は、いずれの群でも低血糖症

であった。有害事象の発現により治験を中止した被験者の割合（無作為割り付け症例）は、IDeg 投与群

〔4.1%（31 例 41 件）〕及び IGlar 投与群〔3.6%（9 例 9 件）〕で同様であった。治験の中止に至った有

害事象で最も多く報告された事象は体重増加であった。

バイタルサイン、心電図、眼底検査、身体所見及び臨床検査：バイタルサイン、心電図、眼底検査／眼

底写真、身体検査及び臨床検査値に関して、ベースラインから投与終了時までの間及び両群間で明らか

な違いはみられなかった。

インスリン投与量：投与後 52 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量は IDeg 投与群で 74 単位（0.75 単位

/kg）及び IGlar 投与群で 67 単位（0.69 単位/kg）であった。投与後 52 週の平均 1 日 Basal インスリン投与

量は IDeg 投与群で 70 単位（0.72 単位/kg）及び IGlar 投与群で 73 単位（0.74 単位/kg）であった。投与後

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52 週の平均 1 日投与量（単位）の比（IDeg/IGlar）は、Basal インスリンで 1.09、Bolus インスリンで 0.97

及び総インスリンで 1.03 であり、これらの平均投与量は両群で同様であった。

結論：

本治験（52 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）では、2 型糖尿病患者を対象として、メトホルミ

ン及びピオグリタゾン併用／非併用下で IAsp（食事時のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法における

IDeg 及び IGlar の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を比較検討した。本治験の結果から得られた結論は以下

のとおりである。


IDeg は空腹時血糖値を IGlar と同程度のレベルまで低下させる。また、朝食前血糖値の日ごとの変動は

IDeg 及び IGlar で同様である。

確定低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成する被験者の割合は、IDeg 及び IGlar で同様であ

る。

確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg で IGlar よりも少ない（IGlar に対して優

越性）。また、確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar と比較して IDeg で

少ない。

本治験では、有害事象及び標準的な安全性パラメータにおいて、IDeg 投与後に安全性に問題となる所見

はみられていない。

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2.7.6.45 NN1250-3583

2.7.6.45.1 臨床試験概要

治験の標題：

1 型糖尿病患者を対象とした、インスリンアスパルト（IAsp）（食事時インスリン）を用いた Basal-Bolus

療法における NN12501及びインスリングラルギン（IGlar）の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性の比較検討

－52 週間投与、無作為割り付け、非盲検、多施設共同、多国籍、treat-to-target による並行群間比較試験－



治験総括報告書への署名責任を有する医師（Signatory Investigator）：Dr. Bruce Bode, MD, Atlanta Diabetes

Associate, 77 Collier Rd Suite 2080, Atlanta, GA 30309, U.S.


6 ヵ国 79 施設：フランス（6 施設）、ドイツ（5 施設）、ロシア（7 施設）、南アフリカ（3 施設）、英国

（6 施設）及び米国（52 施設）



治験期間：

2009 年 9 月 1 日～2010 年 11 月 8 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cのベースラインから投与後 52 週までの変化量を指標とした血糖コントロールについて、インスリ

ンデグルデク（IDeg）の 1 日 1 回投与と IAsp の併用（以下、IDeg OD+IAsp）の有効性を検証する。

HbA1cのベースラインから投与後 52 週までの変化量について、IDeg OD+IAsp の IGlar の 1 日 1 回投与と

IAsp の併用（以下、IGlar OD+IAsp）に対する非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の上限が 0.4%以

下）、また非劣性が確認された場合、優越性についても評価する（差の 95%信頼区間の上限が 0%未

満）。

副次的目的：

投与後 52 週の以下の項目について、IDeg OD+IAsp の IGlar OD+IAsp に対する優越性を検証する。

夜間低血糖プロファイル

低血糖プロファイル


朝食前血糖値〔血糖自己測定（SMPG）〕における被験者内変動





一部の集団で実施された持続血糖測定（continuous glucose monitoring；CGM）を指標とした血糖値プロフ

ァイル


1 NN1250 は IDegの旧称

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体重

有害事象

低血糖




治験方法：

本治験は、1 型糖尿病患者を対象とし、IAsp（食事時のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法における

IDeg 及び IGlar（1 日 1 回皮下投与）の有効性及び安全性を比較検討した、52 週間、無作為割り付け、非盲

検、多施設共同、多国籍、treat-to-target による並行群間比較試験（検証的試験）であった。52 週間の投与期

間後、安全性のための事後調査期間（1 週間）が設定された。

スクリーニング来院（来院 1）において、被験者の適格性が評価され、無作為割り付け来院（来院 2）にお

いて各投与群への割り付けが行われた。IDeg OD+IAsp 投与群及び IGlar OD+IAsp 投与群への割り付け比率

は 3:1 であった。治験開始前に 1 日 1 回のインスリン投与を行っていた被験者は、同単位で IDeg 及び IGlar

に切り替えた。また、1 日 1 回より多くのインスリン投与を行っていた場合、IDeg 投与群に割り付けられた

被験者は同単位で切り替え、IGlar 投与群に割り付けられた被験者は投与量を 20～30%減らして切り替える

ように推奨された。

各投与群での投与方法は以下のとおりであった。

IDeg OD+IAsp 投与群：IDeg は 1 日 1 回（夕食時）及び IAsp（食事時のインスリン）は各食事（朝、昼及

び夕食）の直前に投与された。追加で食事を摂った場合、IAsp の追加投与を可とした。

IGlar OD+IAsp 投与群：IGlar は承認された用法・用量に従って投与された。IAsp の投与は上記に同じ。

52 週間の投与期間中、17 回の来院及び 22 回の電話コンタクトを行った。被験者は、来院 41（Week 52）に

おいて Basal インスリン（IDeg 又は IGlar）を NPH インスリンに切り替え、抗体を測定する来院 42（Week

53）の事後調査来院まで NPH インスリンの投与を継続した。最初の 26 週間では厳格な投与量調節のため、

週 1 回、来院又は治験責任医師との電話コンタクトを行った。次の 26 週間では 2 週に 1 回来院することと

した。各被験者における治験期間は約 55 週間であった。

選択された施設（25 施設）において、ベースライン（来院 2 の前 72 時間）、来院 28（Week 26）及び来院

41（Week 52）に連続 3 日間の CGM による 24 時間間質グルコース*濃度プロファイルの評価を行った。評

価の実施は被験者説明文書／同意書に記載された。

すべての被験者は 1 週間の事後調査期間後に継続して実施される延長試験（別の治験実施計画書及び同意

書）に参加するよう提案された。延長試験の目的は安全性データの収集であった。

*間質グルコース：間質液中のグルコース

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治験完了を見積もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。

—————————————————————————————————————————————— IDeg OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%)

——————————————————————————————————————————————Screened 722Screening Failures 93Withdrawn before Randomisation 0

Randomised 472 (100.0) 157 (100.0) 629 (100.0)Exposed 472 (100.0) 154 ( 98.1) 626 ( 99.5)Withdrawals 68 ( 14.4) 20 ( 12.7) 88 ( 14.0) Adverse Event 12 ( 2.5) 2 ( 1.3) 14 ( 2.2) Ineffective Therapy 2 ( 0.4) 0 ( 0.0) 2 ( 0.3) Non-Compliance with Protocol 11 ( 2.3) 2 ( 1.3) 13 ( 2.1) Withdrawal Criteria 15 ( 3.2) 3 ( 1.9) 18 ( 2.9) Other 28 ( 5.9) 13 ( 8.3) 41 ( 6.5) Completed 404 ( 85.6) 137 ( 87.3) 541 ( 86.0)

Full Analysis Set (FAS) 472 (100.0) 157 (100.0) 629 (100.0)Per Protocol (PP) Analysis Set 448 ( 94.9) 147 ( 93.6) 595 ( 94.6)Safety Analysis Set 472 (100.0) 154 ( 98.1) 626 ( 99.5)

——————————————————————————————————————————————N: Number of subjects; %: Proportion of randomised subjects


年齢 18 歳以上（性別不問）、糖尿病罹病期間 12 ヵ月以上、HbA1c 10.0%以下（中央測定機関にて測定した

結果に基づく）、BMI（kg/m2）35.0 以下で、来院 1（スクリーニング）前に Basal-Bolus 療法を 12 ヵ月以上

実施中の 1 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入れられた。

来院 1 の前 3 ヵ月以内に、インスリン以外の何らかの血糖降下薬の投与を受けた被験者、糖代謝に大きく影

響を及ぼすと考えられている併用薬剤の変更が予測された被験者、来院 1 の前 6 ヵ月以内に心血管系疾患

〔脳卒中、非代償性心不全（NYHA 分類Ⅲ及びⅣ）、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス術又は血

管形成術〕を発現した被験者、コントロール不能なあるいは未治療の重度の高血圧（収縮期血圧 180 mmHg

以上又は拡張期血圧 100 mmHg 以上）のある被験者又は臨床的に問題となる疾患又は症状のある被験者は

本治験から除外された。


IDeg（100 単位/mL、3 mL FlexPen）は 1 日 1 回、夕食時に投与された。IDeg の投与量は、インスリン投与

量調節ガイドラインに従って調節された。ロット番号：XP50766、XP52063、XP52274 及び YP50742

IDeg は大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれか（被験者の選択による）に皮下投与した。脂肪肥大

症を防ぐため、選択した部位の中で注射の場所は変えることとした。

投与期間：

治療期間は約 52 週間であった。各被験者における治験参加期間（スクリーニング来院及び事後調査来院を

含む）は約 55 週間であった。


IGlar（Lantus、100 単位/mL、3 mL SoloStar）は各国の用法用量に従って 1 日 1 回投与された。IGlar の投

与量は、インスリン投与量調節ガイドラインに従って調節された。ロット番号：0F090A、40C296、

40C309、40C320、40C326、40C359、40C423、40C423、40C531、40C700、40C777 及び 40U268

IAsp（NovoRapid®/NovoLog®、100 単位/mL、3 mL FlexPen）は、食事時のインスリンとして、各食事

（朝、昼、夕食）直前に投与された。4 食目を摂取した場合、IAsp の追加投与を可とした。投与量は、イン

スリン投与量調節ガイドラインに従って調節された。ロット番号：XP50716、XP50729、XP51084 及び

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YP51172

NPH インスリン（Insulatard®/Prothaphane®/Novolin N™、100 単位/mL、3 mL FlexPen）は、事後調査期間中

1 日 2 回（朝、夕）投与した。NPH インスリンの投与量は、投与終了時における Basal インスリンの 1 日総

投与量を 20%減量し、2 分割したものとした。ロット番号：XP51117 及び YP51141

すべてのインスリン製剤は大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれか（被験者の選択による）に皮下

投与した。脂肪肥大症を防ぐため、選択した部位の中で注射の場所は変えることとした。



HbA1c

空腹時血糖値

SMPG


9 点血糖値プロファイル（SMPG）〔4 点血糖値プロファイル（SMPG）を含む〕

CGM

PRO 質問票


有害事象

低血糖


身体所見



心電図


統計手法：

解析対象集団

















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1. 確定（重大及び重大でない、血糖値 3.1 mmol/L 未満）夜間低血糖の発現件数

確定夜間（00:01～05:59）低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下（treatment

emergent）であると考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解

析した。モデルには、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共

変量として含めた。

2. 確定低血糖の発現件数

確定低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下であると考えられる期間の対数を

オフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルには、投与群、スクリーニン

グ時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。



た。

4. 朝食前血糖値（自己測定による）の被験者内変動

対数変換された 52 週間投与後の朝食前血糖値（SMPG）は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治

療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用い

て繰り返しデータとして解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対

し、投与群ごとに異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、対応する残差

分散を用いて算出した。


HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満）

2 値のエンドポイント（レスポンダー／非レスポンダー）は米国糖尿病学会（ADA）の目標値（HbA1c

7.0%未満）を達成するかどうかで定義した。さらに、投与期間が 12 週以上の被験者を対象に、投与期

間の最後の 12 週間に重大な低血糖又は確定低血糖を発現することなく投与終了時に HbA1cの目標を達

成したかどうかについて追加のエンドポイントとして設定した。

レスポンダーに関するエンドポイントは、主要解析と同様の要因と共変量を含むロジスティック回帰








加量及び夜間血糖値に関するエンドポイントは、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び

地域を固定効果、年齢及び対応するベースラインを共変量として含めた分散分析を用いてそれぞれ解

析した。


52 週間投与後の平均食前血糖値及び平均朝食前血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析し

た。

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以下のエンドポイントは、CGM に基づいて算出された。

間質グルコース濃度プロファイルにおける平均及び変動、夜間の間質グルコース濃度プロファイルの

特徴、食事時の間質グルコース濃度プロファイルの特性、間質グルコース濃度の低値（<2.5 mmol/L、

<3.0 mmol/L、<3.5 mmol/L 及び<4.0 mmol/L）及び高値（>8.0 mmol/L、>9.0 mmol/L 及び>12.0 mmol/L）

の回数及びその総経過時間。食後の最高間質グルコース濃度到達時間は、記述統計量を用いて要約し

た。間質グルコース濃度の低値及び高値の回数は、対数リンク関数を仮定し、プロファイルの期間

（全体又は夜間）の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて、それぞれの定義

した値に対して解析した。モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定

効果、年齢を共変量として含めた。その他のエンドポイントは投与群、スクリーニング時の糖尿病治

療、性別及び地域を固定効果、年齢及び対応するベースラインを共変量として含めた分散分析を用い

てそれぞれ解析した。

PRO のスコアにおけるベースラインからの変化量は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及

び地域を固定効果、年齢及び対応するベースラインを共変量として含めた分散分析を用いてそれぞれ解

析した。





ード化した。有害事象の評価は記述統計量に基づいた。また、有害事象及び低血糖は、100 人･年あたり

の発現件数も示した。




糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値 3.1 mmol/L（56mg/dL）未満〕を確定低血糖

と定義した。確定低血糖及び重大な低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下であ

る期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルには投与群、

スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。確定低血糖及

び重大な低血糖は別途解析を実施した。

脂質に関するエンドポイントのベースラインから投与後 52 週までの変化量は、主要解析と同様の分散分

析を用いて解析した。

IDeg、IGlar 及び IAsp に対する特異抗体及びヒトインスリンとの交叉抗体は記述統計量を用いて要約し

た。総インスリン投与量及び HbA1cとの相関について散布図を用いて検討した。

体重のベースラインから投与後 52 週までの変化量は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。



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被験者背景：

ベースライン値及び糖尿病特性は、以下のとおりであった。——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg OD IGlar OD Total ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 472 157 629 Age (years) N 472 157 629 Mean (SD) 42.8 (13.7) 43.7 (13.3) 43.0 (13.6) Median 43.4 44.0 43.6 Min ; Max 18.4 ; 76.2 19.4 ; 78.2 18.4 ; 78.2 Body Weight (kg) N 472 157 629 Mean (SD) 78.9 (14.3) 78.3 (16.2) 78.8 (14.8) Median 78.5 77.4 78.3 Min ; Max 46.5 ; 120.2 43.0 ; 123.2 43.0 ; 123.2 BMI (kg/m^2) N 472 157 629 Mean (SD) 26.3 (3.7) 26.4 (4.2) 26.3 (3.8) Median 26.1 26.2 26.1 Min ; Max 14.7 ; 34.8 16.6 ; 35.0 14.7 ; 35.0 Duration of Diabetes (years) N 472 157 629 Mean (SD) 19.1 (12.2) 18.2 (11.4) 18.9 (12.0) Median 17.2 15.6 16.6 Min ; Max 1.0 ; 63.2 1.4 ; 54.3 1.0 ; 63.2 HbA1c (%) N 472 157 629 Mean (SD) 7.7 (0.9) 7.7 (1.0) 7.7 (1.0) Median 7.6 7.7 7.6 Min ; Max 5.3 ; 9.9 5.5 ; 9.7 5.3 ; 9.9 FPG (mmol/L) N 465 155 620 Mean (SD) 9.1 (4.0) 9.7 (4.4) 9.3 (4.1) Median 8.7 9.5 8.9 Min ; Max 1.4 ; 22.0 2.2 ; 21.8 1.4 ; 22.0 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation

被験者背景及びベースライン値は、群間でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。男性の割合は

全体の 58.5%であった。人種で最も多かったのは白人（93%）で、非ヒスパニック／ラテン系であった。ス

クリーニング時に行われていた糖尿病治療は、両投与群で均等に分布しており、’basal OD + bolus thrice a

day’に該当する Basal-Bolus 療法（70.4%）が最も多かった。


IDeg OD+IAsp 及び IGlar OD+IAsp の 52 週間投与により、以下の結果が得られた。


HbA1c：IDeg は、血糖コントロールを効果的に改善した（HbA1cの低下について IDeg の IGlar に対する非

劣性が検証された）：群差（IDeg－IGlar）の推定値：0.01%（95%信頼区間[0.14; 0.11]）。HbA1cの平

均変化量（推定値）は、IDeg 投与群で0.36%、IGlar 投与群で0.34%であった。投与後 52 週における

HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDeg 投与群で 7.3（1.0）%、IGlar 投与群で 7.3（1.1）%であった。



確定夜間低血糖：以下の安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

確定低血糖：以下の安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

空腹時血糖値：治験期間中、空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は同様なレベルまで低下した〔IDeg 投与群

で 7.8（3.8）mmol/L、IGlar 投与群で 8.3（4.2）mmol/L〕。空腹時血糖値の平均変化量（推定値）は、

IDeg 投与群で1.53 mmol/L 及び IGlar 投与群で1.20 mmol/L であり、群差（IDegIGlar）の推定値は、

0.33 mmol/L（95%信頼区間[1.03; 0.36]）であった。

朝食前血糖値（SMPG）の被験者内変動（CV%）：朝食前血糖値（SMPG）の被験者内変動（CV%）の

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比（IDeg/IGlar）の推定値は、0.96（95%信頼区間 [0.86; 1.05]）であり、朝食前血糖値の日ごとの変動に

統計的に有意な差は認められなかった。


HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で

39.8%、IGlar 投与群では 42.7%であった。この目標に対するオッズ（推定値）は、IGlar 投与群と比較し

て IDeg 投与群で数値的に 18%低かった〔オッズ比（IDeg/IGlar）の推定値：0.82（95%信頼区間

[0.51; 1.33]）〕。


7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 7.3%、IGlar 投与群では 5.4%であった。この目標に

対するオッズ（推定値）は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に 40%高かった〔オッズ比

（IDeg/IGlar）の推定値：1.40（95%信頼区間 [0.61; 3.20]）〕。

重大な低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：重大な低血糖の発現がなく

HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 38.4%、IGlar 投与群では 42.3%であった。こ

の目標に対するオッズ（推定値）は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に 25%低かった〔オ

ッズ比（IDeg/IGlar）の推定値：0.75（95%信頼区間 [0.46; 1.22]）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：9 点血糖値プロファイルにおける変動について、IDeg 投与群及び

IGlar 投与群で統計的な有意差は認められなかった。9 点血糖値プロファイルの変動の比（IDeg/IGlar）の

推定値は、0.94（95%信頼区間 [0.84; 1.05]）であった。9 点測定血糖値プロファイルの平均血糖値、食後

血糖増加量及び夜間血糖値の変化量について、投与群間で統計的な有意差は認められなかった。

投与量調節に用いられる SMPG：いずれの群でも約 15%の被験者が、治験終了時に朝食前血糖値

（SMPG）の目標値（5 mmol/L 未満）を達成した。最初に目標値を達成するまでの期間（中央値）は

IDeg 投与群で 5 週、IGlar 投与群で 10 週であった。ある来院で目標値を達成していない被験者が、次の

来院で目標値を達成する確率は、IDeg 投与群で IGlar 投与群の 1.37 倍高かった〔ハザード比

（IDeg/IGlar）の推定値：1.37（95%信頼区間 [1.12; 1.67]）〕。平均朝食前血糖値（SMPG）は、IGlar 投

与群と比較して IDeg 投与群で低かった〔群差（IDegIGlar）の推定値：0.55 mmol/L（95%信頼区間

[1.03; 0.08]）〕。

一部の集団で実施された CGM に基づいたエンドポイント：夜間の間質グルコース濃度プロファイル（平

均）について IDeg 投与群及び IGlar 投与群間に統計的な有意差はなかった〔群差（IDegIGlar）の推定

値：1.21 mmol/L（95%信頼区間[2.47; 0.05]）〕。この他の CGM に基づいたエンドポイントに統計的な

有意差はみられなかった。

PRO：PRO の結果は、治験期間中にわずかな変化が見られたものの、両群間で同様であった。「Diabetes

management」に関して、IGlar 投与群と比較して IDeg投与群において改善の度合いはより大きかった

〔群差（IDegIGlar）の推定値：3.6（95%信頼区間 [0.5; 6.6]）〕。「Efficacy」に関して、IDeg 投与群に

おいて改善の度合いはより大きかった〔群差（IDegIGlar）の推定値：3.3（95%信頼区間 [0.4; 6.3]）〕。


IDeg OD+IAsp 及び IGlar OD+IAsp の 52 週間投与により、以下の結果が得られた。



確定夜間低血糖：確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）について、IDegの IGlar に

対する優越性が検証された〔単位時間あたりの発現件数の比（IDeg/IGlar）の推定値：0.75（95%信頼区

間 [0.59; 0.96]）。このことは、単位時間あたりの発現件数の推定値が IGlar 投与群と比較して IDeg 投与

群で 25%小さいことを意味している〕。確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、

IDeg 投与群で 441 件/100 人･年及び IGlar 投与群で 586 件/100 人･年であった。

確定低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 4254 件/100 人･年

及び IGlar 投与群で 4018 件/100 人･年であった。確定低血糖の単位時間あたりの発現件数の比

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（IDeg/IGlar）の推定値は 1.07（95%信頼区間 [0.89; 1.28]）であった。IDeg の IGlar に対する優越性が検

証できなかったため、階層的検定手順を終了した。


有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IDeg投与群（84.1%）及び IGlar 投与群（83.1%）で同様

であった。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IDeg 投与群（438 件/100 人･年）及び

IGlar 投与群（432 件/100 人･年）で同様であった。また、重度の有害事象の発現件数も、IDeg 投与群（25

件/100 人･年）及び IGlar 投与群（24 件/100 人･年）で同様であった。IDeg 又は IGlar との因果関係が「あ

り」又は「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数は、IGlar 投与群（24 件/100 人･年）と比較し

て IDeg 投与群（37 件/100 人･年）で数値的に多かった。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群で

も鼻咽頭炎、上気道感染及び頭痛であった。IDeg 又は IGlar との因果関係が「あり」又は「可能性あり」

と判定された有害事象のうち高頻度で認められた有害事象は、いずれの群においても低血糖症及び低血

糖性意識消失であった。注射部位反応を発現した被験者の割合はいずれの群でも低かった〔IDeg 投与

群：2.8%（17 件）、IGlar 投与群：5.2%（11 件）〕。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において 3 例の死亡が報告された〔IDeg 投

与群：2 例（いずれも心筋梗塞）及び IGlar 投与群：1 例（突然死）〕。IDeg 投与群において計 49 例

（10.4%）に 59 件の重篤な有害事象が報告された。一方、IGlar 投与群では、17 例（11%）に 23 件の重

篤な有害事象が報告された。重篤な有害事象の単位時間あたりの発現件数は、IDeg 投与群（14 件/100

人･年）及び IGlar 投与群（16 件/100 人･年）で同様であった。高頻度で認められた重篤な有害事象は、い

ずれの群でも低血糖症であった。有害事象により治験を中止した被験者の割合（無作為割り付け症例に

対する割合）は、IDeg 投与群（2.5%）及び IGlar 投与群（1.3%）で同様であった。

重大な低血糖：重大な低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 21 件/100 人･

年、IGlar 投与群で 16 件/100 人･年であった。重大な低血糖の単位時間あたりの発現件数（推定値）に統

計的に有意な差は認められなかった〔単位時間あたりの発現件数の比（IDeg/IGlar）の推定値：1.38

（95%信頼区間 [0.72; 2.64]）〕。重大な夜間低血糖の発現件数は少なかった〔IDeg 投与群：5 件/100 人･

年（23 件）、IGlar 投与群：2 件/100 人･年（3 件）〕。

インスリン抗体：ヒトインスリンとの交叉抗体価（平均値）は、両投与群においてベースライン及び投

与後 52 週ともに低かった。IDeg、IGlar 及び IAsp の特異抗体価（平均値）はベースライン及び投与終了

時ともに低かった。

バイタルサイン、心電図、眼底検査／眼底写真、身体所見及び臨床検査：バイタルサイン、心電図、眼

底検査／眼底写真、身体検査及び臨床検査値に関して、ベースラインから投与終了時にかけて、又は投

与群間に臨床的に問題となる違いは認められなかった。

体重：体重増加に関して、投与群間に統計的に有意な差はみられなかった〔群差（IDeg－IGlar）の推定

値：0.18 kg（95%信頼区間 [0.54; 0.91]）〕。ベースライン及び治験終了時における体重の平均値（SD）

は、IDeg 投与群ではそれぞれ 78.9（14.3）kg 及び 80.7（15.1）kg、IGlar 投与群ではそれぞれ 78.2

（16.1）kg 及び 79.8（17.2）kg であった。

インスリン投与量：投与終了時の平均 1 日 Basal インスリン投与量は、IGlar 投与群〔31 単位（0.39 単位

/kg）〕と比較して IDeg 投与群〔29 単位（0.35 単位/kg）〕で数値的に少なかった。投与終了時の平均 1

日総 Bolus インスリン（IAsp）投与量は、IGlar 投与群〔35 単位（0.44 単位/kg）〕と比較して IDeg 投与

群〔32 単位（0.40 単位/kg）〕で数値的に少なかった。投与終了時の平均 1 日総インスリン（Basal イン

スリン及び Bolus インスリン）投与量は IGlar 投与群〔66 単位（0.82 単位/kg）〕と比較して IDeg 投与群

〔61 単位（0.75 単位/kg）〕で数値的に少なかった。投与後 52 週の平均 1 日投与量（単位）の比

（IDeg/IGlar）は、Basal インスリン、Bolus インスリン及び総インスリン（Basal インスリン及び Bolus イ

ンスリン）でいずれも 0.93 であり、投与量（平均値）は IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に

7%少なかった。

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結論：

本治験（52 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）では、1 型糖尿病患者を対象として、IAsp（食事

時のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法における IDeg 及び IGlar の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を

比較検討した。本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。


空腹時血糖値はいずれの投与群においても同程度低下する。朝食前血糖値（SMPG）の目標値を達成する

までの期間は、IGlar と比較して IDegで短い。朝食前血糖値（SMPG）の日ごとの変動は IDeg 及び IGlar

で同様である。

確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg で IGlar よりも少ない（IGlar に対し

て優越性）。確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は両投与群で同様である。

本治験において、IDeg 投与後に有害事象及び標準的な安全性パラメータを指標とした安全性について問

題となる所見はみられていない。

Page 363 of 2131

2.7.6.46 NN1250-3672

2.7.6.46.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者を対象とした NN12501及びインスリングラルギン（IGlar）の比較（BEGIN™）



8 ヵ国 106 施設：カナダ（11 施設）、フランス（6 施設）、アイルランド（3 施設）、ロシア（7 施設）、

南アフリカ（4 施設）、ウクライナ（2 施設）、英国（18 施設）及び米国（55 施設）



治験期間：

2010 年 3 月 1 日～2010 年 11 月 26 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量を指標とした血糖コントロールについて、メトホルミ

ンのみ又はメトホルミンと DPP-4 阻害薬の併用下でのインスリンデグルデク（IDeg、200 単位/mL、1 日 1

回投与）の有効性を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量について、メトホルミ

ンのみ又はメトホルミンと DPP-4 阻害薬の併用下での IDeg（200 単位/mL、１日 1 回投与）の IGlar（1 日 1

回投与）に対する非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の上限が 0.4%以下）、また非劣性が確認された場

合、優越性についても評価する（差の 95%信頼区間の上限が 0%未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、メトホルミンのみ又はメトホルミンと DPP-4 阻害薬の併用下での IDeg

（1 日 1 回投与）の IGlar（1 日 1 回投与）に対する優越性を検証する。

（重大及び重大でない）低血糖


朝食前血糖値〔血糖自己測定（SMPG）にて測定〕における被験者内変動






有害事象

低血糖




体重

1 NN1250 は IDegと同義であり、旧称は Soluble Insulin Basal Analogue（SIBA）。

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治験方法：

本治験は、より厳格な治療が適する経口糖尿病薬で治療中の 2 型糖尿病患者（インスリン治療歴なし）を

対象とした、メトホルミンのみ又はメトホルミンと DPP-4 阻害薬の併用下での IDeg 及び IGlar の 1 日 1 回

投与の有効性及び安全性を比較検討した、26 週間、多国籍、多施設共同、非盲検、無作為割り付け、treat-

to-target による並行群間比較試験であった。

被験者は、適格性の評価のためのスクリーニング（来院 1）、来院 1 の約 1 週間後の無作為割り付け（来院

2）のために来院した。来院 2 において、被験者はメトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）を除

き、これまで使用していた経口糖尿病薬の投与を中止した。メトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場

合）以外の経口糖尿病薬の投与を中止した後、被験者は IDeg（200 単位/mL）投与群又は IGlar 投与群に

1：1 の比率で無作為割り付けされた。メトホルミンのみ又はメトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場

合）は投与を継続した。その際、メトホルミン及び DPP-4 阻害薬の投与量は治験開始前と同じ総投与量と

した。すべての被験者に対し、治験薬投与終了の 1 週間以降に事後調査来院（来院 29）を行った。事後調

査来院は治験期間中に中止した被験者に対しても提案された。



治験完了を見積もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。

——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg 200 U/mL OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Screened 697 Screening Failures 237 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 230 (100.0) 230 (100.0) 460 (100.0) Exposed 228 ( 99.1) 228 ( 99.1) 456 ( 99.1) Withdrawn at/after Randomisation 30 ( 13.0) 29 ( 12.6) 59 ( 12.8) Adverse Event 5 ( 2.2) 4 ( 1.7) 9 ( 2.0) Ineffective Therapy 0 ( 0.0) 2 ( 0.9) 2 ( 0.4) Non-Compliance With Protocol 5 ( 2.2) 2 ( 0.9) 7 ( 1.5) Withdrawal Criteria 3 ( 1.3) 9 ( 3.9) 12 ( 2.6) Other 17 ( 7.4) 12 ( 5.2) 29 ( 6.3) Completed 200 ( 87.0) 201 ( 87.4) 401 ( 87.2) Full Analysis Set 228 ( 99.1) 229 ( 99.6) 457 ( 99.3) PP Analysis Set 201 ( 87.4) 212 ( 92.2) 413 ( 89.8) Safety Analysis Set 228 ( 99.1) 228 ( 99.1) 456 ( 99.1) ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects%: Proportion of randomised subjects




ホルミン単独療法もしくはメトホルミンとインスリン分泌促進薬（SU 薬又はグリニド薬）、DPP-4 阻害薬

又はα-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）との併用療法を実施中のインスリン治療歴のない 2 型糖尿





Page 365 of 2131




IDeg 200 単位/mL、3 mL PDS290（プレフィルド製剤）

IDeg（200 単位/mL）は 1 日 1 回、大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。

ロット番号：XL70030、XL70031、YP50863、YP50598-1、YP50490 及び YL70001

投与期間：




IGlar は 1 日 1 回、大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。

ロット番号：40C408、40C442、40C442_1、40C712、40C715、40C715-1 及び 40C777

NPH インスリン（Insulatard®/Prothaphane®/Novolin N™）100 単位/mL、3 mL FlexPen

NPH インスリンは中間型インスリンであるため、1 日 2 回投与することとした。NPH インスリンの初回投

与は、IDeg（200 単位/mL）もしくは IGlar の最終投与後 24 時間以降とした。

ロット番号：XP52643 及び YP50831


HbA1c

空腹時血糖値

SMPG



PRO 質問票


有害事象

低血糖


体重

身体所見



心電図


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統計手法：

解析対象集団：

最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての症例。ただし、例外的

な場合には症例を除外することがあり、その場合、その除外について正当化し文書を作成する。FAS に

おける統計的な評価は intention-to-treat（ITT）の原則に従い、症例は｢無作為割り付けされた通りの（as










域〔ヨーロッパ（フランス、英国、ウクライナ及びロシア）、北アメリカ（カナダ及び米国）及び南アフ

リカ〕を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量とした分散分析を用いて解析した。






1. 低血糖（重大及び重大でない）の発現件数

相対リスク（被験薬／対照薬）における 95%信頼区間が 1 未満であった場合、優越性が検証されるこ

ととした。


群差（被験薬－対照薬）の 95%信頼区間が 0 未満であった場合、優越性が検証されることとした。

3. 投与後 26 週の朝食前測定値（自己測定による）の被験者内変動（CV%）

被験者内 CV%の群間の比（被験薬／対照薬）における 95%信頼区間が 1 未満であった場合、優越性が

検証されることとした。


HbA1c7.0%未満を達成し、かつ投与期間の最後の 12 週間に重大又は重大でない低血糖を発現しなかった

被験者）

オッズ比（対照薬／被験薬）の 95%信頼区間が 1 を上回った場合、優越性が検証されることとした。

補足的セカンダリーエンドポイントの解析



た。





ル及び投与群間の差を推定し、探索した。投与後 26 週における 9 点測定血糖値の平均血糖値、対数変

換した 9 点測定血糖値の変動、食後血糖増加量及び夜間血糖値に関するエンドポイントは、主要解析

Page 367 of 2131

と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析した。


投与後 26 週の平均朝食前血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。無作為割り付けさ

れた日から初めて投与量調節の目標を達成した日までの期間は、投与群、スクリーニング時の糖尿病

治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含む Coxの比例ハザードモデルを用いて解析し

た。対数変換された朝食前血糖値（SMPG）は投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地

域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用いて繰り返しデー

タとして解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対し、投与群ごとに

異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、対応する残差分散を用いて算出

した。


した。





ード化した。有害事象の評価は記述統計量に基づいた。また、有害事象は、100 人･年あたりの発現件数

も示した。


00：01 から 05：59 の間に発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低血糖は ADA の定義に従い、血糖

値及び症状に基づき 5 種類に分類した（重大な低血糖、確定症候性低血糖、無症候性低血糖、推定症候

性低血糖及び相対的低血糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値 3.1 mmol/L

（56mg/dL）未満〕を併合して確定低血糖と定義した。治験薬投与下で発現した確定低血糖及び重大な低

血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下である期間の対数をオフセットとして含む

負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別

及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。確定夜間低血糖及び重大な夜間低血糖は別途解析を

実施した。

IDeg 及び IGlar に対する特異抗体及びヒトインスリンとの交叉抗体、インスリン投与量及び HbA1cとの相

関について記述統計量及び図を用いて検討した。


その他の臨床検査値、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真、バイタルサインおよびインスリン投与

量は記述統計量を用いて評価した。

Page 368 of 2131

被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、両群間でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。前治療の分

布は両群で同様であった。割り付け被験者は女性に比べ男性がわずかに多かった（男性：53%、女性：

47%）。約 5 分の 1〔20.4%（IDeg 投与群：19.3%、IGlar 投与群：21.4%）〕の被験者が高齢者（65 歳超）

であった。ほとんどの被験者は白人（78%）、非ヒスパニック／ラテン系（91%）であり、次いで多かった

のは黒人又はアフリカ系アメリカ人（14%）であった。ベースラインにおける被験者背景及び糖尿病の特徴

を以下の表に示す。——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg 200 U/mL OD IGlar OD Total ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 228 229 457 Age (years) N 228 229 457 Mean (SD) 57.8 (9.0) 57.3 (9.4) 57.5 (9.2) Median 59.5 58.0 59.0 Min ; Max 33.0 ; 78.0 31.0 ; 78.0 31.0 ; 78.0 Body Weight (kg) N 228 229 457 Mean (SD) 92.2 (18.5) 92.7 (18.4) 92.5 (18.4) Median 89.8 92.5 92.0 Min ; Max 53.7 ; 148.5 50.0 ; 148.7 50.0 ; 148.7 BMI (kg/m^2) N 228 229 457 Mean (SD) 32.2 (5.4) 32.7 (5.3) 32.4 (5.4) Median 31.1 32.5 31.8 Min ; Max 21.8 ; 45.1 21.9 ; 45.1 21.8 ; 45.1 Duration of Diabetes (years) N 228 229 457 Mean (SD) 8.4 (6.7) 8.0 (5.6) 8.2 (6.2) Median 7.5 6.8 6.9 Min ; Max 0.6 ; 59.7 0.5 ; 40.7 0.5 ; 59.7 HbA1c (%) N 228 229 457 Mean (SD) 8.3 (1.0) 8.2 (0.9) 8.3 (0.9) Median 8.2 8.2 8.2 Min ; Max 5.2 ; 10.8 6.7 ; 10.4 5.2 ; 10.8 FPG (mmol/L) N 228 226 454 Mean (SD) 9.6 (2.9) 9.7 (2.6) 9.6 (2.7) Median 9.4 9.5 9.5 Min ; Max 3.5 ; 25.1 4.2 ; 21.0 3.5 ; 25.1 BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation


メトホルミンのみ又はメトホルミンと DPP-4 阻害薬の併用下での IDeg（1 日 1 回）及び IGlar（1 日 1 回）

の 26 週間投与により、以下の結果が得られた。


HbA1c：IDeg は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDeg の IGlar に対する非劣

性が検証された〔群差（IDeg－IGlar）の推定値：0.04%（95%信頼区間[0.11; 0.19]〕。HbA1cの平均変化

量（推定値）は、IDeg 投与群で1.18%、IGlar 投与群で1.22%であった。投与後 26 週における HbA1c

〔平均値（SD）〕は、IDeg 投与群で 7.0（0.9）%、IGlar 投与群で 6.9（1.0）%であった。



Page 369 of 2131

確定低血糖：以下の安全性の結果を参照のこと。

空腹時血糖値：空腹時血糖値の平均変化量（推定値）は、IGlar 投与群（3.52 mmol/L）と比較し IDeg 投

与群（3.94mmol/L）で大きかった〔群差（IDeg－IGlar）の推定値：0.42 mmol/L（95%信頼区間[0.78;

0.06]）〕。階層的検定手順が本解析より先に終了していた。治験期間中、平均空腹時血糖値（SD）は

IDeg 投与群で 5.9（1.9）mmol/L、IGlar 投与群で 6.3（2.2）mmol/L まで低下した。

朝食前血糖値（SMPG）における被験者内変動：朝食前血糖値（SMPG）の被験者内変動の比

（IDeg/IGlar）の推定値は 0.92（95%信頼区間 [0.84; 1.01]）であった。


7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 45.2%及び IGlar 投与群で 44.7%であった。確定低血

糖の発現なく HbA1c（7.0%未満）を達成することに関するオッズ比（IDeg/IGlar）の推定値は 1.05（95%

信頼区間 [0.69; 1.61]）であった。

補足的エンドポイント

重大な低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー：重大な低血糖の発現がなく HbA1cの目標

値（7.0%未満又は 6.5%以下）を達成した被験者の割合は、IDeg 投与群で 55.7%及び 40.5%、IGlar 投与群

で 58.6%及び 45.6%であった。重大な低血糖の発現がなく HbA1c 7.0%未満を達成するオッズ（推定値）

は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に（12%）小さかった〔オッズ比（IDeg/IGlar）の推定

値：0.88（95%信頼区間 [0.57; 1.38）〕。重大な低血糖の発現がなく HbA1c 6.5%以下を達成するオッズ

（推定値）は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に（21%）小さかった〔オッズ比

（IDeg/IGlar）の推定値：0.79（95%信頼区間 [0.51; 1.23）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：9 点血糖値プロファイルの変動は、IDeg 投与群で 1.2 mmol/L 及び

IGlar 投与群で 1.2 mmol/L であり、9 点血糖値プロファイルの変動は両群で同様であった〔比

（IDeg/IGlar）の推定値：1.03 mmol/L（95%信頼区間 [0.93; 1.14）〕。投与後 26 週における夜間血糖値の

変化量は、就寝時から朝食前で、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に小さかった〔群差

（IDegIGlar）の推定値−0.24 mmol/L（95%信頼区間[0.78; 0.29]）〕。

投与量調節に用いられる SMPG〔5.0 mmol/L（90 mg/dL）未満〕：いずれの群でも約 30%の被験者が朝食

前血糖値（SMPG）の目標値（5 mmol/L 未満）を達成した。群間に統計的に有意な差はみられなかった

〔ハザード比（IDeg/IGlar）の推定値：1.15（95%信頼区間 [0.93; 1.41）〕。

PRO：SF-36 を用いた調査では、「Bodily Pain」及び「Vitality」のスコアが、IGlar 投与群と比較して

IDeg 投与群でより改善した〔Bodily Pain の群差（IDeg－IGlar）の推定値：1.6（95%信頼区間[0.1;

3.2]）、Vitalityの群差（IDeg－IGlar）の推定値：1.5（95%信頼区間[0.1; 3.0]）〕。


IDeg（1 日 1 回）及び IGlar（1 日 1 回）の 26 週間の投与により、以下の結果が得られた。



低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 122 件/100 人･年及び

IGlar 投与群で 142 件/100 人･年であった。確定低血糖の単位時間当たりの発現件数（IDeg/IGlar）の推定

値は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に（14%）低かった〔確定低血糖の単位時間あたりの

発現件数の比（IDeg/IGlar）の推定値：0.86（95%信頼区間 [0.58; 1.28]）〕。優越性が検証できなかった

ため、階層的検定手順を終了した。


確定夜間低血糖：確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 投与群で 18 件/100

人･年及び IGlar 投与群で 28 件/100 人･年であった。確定夜間低血糖の単位時間当たりの発現件数の推定

値は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値的に 36%低かった〔単位時間あたりの発現件数の比

（IDeg/IGlar）の推定値：0.64（95%信頼区間 [0.30; 1.37]）が、統計的に有意な差はみられなかった。

Page 370 of 2131

体重：治験期間中、体重は両群で同程度まで増加し、投与後 26 週における体重の平均（SD）は、IDeg

投与群で 94.1 kg（18.6）及び IGlar 投与群で 94.0 kg（18.5）であった。ベースラインから投与終了までの

体重増加量は IDeg 投与群で 1.9 kg 及び IGlar 投与群で 1.5 kg であった〔群差の推定値（IDeg－IGlar）：

0.44 kg（95%信頼区間[0.20; 1.08]）〕。投与後 26 週における体重増加について、両群間に統計的に有意

な差はみられなかった。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IDeg投与群（64.5%）及び IGlar 投与群（68.4%）であっ

た。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar 投与群と比較して IDeg 投与群で数値

的に少なかった（IDeg 投与群：451 件/100 人･年、IGlar 投与群：486 件/100 人･年）。IDeg 又は IGlar との

因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数についても、IGlar 投与群と比

較して IDeg投与群で数値的に少なかった（IDeg 投与群：38 件/100 人･年、IGlar 投与群：52 件/100 人･

年）。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群でも頭痛、下痢及び鼻咽頭炎であった。注射部位反

応を発現した被験者の割合は両群で同様であった（IDeg 投与群：6.6%、IGlar 投与群：5.3%）。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験では、IGlar 投与群で 2 件の死亡〔心筋虚血

（基本語、医師報告：突然死の疑い）、急性心筋梗塞及び肺炎〕が報告され、IDeg 投与群では報告され

なかった。重篤な有害事象は、IDeg 投与群で 15 例（6.6%）23 件、IGlar 投与群で 10 例（4.4%）14 件報

告された。重篤な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar 投与群と比較して IDeg

投与群で数値的に多かった（IDeg 投与群：22 件/100 人･年、IGlar 投与群：13 件/100 人･年）。治験期間

中、重篤な有害事象が特定の時期に多く発現することはなかった。IDeg 投与群において高頻度で認めら

れた重篤な有害事象は胸痛であった〔4 件のうち 1 件は重大な心血管系事象（MACE）〕。計 9 例

（2.0%）（無作為割り付け被験者の割合）が有害事象のため治験を中止した〔IDeg 投与群：5 例

（2.2%）、IGlar 投与群：4 例（1.7%）〕。

インスリン抗体：交叉抗体価は、投与後 26 週で IDeg 投与群では低く維持されており（0.4%B/T）、IGlar

投与群ではわずかに上昇した（2.2%B/T）。



インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量は両群で同様であった〔IDeg 投与

群：59 単位（0.62 単位/kg）、IGlar 投与群：63 単位（0.66 単位/kg）〕。投与後 26 週の平均 1 日投与量

（単位）の比（IDeg/IGlar）は 0.95 であった。

結論：


いインスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者を対象として、メトホルミン単独又はメトホルミンと DPP-4 阻

害薬の併用療法に加え IDeg（200 単位/mL）を 1 日 1 回投与したときの、IGlar を対照とした有効性及び安全

性を検討した。本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。


IDeg は空腹時血糖値を IGlar より低下させる。一方、朝食前血糖値の日ごとの変動は IDeg 及び IGlar で同

様である。

確定低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成する被験者の割合は、IDeg と IGlar で同様であ

る。

低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は少ないが、群間で統計的に有意な差はみとめられて

いない。

1 日インスリン投与量は、IDeg（200 単位/mL）及び IGlar（100 単位/mL）で同様である。

本治験では、IDeg（200 単位/mL）投与後に安全性に問題となる所見はみられていない。有害事象及び標

準的な安全性パラメータにおいて、IDeg と IGlar の間で明らかな差はみられていない。

Page 371 of 2131

2.7.6.47 NN1250-3718

2.7.6.47.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者を対象とした、NN12501及びインスリングラルギン（IGlar）の有効性及び安全性の比較検討

（BEGINTM: EASY PM）



7 ヵ国 89 施設：ブルガリア（4 施設）、カナダ（7 施設）、フランス（8 施設）、ハンガリー（5 施設）、

オランダ（9 施設）、ルーマニア（5 施設）及び米国（51 施設）。この他、17 施設〔フランス（1 施設）、

ハンガリー（1 施設）、オランダ（1 施設）、ルーマニア（1 施設）及び米国（13 施設）〕では承認は得ら

れたものの、被験者は組み入れられなかった。


なし

治験期間：

2010 年 3 月 1 日～2010 年 12 月 1 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量を指標とした血糖コントロールについて、メトホル

ミン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下におけるインスリンデグルデク（IDeg）200 単位/mL の週 3 回投

与（IDeg 3TW）の有効性を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量について、メ

トホルミン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下における IDeg 3TW の IGlar の 1 日 1 回投与（IGlar OD）

に対する非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の上限が 0.4%以下）、また非劣性が確認された場合、優越

性についても評価する（差の 95%信頼区間の上限が 0%未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、メトホルミン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下における IDeg 3TW

の IGlar OD に対する優越性を検証する。

体重のベースラインからの変化量




1 NN1250 は IDegと同義であり、以前は soluble insulin basal analogue（SIBA）と表現されていた。

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有害事象

低血糖




治験方法：

本治験は、経口糖尿病薬により治療中で、より厳格な治療が適する 2 型糖尿病患者（インスリン治療歴な

し）を対象とし、IDeg 3TW〔月曜日、水曜日及び金曜日の夕方（夕食時）に投与〕及び IGlar OD（各国の

用法用量に従って毎日同じ時間に投与）の有効性及び安全性を比較検討した、26 週間、無作為割り付け、

非盲検、多施設共同、多国籍、treat-to-target による並行群間比較試験（検証的試験）であった。

被験者は、適格性を評価するスクリーニング（来院 1）及びその約 1 週間後に行われる無作為割り付け（来

院 2）のために来院した。来院 2 において、被験者はメトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）を除

き、これまで使用していた経口糖尿病薬の投与を中止した。

メトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）以外の経口糖尿病薬の投与中止後、被験者は IDeg 3TW 投

与群又は IGlar OD 投与群のいずれかに無作為割り付けされ、メトホルミン（±DPP-4 阻害薬）による治療

を継続することとした。IDeg 3TW 投与群及び IGlar OD 投与群への無作為割り付け比率は 1:1 であった。メ

トホルミン及び DPP-4 阻害薬は、治験開始前と同じ種類、同じ 1 日投与量で継続するように指示された。

すべての被験者において、投与量調整はインスリン投与量調節ガイドラインに従って行われた。投与期間

は 26 週間であり、毎週来院又は電話コンタクトを実施し、空腹時血糖値の目標値（5 mmol/L 未満）に到達

するように投与量調節を行った。事後調査来院（来院 29）が、すべての被験者に対して投与終了後 1 週間

以上あけて実施された。事後調査来院は、治験期間中に治験を中止した被験者に対しても行われた。



治験完了を見積もった。これらの目標は満たされた。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg 3TW IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 677 Screening Failures 210 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 233 (100.0) 234 (100.0) 467 (100.0) Exposed 233 (100.0) 234 (100.0) 467 (100.0) Withdrawn at/after Randomisation 25 ( 10.7) 25 ( 10.7) 50 ( 10.7) Adverse Event 4 ( 1.7) 1 ( 0.4) 5 ( 1.1) Ineffective Therapy 0 ( 0.0) 1 ( 0.4) 1 ( 0.2) Non-Compliance With Protocol 7 ( 3.0) 9 ( 3.8) 16 ( 3.4) Withdrawal Criteria 2 ( 0.9) 2 ( 0.9) 4 ( 0.9) Other 12 ( 5.2) 12 ( 5.1) 24 ( 5.1) Completed 208 ( 89.3) 209 ( 89.3) 417 ( 89.3)

Full Analysis Set 233 (100.0) 234 (100.0) 467 (100.0) PP Analysis Set 222 ( 95.3) 216 ( 92.3) 438 ( 93.8) Safety Analysis Set 233 (100.0) 234 (100.0) 467 (100.0) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects; %: Proportion of randomised subjects


年齢 18 歳以上の男女、糖尿病罹病期間 6 ヵ月以上、HbA1c 7.0%以上 10.0%以下、BMI（kg/m2）45.0 以下

で、来院 1 前 3 ヵ月以上、投与条件を変更することなく、メトホルミン単独療法もしくはメトホルミンとイ

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ンスリン分泌促進薬（SU 薬又はグリニド薬）、DPP-4 阻害薬（最高用量の 2 分の１以上）、α-グルコシダ

ーゼ阻害薬（アカルボース）（最高用量の 2 分の１以上）との併用療法を実施中のインスリン治療歴のな

い 2 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入れられた。







IDeg〔200 単位/mL、3 mL PDS290（プレフィルドペン）〕は週 3 回、夕食時（月曜日、水曜日及び金曜

日）に投与された。IDeg は大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与された。IDeg の投与

量は、治験責任医師により SMPG 値及びインスリン投与量調節ガイドラインに従って毎週調節された。最

大投与量は設定されなかった。

ロット番号：XL70031、YL70001 及び YP50490

投与期間：



IGlar（Lantus、100 単位/mL、3 mL SoloStarTM）は各国の用法用量に従って毎日同じ時間に 1 日 1 回投与さ

れた。IGlar は大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与された。IGlar の投与量は、治験責

任医師により SMPG 値及びインスリン投与量調節ガイドラインに従って毎週調節された。最大投与量は設

定されなかった。

ロット番号：40C368、40C442、40C700、40C712 及び 40C715

メトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）は、治験開始前と同様に継続することとした。メトホル

ミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）の投与量及び投与回数は安全性に問題がない限り治験期間を通し

て変更しないこととした。メトホルミン及び DPP-4 阻害薬は治験薬とはみなされず、ノボノルディスクよ

り提供されなかった。



HbA1c

空腹時血糖値

SMPG

投与量調節に用いられる空腹時血糖値（SMPG）


PRO 質問票

体重


有害事象

低血糖


身体所見



心電図

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統計手法：

解析対象集団


















ととした。また、非劣性が検証された場合、被験薬の対照薬に対する優越性を検討することとした。両側

95%信頼区間の上限が 0%未満のとき、優越性が検証されることとした。





関する優越性の検証ができることとした。



HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満又は 6.5%以下）及び低血糖を発現しなかっ

た HbA1cに対するレスポンダーに関するエンドポイントは、それぞれ主要解析と同様の固定効果と共変

量を含むロジスティック回帰モデルを用いて行った。


た。








た。

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26 週間投与後の平均朝食前血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。










した。











と定義した。確定低血糖及び重大な低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下



て含めた。確定夜間低血糖及び重大な夜間低血糖はそれぞれ解析を実施した。

安全性に関する臨床検査項目、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真、バイタルサイン及びインスリ

ン投与量は記述統計量を用いて評価した。

被験者背景：

被験者は、群間でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。被験者は 2 型糖尿病の男女であり、平

均年齢は 57.4 歳、平均糖尿病罹病期間 8.8 年、平均 HbA1cは 8.3%、平均 BMI（kg/m2）は 32.1 であった。被

験者の大部分（～90%）が白人であり、12.4％がヒスパニック／ラテン系の民族であった。被験者のうち約

47%が北米（米国：39.8%、カナダ：7.5%）から組み入れられ、残りの 53%が 5 つのヨーロッパの国から組

み入れられた。男性被験者が（57.2％）が女性被験者よりもやや多かった。約 23%の被験者が 65 歳超であ

った。多くの被験者（60.8%）がメトホルミン±インスリン分泌促進薬±α-グルコシダーゼ阻害薬を使用

しており、16.1%の被験者がさらに DPP-4 阻害薬を使用していた。64.9%の被験者が、組み入れ時に 2 つの

経口糖尿病薬を使用しており、最も一般的だったのはメトホルミンと SU 薬の併用であった。また、最も利

用された SU 薬は、グリメピリド（21.2%）、グリクラジド（14.8%）及びグリベンクラミド（13.1%）であ

った。——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg 3TW IGlar OD Total———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 233 234 467

Age (years) N 233 234 467 Mean (SD) 57.3 (9.6) 57.5 (10.7) 57.4 (10.2) Median 57.4 58.2 57.7 Min ; Max 23.0 ; 80.9 29.0 ; 85.5 23.0 ; 85.5

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Age Group (N (%)) Adults (18-65 yrs) 180 ( 77.3) 181 ( 77.4) 361 ( 77.3) Adults >65 years 53 ( 22.7) 53 ( 22.6) 106 ( 22.7) Body Weight (kg) N 233 234 467 Mean (SD) 92.3 (18.3) 91.4 (18.7) 91.8 (18.5) Median 91.0 89.5 90.0 Min ; Max 44.0 ; 138.2 50.8 ; 150.0 44.0; 150.0

BMI (kg/m^2) N 233 234 467 Mean (SD) 32.3 (5.1) 31.9 (5.5) 32.1 (5.3) Median 31.7 31.5 31.6 Min ; Max 18.7 ; 44.9 19.7 ; 45.2 18.7 ; 45.2

Duration of Diabetes (years) N 233 234 467 Mean (SD) 8.4 (6.2) 9.2 (6.0) 8.8 (6.1) Median 7.1 7.9 7.7 Min ; Max 0.5 ; 49.7 0.6 ; 34.7 0.5 ; 49.7 HbA1c (%) N 233 234 467 Mean (SD) 8.3 (0.8) 8.3 (0.8) 8.3 (0.8) Median 8.1 8.4 8.2 Min ; Max 6.9 ; 10.5 6.6 ; 10.3 6.6 ; 10.5 FPG (mmol/L) N 229 230 459 Mean (SD) 9.9 (2.2) 9.9 (2.4) 9.9 (2.3) Median 9.5 9.8 9.7 Min ; Max 3.9 ; 18.5 4.6 ; 17.4 3.9 ; 18.5 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body mass index; FPG = Fasting plasma glucose; N = Number of subjects; SD = Standard deviation


メトホルミン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下で IDeg 3TW 及び IGlar OD による 26 週間の治療により、

以下の結果が得られた。


HbA1c：HbA1cを指標とした長期血糖コントロールはいずれの投与群でも改善したが、IGlar OD に対する

非劣性は検証されなかった。群差（IDeg 3TW－IGlar OD）の推定値は 0.26%（95%信頼区間[0.11; 0.41]）

であった。HbA1cの平均変化量（推定値）は、IDeg 3TW 投与群で−1.09%、IGlar OD 投与群で−1.35%であ

った。投与後 26 週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDeg 3TW 投与群で 7.2（0.9）%、IGlar OD 投与

群で 7.0（0.9）%であった。プライマリーエンドポイントに対する仮説が検証されなかったため、階層的

検定手順は終了した。



体重：以下の安全性の結果及び結論の項を参照のこと。


HbA1cに対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 3TW 投与群で 45.9%、

IGlar OD 投与群では 54.3%であった。この目標達成に関するオッズ（推定値）は、IGlar OD 投与群と比

較して IDeg 3TW 投与群で 38%低かった〔オッズ比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.62（95%信頼区

間 [0.42; 0.92]）〕。

確定低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー：確定低血糖の発現がなく HbA1c 7.0%未満を

達成した被験者（投与期間が 12 週間以上）の割合は、IDeg 3TW 投与群で 33.2%、IGlar OD 投与群では

45.7%であった。この目標に対するオッズ（推定値）は、IGlar OD 投与群と比較して IDeg 3TW 投与群で

51%低かった〔オッズ比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.49（95%信頼区間 [0.32; 0.74]）〕。

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重大な低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー：重大な低血糖の発現がなく HbA1c 7.0%未

満を達成した被験者（投与期間が 12 週間以上）の割合は、IDeg 3TW 投与群で 46.6%、IGlar OD 投与群

では 57.5%であった。この目標達成に関するオッズ（推定値）は、IGlar OD 投与群と比較して IDeg 3TW

投与群で 46%低かった〔オッズ比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.54（95%信頼区間

[0.36; 0.81]）〕。

空腹時血糖値：治験期間中、空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は低下し、IDeg 3TW 投与群で 6.7（2.3）

mmol/L、IGlar OD 投与群で 6.2（2.1）mmol/L まで低下した。空腹時血糖値の低下量は、IGlar OD 投与群

と比較して IDeg 3TW 投与群で小さかった。空腹時血糖値の平均変化量（推定値）は、IDeg 3TW 投与群

で3.18 mmol/L 及び IGlar OD 投与群で3.68 mmol/L であり、群差（IDeg 3TWIGlar OD）の推定値は、

0.50 mmol/L（95%信頼区間[0.10; 0.90]）であった。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：血糖値は、治験期間中両投与群で低下した。9 点測定血糖値プロフ

ァイルの平均血糖値（推定値）は、IGlar OD 投与群（7.49 mmol/L）と比較して IDeg 3TW 投与群（7.92

mmol/L）で高かった〔群差（IDeg 3TWIGlar OD）の推定値：0.43 mmol/L（95%信頼区間[0.12;

0.74]）〕。この違いは主に夜間及び早朝の違いによるものであった。血糖値の変動（mmol/L）につい

て、投与群間で統計的な有意差は認められなかった〔変動の比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.94

（95%信頼区間 [0.85; 1.05]）〕。食後血糖増加量（すべての食事時）は、IDeg 3TW 投与群及び IGlar OD

投与群の間で統計的有意差は認められなかった〔群差の推定値：−0.19 mmol/L（95%信頼区間 [−0.53;

0.16]）〕。夜間血糖値の変化量について、夜間全体〔群差の推定値：−0.13 mmol/L（95%信頼区間

[−0.66; 0.41]）〕及び就寝時から 4:00 では統計的な有意差はみられなかった。4:00 から朝食前の期間では

IGlar OD 投与群と比較して IDeg 3TW 投与群で血糖値のより大きな低下がみられた〔群差の推定値：

−0.35 mmol/L（95%信頼区間 [−0.67; −0.04]）〕。

1 点朝食前血糖値プロファイル（SMPG）：朝食前血糖値（SMPG）の日ごとの変動（CV%）の推定値は

IDeg 3TW 投与群で 21.55%、IGlar OD 投与群で 15.89%であった。比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値は、

1.36（95%信頼区間 [1.23; 1.48]）であり、朝食前血糖値の日ごとの変動は IGlar OD 投与群と比較して

IDeg 3TW 投与群で高かった。

PRO：PRO の結果（1100 のスケールで評価）は、両投与群間で概ね同様であった。DiabMedSat に関し

て、IDeg 3TW 投与群での「overall score」の改善は、IGlar OD 投与群と比較してより小さく〔群差の推定

値：−2.5（95%信頼区間 [−4.7; −0.2]）〕、サブカテゴリの「symptoms」は IGlar OD 投与群と比較して

IDeg 3TW 投与群でより悪化していた〔群差の推定値：−4.7（95%信頼区間 [−7.6; −1.9]）〕。TRIMD に

おいて、2 つのサブカテゴリ（「compliance」及び「diabetes management」）で統計的な有意差が認めら

れ、「compliance」では IGlar OD 投与群と比較して IDeg 3TW 投与群で改善の程度がより大きく〔群差の

推定値：3.5（95%信頼区間 [0.7; 6.3]）〕、「diabetes management」では IGlar OD 投与群と比較して IDeg

3TW 投与群で改善の程度がより小さかった〔群差の推定値：−4.9（95%信頼区間 [−8.4; −1.3]）〕。この

他の PRO の評価項目（「overall score」及びサブカテゴリ）に統計的に有意な差は認められなかった。


IDeg 3TW 及び IGlar OD による 26 週間の治療により、以下の結果が得られた。

体重：体重は、治験実施計画書において検証的セカンダリーエンドポイントと定義された。HbA1cについ

て IDeg 3TW の IGlar OD に対する非劣性が検証されなかったことから（95%信頼区間の上限が 0.4%

超）、階層的検定手順は終了した。治験期間中、体重は両群とも同様なレベル〔平均値（SD）は、IDeg

3TW 投与群：93.1（18.8）kg、IGlar OD 投与群で 91.9（19.0）kg〕まで増加した。体重の平均の増加量

は、IDeg 3TW 投与群で 0.8 kg、IGlar OD 投与群で 0.5 kg であった。群差（IDeg 3TW－IGlar OD）の推定

値は 0.27 kg（95%信頼区間 [−0.42; 0.96]）であった。

低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar OD 投与群（100 件/100 人･年）

と比較して IDeg 3TW 投与群（158 件/100 人･年）で多かった。確定低血糖の単位時間あたりの発現件数

の比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値は 1.58（95%信頼区間 [1.03; 2.43]）であった。確定夜間低血糖の発

現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 3TW 投与群（24 件/100 人･年）及び IGlar OD 投与群（23

件/100 人･年）で同様であった〔単位時間あたりの発現件数の比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.60

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（95%信頼区間 [0.21; 1.69]）。重大な低血糖は、IDeg 3TW 投与群で 1 例 1 件報告された。重大な夜間低

血糖を発現した被験者はいなかった。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は、IDeg 3TW 投与群で 59.7%及び IGlar OD 投与群で 50.9%

であった。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar OD 投与群（279 件/100 人･年）

と比較して IDeg 3TW 投与群（404 件/100 人･年）で数値的に多かった。一方、重度の有害事象の発現件

数は、IDeg 3TW 投与群（13 件/100 人･年）及び IGlar OD 投与群（12 件/100 人･年）で同様であった。多

くの有害事象は、両投与群ともに軽度であった。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群でも、下

痢、頭痛及び鼻咽頭炎であった。治験薬との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害

事象の発現件数は、IGlar OD 投与群（22 件/100 人･年）と比較して IDeg 3TW 投与群（70 件/100 人･年）

で数値的に多かった。高頻度で認められた事象は、注射部位血腫及び注射部位疼痛であった。注射部位

反応を発現した被験者の割合は、IDeg 3TW 投与群で 6.4%及び IGlar OD 投与群で 3.0%であった。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において死亡は報告されなかった。IDeg

3TW 投与群で 13 例（5.6%）及び IGlar OD 投与群で 12 例（5.1%）に重篤な有害事象が報告された。重篤

な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IDeg 3TW 投与群（13 件/100 人･年）及び IGlar

OD 投与群（15 件/100 人･年）で同様であった。IGlar OD 投与群で 2 例に報告された丹毒を除いて、2 例

以上の被験者で報告された重篤な有害事象はなかった。1 件の重篤な有害事象（低血糖症）が治験薬

（IDeg 3TW）との因果関係が「あり」と判定された。計 5 例〔IDeg 3TW 投与群：4 例（1.7%）及び

IGlar OD 投与群：1 例（0.4%）〕が有害事象のため治験を中止した。

バイタルサイン、心電図、眼底検査／眼底写真、身体所見及び臨床検査：ベースラインから投与終了時

にかけて、概ね臨床的に問題となる違いは認められなかった。バイタルサイン、心電図、眼底検査／眼

底写真、身体所見及び臨床検査について、投与群間に臨床的に問題となる違いはみられなかった。

インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量（算出値）は、IGlar OD 投与群〔56

単位（0.59 単位/kg）〕と比較して IDeg 3TW 投与群〔51 単位（0.54 単位/kg）〕で数値的に少なかった。

平均 1 日投与量（算出値、単位）の比（IDeg 3TW/IGlar OD）は、0.92 であった。投与日の平均実投与量

は、IDeg 3TW 投与群で 119 単位（1.25 単位/kg）及び IGlar OD 投与群で 56 単位（0.59 単位/kg）であっ

た。

結論：

本治験（26 週間投与、実薬対照、無作為割り付けによる検証的試験）では、2 型糖尿病患者を対象として、

IDeg の週 3 回夕方投与及び IGlar の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を比較検討した。本治験の結果から得

られた結論は以下のとおりである。

HbA1cを指標とした血糖コントロールはいずれの投与群でも約 1%改善するが、IDeg 3TW の IGlar OD に

対する非劣性は検証されていない。

IDeg 3TW で治療される被験者において、IGlar OD により治療される被験者と比較して、より多くの低血

糖を発現する。確定夜間低血糖の単位時間あたりの発現件数は、IDeg 3TW 投与群及び IGlar OD 投与群間

で統計的な有意差は認められていない。

IDeg 3TW による治療で安全性について問題となる所見はみられていない。IDeg 3TW 投与群で有害事象

の単位時間あたりの発現件数が多いものの、臨床的に特徴のある発現パターンはみられていない。本治

験において、IDeg 3TW 投与群及び IGlar OD 投与群間で、その他の安全性パラメータ及び体重に明らかな

違いは認められていない。

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2.7.6.48 NN1250-3724

2.7.6.48.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者を対象とした、NN12501及びインスリングラルギン（IGlar）の有効性及び安全性の比較検討

（BEGINTM: EASY AM）



7 ヵ国 94 施設：カナダ（14 施設）、チェコ共和国（5 施設）、イスラエル（4 施設）、スロバキア（5 施

設）、南アフリカ（3 施設）、英国（8 施設）及び米国（54 施設）この他、9 施設〔英国（1 施設）及び米

国（8 施設）〕では承認は得られたものの、被験者は組み入れられなかった。


なし

治験期間：

2010 年 2 月 25 日～2010 年 11 月 18 日


第 3a 相

目的：

主要目的：


ミン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下におけるインスリンデグルデク（IDeg）の週 3 回投与（IDeg

3TW）の有効性を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量について、メトホルミ

ン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下における IDeg 3TW の IGlar の 1 日 1 回投与（IGlar OD）に対する

非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の上限が 0.4%以下）、また非劣性が確認された場合、優越性につい

ても評価する（差の 95%信頼区間の上限が 0%未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、メトホルミン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下における IDeg 3TW

の IGlar OD に対する優越性を検証する。

体重のベースラインからの変化量





1 NN1250 は IDegと同義であり、以前は soluble insulin basal analogue（SIBA）と表現されていた。

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有害事象

低血糖




治験方法：

本治験は、経口糖尿病薬により治療中で、より厳格な治療が適する 2 型糖尿病患者（インスリン治療歴な

し）を対象とし、IDeg 3TW〔朝（起床時から最初の食事の前）に投与〕及び IGlar OD（各国の用法用量に

従って毎日同じ時間に投与）の有効性及び安全性を比較検討した、26 週間、無作為割り付け、非盲検、多

施設共同、多国籍、treat-to-target による並行群間比較試験（検証的試験）であった。

被験者は、適格性を評価するスクリーニング（来院 1）及びその約 1 週間後に行われる無作為割り付け（来

院 2）のために来院した。来院 2 において、被験者はメトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）を除

き、これまで使用していた経口糖尿病薬の投与を中止した。

メトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）以外の経口糖尿病薬の投与中止後、被験者は IDeg 3TW 投

与群又は IGlar OD 投与群のいずれかに無作為割り付けされ、メトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場

合）による治療を継続することとした。IDeg 3TW 投与群及び IGlar OD 投与群への無作為割り付け比率は

1:1 であった。メトホルミン及び DPP-4 阻害薬は、治験開始前と同じ種類、同じ 1 日投与量で継続するよう

に指示された。

すべての被験者において、投与量調整はインスリン投与量調節ガイドラインに従って行われた。投与期間

は 26 週間であり、毎週来院又は電話コンタクトを実施し、空腹時血糖値の目標値（5 mmol/L 未満）に到達

するように投与量調節を行った。事後調査来院（来院 29）が、すべての被験者に対して投与終了後 1 週間

以上あけて実施された。事後調査来院は、治験期間中に治験を中止した被験者に対しても行われた。



治験完了を見積もった。これらの目標は満たされた。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg 3TW IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 705 Screening Failures 245 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 230 (100.0) 230 (100.0) 460 (100.0) Exposed 227 ( 98.7) 229 ( 99.6) 456 ( 99.1) Withdrawn at/after Randomisation 38 ( 16.5) 24 ( 10.4) 62 ( 13.5) Ineffective Therapy 3 ( 1.3) 2 ( 0.9) 5 ( 1.1) Non-Compliance With Protocol 5 ( 2.2) 1 ( 0.4) 6 ( 1.3) Withdrawal Criteria 12 ( 5.2) 6 ( 2.6) 18 ( 3.9) Other 18 ( 7.8) 15 ( 6.5) 33 ( 7.2) Completed 192 ( 83.5) 206 ( 89.6) 398 ( 86.5) Full Analysis Set 229 ( 99.6) 230 (100.0) 459 ( 99.8) PP Analysis Set 201 ( 87.4) 211 ( 91.7) 412 ( 89.6) Safety Analysis Set 227 ( 98.7) 229 ( 99.6) 456 ( 99.1) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects%: Proportion of randomised subjects



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ホルミン単独療法もしくはメトホルミンとインスリン分泌促進薬（SU 薬又はグリニド薬）、DPP-4 阻害

薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）との併用療法を実施中のインスリン治療歴のない 2 型糖尿


来院 1 前 3 ヵ月以内にチアゾリジン薬、エキセナチド又はリラグルチドの投与を受けた被験者、代謝に大き

く影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、本治験に参加したことのある被験者、

治験薬あるいは関連製剤に対してアレルギーを有する又はその疑いのある被験者、治験責任医師が本治験

の結果に影響を及ぼす可能性があると判断した、臨床的に問題となる疾患又は障害（2 型糖尿病に伴う疾患

を除く）を有する被験者は本治験から除外された。


IDeg〔200 単位/mL、3 mL PDS290（プレフィルドペン）〕は週 3 回、1 日の最初の食事前（月曜日、水曜日

及び金曜日）に投与された。IDeg は大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与された。

IDeg の投与量は、治験責任医師により SMPG 値及びインスリン投与量調節ガイドラインに従って毎週調節

された。最大投与量は設定されなかった。

ロット番号：XL70031、YL70001 及び YP50490

投与期間：



IGlar（Lantus、100 単位/mL、3 mL SoloStarTM）は各国の用法用量に従って毎日同じ時間に 1 日 1 回投与さ

れた。IGlar は大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与された。IGlar の投与量は、治験責

任医師により SMPG 値及びインスリン投与量調節ガイドラインに従って毎週調節された。最大投与量は設

定されなかった。

ロット番号：40C408、40C442、40C531 及び 40C712

メトホルミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）は、治験開始前と同様に継続することとした。メトホル

ミン及び DPP-4 阻害薬（該当する場合）の投与量及び投与回数は安全性に問題がない限り治験期間を通し

て変更しないこととした。メトホルミン及び DPP-4 阻害薬は治験薬とはみなされず、ノボノルディスクよ

り提供されなかった。



HbA1c

空腹時血糖値

SMPG



PRO 質問票

体重


有害事象

低血糖


身体所見



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心電図


統計手法：

解析対象集団
















域（アフリカ、ヨーロッパ及び北米）を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量とした分散分

析を用いて解析した。HbA1cの変化量（平均）の群差（IDeg 3TW－IGlar OD）の両側 95%信頼区間の上限が

0.4%以下のとき、非劣性が検証されることとした。さらに、両側 95%信頼区間の上限が 0%未満のとき、優

越性が検証されることとした。


プライマリーエンドポイントについて非劣性が検証された場合、体重について、IDeg 3TW の IGlar OD に対

する優越性を検討することとした。Overall Type I error を制御するため、階層的検定手順を用いた。すなわ

ち、先に検定されたすべての仮説が棄却されたときのみ、このエンドポイントに関する優越性の検証がで

きることとした。



HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満又は 6.5%以下）及び低血糖を発現しなかっ

た HbA1cに対するレスポンダーに関するエンドポイントは、それぞれ主要解析と同様の固定効果と共変

量を含むロジスティック回帰モデルを用いて行った。


た。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：9 点測定血糖値（SMPG）データを、混合効果モデルにあてはめ

た。モデルには、投与群、時間、投与群と時間の交互作用、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び

地域を固定効果、年齢及び対応するベースラインを共変量、被験者を変量効果として含めた。モデルか

ら、投与群ごとの平均プロファイル及び投与群間の差を推定し、探索した。投与後 26 週における 9 点測

定血糖値の平均血糖値、対数変換した 9 点測定血糖値の変動、食後血糖増加量及び夜間血糖値に関する

エンドポイントは、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析した。

投与量調節に用いられる血糖自己測定値（SMPG）：26 週間投与後の平均朝食前血糖値は、主要解析と

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同様の分散分析を用いて解析した。無作為割り付けされた日から初めて投与量調節の目標を達成した日

までの期間は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量とし

て含む Cox の比例ハザードモデルを用いて解析した。対数変換された 26 週間投与後の朝食前血糖値

（SMPG）は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験

者を変量効果として含めた線形混合モデルを用いて繰り返しデータとして解析した。このモデルでは、

互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対し、投与群ごとに異なる分散を仮定した。各投与群におけ

る被験者内変動（CV%）は、対応する残差分散を用いて算出した。


した。











と定義した。確定低血糖及び夜間低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下



て含めた。確定低血糖及び夜間低血糖はそれぞれ解析を実施した。

安全性に関する臨床検査項目、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真、バイタルサイン及びインスリ

ン投与量は記述統計量を用いて評価した。

被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、群間でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。被験者は 2 型

糖尿病の男女であり、平均年齢は 58.1 歳、平均糖尿病罹病期間 8.8 年、平均 HbA1cは 8.2%であった。体重

はわずかに IGlar OD 投与群（95.7 kg）と比較して IDeg 3TW 投与群（90.8 kg）で低かったが、BMI

（kg/m2）は同様であった（IDeg 3TW 投与群：31.9、IGlar OD 投与群：33.0）。いずれの投与群においても

約 25%の被験者が 65 歳超であった。被験者の大部分（～85%）が白人であった。組み入れられた被験者は

男性（56.9％）が女性よりもやや多かった。治験開始前の糖尿病治療は両投与群で同様であった。多くの被

験者（～50%）がメトホルミン±インスリン分泌促進薬±α-グルコシダーゼ阻害薬を使用していた。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDeg 3TW IGlar OD Total ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 229 230 459 Age (years) N 229 230 459 Mean (SD) 58.4 (9.9) 57.9 (9.7) 58.1 (9.8) Median 58.2 58.0 58.0 Min ; Max 30.9 ; 81.0 24.1 ; 80.1 24.1 ; 81.0 Age Group (N (%)) Adults (18-65 years) 169 ( 73.8) 176 ( 76.5) 345 ( 75.2) Adults (>65 years) 60 ( 26.2) 54 ( 23.5) 114 ( 24.8) Body Weight (kg) N 229 230 459 Mean (SD) 90.8 (18.6) 95.7 (19.0) 93.3 (18.9) Median 88.9 94.8 91.7 Min ; Max 49.0 ; 150.1 52.0 ; 146.1 49.0 ; 150.1

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BMI (kg/m^2) N 229 230 459 Mean (SD) 31.9 (5.1) 33.0 (5.4) 32.4 (5.3) Median 31.3 32.7 32.0 Min ; Max 20.7 ; 45.2 20.0 ; 45.5 20.0 ; 45.5 Duration of Diabetes (years) N 229 230 459 Mean (SD) 9.2 (6.4) 8.5 (5.7) 8.8 (6.1) Median 7.7 7.5 7.7 Min ; Max 0.5 ; 39.7 0.6 ; 29.8 0.5 ; 39.7 HbA1c (%) N 229 230 459 Mean (SD) 8.2 (0.8) 8.3 (0.9) 8.2 (0.8) Median 8.1 8.1 8.1 Min ; Max 6.8 ; 10.2 6.6 ; 10.4 6.6 ; 10.4 FPG (mmol/L) N 229 229 458 Mean (SD) 9.3 (2.4) 9.6 (2.4) 9.5 (2.4) Median 9.0 9.3 9.2 Min ; Max 2.8 ; 15.3 2.7 ; 18.7 2.7 ; 18.7 —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation


メトホルミン併用、DPP-4 阻害薬併用／非併用下で IDeg 3TW 及び IGlar OD による 26 週間の治療により、

以下の結果が得られた。


HbA1c：HbA1cを指標とした長期血糖コントロールはいずれの投与群でも改善したが、IGlar OD に対する

非劣性は検証されなかった。群差（IDeg 3TW－IGlar OD）の推定値は 0.34%（95%信頼区間[0.18; 0.51]）

であった。HbA1cの平均変化量（推定値）は、IDeg 3TW 投与群で0.93%、IGlar OD 投与群で1.28%であ

った。投与後 26 週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDeg 3TW 投与群で 7.2（1.0）%、IGlar OD 投与

群で 6.9（1.0）%であった。プライマリーエンドポイントに対する仮説が検証されなかったため、階層的

検定手順は終了した。





HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDeg 3TW 投与

群で 48.0%、IGlar OD 投与群では 58.3%であった。この目標達成に関するオッズ（推定値）は、IGlar OD

投与群と比較して IDeg 3TW 投与群で 39%低かった〔オッズ比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.61

（95%信頼区間 [0.41; 0.92]）〕。


7.0%未満を達成した被験者（投与期間が 12 週間以上）の割合は、IDeg 3TW 投与群で 41.7%、IGlar OD

投与群では 44.9%であった。この目標に対するオッズ（推定値）は、両投与群で同様であった〔オッズ

比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.87（95%信頼区間 [0.58; 1.32]）〕。

重大な低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：重大な低血糖の発現がなく

HbA1c 7.0%未満を達成した被験者（投与期間が 12 週間以上）の割合は、IDeg 3TW 投与群で 53.4%、

IGlar OD 投与群では 61.7%であった。投与群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDeg

3TW/IGlar OD）の推定値：0.66（95%信頼区間 [0.43; 1.01]）〕。しかしながら、この目標に対するオッズ

（推定値）は、IGlar OD 投与群と比較して IDeg 3TW 投与群で数値的に 34%低かった。

空腹時血糖値：治験期間中、空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は低下し、IDeg 3TW 投与群で 6.8（2.8）

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mmol/L、IGlar OD 投与群で 6.2（2.0）mmol/L まで低下した。空腹時血糖値の低下量は、IGlar OD 投与群

と比較して IDeg 3TW 投与群で小さかった。空腹時血糖値の平均変化量（推定値）は、IDeg 3TW 投与群

で2.64 mmol/L 及び IGlar OD 投与群で3.35 mmol/L であり、群差（IDeg 3TWIGlar OD）の推定値は、

0.72 mmol/L（95%信頼区間[0.29; 1.14]）であった。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：血糖値は、治験期間中両投与群で低下した。9 点測定血糖値プロフ

ァイルの平均血糖値（推定値）は、IGlar OD 投与群（7.80 mmol/L）と比較して IDeg 3TW 投与群（8.30

mmol/L）で高かった〔群差（IDeg 3TWIGlar OD）の推定値：0.50 mmol/L（95%信頼区間[0.16;

0.83]）〕。この違いは主に夜間及び早朝の違いによるものであった。血糖値の変動（mmol/L）につい

て、投与群間で統計的な有意差は認められなかった〔変動の比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：0.93

（95%信頼区間 [0.84; 1.04]）〕。投与後 26 週の食後血糖増加量（すべての食事時）は、IGlar OD 投与群

と比較して IDeg 3TW 投与群で小さかった。平均食後血糖増加量は、IDeg 3TW 投与群で 2.1 mmol/L 及び

IGlar OD 投与群で 2.4 mmol/L であり、群差（IDeg 3TWIGlar OD）の推定値は、0.35 mmol/L（95%信頼

区間[0.66; 0.04]）であった。夜間血糖値の変化量について、就寝時から朝食前、就寝時から 4:00 及び

4:00 から朝食前のいずれにおいても、両群間で統計的な有意差は認められなかった。

1 点血糖値プロファイル（SMPG）：朝食前血糖値（SMPG）の日ごとの変動（CV%）の推定値は IDeg

3TW 投与群で 23.06%、IGlar OD 投与群で 16.25%であった。比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値は、1.42

（95%信頼区間 [1.28; 1.55]）であり、朝食前血糖値の日ごとの変動は IGlar OD 投与群と比較して IDeg

3TW 投与群で高かった。

PRO：PRO の結果（1100 のスケールで評価）は、両投与群間で概ね同様であった。DiabMedSat に関し

て、両群で「overall score」にわずかな改善がみられたが、「overall score」及び DiabMedSat のサブカテ

ゴリのいずれにも IDeg 3TW 投与群及び IGlar OD 投与群間で統計的な有意差は認められなかった。

TRIMD において、「total score」及び 2 つのサブカテゴリ（「compliance」及び「diabetes

management」）で、IGlar OD 投与群と比較して IDeg 3TW 投与群で改善の程度が小さく、統計的に有意

であった。群差（IDeg 3TWIGlar OD）の推定値は、「total score」で2.7（95%信頼区間 [4.8; 0.5]）、

「compliance」で2.7（95%信頼区間 [5.2; 0.1]）及び「diabetes management」で5.2（95%信頼区間

[8.8; 1.5]）であった。この他の PRO の評価項目に統計的に有意な差は認められなかった。


IDeg 3TW 及び IGlar OD による 26 週間の治療により、以下の結果が得られた。

体重：体重は、治験実施計画書において検証的セカンダリーエンドポイントと定義された。HbA1cについ

て IDeg 3TW の IGlar OD に対する非劣性が検証されなかったことから（95%信頼区間の上限が 0.4%

超）、階層的検定手順は終了した。ベースラインの体重の平均値（SD）は、IDeg 3TW 投与群で 91.1

（18.8）kg、IGlar OD 投与群で 95.9（18.9）kg であった。26 週間後、両投与群で体重は増加し、平均値

（SD）は、IDeg 3TW 投与群で 91.7（18.4）kg、IGlar OD 投与群で 96.8（18.9）kg であった。体重の変化

量（推定値）は、IDeg 3TW 投与群で 0.77 kg、IGlar OD 投与群で 1.18 kg であり、群差（IDeg 3TW－IGlar

OD）の推定値は0.41 kg（95%信頼区間 [1.08; 0.26]）であった。

低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 3TW 投与群で 134 件/100 人･年

及び IGlar OD 投与群で 119 件/100 人･年であった。確定低血糖の単位時間あたりの発現件数の比（IDeg

3TW/IGlar OD）の推定値は 1.04（95%信頼区間 [0.69; 1.55]）であった。確定夜間低血糖の発現件数（100

人･年あたりの発現件数）は、IGlar OD 投与群（18 件/100 人･年）と比較して IDeg 3TW 投与群（38 件

/100 人･年）で多かった〔単位時間あたりの発現件数の比（IDeg 3TW/IGlar OD）の推定値：2.12（95%信

頼区間 [1.08; 4.16]）。重大な低血糖は、いずれの投与群においても 1 例で 1 件報告された。重大な夜間

低血糖は、IDeg 3TW 投与群で、1 例 1 件報告された。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IDeg 3TW 投与群（61.7%）及び IGlar OD 投与群

（65.9%）で同様であった。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IDeg 3TW 投与群

（488 件/100 人･年）及び IGlar OD 投与群（513 件/100 人･年）で同様であった。また、重度の有害事象の

発現件数も、IDeg 3TW 投与群（28 件/100 人･年）及び IGlar OD 投与群（27 件/100 人･年）で同様であっ

た。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群でも頭痛、下痢及び鼻咽頭炎であった。IDeg 3TW 又は

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IGlar OD との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数は、IDeg 3TW 投

与群（81 件/100 人･年）及び IGlar OD 投与群（76 件/100 人･年）で同様であった。高頻度で認められた有

害事象は、注射部位血腫、注射部位反応及び頭痛であった。注射部位反応を発現した被験者の割合は

IDeg 3TW 投与群（11.9%）及び IGlar OD 投与群（13.1%）で同様であった。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において死亡は報告されなかった。IDeg

3TW 投与群で 11 例（4.8%）及び IGlar OD 投与群で 4 例（1.7%）に重篤な有害事象が報告された。重篤

な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IDeg 3TW 投与群で 12 件/100 人･年及び IGlar

OD 投与群で 5 件/100 人･年であった。IDeg 3TW 投与群で 2 例に報告された不安定狭心症を除いて、2 例

以上の被験者で報告された重篤な有害事象（基本語）はなかった。1 件の重篤な有害事象（低血糖症）が

治験薬（IDeg 3TW）との因果関係が「あり」と判定された。治験を中止するに至った有害事象は報告さ

れなかった。

バイタルサイン、心電図、眼底検査／眼底写真、身体所見及び臨床検査：ベースラインから投与終了時

にかけて、概ね臨床的に問題となる違いは認められなかった。バイタルサイン、心電図、眼底検査／眼

底写真、身体所見及び臨床検査について、投与群間に臨床的に問題となる違いはみられなかった。

インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量（算出値）は、IGlar OD 投与群〔62

単位（0.63 単位/kg）〕と比較して IDeg 3TW 投与群〔50 単位（0.53 単位/kg）〕で数値的に少なかった。

平均 1 日投与量（算出値、単位）の比（IDeg 3TW/IGlar OD）は、0.81 であった。投与日の平均実投与量

は、IDeg 3TW 投与群で 116 単位（1.24 単位/kg）及び IGlar OD 投与群で 62 単位（0.63 単位/kg）であっ

た。

結論：

本治験（26 週間投与、実薬対照、無作為割り付けによる検証的試験）では、2 型糖尿病患者を対象として、

IDeg の週 3 回朝投与及び IGlar の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を比較検討した。本治験の結果から得ら

れた結論は以下のとおりである。

HbA1cを指標とした血糖コントロールはいずれの投与群でも約 1%改善するが、IDeg 3TW の IGlar OD に

対する非劣性は検証されていない。

確定低血糖の単位時間あたりの発現件数は、治療間で変わらない。IDeg 3TW で治療される被験者におい

て、IGlar OD により治療される被験者と比較して、より多くの確定夜間低血糖を発現する。

IDeg 3TW による治療で安全性について問題となる所見はみられていない。本治験において、IDeg 3TW

投与群及び IGlar OD 投与群間で、有害事象、標準的な安全性パラメータ及び体重に明らかな違いは認め

られていない。

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2.7.6.49 NN5401-1791

2.7.6.49.1 臨床試験概要

治験の標題：

経口糖尿病薬治療で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミン

併用時における SIAC 30（B）、SIAC 45（B）及びインスリングラルギン（IGlar）の 1 日 1 回投与の比較：

16 週間投与、無作為割り付け、非盲検、3 群、treat-to-target による並行群間比較試験


フランス、ドイツ、ノルウェー、ルーマニア、スペイン


5 ヵ国、計 22 施設：フランス（4 施設）、ドイツ（5 施設）、ノルウェー（5 施設）、ルーマニア（3 施

設）、スペイン（5 施設）


なし

治験期間：

2008 年 1 月 23 日～2008 年 7 月 23 日


第 2 相

目的：

主要目的：

経口糖尿病薬治療で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象とし、投与後 16 週

の HbA1Cを指標とした血糖コントロールを、メトホルミン併用時における SIAC 30（B）、SIAC 45（B）

及び IGlar の 1 日 1 回投与について検討する。

副次的目的：

投与群間において：

投与後 8 週及び 16 週の持続血糖測定（CGM）を指標として、血糖変動について検討する。




低血糖及び有害事象

体重



Insulin 454 の薬物動態について検討する。

患者報告アウトカムについて比較検討する。

治験方法：

本治験は、メトホルミン併用時における SIAC 30（B）、SIAC 45（B）及び IGlar の 1 日 1 回投与による有効

性及び安全性を比較検討する、国際共同、多施設共同、3 群、層別無作為割り付け、非盲検、並行群間比較

試験であった。本治験は、1 週間のスクリーニング期間、2 週間のメトホルミン用量漸増期間、無作為割り

付け前 1 週間のメトホルミン用量維持期間、無作為割り付け後 16 週間の投与期間及び 2 週間の事後調査期

間より構成された。治験期間中、14 回の来院及び 6 回の電話コンタクトを行った。

メトホルミン 1500 mg 又は 2000 mg の投与が 1 週間問題なく継続でき、かつ空腹時血糖値 7.5 mmol/L 以上の

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被験者が、SIAC 30（B）、SIAC 45（B）又は IGlar の各投与群へ 1：1：1 の割合で無作為割り付けされた。

治験参加前の経口糖尿病薬治療により層別割り付けを行った。インスリン投与量は、投与期間を通して、被

験者が自己測定した血糖値（SMPG）に基づいて、既定の投与量調整アルゴリズムに従って週ごとに調整さ

れた。投与量の調整は、空腹時血糖値が 4.0～6.0 mmol/L に到達することを主たる目標として行われた。

SIAC 又は IGlar は 1 日 1 回夕食前に投与され、併用薬であるメトホルミンは食事時に投与された。SIAC 投

与終了後の抗糖尿病治療薬の用量の調整は、insulin 454（インスリン配合剤である SIAC の有効成分）の半

減期が長く、効果が安定していることから、血糖値に基づき注意深く行われた。


150 例の完了例を得るために、合計 177 例の無作為割り付けが計画された。被験者の内訳を以下に示す。

被験者の内訳_______________________________________________________________________________ SIAC 30 (B) SIAC 45 (B) IGlar Total N (%) N (%) N (%) N (%) _______________________________________________________________________________ Screened 226 Not Randomised 48 Screening Failures 46 Run-in Failures 2 Randomised 59 (100.0) 59 (100.0) 60 (100.0) 178 (100.0) Exposed 59 (100.0) 59 (100.0) 60 (100.0) 178 (100.0) Not Exposed 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) Withdrawals 4 ( 6.8) 6 ( 10.2) 5 ( 8.3) 15 ( 8.4) Adverse Event 1 ( 1.7) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 0.6) Non-Compliance 2 ( 3.4) 2 ( 3.4) 1 ( 1.7) 5 ( 2.8) Ineffective Theraphy 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 3.3) 2 ( 1.1) Other 1 ( 1.7) 4 ( 6.8) 2 ( 3.3) 7 ( 3.9) Completed Trial 55 ( 93.2) 53 ( 89.8) 55 ( 91.7) 163 ( 91.6) Full Analysis Set 59 (100.0) 59 (100.0) 60 (100.0) 178 (100.0) PP Analysis Set 47 ( 79.7) 48 ( 81.4) 48 ( 80.0) 143 ( 80.3) Safety Analysis Set 59 (100.0) 59 (100.0) 60 (100.0) 178 (100.0) _______________________________________________________________________________N: Number of Subjects


年齢 18 歳以上、75 歳以下、糖尿病罹病期間が 3 ヵ月以上の 2 型糖尿病患者（男女）。1 又は 2 種類の経口

糖尿病薬〔メトホルミン、スルホニルウレア系薬剤（SU 剤）、その他のインスリン分泌促進剤（レパグリ

ニド、ナテグリニド等）又はα-グルコシダーゼ阻害剤〕により、一定した最大忍容投与量で 2 ヵ月以上治

療されている、インスリンによる治療歴がない被験者で、HbA1Cが 7.0%以上、11.0%以下、BMI（kg/m2）が

25.0 以上、37.0 以下。


SIAC 30 (B)、3 mL フレックスペン（100 投与単位/mL、1 投与単位 = 6 nmol）、溶液、皮下投与（腹

部）。開始投与量は 10 投与単位、その後は treat-to-target。ロット番号：TP51345

SIAC 30 (B)、3 mL フレックスペン（100 投与単位/mL、1 投与単位 = 6 nmol）、溶液、皮下投与（腹

部）。開始投与量は 10 投与単位、その後は treat-to-target。ロット番号：TP51344

SIAC に付している数字は、配合剤中のインスリンアスパルト（IAsp）の容量比率を示す。

投与期間：

無作為割り付け前 3 週間の観察期間（1 週間の用量維持期間を含む）において、各被験者のメトホルミン投

与量を 1500 又は 2000 mg／日に調整した。無作為割り付け後、各被験者は約 16 週間の治験薬の投与を受け

た。

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IGlar（Lantus®）、3mL Optiset（100 単位/mL）、溶液、皮下投与（大腿部）。開始投与量は 10 単位、そ

の後は treat-to-target。ロット番号：40B301

メトホルミン（500 mg、錠剤）、1500-2000 mg/日を経口投与。ロット番号：102908


プライマリーエンドポイント：

投与後 16 週の HbA1C

セカンダリーエンドポイント：

間質グルコース濃度プロファイル


空腹時血糖値

血中脂質

遊離脂肪酸

高感度 C 反応性蛋白（hs CRP）

血清中 insulin 454 濃度〔SIAC 30（B）又は SIAC 45（B）投与群の被験者のみ〕


PRO


有害事象

低血糖

以下の項目を指標とした安全性及び忍容性

臨床評価（身体所見及びバイタルサイン）

臨床検査項目（尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査及び抗体）

眼底検査又は眼底写真

心電図

注射部位反応

体重及び BMI

ウエスト及びヒップ周囲径、及びウエスト／ヒップ比

統計手法：

解析対象集団：


最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての被験者からなる。解析

は、 intention-to-treat（ITT）の原則に従った。

治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol (PP) Analysis Set〕：プライマリーエンドポイントの評

価に影響を及ぼす可能性のある重大な治験実施計画書の不遵守がなく、12 週以上治験薬の投与を受けた

被験者からなる。解析は、「治療されたとおりの（as-treated）」の原則に従った。

安全性解析対象集団（Safety Analysis Set）：治験薬の投与が少なくとも 1 回行われたすべての被験者から

なる。解析は、「治療されたとおりの（as-treated）」の原則に従った。

有効性のプライマリー・セカンダリーエンドポイント及び低血糖の解析は FAS に基づいて行われ、その他

安全性に関するすべてのエンドポイントの解析は、安全性解析対象集団に基づいて行われた。

有効性のプライマリーエンドポイントの解析

投与後 16 週の HbA1Cは、投与群、国、性別、スクリーニング時の前治療（経口糖尿病薬治療：3 グループ

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に層別）を固定効果、年齢、ベースラインの HbA1cを共変量として含めた分散分析に基づき解析した。プラ

イマリーエンドポイントに対する解析結果の感度分析は以下の 2 つの追加解析において探索的に行われた。

プライマリーエンドポイントに対する解析が PPS に対しても行われ、規定された時点におけるすべての

HbA1Cの測定データが FAS を用いた線形混合モデルで解析された。プライマリーエンドポイントの解析で

は、投与後 16 週の HbA1Cについて SIAC 30（B）、SIAC 45（B）、IGlar の投与群間での対比較を探索的に

行った。本解析は、投与群間差を推定することが目的であり、優越性又は非劣性を検証することが目的では

なかった。低血糖の発現の有無別に HbA1Cが目標値（7%未満及び 6.5%以下）に達した被験者について要約

統計量を用いて要約した。


有効性のセカンダリーエンドポイントには以下の評価を含めた：9 点血糖値プロファイル（SMPG）、血糖

値（SMPG）、投与量調整の目標値に対する達成状況、空腹時血糖値、間質グルコース濃度、脂質、遊離脂

肪酸、hs CRP、insulin 454 濃度、インスリン投与量、PRO。


投与後 16 週の 9 点測定血糖値プロファイルを unstructured（無構造）の共分散構造を用い、投与群、

国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1Cを共

変量として用いた線形混合モデルで解析した。


別々に解析した。ただし変動係数（CV）は対数変換した。




投与量調節に用いられる SMPG

投与量調節に用いられる SMPG は、すべての食事（朝食前・朝食後及び夕食前・夕食後）に対する個

別解析において投与後 16 週の被験者内変動を評価するために使用された。対数変換された血糖値

（SMPG）は投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効果及び被験者を変量

効果、年齢及びベースラインの HbA1Cを共変量として含む混合効果モデルを用いて解析した。

すべての食事における血糖増加量（食事開始後 2 時間）の平均、朝食・昼食・夕食における血糖増加

量（ベースラインは食事前の値とする）の平均は、ベースラインの値を共変量として加えたプライマ

リーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解析した。

目標値への到達時間（来院週）はプライマリーエンドポイントの解析と同様の固定効果及び共変量を

用いて目標ごとに別々に Cox 比例ハザードモデルで解析した。

投与後 16 週の臨床検査値に関するエンドポイント：空腹時血糖値、脂質、遊離脂肪酸及び hs CRP はベー

スラインの値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用い

て別々に解析した。

投与後 16 週の平均間質グルコース濃度はプライマリーエンドポイントの解析と同様のモデルを用いて解

析した。投与後 16 週の CGM より得られる血糖値プロファイルの変動係数（CV）、M 値及び fluctuation

は対数変換し、プロファイルの平均値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントの解析と同様の

モデルを用いて別々に解析した。食事に関するエンドポイント及び CGM より得られる低血糖及び高血糖

の持続期間は、食事前の血糖値を共変量として追加した（食事に関するエンドポイントのみ）プライマリ

ーエンドポイントの解析と同様のモデルを用いて別々に解析した。CGM より得られる低血糖及び高血糖

の発現件数はプライマリーエンドポイントの解析と同様の固定効果及び共変量を用いた負の二項分布に基

づく回帰モデルにおいて解析した。

投与後 14 週の PRO のスコアの変化量はそれぞれのベースラインの値を共変量として加えたプライマリー

エンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解析した。Diabetes medication compliance

score に関してはベースラインでは測定せず、投与後 14 週のデータを解析した。

Insulin 454 濃度、投与量調節に用いられる SMPG の平均値、目標値に対する達成状況及び投与に関するエ

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正式な統計解析（モデルを用いた解析）は、低血糖の発現件数、体重、ウエスト／ヒップ周囲径比に対して

のみ実施された。この他の安全性エンドポイントに対しては、一覧表を作成し、記述統計量を用いて要約し

た。

有害事象：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現したすべての有害事象を treatment

emergent adverse event（TEAE）と定義した。すべての TEAE について、ICH 国際医薬用語集（MedDRA）

によりコーディングを行い、一覧表を作成した。TEAE について記述統計量を用いて要約した。

低血糖：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現した低血糖を treatment emergent

hypoglycaemic episode（以下、低血糖）と定義した。低血糖は、低血糖分類及び発現時刻によって分類さ

れた。23：00 から 05：59 までに発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低血糖の発現件数は、対数リ

ンク関数を仮定し、曝露期間の対数をオフセット項とする負の二項分布に基づく回帰モデルに従って解析

された。モデルには投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効果、年齢及びベ

ースラインの HbA1Cを共変量として含めた。

注射部位反応：注射部位反応の発現件数及び発現した被験者の割合を投与群ごとに要約した。

体重及びウエスト／ヒップ比：投与後 16 週の体重及びウエスト／ヒップ比は、投与群、国、性別、スク

リーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効果、年齢、ベースラインの HbA1c及びベースライン値を共変量

とした分散分析モデルを用いて解析した。

インスリン抗体（IAsp 特異抗体、insulin 454 特異抗体及び IAsp と insulin 454 間の交叉抗体）：インスリ

ン抗体及び、HbA1cや Basal インスリン投与量などの関連する変数との相関について記述統計量を用いて

検討した。

臨床検査値及びバイタルサイン：臨床検査値及びバイタルサインは、一覧表を作成し、記述統計量を用い

て要約した。身体所見、眼底検査／眼底写真又は心電図のスクリーニング時からの悪化は有害事象として

報告された。

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被験者背景：

3 投与群いずれにおいても被験者の多くは 65 歳未満であった。高齢者（65 歳以上）の割合は SIAC 30 投与

群（28.8%）及び SIAC 45 投与群（33.9%）に比べて IGlar 投与群（21.7%）で低かった。また女性被験者の

割合も SIAC 30 投与群（37.3%）及び SIAC 45 投与群（42.4%）に比べて IGlar 投与群（26.7%）で低かっ

た。被験者はすべて白人であった。スクリーニング時の経口糖尿病薬治療の分布は 3 投与群を通して同様で

あった。各群被験者の約 50%がメトホルミン及び／又はα-グルコシダーゼを投与していた。その他の被験

者は、SIAC 30 投与群の 1 例〔SU 剤及び／又はα-グルコシダーゼの投与〕を除き、SU 剤とメトホルミンを

併用投与していた。

人口統計学的特性及びベースラインデータ______________________________________________________________________________ _______Descriptive statistics_______ Treatment FAS N Mean SD Min Max______________________________________________________________________________ Age (yrs) SIAC 30 (B) 59 59 58.7 8.8 40.0 73.0 SIAC 45 (B) 59 59 60.2 8.4 34.0 74.0 IGlar 60 60 58.4 8.4 40.0 74.0 Total 178 178 59.1 8.5 34.0 74.0 Weight (kg) SIAC 30 (B) 59 59 85.1 11.7 60.5 117.5 SIAC 45 (B) 59 59 83.9 15.7 58.0 123.5 IGlar 60 60 86.8 11.3 63.0 110.0 Total 178 178 85.3 13.0 58.0 123.5 BMI (kg/m2) SIAC 30 (B) 59 59 30.2 3.4 25.1 36.9 SIAC 45 (B) 59 59 30.3 4.3 23.9 37.9 IGlar 60 60 30.5 3.5 23.7 36.4 Total 178 178 30.3 3.7 23.7 37.9

Waist-to-Hip Ratio SIAC 30 (B) 59 59 1.0 0.1 0.9 1.1 SIAC 45 (B) 59 59 1.0 0.1 0.8 1.1 IGlar 60 59 1.0 0.1 0.8 1.1 Total 178 177 1.0 0.1 0.8 1.1 Duration of Diabetes (yrs) SIAC 30 (B) 59 59 9.1 8.0 1.1 43.1 SIAC 45 (B) 59 59 9.5 5.8 0.7 26.1 IGlar 60 60 8.5 4.8 2.3 24.1 Total 178 178 9.0 6.3 0.7 43.1HbA1c (%) SIAC 30 (B) 59 59 8.3 1.2 5.6 12.0 SIAC 45 (B) 59 59 8.6 1.5 6.0 15.5 IGlar 60 60 8.4 1.3 5.5 11.8 Total 178 178 8.5 1.3 5.5 15.5 FPG (mmol/L) SIAC 30 (B) 59 59 11.1 3.3 5.8 18.9 SIAC 45 (B) 59 59 11.5 3.2 5.9 19.4 IGlar 60 60 12.1 3.5 3.7 20.2 Total 178 178 11.6 3.3 3.7 20.2______________________________________________________________________________FAS, full analysis set; N, number; SD, standard deviation; Min, minimum; Max, maximum

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有効性のプライマリーエンドポイント

SIAC 30 (B) SIAC 45 (B) Insulin Glargine

HbA1c (%)

Baseline1 8.3 (1.2) 8.6 (1.5) 8.4 (1.3)

End of treatment1 7.0 (1.0) 7.2 (1.0) 7.1 (1.3)

Change from baseline (% points)1 -1.3 (1.0) -1.5 (1.4) -1.3 (1.1)

Estimated treatment difference vs. insulin glargine (% points)

-0.11 [-0.41; 0.19]95%CI -0.03 [-0.33; 0.27]95%CI 0

Proportion of Subjects reaching HbA1c target after 16 weeks

HbA1c < 7.0 % 56% 51% 52%

HbA1c ≤ 6.5 % 37% 24% 33%

HbA1c < 7.0 % without hypoglyc.2 51% 47% 50%

HbA1c ≤ 6.5 % without hypoglyc.2 35% 24% 31%1 arithmetic mean (SD);2 Proportion of subjects exposed for at least 8 weeks without any hypoglycaemia in the last 4 weeks of treatment

メトホルミンの併用下において、SIAC 30、SIAC 45 又は IGlar 投与群の 1 日 1 回 16 週間投与後の平均

HbA1Cは、それぞれ 7.0%、7.2%、7.1%であった。統計解析において投与群間で HbA1Cに差は認められな

かった。


投与終了時の平均空腹時血糖値は SIAC 30、SIAC 45 及び IGlar 投与群でそれぞれ、6.8 mmol/L、7.4

mmol/L、7.0 mmol/L であった。統計解析において 3 投与群間で 16 週投与後の空腹時血糖値（中央測定）

に差は認められなかった。

空腹時血糖値のベースラインから投与終了時の平均変化量において 3 投与群で臨床的に有意な低下が

みられた（SIAC 30 投与群：-4.3 mmol/L、SIAC 45 投与群：-4.1 mmol/L、IGlar 投与群：-5.1

mmol/L）。

CGM より得られる食事に関連した血糖値のエンドポイントの統計解析において、平均夕食後 2 時間血糖

値、平均夕食後最大血糖値、夕食後 2 時間の平均血糖増加量及び夕食後の平均最大血糖増加量は IGlar 投

与群に比べて、SIAC 30 及び SIAC 45 投与群で低かった。朝食後、昼食後及びすべての食後において、

CGM より得られる血糖値に関するエンドポイントに投与群間で差は認められなかった。

統計解析において、投与後 16 週の CGM より得られる 72 時間の平均血糖値及び CGM より得られる血

糖値プロファイルにおける変動（CV%、fluctuation 及び M 値により決定）に投与群間で差は認められ

なかった。

投与後 16 週の平均 9 点血糖値プロファイル（SMPG）及び 9 点血糖値プロファイル（SMPG）における変

動の平均は 3 投与群で同様であった。

夕食後の平均血糖値（SMPG）は SIAC 30、SIAC 45 及び IGlar 投与群でそれぞれ、9.0 mmol/L、8.8

mmol/L、10.1 mmol/L であった。統計解析において、夕食後の平均血糖値は IGlar 投与群に比べて SIAC

30 投与群で低い傾向がみられた〔差の点推定値：-1.19 mmol/L（95%信頼区間；-2.38, 0.01）〕。SIAC

45 投与群の平均血糖値は夕食後及び就寝前共に IGlar 投与群に比べて低かった〔夕食後の差の点推定

値：-1.44 mmol/L（95%信頼区間；-2.64, -0.24）〕、〔就寝前の差の点推定値：-1.20 mmol/L（95%信頼

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区間；-2.37, -0.03）〕

治験終了時の夕食後の平均血糖増加量は SIAC 30、SIAC 45 及び IGlar 投与群でそれぞれ、0.13

mmol/L、0.24 mmol/L、1.63 mmol/L であった。統計解析において、夕食後の平均血糖増加量は IGlar 投

与群に比べて SIAC 30 及び SIAC 45 投与群共に低かった〔SIAC 30 の差の点推定値：-1.34 mmol/L

（95%信頼区間；-2.45, -0.23）〕、〔SIAC 45 の差の点推定値：-1.33 mmol/L（95%信頼区間；-2.43, -

0.23）〕。この差はすべての食事後の平均食後血糖増加量に反映しており、IGlar 投与群に比べて SIAC

30 投与群において低かった〔差の点推定値：-0.78 mmol/L（95%信頼区間；-1.47, -0.09）〕。

投与後 16 週の血糖値（SMPG）を基にした被験者内変動（CV%）は、統計解析において夕食前及び朝

食前ならびに朝食後では 3 投与群間で同様であった。一方夕食後では SIAC 30 及び SIAC 45 投与群共に

IGlar 投与群に比べて大きかった〔SIAC 30 と IGlar の投与群間比：1.29（95%信頼区間；1.05, 1.53）及

び SIAC 45 と IGlar の投与群間比：1.54（95%信頼区間；1.24, 1.84）〕。

投与後 16 週の 1 日総インスリン投与量（単位/kg）は IGlar 投与群に比べて、SIAC 30 投与群で 16%、

SIAC 45 投与群で 21%低かった。

投与後 16 週の血中脂質及び hs CRP において統計解析では投与群間で差は認められなかった。投与終了時

の平均遊離脂肪酸濃度は SIAC 45 投与群に比べて SIAC 30 投与群で低かった〔差の点推定値：0.09（95%

信頼区間；0.02, 0.17）〕。

投与量により調整した平均 insulin 454 濃度は投与期間を通して SIAC 30 及び SIAC 45 投与群共にほぼ安定

していた。

概して、PRO は 3 投与群で同様であった。生活の生産性の認識に関する平均値は SIAC 30 及び IGlar 投与

群で治験期間中増加したが、SIAC 45 投与群では減少した。統計解析において、投与後 14 週の生活の生

産性に関するスコアの変化量は SIAC 45 投与群に比べて SIAC 30 及び IGlar 投与群で高かった。

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重症度別及び治験薬との因果関係別の有害事象の概要を下記に示す。

有害事象の概要

______________________________________________________________________________________________ SIAC 30 (B) SIAC 45 (B) IGlar Total N (%) E R N (%) E R N (%) E R N (%) E R __________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects 59 59 60 178 Total Exposure (yrs) 17.4 17.1 18.0 52.5 Events 41 ( 69.5) 77 441 34 ( 57.6) 53 310 28 ( 46.7) 53 295 103 ( 57.9) 183 348 Serious 2 ( 3.4) 2 11 1 ( 1.7) 1 6 3 ( 1.7) 3 6 MESI Severity Severe 1 ( 1.7) 1 6 1 ( 0.6) 1 2 Moderate 18 ( 30.5) 24 138 16 ( 27.1) 21 123 6 ( 10.0) 11 61 40 ( 22.5) 56 107 Mild 27 ( 45.8) 52 298 27 ( 45.8) 32 187 27 ( 45.0) 42 234 81 ( 45.5) 126 240 Relationship to Insulin Probable 1 ( 1.7) 1 6 1 ( 0.6) 1 2 Possible 4 ( 6.8) 4 23 4 ( 2.2) 4 8 Unlikely 33 ( 55.9) 65 373 29 ( 49.2) 44 257 25 ( 41.7) 46 256 87 ( 48.9) 155 295 Missing 10 ( 16.9) 12 69 4 ( 6.8) 4 23 7 ( 11.7) 7 39 21 ( 11.8) 23 44 Relationship to Metformin Probable 2 ( 3.4) 2 12 2 ( 1.1) 2 4 Possible 1 ( 1.7) 1 6 3 ( 5.1) 3 18 1 ( 1.7) 1 6 5 ( 2.8) 5 10 Unlikely 40 ( 67.8) 76 436 31 ( 52.5) 48 281 27 ( 45.0) 52 289 98 ( 55.1) 176 335 Missing Outcome Recovered 31 ( 52.5) 57 327 27 ( 45.8) 39 228 20 ( 33.3) 32 178 78 ( 43.8) 128 244 Fatal Recovering 2 ( 3.4) 3 17 1 ( 1.7) 1 6 3 ( 5.0) 3 17 6 ( 3.4) 7 13 Not Recovered 15 ( 25.4) 16 92 10 ( 16.9) 13 76 11 ( 18.3) 13 72 36 ( 20.2) 42 80 Unknown 1 ( 1.7) 1 6 4 ( 6.7) 5 28 5 ( 2.8) 6 11 __________________________________________________________________________________________________N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events, R: event rate per 100 exposure years, MESI: medical events of special interest

概して有害事象の発現は SIAC 45 及び IGlar 投与群に比べて SIAC 30 投与群で高かった。有害事象の報告

が最も少なかったのは IGlar 投与群であった。ほとんどの有害事象の重症度は軽度又は中等度であった。

SIAC 30 投与群で重度の有害事象が 1 件報告された（転倒・転落）が、治験薬との因果関係は「なし」と

された。

3 件の重篤な有害事象が報告された〔SIAC 30 投与群の 2 件：うつ病、一過性脳虚血発作及び SIAC 45 投

与群の 1 件：鼻出血〕。いずれの事象も、治験薬との因果関係は「なし」と判断された。SIAC 30 投与群

の 1 例が重篤な有害事象である「一過性脳虚血発作」のため治験を中止した。

治験薬との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判断された有害事象は SIAC 45 投与群でのみ報告さ

れた（5 例 5 件：悪心、下痢、糖尿病性網膜症、斑状出血、血腫）。

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低血糖の概要

SIAC 30 (B)

N (%) E

SIAC 45 (B)

N (%) E

Insulin glargine

N (%) E



All hypoglycaemic episodes 18 (31%) 47 29 (49%) 91 15 (25%) 24

Major hypoglycaemia 0 ( 0%) 0 0 ( 0%) 0 0 ( 0%) 0

Minor hypoglycaemia 13 ( 22%) 20 18 ( 31%) 41 9 ( 15%) 12

Symptoms only hypoglycaemia 14 ( 24%) 27 21 ( 36%) 50 9 ( 15%) 12

Nocturnal hypoglycaemia1 3 (5%) 5 16 (27%) 48 5 (8%) 7Hypoglycaemic episodes based on Novo Nordisk definitions; N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events; 1 all hypoglycaemic episodes occurring between 23:00 and 05.59 hours (both inclusive)

概して低血糖の 1 人･年あたりの発現件数はすべての投与群で少なかった。重大な低血糖は報告されず、

各投与群の 67%以上が治験期間中重大でない低血糖を発現しなかった。

重大でない低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は SIAC 30、SIAC 45 及び IGlar 投与群でそれぞれ 1.22、

1.71 及び 0.53 であった。重大でない低血糖の統計解析では、SIAC 30 と IGlar 投与群又は SIAC 30 と

SIAC 45 投与群の重大でない低血糖の 1 人･年あたりの発現件数に差は認められなかったが、IGlar 投与

群に比べて SIAC 45 投与群では発現件数が多かった。すべての低血糖（低血糖症状を含む）の 1 人･年

あたりの発現件数は SIAC 30、SIAC 45 及び IGlar 投与群でそれぞれ 2.80、4.50 及び 1.26 であった。す

べての低血糖の統計解析では、IGlar 投与群に比べて SIAC 30 及び SIAC 45 投与群で発現件数（1 人・

年あたりの発現件数）が多かった。

夜間低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は SIAC 30、SIAC 45 及び IGlar 投与群でそれぞれ 0.16、1.45 及

び 0.28 であった。統計解析の結果、単位時間あたりの発現件数の比に基づくと、夜間低血糖の発現件

数（1 人･年あたりの発現件数）は SIAC 30 及び IGlar 投与群間で差は認められなかった。一方、SIAC

30 及び IGlar 投与群に比べて SIAC 45 投与群で夜間低血糖の発現件数（1 人･年あたりの発現件数）は

多かった。夜間における重大及び重大でない低血糖を解析した際には、上記と同様の結果がみられ

た。

低血糖の発現時刻は投与群間で違った。最も発現件数の多かった時間帯は IGlar 投与群では早朝、SIAC

30 投与群では午後及び夕方、SIAC 45 投与群では夜間の早い時間であった。

低血糖を発現した被験者の割合は SIAC 30 投与群では治験期間を通して一定であったが、SIAC 45 及び

IGlar 投与群では投与後 4 週以後の方が多く低血糖が報告された。

16 週間の投与の結果、体重、BMI 又はウエスト／ヒップ比に明らかな変化は認められなかった。

概して insulin 454 特異抗体及び IAsp 特異抗体は、治験期間中低い又は検出されなかった。IAsp と insulin

454 間の交叉抗体、また insulin 454 とヒトインスリン間の交叉抗体はわずかに増加した。抗体価の変化は

HbA1C及びインスリン投与量の変化と関連はなく、臨床的に重要であるとは考慮されなかった。

心電図、バイタルサイン、血液学的検査又は血液生化学的検査において明らかな変化は認められなかっ

た。

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結論：

有効性

経口糖尿病薬治療で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象として、メトホルミ

ン併用時における SIAC 30、SIAC 45 及び IGlar の 1 日 1 回、16 週間投与における血糖コントロール

（HbA1Cを指標）を検討した結果、いずれの投与群においても同様の血糖コントロールが認められた。治

験終了時に 3 投与群すべてにおいて、HbA1Cの臨床的に有意な低下が認められた。

投与後 16 週の平均空腹時血糖値は 3 投与群で同様であった。治験期間を通して 3 投与群において臨床的

に有意な空腹時血糖値の低下が認められた。

投与終了時の CGM により測定された夕食後間質グルコース濃度の上昇は IGlar 投与群に比べて SIAC 30

及び SIAC 45 投与群で小さかった。

概して投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）は 3 投与群で同様であった。夕食後の平均血糖

値（SMPG）は IGlar 投与群に比べて SIAC 30 投与群で低い傾向がみられ、SIAC 45 投与群では IGlar 投与

群に比べて低かった。就寝前の平均血糖値（SMPG）は IGlar 投与群に比べて SIAC 45 投与群で低かっ

た。

治験終了時の 9 点血糖値（SMPG）を基にした被験者内変動は夕食後を除いて投与群間で同様であった。

夕食後では IGlar 投与群に比べて SIAC 30 及び SIAC 45 投与群の変動係数が高かった。

投与後 16 週の 1 日総投与量（単位/kg）は IGlar 投与群に比べて SIAC 30 投与群で 16%、SIAC 45 投与群で

21%低かった。

SIAC 及び IGlar 投与群間で脂質プロファイルに明らかな違いは認められなかった。投与終了時の遊離脂肪

酸濃度は SIAC 45 投与群に比べて SIAC 30 投与群で低かった。

投与量により調整した平均 insulin 454 濃度は治験期間を通して SIAC 30 及び SIAC45 投与群でほぼ一定で

あった。

投与後 14 週の PRO において 3 投与群でほとんど違いはみられなかった。

SIAC の有効性が示された。

安全性

概して低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は 3 投与群共に少なかった。重大な低血糖は報告されず、各投

与群の被験者の 3 分の 2（67%）が重大でない低血糖を発現しなかった。統計解析から、SIAC 30 及び

IGlar 投与群間において重大でない低血糖の 1 人･年あたりの発現件数に違いは認められなかったが、IGlar

投与群に比べて SIAC 45 投与群では多かった。夜間低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は SIAC 30 及び

IGlar 投与群では同様であったが、これらの投与群に比べて SIAC 45 投与群では多かった。すべての低血

糖の 1 人･年あたりの発現件数は IGlar 投与群に比べて SIAC 30 及び SIAC 45 投与群で多かった。

安全性データにおいて予期されていない所見は認められなかった。SIAC 又は IGlar 投与群で発現した有害

事象に特異的なパターン又は偏りはみられなかった。抗体産生によって問題となる所見は認められず、概

して SIAC の忍容性は良好であることが示された。

投与後 16 週の体重及びウエスト／ヒップ比に投与群間で明らかな違いは認められなかった。

SIAC の安全性が示された。

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2.7.6.50 NN5401-1792

2.7.6.50.1 臨床試験概要

治験の標題：

経口糖尿病薬治療で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミン

併用時における SIAC 30（B）、SIAC 45（B）及びノボラピッド30 ミックス注の 1 日 2 回投与の比較：16 週

間投与、無作為割り付け、非盲検、3 群、treat-to-target による並行群間比較試験


フィンランド、フランス、ドイツ、ポーランド、スペイ

ン


5 ヵ国、計 27 施設：フィンランド（4 施設）、フランス（4 施設）、ドイツ（6 施設）、ポーランド（9 施

設）、スペイン（4 施設）


なし

治験期間：

2008 年 1 月 23 日～2008 年 8 月 27 日


第 2 相

目的：

主要目的：

経口糖尿病薬治療で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象とし、投与後 16 週

の HbA1Cを指標とした血糖コントロールを、メトホルミン併用時における SIAC 30（B）、SIAC 45（B）

及びノボラピッド30 ミックス注の 1 日 2 回投与について検討する。

副次的目的：

投与群間において：

投与後 8 週及び 16 週の持続血糖測定（CGM）を指標として、血糖変動について検討する。

投与後 16 週の食事負荷試験で得られた血糖値プロファイルを比較する。




低血糖及び有害事象

体重



Insulin 454 及び IAsp の薬物動態について検討する。


治験方法：

本治験は、メトホルミン併用時における SIAC 30（B）、SIAC 45（B）及びノボラピッド30 ミックス注

（BIAsp 30）の 1 日 2 回投与による有効性及び安全性を比較検討する、国際共同、多施設共同、3 群、層別無

作為割り付け、非盲検、並行群間比較試験であった。

本治験は、1 週間のスクリーニング期間、2 週間のメトホルミン用量漸増期間、無作為割り付け前 1 週間のメ

トホルミン用量維持期間、無作為割り付け後 16 週間の投与期間及び 2 週間の事後調査期間より構成された。

投与期間中、10 回の来院及び 6 回の電話コンタクトを行った。メトホルミン 1500 mg 又は 2000 mg の投与が

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1 週間問題なく継続でき、かつ空腹時血糖値 7.5 mmol/L 以上の被験者が、SIAC 30（B）、SIAC 45（B）又は

BIAsp 30 の各投与群へ 1：1：1 の割合で無作為割り付けされた。無作為割り付け基準に用いた空腹時血糖値

は、無作為割り付けのための来院の直前 3 日間に測定された朝食前血糖値（SMPG）の中央値とした。治験

参加前の経口糖尿病薬治療により層別割り付けを行った。

インスリン投与量は、投与期間を通して、被験者が自己測定した血糖値（SMPG）に基づいて、既定の投与

量調整アルゴリズムに従って週ごとに調整された。投与量の調整は、空腹時血糖値が 4.0～6.0 mmol/L に到達

することを主たる目標として行われた。SIAC 30（B）、SIAC 45（B）及び BIAsp 30、併用薬であるメトホ

ルミンは 1 日 2 回朝食及び夕食前に投与された。SIAC 投与終了後の抗糖尿病治療薬の用量の調整は、insulin

454 の半減期が長く、効果が安定していることから、血糖測定に基づき注意深く行われた。


150 例の完了例を得るために、合計 177 例の無作為割り付けが計画された。246 例の被験者がスクリーニング

を受け、64 例が無作為割り付けされなかった。これらの 64 例のうち、60 例はスクリーニング不適格例であ

り、4 例は観察期間における不適格例であった。被験者の内訳を以下に示す。

被験者の内訳______________________________________________________________________________ SIAC 30 (B) SIAC 45 (B) BIAsp 30 Total N (%) N (%) N (%) N (%) ______________________________________________________________________________ Randomised 61 (100.0) 59 (100.0) 62 (100.0) 182 (100.0) Exposed 60 ( 98.4) 59 (100.0) 62 (100.0) 181 ( 99.5) Not Exposed 1 ( 1.6) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 0.5) Withdrawals 7 ( 11.5) 5 ( 8.5) 5 ( 8.1) 17 ( 9.3) Adverse Event 1 ( 1.6) 0 ( 0.0) 1 ( 1.6) 2 ( 1.1) Non-Compliance 1 ( 1.6) 1 ( 1.7) 1 ( 1.6) 3 ( 1.6) Ineffective Therapy 0 ( 0.0) 1 ( 1.7) 1 ( 1.6) 2 ( 1.1) Other 5 ( 8.2) 3 ( 5.1) 2 ( 3.2) 10 ( 5.5) Completed Trial 54 ( 88.5) 54 ( 91.5) 57 ( 91.9) 165 ( 90.7) Full Analysis Set 61 (100.0) 59 (100.0) 62 (100.0) 182 (100.0) PP Analysis Set 51 ( 83.6) 55 ( 93.2) 57 ( 91.9) 163 ( 89.6) Safety Analysis Set 60 ( 98.4) 59 (100.0) 62 (100.0) 181 ( 99.5) ______________________________________________________________________________N, Number of Subjects


治験に関連する何らかの手順を実施する前に、本治験への参加について同意が得られている被験者

年齢 18 歳以上、75 歳以下の男女

2 型糖尿病患者と診断され、糖尿病罹病期間が 3 ヵ月以上

1 又は 2 種類の経口糖尿病薬〔メトホルミン、スルホニルウレア系薬剤、その他のインスリン分泌促進剤

（レパグリニド、ナテグリニド等）又はα-グルコシダーゼ阻害剤〕により、一定した最大忍容投与量、又

は国内で承認された添付文書に基づく最大投与量の少なくとも半分の投与量で 2 ヵ月以上治療されている

被験者

インスリンによる治療歴がない被験者〔過去にインスリン治療を受けたことがない被験者。ただし、過去

3 ヵ月以内に短期間（14 日以内）の投与は可とする。〕

HbA1C：7.0%以上、11.0%以下（中央測定による）

BMI（kg/m2）：25.0 以上、37.0 以下

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SIAC に付している数字は、配合剤中のインスリンアスパルト（IAsp）の容量の比率を示している。

Trial Product Strength Dose Mode of administration Batch Number

SIAC 30 (B), 3 mL FlexPen

100 DU/mL

(100 DU = 600 nmol)

Treat-to-Target Solution for subcutaneous administration (abdomen)

TP51345

SIAC 45 (B), 3 mLFlexPen

100 DU/mL

(100 DU = 600 nmol)

Treat-to-Target Solution for subcutaneous administration (abdomen)

TP51344

投与期間：

無作為割り付け前 3 週間の観察期間（1 週間の用量維持期間を含む）において、各被験者のメトホルミン投

与量を 1500 又は 2000 mg／日に調整した。無作為割り付け後、各被験者は約 16 週間の治験薬の投与を受け

た。


Reference Product Strength Dose Mode of administration Batch Number

Biphasic insulin aspart (NovoMix®30) FlexPen®

100 DU/mL

(100 DU = 600 nmol)

Treat-to-Target

Suspension for subcutaneous administration (abdomen)

TP51603

Metformin 500 mg 1500-2000 mg/day

Tablets taken with main meals 102908



HbA1C

セカンダリーエンドポイント：

間質グルコース濃度プロファイル（CGM）



食事負荷試験


以下の臨床検査項目

空腹時血糖値

血中脂質

高感度 C 反応性蛋白（hs CRP）

血清中 insulin 454 濃度〔SIAC 30（B）又は SIAC 45（B）投与群の被験者のみ〕

血清中 IAsp 濃度（BIAsp 30 投与群の被験者のみ）

1, 5 アンヒドログルシトール（1, 5-AG）


有害事象

低血糖

以下の項目を指標とした安全性及び忍容性

臨床評価（身体所見及びバイタルサイン）

臨床検査項目（尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査及び抗体）

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眼底検査又は眼底写真

心電図

注射部位反応

体重及び BMI


PRO

統計手法：

本治験では、投与後 16 週の HbA1Cを指標として、SIAC の 2 製剤及び BIAsp 30 を探索的に比較した。よっ

て、投与群間差を推定することを目的とし、仮説検定は行わなかった。

解析対象集団


最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての被験者からなる。解析

は intention-to-treat（ITT）の原則に従った。

治験実施計画書に適合した対象集団〔Per Protocol (PP) Analysis Set（PPS）〕：プライマリーエンドポイン

トの評価に影響を及ぼす可能性のある重大な治験実施計画書の不遵守がなく、12 週以上治験薬の投与を受

けた被験者からなる。解析は、as-treated の原則に従った。

安全性解析対象集団：治験薬の投与が少なくとも 1 回行われたすべての被験者からなる。解析は、as-

treated の原則に従った。

有効性のプライマリーエンドポイント、セカンダリーエンドポイント及び低血糖の解析は FAS に基づいて

行われ、その他安全性に関するすべてのエンドポイントの解析は、安全性解析対象集団に基づいて行われ

た。

プライマリーエンドポイントに対する解析：投与後 16 週の HbA1C

投与後 16 週の HbA1Cは、投与群、国、性別、スクリーニング時の前治療（経口糖尿病薬治療：3 グループに

層別）を固定効果、年齢、ベースラインの HbA1Cを共変量として含めた分散分析モデルに基づき解析した。

プライマリーエンドポイントに対する解析結果の感度分析は以下の 2 つの追加解析において探索的に行われ

た。プライマリーエンドポイントに対する解析が PPS に対しても行われ、規定された時点におけるすべての

HbA1Cの測定データが FAS を用いた線形混合モデルで解析された。プライマリーエンドポイントの解析で

は、投与後 16 週の HbA1Cについて SIAC 30（B）、SIAC 45（B）、BIAsp 30 の投与群間での対比較を探索的

に行った。本解析は、投与群間差を推定することが目的であり、優越性又は非劣性を検証することが目的で

はなかった。低血糖の発現の有無別に HbA1Cが目標値（7%未満及び 6.5%以下）に達した被験者を、記述統

計量を用いて要約した。

有効性のセカンダリーエンドポイントに対する解析

有効性のセカンダリーエンドポイントには以下の評価を含めた：9 点血糖値プロファイル（SMPG）、投与量

のための自己測定血糖値（SMPG）、投与量調整の目標値に対する達成状況、空腹時血糖値、CGM より得ら

れる血糖値、食事負荷試験、脂質、遊離脂肪酸、hs CRP、1, 5-AG、insulin 454 濃度、インスリン投与量、

PRO の変化。


投与後 16 週の 9 点測定血糖値プロファイルを unstructured（無構造）の共分散構造を用い、投与群、

国、性別及びスクリーニング時の OAD 治療を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1Cを共変量とし

て用いた線形混合モデルで解析した。




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ラインの値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用い

て別々に解析した。

投与量調節に用いられる自己血糖想定値（SMPG）

投与量調節に用いられる SMPG は、すべての食事（朝食前・朝食後、昼食前・昼食後及び夕食前・夕食

後）に対する個別解析において投与後 16 週の被験者内変動を評価するために使用された。対数変換さ

れた血糖値（SMPG）は投与群、国及び性別を固定効果及び被験者を変量効果、年齢及びベースライン

の HbA1Cを共変量として含む混合効果モデルを用いて解析した。

すべての食事における血糖増加量（食事開始後 2 時間）の平均、朝食・昼食・夕食における血糖増加量

（ベースラインは食事前の値とする）の平均は、ベースラインの値を共変量として加えたプライマリー

エンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解析した。

目標値への到達時間（来院週）は投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治療を固定効

果、年齢及びベースラインの HbA1Cを共変量として含めた Cox比例ハザードモデルを用いて目標ごと

に別々に解析した。

投与後 16 週の臨床検査値に関するエンドポイント：空腹時血糖値、脂質、遊離脂肪酸、hs CRP 及び

1, 5-AG はベースラインの値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様

のモデルを用いて別々に解析した。

投与後 16 週の CGM より得られる平均血糖値はプライマリーエンドポイントの解析と同様のモデルを用い

て解析した。投与後 16 週の CGM より得られる血糖値プロファイルの CV、M 値及び fluctuation は対数変

換し、プロファイルの平均値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントの解析と同様のモデルを

用いて別々に解析した。食事に関するエンドポイント及び CGM より得られる低血糖及び高血糖の持続期

間は、食事前の血糖値を共変量として追加したプライマリーエンドポイントの解析と同様のモデルを用い

て別々に解析した。CGM より得られる低血糖及び高血糖の発現件数はプライマリーエンドポイントの解

析と同様の変数を用いた負の二項分布に基づく回帰モデルにおいて解析した。

食事負荷試験における血糖値 AUC（0～240 min）、血糖値の頂値及び血糖増加量は、食事前の平均血糖値

を共変量として追加したプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解

析した。

投与後 14 週の PRO のスコアの変化量はそれぞれのベースラインの値を共変量として加えたプライマリー

エンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用いて別々に解析した。

Insulin 454 濃度、投与量調節に用いられる SMPG の平均値、目標値に対する達成状況及び投与に関するエ


安全性のセカンダリーエンドポイントに対する解析：

安全性のセカンダリーエンドポイントには以下の評価を含めた：有害事象、低血糖、身体所見、バイタルサ

イン、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、インスリン抗体、妊娠検査、眼底検査又は眼底写真、心

電図、注射部位反応、体重、BMI 及びウエスト／ヒップ周囲径。

有害事象：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現したすべての有害事象を治験薬投与下

で発現した有害事象〔treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事象〕と定義した。有害事象

の発現件数について記述統計量を用いて投与群間で比較した。

低血糖：治験薬の投与開始日から最終投与日の 5 日後までに発現した低血糖を治験薬投与下で発現した低

血糖〔treatment emergent hypoglycaemic episode（以下、低血糖）〕と定義した。低血糖は、低血糖分類及

び発現時刻によって分類された。23：00 から 05：59 までに発現した低血糖を夜間低血糖と定義した。低

血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、曝露期間の対数をオフセット項とする負の二項分布に基づ

く回帰モデルに従って解析された。モデルには投与群、国、性別及びスクリーニング時の経口糖尿病薬治

療を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1Cを共変量として含めた。

インスリン抗体（IAsp 特異抗体、insulin 454 特異抗体及び IAsp と insulin 454 間の交叉抗体）：インスリン

抗体及び、HbA1Cや Basal インスリン投与量などの関連する変数との相関について記述統計量を用いて検

討した。

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体重、BMI 及びウエスト／ヒップ比：投与後 16 週の体重、BMI 及びウエスト／ヒップ比は、対応するベ

ースラインの値を共変量として加えたプライマリーエンドポイントに記載されたものと同様のモデルを用

いて別々に解析した。標準的な臨床検査値及びバイタルサインを含むその他の安全性に関するエンドポイ

ントは一覧表を作成し、記述統計量を用いて要約した。身体所見、眼底検査／眼底写真又は心電図のスク

リーニング時からの悪化は有害事象として報告された。注射部位反応の発現件数及び発現した被験者の割

合を投与群ごとに要約した。

被験者背景：

人口統計学的特性及びベースラインデータ

人口統計学的特性は、BIAsp 30 投与群で男性被験者数が 63%とやや高かったのを除いて、3 投与群でほぼ同

様であった。その他のベースラインの特性は体重の平均及び糖尿病罹病期間でわずかな違いはあったもの

の、投与群間で同様であった。

人口統計学的特性______________________________________________________________________________ SIAC 30 (B) SIAC 45 (B) BIAsp 30 Total N (%) N (%) N (%) N (%) ______________________________________________________________________________ Number of Subjects 61 59 62 182 Age Group Adults (below 65) 44 ( 72.1) 39 ( 66.1) 42 ( 67.7) 125 ( 68.7) Elderly (65 or 17 ( 27.9) 20 ( 33.9) 20 ( 32.3) 57 ( 31.3) older) Sex Female 32 ( 52.5) 30 ( 50.8) 23 ( 37.1) 85 ( 46.7) Male 29 ( 47.5) 29 ( 49.2) 39 ( 62.9) 97 ( 53.3) Country of Residence Germany 14 ( 23.0) 12 ( 20.3) 17 ( 27.4) 43 ( 23.6) Spain 11 ( 18.0) 10 ( 16.9) 13 ( 21.0) 34 ( 18.7) Finland 7 ( 11.5) 6 ( 10.2) 7 ( 11.3) 20 ( 11.0) France 5 ( 8.2) 7 ( 11.9) 5 ( 8.1) 17 ( 9.3) Poland 24 ( 39.3) 24 ( 40.7) 20 ( 32.3) 68 ( 37.4) Race White 60 ( 98.4) 58 ( 98.3) 61 ( 98.4) 179 ( 98.4) Black or African 1 ( 1.6) 1 ( 1.7) 1 ( 1.6) 3 ( 1.6) _____________________________________________________________________________N, number of subjects

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ベースラインデータ______________________________________________________________________________

_______Descriptive statistics_______ Treatment FAS N Mean SD Min Max______________________________________________________________________________Age (yrs) SIAC 30 61 61 58.7 8.5 41.0 75.0 SIAC 45 59 59 60.5 8.9 34.0 75.0 BIAsp 30 62 62 59.7 8.0 41.0 74.0 Total 182 182 59.6 8.4 34.0 75.0 Weight (kg) SIAC 30 61 61 87.8 16.3 54.0 127.0 SIAC 45 59 59 84.9 14.3 61.0 115.5 BIAsp 30 62 62 91.8 13.5 68.5 128.7 Total 182 182 88.2 14.9 54.0 128.7 BMI (kg/m2) SIAC 30 61 61 31.5 3.6 24.5 36.9 SIAC 45 59 59 30.8 3.6 24.9 37.2 BIAsp 30 62 62 31.9 3.5 24.7 37.0 Total 182 182 31.4 3.6 24.5 37.2 Waist-to-Hip Ratio SIAC 30 61 60 1.0 0.1 0.8 1.2 SIAC 45 59 58 1.0 0.1 0.8 1.1 BIAsp 30 62 62 1.0 0.1 0.8 1.2 Total 182 180 1.0 0.1 0.8 1.2 Duration of Diabetes (yrs) SIAC 30 61 61 9.0 6.1 1.3 36.2 SIAC 45 59 59 10.7 6.4 1.1 29.1 BIAsp 30 62 62 8.6 6.3 0.6 28.1 Total 182 182 9.4 6.3 0.6 36.2HbA1c (%) SIAC 30 61 60 8.5 1.2 6.4 12.3 SIAC 45 59 58 8.5 0.9 6.6 10.7 BIAsp 30 62 62 8.6 1.0 6.9 10.9 Total 182 180 8.5 1.1 6.4 12.3 FPG (mmol/L) SIAC 30 61 61 11.4 2.7 5.0 17.1 SIAC 45 59 59 11.8 2.9 6.8 20.8 BIAsp 30 62 62 11.7 3.1 6.7 19.9 Total 182 182 11.6 2.9 5.0 20.8 1.5 AG (mg/L) SIAC 30 61 56 7.1 5.2 1.0 26.1 SIAC 45 59 56 6.8 4.7 1.1 22.6 BIAsp 30 62 59 7.9 5.5 1.0 24.5 Total 182 171 7.3 5.1 1.0 26.1 ______________________________________________________________________________FAS: full analysis set, N: number, SD: standard deviation, Min: minimum, Max: maximum 1.5 AG: 1.5 anhydroglucitol

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有効性のプライマリーエンドポイント

HbA1c (%) SIAC 30

Mean (SE)

SIAC 45

Mean (SE)

BIAsp 30

Mean (SE)

N

LS Means

60 58 62

End of treatment 6.69 (0.13) 6.61 (0.13) 6.70 (0.13)

Estimated change from baseline (% points) -1.82 (0.13) -1.90 (0.13) -1.80 (0.13)

Treatment difference vs. BIAsp 30 (% points)

-0.02 [-0.27; 0.24] -0.10 [-0.35; 0.16] 0

Proportion of subjects reaching HbA1c target after 16 weeks

HbA1c < 7.0 % 74% 76% 77%

HbA1c ≤ 6.5 % 48% 42% 48%

Proportion of subjects reaching HbA1c target after 16 weeks without major or minor hypoglycaemic episodes

HbA1c < 7.0 % 67% 53% 40%

HbA1c ≤ 6.5 % 40% 28% 25%


ンの併用下において、SIAC 30、SIAC 45 又は BIAsp 30 を 1 日 2 回投与した結果、投与後 16 週の HbA1Cを

指標とした血糖コントロールは 3 投与群で同様であった。

メトホルミンの併用下において、SIAC 30、SIAC 45 又は BIAsp 30 を 1 日 2 回 16 週間投与した結果、平

均 HbA1Cは、SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 投与群でそれぞれ 6.7%、6.6%及び 6.7%であった。統計

解析から投与群間で HbA1Cに差は認められなかった。

3 投与群すべてにおいてベースラインと比べて投与終了時の HbA1Cに臨床的に有意な低下が認められ

た。HbA1Cの平均変化量は SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 投与群でそれぞれ-1.79%、-1.87%及び

-1.84%であった。

投与後 16 週に HbA1Cの目標値（7.0%未満）に到達した被験者の割合は、SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp

30 投与群でそれぞれ、74%、76%及び 77%であった。また SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 投与群でそ

れぞれ、67%、53%及び 40%の被験者が投与終了前 4 週間に重大又は重大でない低血糖を発現しないで

HbA1Cの目標値（7.0%未満）に到達した。

投与後 16 週に HbA1Cの目標値（6.5%以下）に到達した被験者の割合は、SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp

30 投与群でそれぞれ、48%、42%及び 48%であった。また SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 投与群でそ

れぞれ、40%、28%及び 25%の被験者が投与終了前 4 週間に重大又は重大でない低血糖を発現しないで

HbA1Cの目標値（6.5%以下）に到達した。


投与後 16 週の平均空腹時血糖値（中央測定による）は、BIAsp 30 投与群（7.77 mmol/L）に比べて SIAC

30 投与群（6.79 mmol/L）（差の 95%信頼区間；-1.68, -0.29）及び SIAC 45 投与群（6.90 mmol/L）（差の

95%信頼区間；-1.58, -0.18）において約 1.0 mmol/L 低かった。

空腹時血糖値のベースラインから投与終了時の変化量において 3 投与群で臨床的に有意な低下がみられ

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た（SIAC 30 投与群：-5.07 mmol/L、SIAC 45 投与群：-5.29 mmol/L、BIAsp 30 投与群：-4.28 mmol/L）。

CGM より得られる血糖値に関する統計解析から、平均夕食後最大血糖値、夕食後及びすべての食後にお

ける平均最大血糖増加量は、SIAC 30 投与群及び SIAC 45 投与群に比べて BIAsp 30 投与群で低かった。朝

食後及び昼食後に関しては投与群間で差は認められなかった。

統計解析において、投与後 16 週の CGM より得られる 72 時間の平均血糖値、CGM より得られる血糖値

プロファイルにおける変動（CV%、fluctuation 及び M 値により決定）、CGM より得られる低血糖及び

高血糖に投与群間で差は認められなかった。

投与後 16 週の平均 9 点血糖値プロファイル（SMPG）及び 9 点血糖値プロファイル（SMPG）における変

動の平均は 3 投与群で同様であった。

統計解析より、朝食後の平均血糖値（SMPG）は BIAsp 30 投与群（7.97 mmol/L）に比べて SIAC 30 投

与群（7.03 mmol/L）で低く（差の 95%信頼区間；-1.83, -0.04）、夕食後の平均血糖値（SMPG）は

BIAsp 30 投与群（7.42 mmol/L）に比べて SIAC 30 投与群（8.44 mmol/L）で高かった（差の 95%信頼区

間；0.08, -1.97）。

夕食後の平均血糖増加量は SIAC 30 投与群に比べて BIAsp 30 投与群で低かった〔差の点推定値：0.93

mmol/L（95%信頼区間；0.03, 1.83）〕。

投与後 16 週の血糖値（SMPG）を基にした被験者内変動（CV%）は、統計解析において夕食前及び朝

食前ならびに朝食後では 3 投与群間で同様であった。一方夕食後では SIAC 30 投与群に比べて SIAC 45

投与群で大きかった〔平均の点推定値：21.9%及び 27.2%（95%信頼区間；1.01, 1.47）〕。

投与後 16 週の 1 日総インスリン投与量（単位）は SIAC 45 投与群又は BIAsp 30 投与群に比べて、SIAC 30

投与群で 13%低かった。

統計解析から、投与後 16 週の HDL コレステロール、トリグリセリド又は hs CRP について投与群間で差

は認められなかった。

投与終了時の平均 LDL コレステロールは BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 45 投与群で低かった〔差の点推

定値：-0.27 mmol/L（95%信頼区間；-0.46, -0.07）〕。

総コレステロール値の平均は BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 45 投与群で低かった〔差の点推定値：-0.31

mmol/L（95%信頼区間；-0.60, -0.01）〕。

投与終了時の平均遊離脂肪酸は BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 30 投与群〔差の点推定値：-0.11 mmol/L

（95%信頼区間；-0.18, -0.04）〕及び SIAC 45 投与群〔差の点推定値：-0.12 mmol/L（95%信頼区間；-0.19,

-0.05）〕で低かった。

治験期間中、1.5-AG は SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 投与群でそれぞれ 7.1、6.8 及び 7.9 mg/L から

11.9、12.4 及び 13.2 mg/L に増加した。

食事負荷試験において測定された平均血糖値の統計解析において投与群間で差は認められなかった。

投与量により調整した平均 insulin 454 濃度は投与期間を通して SIAC 30 投与群及び SIAC 45 投与群共にほ

ぼ安定していた。

概して PRO は 3 投与群で同様であった。

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有害事象の概要を下記に一覧で示す。__________________________________________________________________________________________________ SIAC 30 SIAC 45 BIAsp 30 N (%) E R N (%) E R N (%) E R __________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects 60 59 62 Total Exposure (yrs) 17.8 17.8 18.5 Events 27 ( 45.0) 53 298 32 ( 54.2) 97 545 34 ( 54.8) 70 379 Serious 2 ( 3.2) 2 11 MESI Severity Severe 1 ( 1.6) 1 5 Moderate 8 ( 13.3) 10 56 10 ( 16.9) 12 67 5 ( 8.1) 7 38 Mild 25 ( 41.7) 43 242 26 ( 44.1) 85 477 30 ( 48.4) 62 335 Relationship to Insulin Probable 1 ( 1.7) 1 6 1 ( 1.7) 1 6 1 ( 1.6) 1 5 Possible 2 ( 3.3) 3 17 2 ( 3.4) 3 17 Unlikely 24 ( 40.0) 48 270 30 ( 50.8) 91 511 34 ( 54.8) 69 373 Missing 1 ( 1.7) 1 6 2 ( 3.4) 2 11 Relationship to Metformin Probable 1 ( 1.7) 1 6 1 ( 1.7) 1 6 Possible 1 ( 1.7) 2 11 4 ( 6.8) 14 79 1 ( 1.6) 1 5 Unlikely 26 ( 43.3) 50 281 32 ( 54.2) 82 460 34 ( 54.8) 69 373 Missing Relationship to Device Outcome Recovered 24 ( 40.0) 45 253 28 ( 47.5) 88 494 32 ( 51.6) 63 341 Fatal 1 ( 1.6) 1 5 Recovering 1 ( 1.7) 1 6 Not Recovered 7 ( 11.7) 7 39 7 ( 11.9) 8 45 6 ( 9.7) 6 32 Unknown 1 ( 1.7) 1 6 __________________________________________________________________________________________________N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events, R: event rate per 100 exposure years,MESI: medical events of special interest

2 件の重篤な有害事象が BIAsp 30 投与群において報告された〔心不全（死亡）、虚血性脳梗塞〕。いずれ

の事象も、治験薬との因果関係は「なし」と判断された。

治験の中止に至った有害事象が 2 件報告された〔心不全による死亡及び呼吸不全（重篤な有害事象）〕。

呼吸不全については、無作為割り付け後から治験薬投与開始前の観察期間（メトホルミン用量漸増期間）

に発現したため、有害事象（TEAE）ではなかった。

特に注目すべき医学的事象は発現しなかった。

治験薬との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判断された有害事象が 9 件報告された。その内訳

は、SIAC 30 投与群 4 件（空腹、食欲亢進、頭痛及び後天性リポジストロフィー）、SIAC 45 投与群 4 件

〔空腹（2 件）、食欲亢進（1 件）及び頭痛（1 件）〕、BIAsp 30 投与群 1 件（末梢性浮腫）であった。

高頻度で認められた有害事象は、鼻咽頭炎、頭痛、背部痛、関節痛及び末梢性浮腫であった。頭痛を発現

した被験者の割合は BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 30 投与群及び SIAC 45 投与群で高かった。

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5%超の被験者に認められた有害事象－器官別大分類及び基本語（MedDRA）__________________________________________________________________________________________________ SIAC 30 SIAC 45 BIAsp 30 N (%) E R N (%) E R N (%) E R__________________________________________________________________________________________________ Subjects 60 59 62 Total Exposure (yrs) 17.8 17.8 18.5 Infections and infestations Nasopharyngitis 8 (13.3%) 9 51 4 ( 6.8%) 4 22 5 ( 8.1%) 5 27

Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 2 ( 3.3%) 2 11 1 ( 1.7%) 4 22 4 ( 6.5%) 7 38 Arthralgia 3 ( 5.1%) 7 39 3 ( 4.8%) 3 16

Nervous system disorders Headache 6 (10.0%) 10 56 5 ( 8.5%) 7 39 1 ( 1.6%) 1 5

General disorders and administration site conditions Oedema peripheral 4 ( 6.8%) 4 22 1 ( 1.6%) 1 5 __________________________________________________________________________________________________N, number of subjects; %, percentage of subjects; E, number of events; R, event rate per 100 exposure years

低血糖を発現した被験者の割合は、SIAC 30 投与群で 64%、SIAC 45 投与群で 80%及び BIAsp 30 投与群で

74%であった。重大な低血糖は報告されなかった。低血糖の発現状況を以下に示す。

低血糖の発現状況

SIAC 30

N (%) E

SIAC 45

N (%) E

BIAsp 30

N (%) E



All hypoglycaemic episodes 39 (64%) 159 47 (80%) 295 46 (74%) 313

Major 0 ( 0%) 0 0 ( 0%) 0 0 ( 0%) 0

Minor 22 (36%) 51 33 (56%) 121 37 (60%) 135

Symptoms only 34 (56%) 108 41 ( 69%) 174 35 (56%) 178

Nocturnal hypoglycaemia1 11 (18%) 16 15 (25%) 30 20 (32%) 43Hypoglycaemic episodes based on Novo Nordisk definitions; N: number of subjects, %: percentage of subjects, E: number of events; 1 all hypoglycaemic episodes occurring between 23:00 and 05.59 hours (both inclusive)

すべての低血糖の発現件数は SIAC 30 投与群で 159 件、SIAC 45 投与群で 295 件及び BIAsp 30 投与群で

313 件であった。

すべての低血糖の発現リスクは SIAC 45 又は BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 30 投与群〔7.66 件（1 人･

年あたりの発現件数）〕で 48%低かった〔SIAC 45 投与群；14.89 件（1 人･年あたりの発現件数）、

SIAC 45/SIAC 30=1.94（95%信頼区間；1.24, 3.05）〕、〔BIAsp 30 投与群；14.85 件（1 人･年あたりの発

現件数）、SIAC 30/BIAsp 30=0.52（95%信頼区間；0.33, 0.81）〕。

重大でない低血糖の発現件数は SIAC 30 投与群で 51 件、SIAC 45 投与群で 121 件及び BIAsp 30 投与群

で 135 件であった。

SIAC 30 投与群の重大でない低血糖の発現リスクは、BIAsp 30 投与群に比べて 58%低く〔SIAC

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30/BIAsp 30=0.42（95%信頼区間；0.23, 0.75）〕、SIAC 45 投与群に比べて 55%低かった〔SIAC 45/SIAC

30=2.21（95%信頼区間；1.22, 4.00）〕。

夜間低血糖の発現件数は SIAC 30 投与群で 16 件、SIAC 45 投与群で 30 件及び BIAsp 30 投与群で 43 件

であった。

夜間低血糖の発現リスクは、SIAC 30 投与群〔0.47 件（1 人･年あたりの発現件数）〕で BIAsp 30 投与群

（1.39 件）に比べて有意に低かった〔SIAC 30/BIAsp 30=0.34（95%信頼区間；0.15, 0.77）〕。

本治験において、2 件の注射部位反応が報告された。BIAsp 30 投与群の 1 例は、軽度の非アレルギー反応

（発赤）を、SIAC 45（B）投与群の 1 例は、中等度のアレルギー反応（発赤及び小結節）を発現した。

IAsp 特異抗体及び insulin 454 特異抗体の平均抗体価は治験を通して低く、抗体産生によって問題となる所

見は認められなかった。

心電図、バイタルサイン、血液学的検査及び血液生化学的検査に明らかな変化は認められなかった。

安全性データにおいて予期されていない所見は認められなかった。SIAC 又は BIAsp 30 投与群で発現した

有害事象に特異的なパターン又は偏りはみられなかった。抗体産生によって問題となる所見は認められ

ず、概して SIAC の忍容性は良好であることが示された。

結論：


ン併用時における SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 の 1 日 2 回、16 週間投与における血糖コントロール

（HbA1Cを指標）を検討した結果、いずれの投与群においても同様の血糖コントロールが認められた。

HbA1Cが目標値（7%未満）に達した被験者の割合は SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 投与群でそれぞれ

74%、76%及び 77%であった。また投与終了前 4 週間に重大及び重大でない低血糖を発現せずにこの目標

値に達した被験者の割合は SIAC 30、SIAC 45 及び BIAsp 30 投与群でそれぞれ 67%、53%及び 40%であっ

た。

投与後 16 週の平均空腹時血糖値は BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 30 投与群及び SIAC 45 投与群で約 1.0

mmol/L 低かった。治験期間において、すべての投与群で臨床的に有意な平均空腹時血糖値の低下が認め

られた。

投与後 16 週に CGM により測定された夕食後血糖値の上昇は SIAC 30 投与群及び SIAC 45 投与群に比べて

BIAsp 30 投与群で小さかった。

投与後 16 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）は夕食後血糖値を除き 3 投与群で同様であった。夕食後

の平均血糖増加量は SIAC 30 投与群に比べて BIAsp 30 投与群で低かった。

投与量により調整した平均 insulin 454 濃度は治験期間を通して SIAC 30 及び SIAC 45 投与群でほぼ一定で

あった。

すべての低血糖の 1 人･年あたりの発現件数は SIAC 45 投与群及び BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 30 投与

群で 48%低く、重大でない低血糖の発現件数は SIAC 45 投与群及び BIAsp 30 投与群に比べて SIAC 30 投

与群では半分以下であった。夜間低血糖の発現件数は SIAC 30 投与群及び SIAC 45 投与群に比べて BIAsp

30 投与群で多かった。

安全性データにおいて予期されていない所見は認められなかった。SIAC 又は BIAsp 30 投与群で発現した

有害事象に特異的なパターン又は偏りはみられなかった。抗体産生によって問題となる所見は認められ

ず、概して SIAC の忍容性は良好であることが示された。

心電図、バイタルサイン、脂質、血液学的検査及び血液生化学的検査に明らかな変化は認められなかっ

た。

投与後 14 週の PRO において 3 投与群でほとんど違いはみられなかった。

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2.7.6.51 NN5401-3570 試験

2.7.6.51.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者における二相性インスリンアスパルト〔BIAsp 30（ノボラピッド®30 ミックス注）〕を対照

薬とした 1 日 2 回投与の SIAC の安全性の検討：6 週間投与、無作為割り付け、多施設共同、非盲検、並行

群間比較による探索的試験


（日本）


8 施設（日本）



治験期間：

2009 年 1 月 22 日～2009 年 6 月 6 日


第 2 相

目的：

主要目的：

2 型糖尿病患者を対象として、持効型インスリンアナログ製剤〔インスリングラルギンを除く

（IGlar）〕／中間型インスリン製剤又は混合型インスリン製剤／混合型インスリンアナログ製剤〔イン

スリンアスパルト（IAsp）を有効成分とする二相性インスリンアナログ製剤（速効型：中間型＝3：7）

（以下 BIAsp 30）を除く〕の 1 日 2 回投与から溶解性インスリンアナログ配合剤（SIAC）の 1 日 2 回投

与へ切り替え後の安全性（特に低血糖）について検討する。

副次的目的：

以下の項目を指標として、SIAC による短期の血糖コントロールについて探索的に検討する。

空腹時血糖値

9 点（毎食前、毎食後 120 分、就寝前、午前 3 時及び翌日の朝食前）血糖値プロファイル〔自己測定

（SMPG）による〕

治験方法：

本治験は、2 型糖尿病患者を対象として、BIAsp 30 を対照に SIAC の 1 日 2 回投与後の安全性を検討するこ

とを目的とした、6 週間投与、多施設共同、非盲検、無作為割り付け、並行群間比較による探索的試験であ

った。

本治験は、被験者の適格性を評価するスクリーニング（来院 1）、スクリーニングより起算して 3 週（ 7

日）後に行われる投与開始時来院（来院 2）、6 週間の投与期間（来院 3～4）及び来院 4 の 8～14 日後に行

われる事後調査来院（来院 5）より構成された。また、各被験者が円滑に目標とする血糖値を達成し、維持

できるよう、来院 2 と来院 3 の間及び来院 3 と来院 4 の間には電話コンタクトを設定した。そのため、投与

期間中、すべての被験者は 1 週間ごとに治験責任医師と連絡を取り合った。

被験者ごとの治験期間は約 11 週であった。被験者の登録及び無作為割り付けは、観察期間（来院 1 から来

院 2 の間）に行われた。被験者は 1：1 の割合で SIAC 投与群又は BIAsp 30 投与群のいずれかに無作為に割

り付けられた。来院 2 の翌日に被験者はこれまでの治療を中止し、来院 2 直前の 1 日総インスリン投与量と

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同量にて治験薬の投与を開始した。

投与期間中、SIAC 及び BIAsp 30 は 1 日 2 回、朝食前及び夕食前に投与した。治験薬の投与量調整は、被験

者より報告された血糖値に基づき、「投与量調整のアルゴリズム」に従い、朝食前血糖値及び夕食前血糖

値が 130 mg/dL 未満に到達することを主な目標として、1 週間ごとに行った。


60 例（各群 30 例）の被験者を組み入れるよう計画された。被験者の内訳は以下の通りであった。_________________________________________________________________________________________ SIAC Mix30 Total_________________________________________________________________________________________

Screened 69Screening failures 3

Randomised 33 33 66Not exposed 0 1 Exposed 33 (100.0) 32 (100.0)

Withdrawals after receiving trial product 1 ( 3.0) 1 ( 3.1) Adverse events 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) Non-compliance with protocol 1 ( 3.0) 0 ( 0.0) Ineffective therapy 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

Others 0 ( 0.0) 1† ( 3.1)

Completed trial 32 ( 97.0) 31 ( 96.9)

Safety Analysis Set 33 (100.0) 32 (100.0) Full Analysis Set (FAS) 32 ( 97.0) 31 ( 96.9) _________________________________________________________________________________________():percent†:withdrawal of consent


年齢 20 歳以上、持効型インスリンアナログ（IGlar を除く）／中間型インスリン製剤又は混合型インスリン

製剤／混合型インスリンアナログ製剤（BIAsp 30 を除く）の 1 日 2 回投与による治療を 12 週間以上実施中

で、ヘモグロビン A1C（HbA1C）が 10.0%未満の 2 型糖尿病患者（男女）


SIAC 30（B）：100 投与単位/mL、3 mL ペンフィルカートリッジ〔IAsp（600 nmol/mL）：30 vol%及び

insulin 454（600 nmol/mL）：70 vol%〕

SIAC は朝食及び夕食直前に投与した。SIAC の投与は来院 2 の翌日の朝食前より開始した。治験薬投与開始

時の 1 日総インスリン投与量は、来院 2 直前の投与量と同量とする。朝食及び夕食前投与量は、治験責任医

師の判断により、1 日総インスリン投与量をおおよそ 2 等分した量とした。治験責任医師は、治験期間を通

して、原則として、被験者より報告された血糖値に基づき「投与量調整のアルゴリズム」に従って投与量

の調整を行った。治験薬は、可能な限り腹部に皮下投与とした。

ロット番号：TLDP010

投与期間：

6 週間


BIAsp 30（商品名：ノボラピッド®30 ミックス注）：100 単位/mL、ペン型注入器に 3 mL カートリッジが

予め装填されたプレフィルド製剤（フレックスペン）（溶解性 IAsp：30%及びプロタミン結晶性 IAsp：

70%）

BIAsp 30 は朝食及び夕食直前に投与した。BIAsp 30 の投与は来院 2 の翌日の朝食前より開始した。治験薬

投与開始時の 1 日総インスリン投与量は、来院 2 直前の投与量と同量とする。朝食及び夕食前投与量は、治

験責任医師の判断により、1 日総インスリン投与量をおおよそ 2 等分した量とした。治験責任医師は、治験

期間を通して、原則として、被験者より報告された血糖値に基づき「投与量調整のアルゴリズム」に従っ

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て投与量の調整を行った。治験薬は、可能な限り腹部に皮下投与とした。

ロット番号：VP51819


本治験においては、正式な有効性エンドポイントは設定しなかったが、SIAC による短期の血糖コントロー

ルについて探索的に検討するために、空腹時血糖値及び 9 点血糖値プロファイル（SMPG）のエンドポイン

トを「その他のエンドポイント」として設定した。本臨床試験概要では、これらのエンドポイントを「有

効性エンドポイント」として記載する。

空腹時血糖値

9 点（毎食前、毎食後 120 分、就寝前、午前 3 時及び翌日の朝食前）血糖値プロファイル（SMPG）


低血糖

有害事象

臨床検査（血液学的検査及び血液生化学的検査）

体重

12 誘導心電図

血圧

身体所見（新たな所見又はベースラインの所見から臨床的に問題のある悪化がみられた場合、有害事象

として評価する。）

評価基準：その他


統計手法：

解析対象集団

無作為割り付けされ、治験薬投与が少なくとも 1 回行われたすべての症例を安全性解析対象集団とした。

無作為割り付けされ、治験薬が投与された症例のうち、治験薬投与後に空腹時血糖値又は 9 点血糖値プロ

ファイル（SMPG）のいずれかで少なくとも 1 つのデータが利用可能である症例を FAS とした。安全性に

関する解析は安全性解析対象集団に対して行い、それ以外のエンドポイントの解析は FAS に対して実施し

た。

有効性エンドポイント

有効性エンドポイントは以下の通りであった。

空腹時血糖値のベースラインから投与終了時への変化量

9 点（毎食前、毎食後 120 分、就寝前、午前 3 時及び翌日の朝食前）血糖値プロファイル（SMPG）

各時点における血糖値のベースラインから投与終了時への変化量

平均血糖値のベースラインから投与終了時への変化量

平均食後血糖増加量のベースラインから投与終了時への変化量

空腹時血糖値

空腹時血糖値のベースラインから投与終了時への変化量を投与群ごとに要約し、投与群、前治療のインス

リン製剤を固定効果及びベースライン値を共変量として含む分散分析を用いて、投与群間差（SIAC－BIAsp

30）の最小 2 乗平均の点推定値及び 95%信頼区間を算出する。また、空腹時血糖値を来院及び投与群ごと

に要約した。


9 点血糖値プロファイル（SMPG）を図示した。各測定時点の血糖値、平均血糖値、平均食後血糖増加量に

ついて投与群及び来院ごとに要約した。これらのエンドポイントのベースラインから投与終了時への変化

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量についても投与群ごとに要約した。さらに、これらのエンドポイントのベースラインから投与終了時へ

の変化量について、空腹時血糖値と同様の分散分析を用いて、投与群間差の最小 2 乗平均の点推定値及び

95%信頼区間を算出した。


投与期間中（6 週間）に発現した低血糖〔すべての低血糖及び夜間（23:00～05:59）低血糖〕

投与期間中（6 週間）に発現した有害事象

その他の安全性評価項目〔臨床検査（血液学的検査及び血液生化学的検査）、12 誘導心電図、体重及び

血圧〕のベースラインから投与後 6 週への変化

低血糖

治験薬の投与開始後から最終投与日の 5 日後までに発現した低血糖を治験薬投与下で発現した低血糖

（treatment emergent hypoglycaemic episode、以下、低血糖とする）とした。

低血糖は、低血糖分類及び発現時期により分類された。すべての低血糖は、以下の低血糖分類に従って分

類された：重大な低血糖、重大でない低血糖及び低血糖症状。23：00 から 05：59 の間に発現した低血糖を

夜間低血糖と定義した。すべての低血糖及び夜間低血糖について、投与群及び低血糖の分類（重大な低血

糖、重大でない低血糖及び低血糖症状）ごとに要約した。すべての低血糖及び重大な低血糖は、発現の時

期ごと（2 時間ごと又は週ごと）に投与群別に要約した。さらに、すべての低血糖は低血糖分類及び前治療

のインスリン製剤ごとに投与群別に要約した。

低血糖の発現件数について負の二項分布に基づく一般化線形モデルにより解析し、投与群間で比較した。

モデルには投与群及び前治療のインスリン製剤を固定効果として含み、曝露期間による調整を行った。

計画時の解析に加え、前治療のインスリンの 1 日投与量と同量で治験薬の投与を開始した被験者のみを含

めた集団において、すべての低血糖の週ごとの頻度分布を作成した。また、この集団において、すべての

低血糖の発現件数を安全性解析対象集団に対して実施したものと同様のモデルを用いて解析した。

有害事象

治験薬投与下で発現した有害事象（treatment emergent adverse event、以下、有害事象とする：治験薬の投与

開始後から最終投与日の 5 日後までに発現したすべての有害事象）について、投与群、Medical Dictionary

for Regulatory Activities（MedDRA）による器官別大分類及び基本語、重症度及び因果関係ごとに要約し

た。

臨床検査（血液学的検査及び血液生化学的検査）、体重及び血圧

来院ごとの臨床検査値、体重及び血圧を投与群ごとに要約した。ベースラインから投与後 6 週への変化量

についても投与群ごとに要約した。さらに、ベースラインから投与後 6 週への変化量の群差の推定値及び t

分布に基づく 95%信頼区間を算出した。臨床検査値については、投与群ごとにシフトテーブルも作成し

た。

心電図

投与群ごとにシフトテーブルで要約し、被験者ごとの一覧表を作成した。

その他のエンドポイント


朝食前インスリン投与量、夕食前インスリン投与量及び 1 日総インスリン投与量について評価した。各イ

ンスリン投与量について、ベースラインから投与終了時への変化量を投与群ごとに要約した。また、各投

与量の変化量について、投与群、前治療のインスリン製剤を固定効果及びベースラインの投与量を共変量

として含む分散分析を用いて、投与群差の最小 2 乗平均の推定値及び 95%信頼区間を算出した。また、各

インスリン投与量を来院及び投与群ごとに要約し、被験者ごとの一覧表を作成した。

被験者背景：

被験者背景は、両群間でわずかな違いはみられたものの、概ね同様であった。BIAsp 30 投与群と比較し

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て、SIAC 投与群においてスクリーニング時の平均体重はわずかに大きく、糖尿病罹病期間はわずかに長か

った。

Item SIAC Mix30 TotalNumber of subjects 33 32 65Sex (N [%]) Male 24 (72.7) 18 (56.3) 42 (64.6)

Female 9 (27.3) 14 (43.8) 23 (35.4)Age (years) Mean (SD) 64.3 (8.4) 64.7 (11.2) 64.5 (9.8)

Min - Max 45 - 79 22 – 77 22 – 79Median 66.0 68.5 66.0

Body weight (kg) Mean (SD) 61.22 (9.88) 57.32 (7.94) 59.30 (9.12)Min - Max 40.4 – 88.0 40.4 – 72.9 40.4 – 88.0Median 60.50 56.00 58.70

BMI (kg/m2) Mean (SD) 23.24 (2.90) 22.91 (2.29) 23.08 (2.60)Min - Max 17.6 – 29.5 18.0 – 26.9 17.6 - 29.5Median 22.88 22.82 22.88

Duration of diabetes Mean (SD) 18.32 (9.11) 16.27 (8.69) 17.31 (8.89)(years) Min - Max 1.2 – 41.6 0.3 - 38.6 0.3 – 41.6

Median 17.68 15.66 17.65HbA1C (%) Mean (SD) 7.36 (0.86) 7.44 (0.84) 7.40 (0.84)

Min - Max 5.8 – 9.3 5.6 – 8.8 5.6 - 9.3Median 7.50 7.50 7.50

FPG (mg/dL) # Mean (SD) 144.6 (36.4) 140.8 (38.6) 142.7 (37.3)Min - Max 79 – 246 66 – 222 66 – 246Median 140.0 141.5 140.0

Total daily insulin Mean (SD) 22.2 (9.1) 22.1 (8.3) 22.2 (8.7)dose(U/IU) # Min - Max 10 – 42 12 – 44 10 – 44

Median 20.0 22.0 22.0Pre-trial a group 20 ( 60.6) 20 ( 62.5) 40 ( 61.5)insulin treatment† b group 8 ( 24.2) 8 ( 25.0) 16 ( 24.6)

c group 5 ( 15.2) 4 ( 12.5) 9 ( 13.8)#: baseline value†: a group) Pre-mixed human insulin, b group) Pre-mixed insulin analogue, c group) Long-acting insulin analogue/intermediate-acting insulin


空腹時血糖値

投与後 6 週の空腹時血糖値の変化量（最小 2 乗平均、以下同様）は、BIAsp 30 投与群で 5.2 mg/dL 及び

SIAC 投与群で23.6 mg/dL であり、SIAC 投与群で空腹時血糖値の大きな低下がみられた〔変化量の群差

（SIAC 投与群－BIAsp 30 投与群）の点推定値及び 95%信頼区間： 28.8（43.7, 13.8）mg/dL〕。


投与後 6 週の 9 点血糖値プロファイル（SMPG）では、朝食前、朝食後 120 分及び翌日の朝食前を除く測

定時点での平均血糖値は両群で同様であった。朝食前、朝食後 120 分及び翌日の朝食前の平均血糖値

は、BIAsp 30 投与群に比べ SIAC 投与群で低かった。

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投与後 6 週における朝食前及び翌日の朝食前の平均血糖値は、BIAsp 30 投与群に比べ SIAC 投与群で大き

な低下が認められた〔変化量の群間差の点推定値及び 95%信頼区間：29.9（49.8, 10.0）mg/dL（朝食

前）、28.9（45.6, 12.1）mg/dL（翌日の朝食前）〕。

投与後 6 週における平均血糖値は、いずれの群でもベースラインと同様であった。平均血糖値の変化量

（最小 2 乗平均）は、SIAC 投与群で12.43 mg/dL 及び BIAsp 30 投与群で4.86 mg/dL であった。平均血

糖値の変化量は両群で同様であった〔変化量の群間差の点推定値及び 95%信頼区間：7.57（24.10,

8.96）mg/dL〕。

平均食後血糖増加量は、SIAC 投与群に比べ BIAsp 30 投与群でベースラインからのやや大きい低下がみ

られた。平均食後血糖増加量の変化量（最小 2 乗平均）は、SIAC 投与群で4.68 mg/dL 及び BIAsp 30 投

与群で23.48 mg/dL であった〔変化量の群間差の点推定値及び 95%信頼区間：18.79（1.78, 39.37）

mg/dL〕。

Page 416 of 2131


低血糖

低血糖の発現は、治験薬への切り替え後 2 週目を除き、いずれの週でも BIAsp 30 投与群に比べ SIAC 投

与群で少なかった。_________________________________________________________________________________________Period SIAC Mix30 T N(%)E Rate T N(%)E Rate _________________________________________________________________________________________

All hypoglycaemic episodes 33 19( 57.6) 69 17.10 32 22( 68.8)102 25.89

0 < <=1 week 33 6( 18.2) 11 17.47 32 9( 28.1) 16 26.21 1 < <=2 weeks 32 7( 21.9) 13 21.20 31 4( 12.9) 8 13.47 2 < <=3 weeks 32 7( 21.9) 11 17.94 31 10( 32.3) 15 25.25 3 < <=4 weeks 32 8( 25.0) 9 14.68 31 11( 35.5) 21 35.35 4 < <=5 weeks 32 7( 21.9) 12 19.57 31 12( 38.7) 16 26.93 5 < <=6 weeks 32 9( 28.1) 11 17.94 31 13( 41.9) 21 35.35 6 weeks< 32 2( 6.3) 2 5.89 31 4( 12.9) 5 13.94 _________________________________________________________________________________________T=Number of subjects evaluated in the period, N=Number of subjects with episode%=Proportion of exposed subjects having the episode, E=Number of episodesRate=Number of episodes per year of exposure (1year=365.25days)

本治験において重大な低血糖は報告されなかった。

低血糖を発現した被験者の割合は両群で同様であったが〔SIAC 投与群：19 例（57.6%）、BIAsp 30 投与

群：22 例（68.8%）〕、低血糖の発現件数は BIAsp 30 投与群（102 件）に比べ SIAC 投与群（69 件）で少

なかった。1 人・年あたりの低血糖の発現件数は、SIAC 投与群で 17.1 件及び BIAsp 30 群で 25.9 件であ

り、低血糖の発現件数（1 人・年あたりの発現件数）は SIAC 投与群で 35%少なかった〔単位時間あたり

の発現件数の比（SIAC 投与群／BIAsp 30 投与群）の点推定値及び 95%信頼区間：0.65（0.33, 1.27）〕。

いずれの群でも夜間低血糖の発現件数は少なかった。夜間低血糖は、SIAC 投与群の 5 例（15.2%）で 5

件、BIAsp 30 投与群の 4 例（12.5%）で 8 件報告されたのみであった。_________________________________________________________________________________________Classification SIAC Mix30 N(%)E Rate N(%)E Rate _________________________________________________________________________________________

Subjects Exposed 33 32

All hypoglycaemic episodes 19( 57.6) 69 17.10 22( 68.8)102 25.89

Major 0( 0.0) 0 0.00 0( 0.0) 0 0.00 Minor 19( 57.6) 55 13.63 19( 59.4) 86 21.83 Symptoms only 5( 15.2) 14 3.47 9( 28.1) 16 4.06

All nocturnal hypoglycaemic 5( 15.2) 5 1.24 4( 12.5) 8 2.03 episodes Major 0( 0.0) 0 0.00 0( 0.0) 0 0.00 Minor 4( 12.1) 4 0.99 4( 12.5) 8 2.03 Symptoms only 1( 3.0) 1 0.25 0( 0.0) 0 0.00 _________________________________________________________________________________________ Rate ratio (95% C.I.) SIAC / Mix30_________________________________________________________________________________________

All hypoglycaemic episodes 0.65 (0.33, 1.27)

Major - Minor 0.63 (0.31, 1.30) Symptoms only 0.77 (0.20, 2.90)

All nocturnal hypoglycaemic 0.61 (0.14, 2.61) episodes Major - Minor 0.49 (0.10, 2.38) Symptoms only - _________________________________________________________________________________________N=Number of subjects with episode, %=Proportion of exposed subjects having the episodeE=Number of episodes, Rate=Number of episodes per year of exposure (1year=365.25days)

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低血糖の発現が比較的多くみられた時間帯（15%以上の被験者で報告された時間帯）は、SIAC 投与群で

は 6:00～14:00、BIAsp 30 投与群では 6:00～16:00 及び 18:00～24:00 であった。これらの時間帯のうち、

低血糖を発現した被験者の割合及び発現件数（1 人・年あたりの発現件数）に群間で 2 倍以上の差がみら

れた時間帯は、10:00～12:00、14:00～16:00 及び 18:00～24:00 であり、いずれも BIAsp 30 投与群に比べ

SIAC 投与群で低かった。

有害事象

有害事象を発現した被験者の割合は BIAsp 30 投与群（18.8%）に比べ SIAC 投与群（30.3%）でわずかに

高かったが、報告された事象の発現件数はいずれの群でも少なかった（SIAC 投与群：13 件、BIAsp 30 投

与群：8 件）。

ほとんどの有害事象は軽度であり、重度の有害事象は報告されなかった。

1 件の重篤な有害事象（熱傷：中等度）が SIAC 投与群で報告された。本事象と治験薬との因果関係は

「なし」と判断された。

SIAC 投与群において、治験薬との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判断された有害事象が 2 件

（いずれも上室性期外収縮）報告されたが、BIAsp 30 投与群では報告されなかった。いずれの事象も心

電図所見に基づき報告された事象であった。

死亡、特に注目すべき医学的事象（MESI）及び治験の中止に至った有害事象は報告されなかった。

注射部位に関連する有害事象は報告されなかった。

臨床検査、バイタルサイン、身体所見及びその他の観察項目

臨床検査値（血液学的検査及び血液生化学的検査）、バイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧）、体重

及び心電図において、両群間に臨床的に問題となる差はみられなかった。

インスリン投与量（処方量）

朝食前インスリン投与量は、いずれの群でも投与期間を通してわずかに増加した。

夕食前インスリン投与量は、投与期間を通して SIAC 投与群では一定であったが、BIAsp 30 投与群では

増加した。

1 日総インスリン投与量はいずれの群でも増加したが、増加の程度は SIAC 投与群で小さかった。ベース

ラインから投与 5 週目までの増加量は、SIAC 投与群で 1.5 投与単位及び BIAsp 30 投与群で 2.9 単位であ

った。

夕食前インスリン投与量の変化量（増加量）に両群間で違いがみられた〔変化量の群差（SIAC BIAsp

30）の推定値及び 95%信頼区間：1.8（3.1, 0.5）投与単位／単位〕。朝食前インスリン投与量及び 1

日総インスリン投与量の変化量は両群で同様であった（95%信頼区間に基づく）。

結論：

本治験において、SIAC による治療への切り替えを、前治療のインスリン製剤と同量の 1 日インスリン投

与量で行ったところ、低血糖又は全般的な安全性に関わる問題は認められなかった。

概して、低血糖の発現頻度は BIAsp 30 に比べ SIAC で低い傾向がみられた。

いずれの製剤の投与でも、夜間低血糖の発現は少ないと考えられた。

SIAC の全般的な安全性プロファイルは BIAsp 30 と同様であり、本治験において臨床的に重大な安全性

に関する問題は認められなかった。

空腹時血糖値は、BIAsp 30 と比較して SIAC で大きく低下した。

空腹時血糖値を除いて、短期の血糖コントロールにおいて SIAC 及び BIAsp 30 に大きな違いは認められ

なかった。

2.7.6.51.2 症例数の設定根拠

本治験で予定されていた組み入れ症例数（60 例；SIAC 投与群：30 例、BIAsp 30 投与群：30 例）は、

統計的根拠に基づくものではなかった。

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2.7.6.51.3 有害事象

表 2.7. 6.51-1 すべての有害事象安全性解析対象（3570 試験）________________________________________________________________________________________System Organ Class SIAC Mix30 Preferred term of AE N(%)E N(%)E________________________________________________________________________________________


Events 10( 30.3) 13 6( 18.8) 8

心臓障害 2( 6.1) 2 1( 3.1) 1

上室性期外収縮 2( 6.1) 2 0( 0.0) 0

心室性期外収縮 0( 0.0) 0 1( 3.1) 1

胃腸障害 1( 3.0) 1 1( 3.1) 1

齲歯 0( 0.0) 0 1( 3.1) 1

消化管運動障害 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

感染症および寄生虫症 4( 12.1) 4 4( 12.5) 4

鼻咽頭炎 3( 9.1) 3 3( 9.4) 3

上気道感染 1( 3.0) 1 1( 3.1) 1

傷害、中毒および処置合併症 3( 9.1) 3 1( 3.1) 1

挫傷 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

擦過傷 0( 0.0) 0 1( 3.1) 1

筋断裂 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

熱傷 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

筋骨格系および結合組織障害 2( 6.1) 2 1( 3.1) 1

背部痛 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

四肢痛 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

関節周囲炎 0( 0.0) 0 1( 3.1) 1

皮膚および皮下組織障害 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

発疹 1( 3.0) 1 0( 0.0) 0

________________________________________________________________________________________N=Number of subjects with event%=Proportion of exposed subjects having the eventE=Number of adverse eventsNote. The analysis is performed for adverse events observed after trial productadministration and until no later than 5 days after the last day of the trial product.

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表 2.7. 6.51-2 SIAC と因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象安全性解析

対象（3570 試験）________________________________________________________________________________________System Organ Class SIAC Mix30 Preferred term of AE N(%)E N(%)E________________________________________________________________________________________


Events 2( 6.1) 2 0( 0.0) 0

心臓障害 2( 6.1) 2 0( 0.0) 0

上室性期外収縮 2( 6.1) 2 0( 0.0) 0

________________________________________________________________________________________N=Number of subjects with event%=Proportion of exposed subjects having the eventE=Number of adverse eventsNote. The analysis is performed for adverse events observed after trial productadministration and until no later than 5 days after the last day of the trial product.

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2.7.6.52 NN5401-3590

2.7.6.52.1 臨床試験概要

治験の標題：

インスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者を対象とした NN54011及びインスリングラルギン（IGlar）の有効

性及び安全性の比較検討



8 ヵ国 88 施設：オーストリア（4 施設）、インド（7 施設）、韓国（5 施設）、ポーランド（6 施設）、ロ

シア（10 施設）、スペイン（11 施設）、トルコ（5 施設）及び米国（40 施設）



治験期間：

2010 年 1 月 11 日～2010 年 10 月 26 日


第 3a 相

目的：

主要目的：


ミン併用下でのインスリンデグルデク／インスリンアスパルト（IDegAsp）の 1 日 1 回投与（朝食事）

の有効性を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量について、メトホルミン併用

下での IDegAsp（1 日 1 回投与）の IGlar（1 日 1 回投与）に対する非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の

上限が 0.4%以下）、また非劣性が確認された場合、優越性についても評価する（差の 95%信頼区間の上

限が 0％未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、メトホルミン併用下での IDegAsp（1 日 1 回投与）の IGlar（1 日 1 回

投与）に対する優越性を検証する。

朝食時の食後血糖増加量

夜間の間質グルコース濃度 aにおける変動

低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダーの頻度

夜間低血糖

体重




投与量調節に用いられる血糖値（SMPG）

一部集団で実施する持続血糖測定（CGM）


1 NN5401 は IDegAsp と同義であり、旧称は溶解型インスリンアナログ配合剤（SIAC）

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Beta 細胞機能


有害事象

低血糖




a：間質液中のグルコース濃度

治験方法：

本治験は、インスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミン併用時における IDegAsp

及び IGlar の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を比較検討した、26 週間、多国籍、多施設共同、非盲検、無

作為割り付け（1：1）、treat-to-target による 2 群並行群間比較試験であった。26 週間の投与期間終了後に

は、安全性の確認のための 1 週間の事後調査期間を設けた。

被験者は、適格性の評価のためのスクリーニング（来院 1）及び無作為割り付け（来院 2）のために来院

し、メトホルミンを併用した IDegAsp の 1 日 1 回投与（IDegAsp 投与群）又は IGlar（IGlar 投与群）の 1 日

1 回投与のいずれかに 1：1 の割合で無作為割り付けされた。

無作為割り付け来院時には、被験者はこれまで使用していた経口糖尿病薬（メトホルミンを除く）の投与

を中止した。メトホルミンと DPP-4 阻害薬の配合剤による治療を実施していた被験者については、投与を

中止しこれまでの投与量と可能な限り近い投与量でメトホルミンのみ投与することとした。来院 3 から来

院 28 までの期間（25 週間の投与期間）では、週 1 回、各被験者のインスリン投与量を治験実施計画書で規

定した投与量調節ガイドラインに従って調節した。インスリン抗体測定前の事後調査期間（投与後 26 週以

降）では、すべての被験者は治験薬の投与から NPH インスリンの投与に切り替えた。

各被験者の治験期間は約 28 週間であった。施設と被験者とのコンタクトは、来院及び電話コンタクトを組

み合わせて実施した。26 週の投与期間中、被験者は合計で 13 回の来院と 14 回の電話コンタクトを行い、

投与終了後には事後調査のために来院した。治験薬のインスリンから NPH インスリンへの切り替えは（投

与終了時来院から事後調査来院までの期間）、Basal インスリンを補充すると同時に、抗体の検体中に存在

する外因性のインスリン（インスリンアナログ）を減少させ、抗体測定への影響を抑えるために行った。

CGM は、規定の来院日に一部の実施医療機関の被験者において測定された。これらの被験者は、1 回の測

定につき 72 時間以上（来院 2 及び来院 28 の 3～4 日前）、CGM 機器を装着するよう指示された。

すべての被験者に対し、事後調査期間（1 週間）に続く延長試験への参加を提案した。延長試験の目的は長

期安全性データの収集であった。

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治験完了を見積もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 813 Screening Failures 283 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 266 (100.0) 264 (100.0) 530 (100.0) Exposed 265 ( 99.6) 261 ( 98.9) 526 ( 99.2) Withdrawn at/after Randomisation 47 ( 17.7) 32 ( 12.1) 79 ( 14.9) Adverse Event 5 ( 1.9) 3 ( 1.1) 8 ( 1.5) Ineffective Therapy 4 ( 1.5) 2 ( 0.8) 6 ( 1.1) Non-Compliance With Protocol 6 ( 2.3) 5 ( 1.9) 11 ( 2.1) Withdrawal Criteria 22 ( 8.3) 11 ( 4.2) 33 ( 6.2) Other 10 ( 3.8) 11 ( 4.2) 21 ( 4.0) Completed 219 ( 82.3) 232 ( 87.9) 451 ( 85.1)

Full Analysis Set 266 (100.0) 263 ( 99.6) 529 ( 99.8) PP Analysis Set 229 ( 86.1) 244 ( 92.4) 473 ( 89.2) Safety Analysis Set 265 ( 99.6) 261 ( 98.9) 526 ( 99.2) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects%: Proportion of randomised subjects



た結果に基づく）、BMI（kg/m2）40.0 以下で、無作為割り付け前 3 ヵ月以上、メトホルミンとその他の経

口糖尿病薬（1 種類以上）の併用療法を実施中のインスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者（臨床診断に基づ

く）が本治験に組入れられた。

糖代謝に大きく影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、来院 1 前 3 ヵ月以内にグル

カゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬又はチアゾリジン薬の投与を受けた被験者、来院 1 の前 6 ヵ月

以内に心血管系疾患（脳卒中、非代償性心不全（NYHA 分類Ⅲ及びⅣ）、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動

脈バイパス術又は血管形成術）を発現した被験者は本治験から除外された。


IDegAsp：100 単位/mL、3 mL PDS290（IDegAsp は 2 つの有効成分から成る；70 volume% IDeg + 30

volume% IAsp）。IDegAsp 投与群に割り付けられた被験者は、IDegAsp の投与（1 日 1 回、朝食時）を 10 単

位から開始した。IDegAsp は腹部、上腕（三角筋部）又は大腿部のいずれかに皮下投与した。選択された投

与部位の中で毎回注射の場所は変更することとした。

ロット番号：XL70021、XL70010、XL70011

投与期間：

投与期間は 26 週間であった。各被験者の治験期間は約 28 週間であった（1 週間のスクリーニング、26 週間

の投与期間及び 1 週間の事後調査期間を含む）。



IGlar 投与群に割り付けられた被験者は、IGlar の投与を 10 単位から開始した（承認用法・用量に従う）。

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IGlar は腹部、上腕（三角筋部）又は大腿部のいずれかに皮下投与した。選択された投与部位の中で毎回注

射の場所は変更することとした。

ロット番号：40C442、40C458、40C525、40C610

NPH インスリン（Insulatard®、Protaphane®、Novolin N™）、100 単位/mL、3 mL FlexPen

治験薬インスリンの投与終了から事後調査来院までの期間、被験者は治験薬インスリンの投与から NPH イ

ンスリンの投与（1 日 2 回、朝夕）へ切り替えた。NPH インスリンの投与量は、治験薬投与終了時のインス

リン 1 日総投与量を 20％減量し、1 日 2 回投与のため 2 分割した。NPH インスリンの初回投与は、IDegAsp

又は IGlar の最終投与から 24 時間以上あけて行うこととした。

ロット番号：XP5264、XP5117


HbA1c

空腹時血糖値

SMPG

朝食前血糖値（SMPG）

9 点血糖値プロファイル（SMPG）及び追加の 1 点朝食前血糖値（SMPG）

PRO 質問票

CGM

Beta 細胞機能


有害事象

低血糖


身体所見



心電図

体重


統計手法：

解析対象集団














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1. 投与後 26 週の朝食時の食後血糖増加量（SMPG による朝食開始後 90 分の血糖値測定）

群間差（被験薬－対照薬）の 95%信頼区間が 0 未満である時、優越性が検証されることとした。

2. 投与後 26 週の CGM に基づく夜間（00：01～05：59）間質グルコース濃度の変動

比（被験薬／対照薬）の 95%信頼区間が 1 未満である時、優越性が検証されることとした。

3. 低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の症例のみを対象と

し、治験終了時に HbA1c < 7.0%を達成し、かつ治療期間の最後の 12 週間で重大又は重大でない低血糖

を発現しなかった被験者）

オッズ比（被験薬／対照薬）の 95%信頼区間が 1 を上回る時、優越性が検証されることとした。

4. 重大又は重大でない夜間低血糖（00:01～05:59 に発現）の発現件数

相対リスク（治験薬／対照薬）の 95%信頼区間が 1 未満である時、優越性が検証されることとした。

5. 体重のベースラインから投与後 26 週の変化量

群間差（被験薬－対照薬）の 95%信頼区間が 0 未満である時、優越性が検証されることとした。


空腹時血糖値のベースラインから投与後 26 週の変化量（中央測定機関にて測定）は、投与群、スクリー

ニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢及びベースラインの空腹時血糖値を共変量とし

た分散分析を用いて解析した。


















た。

HbA1cのレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満又は 6.5%以下）に関するその他のエンドポイント

は、それぞれ主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回帰モデルを用いて行った。

以下のエンドポイントは、CGM に基づいて算出された。

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間質グルコース濃度プロファイルにおける平均及び変動、夜間の間質グルコース濃度プロファイルの

特性、食事時の間質グルコース濃度プロファイルの特性、間質グルコース濃度の低値（<2.5 mmol/L、

<3.0 mmol/L、<3.5 mmol/L 及び<4.0 mmol/L）及び高値（>8.0 mmol/L、>9.0 mmol/L 及び>12.0 mmol/L）

の回数及びその総経過時間。これらのエンドポイント（食事時の最高間質グルコース濃度到達時間及

び間質グルコース濃度高値及び低値となった回数を除く）は、主要解析と同様の分散分析を用いてそ

れぞれ解析した。食事時の最高間質グルコース濃度到達時間は記述統計量を用いて要約した。間質グ

ルコース濃度の低値及び高値の回数は、対数リンク関数を仮定し、プロファイルの期間（全体又は夜

間）の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて、それぞれの定義した値に対し

て解析した。モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を

共変量として含めた。


した。

Beta 細胞機能

Beta 細胞機能については、HOMA スコア及びプロインスリンのベースラインから投与終了時までの変

化量を、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢及びベースライン

を共変量として含めた分散分析を用いて解析した。







治験薬投与下で発現した低血糖の定義は、上述の有害事象と同様の定義とした。00：01 から 05：59 の間




定低血糖と定義した。確定低血糖及び重大な低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投

与下（treatment emergent）である期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解

析した。モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量

として含めた。確定夜間低血糖及び重大な夜間低血糖はそれぞれ解析を実施した。


proBNP）及び脂質に関するエンドポイントのベースラインから投与後 26 週の変化量は、主要解析と同様

の分散分析を用いてそれぞれ解析した。

IDeg、IAsp 及び IGlar に対する特異抗体及びヒトインスリンとの交叉抗体、インスリン投与量及び HbA1c

との相関について記述統計量及び図を用いて検討した。




被験者背景：

被験者は 2 型糖尿病患者（男女）で、平均年齢 56.9 歳、平均糖尿病罹病期間 9.2 年（範囲：0.6～39.6

年）、平均 HbA1c 8.9%、平均 BMI（kg/m2）30.7 であり、高齢者（65 歳超）の割合が IGlar 投与群

（16.3%）と比較して IDegAsp 投与群（20.7%）でわずかに高かった。また、IGlar 投与群では、IDegAsp 投

与群より男性の割合が高く、女性より男性が多かった（男性の割合：IDegAsp 投与群 47.0%、IGlar 投与群

51.7%）。被験者の大部分（68.4%）は非ヒスパニック／ラテン系であった。多い人種は白人（72.4%）及び

アジア人（インド人）（14%）であった。被験者背景及びベースライン値を以下の表に示す。スクリーニン

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グ時には、被験者はインスリン治療歴がなく、経口糖尿病薬による治療を実施中であった。また、経口糖

尿病薬を 2 剤投与している被験者が多く、メトホルミンと SU 薬又はグリニド薬の併用投与を実施中の被験

者の割合が最も高かった（約 86%）。DPP-4 阻害薬とαグルコシターゼ阻害薬を投与していた被験者は少

なかった（14%）。前治療の分布は両群で同様であった。—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IGlar OD Total

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 266 263 529 Age (years) N 266 263 529 Mean (SD) 57.4 (9.0) 56.4 (9.2) 56.9 (9.1) Median 57.3 57.3 57.3 Min ; Max 36.8 ; 78.4 21.8 ; 76.1 21.8 ; 78.4 Body Weight (kg) N 266 263 529 Mean (SD) 85.0 (17.9) 85.1 (18.6) 85.0 (18.2) Median 82.8 84.4 84.0 Min ; Max 50.0 ; 144.2 42.4 ; 139.0 42.4 ; 144.2 BMI (kg/m^2) N 266 263 529 Mean (SD) 30.9 (5.1) 30.5 (5.1) 30.7 (5.1) Median 31.0 30.5 30.7 Min ; Max 20.0 ; 43.8a 18.1 ; 40.0 18.1 ; 43.8a Duration of Diabetes (years) N 265 263 528 Mean (SD) 8.7 (6.1) 9.6 (6.1) 9.2 (6.1) Median 7.5 8.8 7.7 Min ; Max 0.6 ; 39.6 0.6 ; 34.7 0.6 ; 39.6 HbA1c (%) N 266 263 529 Mean (SD) 8.9 (1.0) 8.9 (0.9) 8.9 (0.9) Median 8.8 8.8 8.8 Min ; Max 7.0 ; 11.6b 7.3 ; 11.1b 7.0 ; 11.6b FPG (mmol/L) N 261 261 522 Mean (SD) 10.1 (2.9) 10.4 (2.8) 10.2 (2.9) Median 9.7 10.2 9.9 Min ; Max 3.8 ; 19.6 4.7 ; 20.6 3.8 ; 20.6 ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation, FPG = Fasting Plasma Glucose

被験者はスクリーニング来院（来院 1）での測定値に基づき無作為割り付けされた。ベースライン値は無作

為割り付け来院（来院 2：来院 1 の約 1 週間後）の値とした。一部の被験者において、来院 1 から来院 2 の

間に体重増加又は HbA1cの上昇がみられたため、上記 HbA1c又は BMI の最高値が選択基準で定めた上限を

超えることとなった。

a：被験者 846008〔BMI（kg/m2）43.8〕は、選択基準〔BMI（ kg/m2）40 以下〕に合致していなかったにも

かかわらず無作為割り付けされたため、治験を中止した。本被験者は PP Analysis Set から除外された。

b：被験者 103010 の HbA1cは、来院 1 で 9.1%及び来院 2 で 11.5%であった。被験者 828008 の HbA1cは、来

院 1 で 10.6%及び来院 2 で 11.6%であった。いずれの被験者も来院 1 の HbA1cで選択基準に合致しており、

治験を完了した。


メトホルミンを併用した IDegAsp（1 日 1 回）及び IGlar（1 日 1 回）の 26 週間投与により、以下の結果が

得られた。

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HbA1c：IDegAsp は、長期の血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDegAsp の IGlar

に対する非劣性が検証された〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.03%（95%信頼区間[0.14; 0.20]〕。

HbA1cの平均変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で1.72%、IGlar 投与群で1.75%であった。投与後 26

週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDegAsp 投与群及び IGlar 投与群のいずれも 7.2（1.0）%であっ

た。



食後血糖増加量（SMPG）：平均朝食後血糖増加量について、IDegAsp の IGlar に対する優越性が検証さ

れた〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：1.40 mmol/L（95%信頼区間[1.92; 0.88]）。朝食時の食後血

糖増加量の推定値は、IDegAsp 投与群で 1.99 mmol/L 及び IGlar 投与群で 3.39 mmol/L であった。

投与後 26 週の CGM に基づく夜間間質グルコース濃度の変動：投与後 26 週における CGM に基づく夜間

間質グルコース濃度の変動（推定値）は、IDegAsp 投与群で 0.58 mmol/L 及び IGlar 投与群で 0.85 mmol/L

であった。夜間間質グルコース濃度の変動（mmol/L）の推定値は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与

群で数値的（31%）に小さかった〔比（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.69（95%信頼区間[0.25; 1.92]）〕。

優越性が検証できなかったため、階層的検定手順を終了した。したがって、残りの有効性及び安全性の

検証的エンドポイントに対して優越性の検証は行わなかった。


7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 23.6%、IGlar 投与群では 30.7%であった。オッ

ズ比の 95%信頼区間の下限は 1 未満であり、階層的検定手順が本解析より先に終了していたため、優越

性は検証されなかった。

確定夜間低血糖の発現件数：以下の安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

体重のベースラインから投与後 26 週の変化量：以下の安全性の結果及び結論の項を参照のこと。


空腹時血糖値：投与後 26 週において、空腹時血糖値は IDegAsp 投与群と比較して IGlar 投与群で大きく

低下した。空腹時血糖値の平均変化量（推定値）は、IGlar 投与群で4.02 mmol/L 及び IDegAsp 投与群で-

3.5mmol/L）であった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.51 mmol/L（95%信頼区間[0.09; 0.93]）〕。

治験期間中、平均空腹時血糖値（SD）は IGlar 投与群で 6.3（2.7）mmol/L、IDegAsp 投与群で 6.8（2.2）

mmol/L まで低下した。

投与量調節に用いられる SMPG：投与量調節に用いられる平均朝食前血糖値（SMPG）は、IDegAsp 投与

群と比較して IGlar 投与群で低かった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.91 mmol/L（95%信頼区間

[0.62; 1.21]）〕。朝食前血糖値（SMBG）の目標値〔5 mmol/L 未満（90mg/dL 未満）〕を達成した被験者

の割合は、IDegAsp 投与群で 13.9%、IGlar 投与群で 28.5%であった。ある来院で朝食前血糖値の目標値

を達成していなかった被験者が次の来院で目標値を達成する確率は、IDegAsp 投与群では IGlar 投与群の

0.45 倍〔ハザード比（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.45（95%信頼区間[0.36; 0.56]）〕であった。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：平均食後血糖増加量（すべての食事時の平均）の推定値は、IGlar 投

与群（2.87 mmol/L）と比較して IDegAsp 投与群（2.30 mmol/L）で小さかった〔群差（IDegAsp－IGlar）

の推定値：0.58 mmol/L（95%信頼区間[0.90; 0.26]）〕。9 点血糖値プロファイルの変動（mmol/L）

は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で小さかった〔比（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.89（95%信

頼区間[0.81; 0.98]）〕。夜間血糖値は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で就寝前から朝食前の低

下が小さかった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.97（95%信頼区間[0.45; 1.48]）〕。

HbA1c（7.0%未満及び 6.5%以下）に対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、

IDegAsp 投与群で 45.9%及び IGlar 投与群で 45.6%であった〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.95

（95%信頼区間[0.66; 1.35]）〕。HbA1c 6.5%以下を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 27.8%及

び IGlar 投与群で 25.9%であった〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）の推定値：1.07 （95%信頼区間[0.72;

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1.58]）〕。

朝食前血糖値（SMPG）における被験者内変動：朝食前血糖値（SMPG）の日ごとの変動（被験者内変動

（CV%）に基づく）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で小さかった〔比（IDegAsp/IGlar）の推

定値：0.86（95%信頼区間[0.79; 0.94]）〕。

CGM に関するエンドポイント：投与後 26 週において、平均間質グルコース濃度（SD）は IDegAsp 投与

群で 8.4（2.4）mmol/L、IGlar 投与群で 8.1（2.1）mmol/L まで低下した。間質グルコース濃度が低値及び

高値となった回数及びその状態だった時間の合計については、いずれの閾値を用いた場合でも群間に統

計的に有意な差はみられなかった。投与後 26 週において、朝食開始後 90 分及び 120 分の平均間質グル

コール濃度増加量は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で小さかった。群差（IDegAsp－IGlar）の

推定値は、朝食開始後 90 分では1.06 mmol/L（95%信頼区間[1.85; 0.28]）、朝食開始後 120 分では

1.47 mmol/L（95%信頼区間[2.29; 0.65]）であった。

Beta 細胞機能：投与後 26 週の平均プロインスリンは、IDegAsp 投与群で 15.27 pmol/L、IGlar 投与群で

12.76 pmol/L であった。Beta 細胞機能の変化（プロインスリンのベースラインから投与後 26 週までの変

化量に基づく）は、IGlar 投与群（17.46 pmol/L）と比較して IDegAsp 投与群（23.57 pmol/L）で数値的

に大きかった〔プロインスリンにおける群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.30（95%信頼区間[2.69;

3.30]）〕。

PRO：PRO の結果は、治験期間中にわずかな変化が見られたものの、両群で同様であった。TRIM-D を

用いた調査では、「TRIM-D Total」、「Diabetes Management」及び「Psychological Health」のスコア（推

定値）が、IDegAsp 投与群と比較して IGlar 投与群でより改善した。群差（IDegAsp－IGlar）の推定値

は、「TRIM-D Total」で2.4（95%信頼区間[4.4; 0.3]）、「Diabetes Management」で6.7（95%信頼区

間[10.2; 3.1]）及び「Psychological Health」で2.7（95%信頼区間[5.2; 0.3]）であった。


メトホルミンを併用した IDegAsp（1 日 1 回）及び IGlar（1 日 1 回）の 26 週間投与の本治験から、以下の

結果が得られた。



確定夜間低血糖：確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群で 19 件

/100 人･年及び IGlar 投与群で 46 件/100 人･年であった。確定夜間低血糖の単位時間当たりの発現件数の

推定値は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で 71%低かった〔確定夜間低血糖の単位時間あたりの

発現件数の比（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.29（95%信頼区間[0.13; 0.65]）〕。階層的検定手順は本エン

ドポイントより前に終了していた。

体重：治験期間中、体重は両群で同様に増加した〔投与後 26 週の平均体重（SD）：IDegAsp 投与群で

87.5 kg（18.1）及び IGlar 投与群で 86.3 kg（18.7）〕。投与後 26 週における、群差（IDegAspIGlar）の

95%信頼区間の下限が 0 を上回っていたことから、体重の増加は IGlar 投与群に比べ IDegAsp 投与群でよ

り大きい結果となった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：1.31 kg（95%信頼区間[0.72; 1.89]）〕。階層

的検定手順は本エンドポイントより前に終了していた。


確定低血糖：重大な低血糖は各群 1 件報告された。確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件

数）は、IDegAsp 投与群で 423 件/100 人･年及び IGlar 投与群で 185 件/100 人･年であった。確定低血糖の

単位時間あたりの発現件数の比（IDegAsp/IGlar）の推定値は、2.17（95%信頼区間[1.59; 2.94]）であっ

た。IDegAsp 投与群で報告された低血糖のほとんどは、10：00～14：00 頃に発現したものであった。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 54.7%及び IGlar 投与群で 48.3%であ

った。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で

数値的に多かった（IDegAsp 投与群：352 件/100 人･年、IGlar 投与群：269 件/100 人･年）。IDegAsp 又は

IGlar との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数は、IDegAsp 投与群

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で 24 件/100 人･年、IGlar 投与群で 19 件/100 人･年であった。高頻度で認められた有害事象は、いずれの

群でも鼻咽頭炎、頭痛及び高血圧であった。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において死亡が IDegAsp 投与群で 2 例報告

された（肝転移及び死亡）。IGlar 投与群で死亡は報告されなかった。重篤な有害事象は、IDegAsp 投与

群で 17 例（6.4%）19 件及び IGlar 投与群で 4 例（1.5%）6 件報告された。その発現件数（100 人･年あた

りの発現件数）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に多かった（IDegAsp 投与群：16 件

/100 人･年、IGlar 投与群：5 件/100 人･年）。高頻度で報告された重篤な有害事象は、血栓性静脈炎

（IDegAsp 投与群：3 件/100 人･年、IGlar 投与群：0 件/100 人･年）であった。計 8 例（1.5%）の被験者が

有害事象（計 11 件）の発現により治験を中止した〔IDegAsp 投与群：5 例（1.9%）、IGlar 投与群：3 例

（1.1％）〕（%は割り付け症例数に対する割合）。

インスリン抗体：投与後 26 週におけるヒトインスリンとの交叉抗体価の平均値は、IDegAsp 投与群では

低く（2.4% B/T）、IGlar 投与群（3.9% B/T）ではわずかな上昇がみられた。



インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日インスリン投与量は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群

で数値的に多かった〔IDegAsp 投与群：66 単位（0.75 単位/kg）、IGlar 投与群：59 単位（0.67 単位

/kg）〕。投与後 26 週の平均投与量（単位）の比（IDegAsp/IGlar）は 1.12 であった。

結論：

本治験（26 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）では、インスリン治療歴のない 2 型糖尿病患者

を対象として、メトホルミンを併用下で IDegAsp を 1 日 1 回投与したときの、IGlar を対照とした有効性及

び安全性を検討した。本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。

IDegAsp は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する（IGlar に対して非劣性）。

また、朝食後血糖増加量は IGlar と比較して IDegAsp で小さい（IGlar に対して優越性）。

空腹時血糖値の低下は IDegAsp と比較して IGlar で大きく、平均食後血糖増加量（すべての食事時の平

均）は IDegAsp で小さい。

IDegAsp は朝食前血糖値の日ごとの変動及び血糖値の日内変動が小さく、IGlar と比較して血糖値がより

安定している。夜間血糖値の変動（CGM に基づく）は IDegAsp で数値的に小さいが、IGlar に対する

IDegAsp の優越性の検証はなされていない。

確定低血糖を発現することなく HbA1c（7.0%未満）を達成する被験者の割合について、IGlar に対する

IDegAsp の優越性の検証はなされていない。この目標に対するオッズは、IGlar と比較して IDegAsp で低

い。

確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar と比較して IDegAsp で多い。確定夜間低

血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar と比較して IDegAsp で少ない。

IGlar と比較して IDegAsp で体重の増加が大きい。

本治験では、IDegAsp 投与後に安全性に問題となる所見はみられていない。有害事象及び標準的な安全

性パラメータにおいて、IDegAsp と IGlar で臨床的に問題となる差はみられていない。

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2.7.6.53 NN5401-3592

2.7.6.53.1 臨床試験概要

治験の標題：

経口糖尿病薬の併用／非併用下で、混合型インスリン又は self-mixed インスリンの 1 日 1 回又は 2 回投与法

で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミン／DPP-4 阻害薬／

ピオグリタゾンの併用／非併用下における NN54011及び二相性インスリンアスパルト 30（BIAsp 30）の 1

日 2 回投与の有効性及び安全性の比較検討

―26 週間投与、無作為割り付け、非盲検、treat-to-target による 2 群並行群間比較試験―



10 カ国 50 施設：オーストラリア（5 施設）、デンマーク（7 施設）、フィンランド（5 施設）、インド（9

施設）、マレーシア（3 施設）、ポーランド（5 施設）、スウェーデン（6 施設）、台湾（3 施設）、タイ

（3 施設）、トルコ（4 施設）

上記の施設以外に、1 施設（タイ）においてスクリーニングが行われたが、無作為割り付けは行われなかっ

た。



治験期間：

2009 年 11 月 05 日～2010 年 8 月 23 日


第 3a 相

目的：

主要目的：


ン／DPP-4 阻害薬／ピオグリタゾン併用又は非併用下での IDegAsp の 1 日 2 回投与の有効性を検証する。ベ

ースラインから投与後 26 週の HbA1cの変化量について、メトホルミン／DPP-4 阻害薬／ピオグリタゾン併

用又は非併用下での IDegAsp の 1 日 2 回投与の BIAsp 30 の 1 日 2 回投与に対する非劣性を検証し（差の

95%信頼区間の上限が 0.4%以下）、また、非劣性が検証された場合、優越性についても評価する（差の

95%信頼区間の上限が 0.0%未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、メトホルミン／DPP-4 阻害薬／ピオグリタゾン併用又は非併用下での

IDegAsp の 1 日 2 回投与の BIAsp 30 の 1 日 2 回投与に対する優越性を検証する。


低血糖


体重

1

NN5401 は、インスリンデグルデク/インスリンアスパルト（IDegAsp）と同義であり、溶解型インスリン

アナログ配合剤（SIAC）として呼称されていたものである。

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夜間低血糖






有害事象

低血糖



治験方法：

本治験は、経口糖尿病薬の併用／非併用下で、混合型インスリン又は self-mixed インスリンの 1 日 1 回又は

2 回投与法で十分な血糖コントロールが得られなかった 2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミン／DPP-

4 阻害薬／ピオグリタゾンの併用又は非併用下で、IDegAsp 又は BIAsp 30 を 1 日 2 回投与したときの有効性

及び安全性を比較検討することを目的とした、多国籍、多施設共同、非盲検、無作為割り付け（IDegAsp 投

与群及び BIAsp 30 投与群、割り付け比率 1：1）、層別化、treat-to-target、2 群、並行群間比較試験であっ

た。各被験者の治験期間は約 28 週間であった。

被験者は、適格性の評価のため来院した〔スクリーニング来院（来院 1）〕。適格性が確認された場合、被

験者は、IDegAsp 又は BIAsp 30（いずれも 1 日 2 回投与）のいずれかに割り付け比率 1：1 で無作為割り付

された（来院 2）。来院 2 において、被験者はメトホルミン、DPP-4 阻害薬及びピオグリタゾンを除き、こ

れまで使用していた糖尿病薬の投与を中止した。スクリーニング時の 1 日インスリン投与回数（インスリ

ン 1 日 1 回投与又はインスリン 1 日 2 回投与）に従い、層別割り付けを実施した。来院 3 から来院 28 まで

の 25 週間は、治験実施計画書に規定したインスリン投与量調節ガイドラインに従い、1 週間ごとに各被験

者のインスリン投与量を調節した。施設と被験者とのコンタクト（1 週間ごと）は、来院及び電話コンタク

トを組み合わせて実施した。

ベースライン時において、HbA1c、空腹時血糖値及び 9 点血糖値プロファイル（SMPG）を指標とした血糖

コントロールを評価した。これらのエンドポイントは、インスリン投与量の調節に用いる SMPG と共に治

験期間を通して測定された。

投与終了後 7 日以降に行われる事後調査来院（来院 29）は、治療終了に関わる安全性の問題を評価するた

めに実施した。

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主要目的に対して少なくとも検出力 85%を保持するため、スクリーニング予定被験者数及び無作為割り付

け予定被験者数をそれぞれ 643 例及び 450 例とし、382 例の治験完了を見積もった。実際に治験に参加した

被験者数は以下のとおり。———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp BID BIAsp 30 Total N (%) BID N (%) N (%) ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 661 Screening Failures 214 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 224 (100.0) 223 (100.0) 447 (100.0) Exposed 224 (100.0) 222 ( 99.6) 446 ( 99.8) Withdrawn at/after Randomisation 27 ( 12.1) 35 ( 15.7) 62 ( 13.9) Adverse Event 4 ( 1.8) 4 ( 1.8) 8 ( 1.8) Ineffective Therapy 0 ( 0.0) 1 ( 0.4) 1 ( 0.2) Non-Compliance With Protocol 2 ( 0.9) 3 ( 1.3) 5 ( 1.1) Withdrawal Criteria 4 ( 1.8) 6 ( 2.7) 10 ( 2.2) Other 17 ( 7.6) 21 ( 9.4) 38 ( 8.5) Completed 197 ( 87.9) 188 ( 84.3) 385 ( 86.1)

Full Analysis Set 224 (100.0) 222 ( 99.6) 446 ( 99.8) PP Analysis Set 200 ( 89.3) 193 ( 86.5) 393 ( 87.9) Safety Analysis Set 224 (100.0) 222 ( 99.6) 446 ( 99.8)

————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects

%: Proportion of randomised subjects



た結果に基づく）、BMI（kg/m2）40.0 以下で、経口糖尿病薬〔メトホルミン、スルホニルウレア剤（SU

薬）、グリニド薬、-グルコシダーゼ阻害薬、DPP-4 阻害薬又はピオグリタゾン〕併用又は非併用下で混合

型ヒトインスリン又は混合型インスリンアナログ又は self-mixed インスリン治療法（いずれも速効型／超速

効型画分を 20～40%含有する）の 1 日 1 回又は 2 回投与を 3 ヵ月以上実施中の 2 型糖尿病患者（臨床診断に

基づく）が本治験に組入れられた。

来院 1 前 3 ヵ月以内に組み入れ基準以外のインスリンによる治療を受けた被験者、来院 1 前 3 ヵ月以内にロ

シグリタゾン又はグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬の投与を受けた被験者、糖代謝に大きく

影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、経口糖尿病薬を含む併用薬剤の承認適応

外使用を行っている被験者、治験期間中に生活様式が大きく変化すると考えられる被験者（日常的に夕

方・夜間勤務を行う被験者を含む）及び食生活の変化が非常に激しい被験者、来院 1 の前 6 ヵ月以内に心血

管系疾患を発現した被験者、コントロール不能なあるいは未治療の重度の高血圧を有する被験者又は臨床

的に問題となる疾患又は障害を有する被験者が本治験より除外された。


IDegAsp：3 mL FlexPen®（100 単位/mL）

投与期間中、治験薬のインスリン製剤を 1 日 2 回、朝食及び夕食時に投与した。IDegAsp は大腿部、上腕

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（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。投与後 26 週において、被験者は、すべての治験薬投与

を終了し、治験責任医師の判断により適切な市販薬に切り替えられた。


投与期間：

治験薬の投与期間は 26 週間であった。各被験者の治験期間は約 28 週間であった。


BIAsp 30（NovoMix® 30/NovoLog Mix 70/30）：3 mL FlexPen®（100 単位/mL）

投与期間中、治験薬のインスリン製剤を 1 日 2 回、朝食及び夕食時に投与した。BIAsp 30 は大腿部又は腹

壁のいずれかに皮下投与した。被験者にとって投与しやすいようであれば、臀部又は三角筋部への投与も

可能とした。投与後 26 週において、被験者は、すべての治験薬投与を終了し、治験責任医師の判断により

適切な市販薬に切り替えられた。

ロット番号：XP51303 及び YP50153


HbA1c

空腹時血糖値

SMPG

2 点血糖値（朝食前血糖値及び夕食前血糖値）プロファイル（SMPG）


PRO 質問票


有害事象

低血糖#


体重

身体所見


眼の検査

心電図


#：低血糖は米国糖尿病学会（ADA）の定義に従って分類された。これに加え、血糖値 3.1 mmol/L

（56 mg/dL）未満の重大でない低血糖についても記録した。重大な低血糖及び重大でない低血糖を併合

して確定低血糖とした。

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統計手法：

解析対象集団


最大の解析対象集団〔full analysis set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての症例。FAS における統



治験実施計画書に適合した対象集団〔per protocol （PP）analysis set〕：プライマリーエンドポイントに








解析結果の頑健性は、PP analysis set における解析により評価した。













た。


確定低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、低血糖が治験薬投与下（treatment emergent）で

あると考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデ

ルには、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含

めた。

3. 低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の被験者のみを対象と

し、治験終了時に HbA1c7.0%未満を達成し、かつ投与期間の最後の 12 週間及び割り付けられた治療終

了後 7 日以内に確定低血糖を発現しなかった被験者）

低血糖を発現しなかったレスポンダーは、投与期間の最後の 12 週間及び割り付けられた治療終了後 7

日以内に確定低血糖を発現することなく、治験終了時に HbA1cの ADA の目標（治験終了時：

HbA1c7.0%未満）を達成したかどうかで定義される 2 値のエンドポイント（レスポンダー／非レスポン

ダー）である。レスポンダーの解析は、主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回

帰モデルを用いて行った。


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5. 確定夜間低血糖の発現件数

確定夜間低血糖（00:01～05:59 に発現）の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、低血糖が treatment

emergent であると考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解析

した。モデルには、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変

量として含めた。











た。


26 週間投与後の夕食前／朝食前の平均血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。




対数変換された利用可能な朝食前及び夕食前血糖値（SMPG）は、投与群、スクリーニング時の糖尿

病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果とした線形混合モデルを用いて

繰り返しデータとして解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対し、

投与群ごとに異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、対応する残差分散

を用いて算出した。


した。


治験薬投与下で発現した有害事象〔treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事象とする〕

は、無作為割り付けされた治験薬の投与開始日から最終投与日の 7 日後までに発現した有害事象と定義

した。有害事象は Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）の最新バージョン（Version

13.0）でコード化した。有害事象の評価は記述統計量に基づいた。また、有害事象と低血糖は、100 人・

年あたりの発現件数も示した。





定低血糖と定義した。確定低血糖及び確定夜間低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬

投与下である期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルに

は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。

確定夜間低血糖は別途解析を実施した。


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被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、両群間にわずかな差がみられたがおおむね同様であった。本治験にお

ける集団は、平均年齢 58.7 歳、平均糖尿病罹病期間 13.0 年（範囲：0.6～41.4 年）、HbA1cの平均 8.4%及び

BMI の平均 29.3kg/m2の 2 型糖尿病患者の男女で構成された。いずれの群でも、女性より男性の方が多かっ

た。本治験に参加した被験者の人種は、白人（52.5%）、アジア人（インド人）（27.1%）、アジア人（非

インド人）（20.0%）であり、その他の人種は 2 例のみであった。

—————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp BID BIAsp 30 BID Total ——————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 224 222 446 Age (years) N 224 222 446 Mean (SD) 58.7 (9.9) 58.8 (9.8) 58.7 (9.8) Median 59.7 59.5 59.5 Min ; Max 32.7 ; 88.8 20.4 ; 79.4 20.4 ; 88.8 Height (m) N 224 222 446 Mean (SD) 1.7 (0.1) 1.6 (0.1) 1.6 (0.1) Median 1.6 1.6 1.6 Min ; Max 1.4 ; 1.9 1.4 ; 1.9 1.4 ; 1.9 Body Weight (kg) N 224 222 446 Mean (SD) 81.5 (18.1) 78.9 (17.6) 80.2 (17.9) Median 79.0 76.0 77.9 Min ; Max 44.9 ; 140.1 38.7 ; 127.3 38.7 ; 140.1 BMI (kg/m^2) N 224 222 446 Mean (SD) 29.6 (4.6) 29.0 (4.9) 29.3 (4.8) Median 29.5 28.8 29.0 Min ; Max 18.0 ; 40.0 17.2 ; 39.6 17.2 ; 40.0 Duration of Diabetes (year) N 224 222 446 Mean (SD) 12.8 (6.8) 13.1 (7.4) 13.0 (7.1) Median 11.4 11.7 11.5 Min ; Max 0.7 ; 39.4 0.6 ; 41.4 0.6 ; 41.4 HbA1c (%) N 224 222 446 Mean (SD) 8.3 (0.8) 8.4 (0.9) 8.4 (0.8) Median 8.3 8.4 8.3 Min ; Max 6.6 ; 10.5 5.3 ; 10.7 5.3 ; 10.7 FPG (mmol/L) N 224 220 444 Mean (SD) 8.9 (2.9) 8.6 (2.6) 8.7 (2.8) Median 8.7 8.3 8.5 Min ; Max 3.3 ; 23.0 3.1 ; 19.3 3.1 ; 23.0

————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation

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IDegAsp（1 日 2 回）又は BIAsp 30（1 日 2 回）の 26 週間投与により、以下の結果が得られた。


HbA1c：IDegAsp は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDegAsp の BIAsp 30 に

対する非劣性が検証された〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：0.03%（95%信頼区間[0.18;

0.13]）〕。HbA1cの平均変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で1.31%、BIAsp 30 投与群で1.29%であ

った。投与後 26 週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDegAsp 投与群で 7.1（0.9）% 、BIAsp 30 投与

群で 7.1（0.9）%であった。



空腹時血糖値：空腹時血糖値の低下について IDegAsp の BIAsp 30 に対する優越性が検証された〔群差

（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：1.14 mmol/L（95%信頼区間[1.53; 0.76]）〕。空腹時血糖値の平均

変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で2.80 mmol/L、BIAsp 30 投与群で1.65 mmol/L であった。投与後

26 週における空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は、IDegAsp 投与群で 5.8（1.9） mmol/L、BIAsp 30 投与群

で 6.8（2.4） mmol/L であった。

確定低血糖：安全性の結果及び結論の項を参照のこと。


7.0%未満を達成した被験者の割合は IDegAsp 投与群で 21.8%、BIAsp 30 投与群で 14.9%であった。この

目標達成に関するオッズの推定値は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に（60%）高

かった〔オッズ比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.60（95%信頼区間[0.94; 2.72]）〕。優越性が検証で

きなかったため、階層的検定手順を終了した。したがって、残りの検証的エンドポイント（体重の変化

量及び確定夜間低血糖発現件数）に対して優越性の検証は行わなかった。

体重の変化量：安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

確定夜間低血糖：安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

補足的エンドポイント

HbA1cに対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 50.4%、

BIAsp 30 投与群で 48.6%であった。群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比

（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.06（95%信頼区間[0.70; 1.60]）〕。また、HbA1c 6.5%以下を達成した

被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 29.5%、BIAsp 30 投与群で 28.4%であった。群間に統計的に有意な差

はみられなかった〔オッズ比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.00（95%信頼区間[0.65; 1.56]）〕。


満を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 55.4%、BIAsp 30 投与群で 50.0%であった。この目標を

達成した被験者のオッズは、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的（統計的に有意でな

い）に高かった〔オッズ比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.22（95%信頼区間[0.79; 1.90]）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：平均朝食前血糖値（SMPG）は BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投

与群で低かった〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：0.51 mmol/L（95%信頼区間 [0.88;

0.14]）〕。平均朝食後 90 分血糖値（SMPG）及び翌日の平均朝食前血糖値（SMPG）についても、

BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投与群で低かった〔朝食後 90 分血糖値の群差（IDegAsp－BIAsp 30）

の推定値：0.98 mmol/L （95%信頼区間 [1.58; 0.39]）及び翌日の朝食前血糖値の群差（IDegAsp－

BIAsp 30）の推定値：0.85 mmol/L （95%信頼区間 [1.21; 0.48]）〕。SMPG の変動について、群間に差

はみられなかった。夜間血糖値の変化量（SMPG、就寝前から翌日の朝食前までの夜間血糖値の増加量）

は、BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投与群で大きく低下した〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：

0.95 mmol/L（95%信頼区間 [1.46; 0.44]）〕。

投与量調節に用いられる SMPG：目標血糖値の達成時期は、BIAsp 30 投与群に比べ IDegAsp 投与群で早

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かった。ある来院時点で目標の朝食前血糖値及び夕食前血糖値を達成していなかった被験者が、次の来

院時に両方の目標を達成する確率は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で 2.01 倍（95%信頼区

間[1.48 ; 2.73]）であった。

空腹時血糖値（SMPG）の被験者内変動：朝食前血糖値（SMPG）及び夕食前血糖値の被験者内変動

（CV%）の比（IDegAsp/BIAsp 30）はそれぞれ 0.95（95%信頼区間 [0.86; 1.05]）及び 0.96（95%信頼区間

[0.87; 1.06]）であり、血糖値の日ごとの変動について、両群間に統計的に有意な差はみられなかった。

PRO：TRIM-D 総スコア及びサブカテゴリーを含むすべての PRO スコアは、両群間で統計的に有意な差

はみられなかった。


IDegAsp（1 日 2 回）又は BIAsp 30（1 日 2 回）の 26 週間投与により、以下の結果が得られた。



確定低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、BIAsp 30 投与群と比較して

IDegAsp 投与群で 32%少なく、IDegAsp の BIAsp 30 に対する優越性が検証された〔確定低血糖の単位時

間あたりの発現件数の比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：0.68（95%信頼区間[0.52; 0.89]）〕。確定低血

糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群で 972 件/100 人･年及び BIAsp 30 投与群

で 1396 件/100 人･年であった。

体重：体重の平均変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で 2.21 kg、BIAsp 30 投与群で 2.83 kg であり、群

差（IDegAspBIAsp 30）の推定値は0.62 kg（95%信頼区間 [1.15; 0.10]）であった。階層的検定手順は

本エンドポイントの優越性の検定の前に終了していたため、IDegAsp の優越性の検証はできなかった。

ベースライン及び治験験終了時における体重の平均値（SD）は、IDegAsp 投与群ではそれぞれ 81.6

（18.2）kg 及び 83.2（18.7）kg、BIAsp 30 投与群ではそれぞれ 79.0（17.5）kg 及び 81.1（18.5）kg であっ

た。


/100 人･年及び BIAsp 30 投与群で 253 件/100 人･年であった。確定夜間低血糖の単位時間当たりの発現件

数は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で（73%）低かった〔確定夜間低血糖の単位時間あた

りの発現件数の比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：0.27（95%信頼区間[0.18; 0.41]）〕。階層的検定手順

は本エンドポイントの優越性の検定の前に終了していたため、IDegAsp の優越性の検証はできなかっ

た。


低血糖：

投与期間中に重大な低血糖を発現した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 3.1%、BIAsp 30 投与群で

7.2%であった。また、重大な低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群で

9 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群で 25 件/100 人･年であった。

重大な夜間低血糖を発現した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 0.4%、BIAsp 30 投与群で 3.6%であっ

た。重大な夜間低血糖は、IDegAsp 投与群で 1 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群で 9 件/100 人･年であっ

た。

ADA の定義に基づく低血糖の発現件数は、IDegAsp 投与群で 3671 件/100 人･年及び BIAsp 30 投与群で

3508 件/100 人･年であった。また、ADA の定義に基づく夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発

現件数）は、IDegAsp 投与群で 293 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群で 487 件/100 人･年であった。

有害事象：有害事象は、IDegAsp 投与群で 147 例（65.6%）465 件、BIAsp 30 投与群で 140 例（63.1%）

426 件報告された。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は両群で同様であった（IDegAsp

投与群：455 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群：431 件/100 人･年）。重症度が重度に分類された有害事象の

発現件数は BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった（IDegAsp 投与群：15 件

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/100 人･年、BIAsp 30 投与群：33 件/100 人･年）。IDegAsp 又は BIAsp 30 との因果関係が「あり」又は

「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値

的に少なかった（IDegAsp 投与群：41 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群：53 件/100 人･年）。高頻度で認め

られた有害事象は、いずれの群でも、鼻咽頭炎、上気道感染及び頭痛であった。注射部位反応を発現し

た被験者の割合は両群で低かった〔IDegAsp 投与群：0.4%（2 件）、BIAsp 30 投与群 0.9%（2 件）〕。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において死亡が 2 例報告された（IDegAsp 投

与群：間質性肺疾患、BIAsp 30 投与群：頭部損傷）。重篤な有害事象は、IDegAsp 投与群では 19 例

（8.5%）21 件、BIAsp 30 投与群では 36 例（16.2%）41 件報告された。重篤な有害事象の発現件数（100

人･年あたりの発現件数）は、BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投与群で数値的に少なかった（IDegAsp

投与群：21 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群：42 件/100 人･年）。本治験に参加した被験者に高頻度で認め

られた重篤な有害事象は、低血糖症及び低血糖性意識消失であった。有害事象の発現により治験を中止

した被験者の割合は両群で同様であった（IDegAsp 投与群：1.8%、BIAsp 30 投与群：1.8%）（%は無作

為割り付け症例に対する割合）。


底写真、身体検査及び臨床検査値に関して、ベースラインから投与終了時までの間及び両群間で臨床的

に問題となる違いはみられなかった。

インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日総インスリン投与量は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp

投与群で数値的に少なかった〔IDegAsp 投与群：90 単位（1.08 単位/kg）、BIAsp 30 投与群：98 単位

（1.20 単位/kg）〕。投与後 26 週の平均 1 日投与量の比（IDegAsp/BIAsp 30）は、0.90 であった。投与後

26 週の朝食前及び夕食前インスリン投与量は、IDegAsp 投与群でそれぞれ 38 単位及び 52 単位、BIAsp 30

投与群でそれぞれ 44 単位及び 54 単位であった。

結論：

本治験（26 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）の結果により、2 型糖尿病患者を対象として、メ

トホルミン／DPP-4 阻害薬／ピオグリタゾンの併用又は非併用下での IDegAsp を 1 日 2 回投与したときの、

BIAsp 30 を対照とした有効性及び安全性が示された。

IDegAsp は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する（BIAsp 30 に対して非劣

性）。また、空腹時血糖値の低下について IDegAsp の BIAsp 30 に対する優越性が示されている。

BIAsp 30 と比較し IDegAsp では、平均血糖値（SMPG）は低く、より早く目標とする血糖値に到達す

る。

確定低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成する被験者の割合について、BIAsp 30 と比較した


確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は BIAsp 30 と比較して IDegAsp で少なく、

IDegAsp の BIAsp 30 に対する優越性が検証されている。また、確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あ

たりの発現件数）は IDegAsp で少ない。

体重の増加は、BIAsp 30 よりも IDegAsp で小さい。

IDegAsp を投与する被験者は BIAsp 30 を投与する被験者と比較し、より速く目標とする血糖値に到達す

る。


性パラメータにおいて、IDegAsp と BIAsp 30 の間で明らかな差はみられていない。

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2.7.6.54 NN5401-3593

2.7.6.54.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者を対象とした経口糖尿病薬併用下での NN54011及びインスリングラルギン（IGlar）の有効

性及び安全性の比較検討（BOOSTTM: INTENSIFY BASAL）



9 ヵ国 61 施設：クロアチア（2 施設）、フランス（4 施設）、インド（8 施設）、ポーランド（4 施設）、

南アフリカ（3 施設）、韓国（6 施設）、スウェーデン（5 施設）、トルコ（5 施設）及び米国（24 施設）



治験期間：

2010 年 1 月 11 日～2010 年 10 月 25 日


第 3a 相

目的：

主要目的：


ミン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用／非併用下でのインスリンデグルデク／インスリンア

スパルト（IDegAsp）の 1 日 1 回投与の有効性を検証する。HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの

変化量について、メトホルミン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用／非併用下での IDegAsp（1

日 1 回投与）の IGlar（1 日 1 回投与）に対する非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の上限が 0.4%以

下）、また非劣性が確認された場合、優越性についても評価する（差の 95%信頼区間の上限が 0％未

満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、メトホルミン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用／非併用下

での IDegAsp（1 日 1 回投与）の IGlar（1 日 1 回投与）に対する優越性を検証する。

食後血糖増加量


夜間の間質グルコース濃度 aにおける変動

夜間低血糖

体重

a：間質液中のグルコース濃度




投与量調節に用いられる血糖値（SMPG）


1 NN5401 は IDegAsp と同義であり、旧称は溶解型インスリンアナログ配合剤（SIAC）

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一部集団で実施する持続血糖測定（CGM）


有害事象

低血糖



治験方法：

本治験は、経口糖尿病薬と Basal インスリン製剤（1 日 1 回投与）の併用療法で十分な血糖コントロールが

得られていない 2 型糖尿病患者を対象とした、メトホルミン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用

／非併用下での IDegAsp 及び IGlar の 1 日 1 回投与の有効性及び安全性を比較検討した、26 週間、非盲検、

無作為割り付け、treat-to-target による 2 群並行群間比較試験であった。26 週間の投与期間終了後には、安全

性の確認のための 1 週間の事後調査期間を設けた。

被験者は、メトホルミン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用／非併用する IDegAsp の 1 日 1 回投

与（IDegAsp 投与群）又は IGlar の 1 日 1 回投与（IGlar 投与群）のいずれかに 1：1 の割合で無作為割り付

けされた。被験者の割り付けは、前治療のピオグリタゾン使用の有無で層別した。IDegAsp は夕食時又は摂

取量の最も大きい食事時に投与し、IGlar は承認用法・用量に従って投与した。メトホルミン、ピオグリタ

ゾン及び DPP-4 阻害薬以外の経口糖尿病薬は無作為割り付け時に投与を中止した。

被験者は、適格性の評価のためのスクリーニング（来院 1）及び無作為割り付け（来院 2）のために来院し

た。26 週間の投与期間では、被験者は合計で 13 回の来院と 14 回の電話コンタクトを行い、投与終了後に

は事後調査来院を実施した。各被験者の治験期間は約 28 週間であった。

一部の実施医療機関の被験者では、CGM 機器を用いた 24 時間にわたる間質グルコース濃度測定が行われ

た。この測定は、本治験全体で規定した必要被験者数に達するまで、特定された実施医療機関ではすべて

の被験者において必須測定項目とした。CGM の測定は被験者の同意・説明文書に含まれていた。



治験完了を見積もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Screened 717 Screening Failures 252 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 232 (100.0) 233 (100.0) 465 (100.0) Exposed 230 ( 99.1) 233 (100.0) 463 ( 99.6) Withdrawn at/after Randomisation 36 ( 15.5) 28 ( 12.0) 64 ( 13.8) Adverse Event 0 ( 0.0) 1 ( 0.4) 1 ( 0.2) Ineffective Therapy 3 ( 1.3) 1 ( 0.4) 4 ( 0.9) Non-Compliance With Protocol 6 ( 2.6) 3 ( 1.3) 9 ( 1.9) Withdrawal Criteria 10 ( 4.3) 10 ( 4.3) 20 ( 4.3) Other 17 ( 7.3) 13 ( 5.6) 30 ( 6.5) Completed 196 ( 84.5) 205 ( 88.0) 401 ( 86.2)

Full Analysis Set 230 ( 99.1) 233 (100.0) 463 ( 99.6) PP Analysis Set 211 ( 90.9) 211 ( 90.6) 422 ( 90.8) Safety Analysis Set 230 ( 99.1) 233 (100.0) 463 ( 99.6)

N: Number of subjects; %: Proportion of randomised subjects

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た結果に基づく）、BMI（kg/m2）40.0 以下で、無作為割り付け前 3 ヵ月以上、Basal インスリン製剤（イン

スリンデテミル、IGlar 又は NPH インスリン）の 1 日 1 回投与を実施中であり、メトホルミンを投与（そ

の他の経口糖尿病薬との併用も可）している 2 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入れられ

た。

来院 1 前 3 ヶ月以内に Basal インスリン製剤（インスリンデテミル、IGlar 又は NPH インスリン）の 1 日 1

回投与以外のインスリン療法を実施していた被験者、1 日インスリン投与量が 1 単位/kg を超える被験者、

来院 1 前 3 ヵ月以内にグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬の投与を受けた被験者、ロシグリタ

ゾンを投与している被験者、治験期間中に生活スタイルの大きな変化が予測される被験者、来院 1 の前 6 ヵ

月以内に心血管系疾患（脳卒中、非代償性心不全（NYHA 分類Ⅲ及びⅣ）、心筋梗塞、不安定狭心症、冠

動脈バイパス術又は血管形成術）を発現した被験者は本治験から除外された。また、クロアチアでは、来

院 1 前 3 ヶ月以内にロシグリタゾン、ピオグリタゾン及び GLP-1 受容体作動薬を投与した被験者も除外さ

れた。


IDegAsp は夕食時又は摂取量の最も大きい食事時（治験期間を通して同一の食事時）に投与することとし

た。IDegAsp は腹部、上腕（三角筋部）又は大腿部のいずれかに皮下投与した。選択された投与部位の中で

毎回注射の場所は変更することとした。

IDegAsp：100 単位/mL、3 mL FlexPen、ロット番号：XP51553（すべての国）

投与期間：

各被験者の治験期間は約 28 週間であった（1 週間のスクリーニング、26 週間の投与期間及び 1 週間の事後

調査期間を含む）。



IGlar は承認用法・用量に従い投与した。IGlar は腹部、上腕（三角筋部）又は大腿部のいずれかに皮下投与

した。選択された投与部位の中で毎回注射の場所は変更することとした。

ロット番号：40C630（クロアチア、インド、トルコ、韓国、南アフリカ）、40C659（ポーランド、スウェ

ーデン、フランス）、40C368（米国）


HbA1c

空腹時血糖値

SMPG

1 点朝食前血糖値（SMPG）

9 点血糖値プロファイル（SMPG）及び追加の 1 点朝食前血糖値（SMPG）

PRO 質問票

低血糖に関する質問票

CGM


有害事象

低血糖


身体所見



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心電図

体重


統計手法：

解析対象集団





















1. 投与後 26 週の夕食時の食後血糖増加量

夕食時の食後血糖増加量は、9 点血糖値プロファイル（SMPG）の夕食直前と夕食開始後 90 分の血糖

値の差として算出し、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。

2. 低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の症例のみを対象と

し、治験終了時に HbA1c < 7.0%を達成し、かつ治療期間の最後の 12 週間で確定低血糖を発現しなかっ

た被験者）


日以内に確定低血糖を発現することなく、治験終了時に HbA1c の ADA の目標（治験終了時：HbA1c




3. 投与後 26 週の CGM に基づく夜間（00：01～05：59）間質グルコース濃度の変動

対数変換した間質グルコース濃度の変動は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。


確定夜間低血糖（00:01～05:59 に発現）の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下

（treatment emergent）であると考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデル

を用いて解析した。モデルには、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効

果、年齢を共変量として含めた。



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た。

空腹時血糖値のベースラインから投与後 26 週の変化量は主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。








た。











CGM より、以下のエンドポイントを算出した。

間質グルコース濃度プロファイルの平均及び変動、夜間の間質グルコース濃度プロファイルの特性、

食事時の間質グルコース濃度プロファイルの特性、間質グルコース濃度の低値（<2.5 mmol/L、<3.0

mmol/L、<3.5 mmol/L 及び<4.0 mmol/L）及び高値（>8.0 mmol/L、>9.0 mmol/L 及び>12.0 mmol/L）の回

数及びその総経過時間。これらのエンドポイント（食事時の最高間質グルコース濃度到達時間及び間

質グルコース濃度高値及び低値となった回数を除く）は、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞ

れ解析した。食事時の最高間質グルコース濃度到達時間は記述統計量を用いて要約した。間質グルコ

ース濃度の低値及び高値（複数の目標濃度を設定）の回数は、対数リンク関数を仮定し、プロファイ

ルの測定期間（全体又は夜間）の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いてそれ

ぞれ解析した。モデルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢

を共変量として含めた。


した。







治験薬投与下で発現した低血糖の定義は、上述の有害事象と同様の定義とした。00：01 から 05：59 の間





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として含めた。確定夜間低血糖及び重大な夜間低血糖はそれぞれ解析した。


用いてそれぞれ解析した。



被験者背景：

被験者背景及びベースライン値はおおむね同様であったが、米国の被験者の割合は IDegAsp 投与群

（27.0%）と比較して IGlar 投与群（34.8%）でわずかに高く、アジア人（インド人）の割合が IGlar 投与群

（22.3%）と比較して IDegAsp 投与群（28.7%）でわずかに高かった。全体の 4 分の 1（25.5%）の被験者が

高齢者（65 歳超）であった（IDegAsp 投与群：23.9%、IGlar 投与群：27.0%）。半数を超える被験者

（56.6%）が男性であった（IDegAsp 投与群：58.7%、IGlar 投与群：54.5%）。被験者の大部分（56%）は白

人であった。被験者の大部分（96%）は非ヒスパニック／ラテン系であった。被験者背景及びベースライン

値を以下の表に示す。前治療（インスリン製剤＋経口糖尿病薬）の分布は両群で同様であった。スクリー

ニング時では、41.0%の被験者が Basal インスリン+メトホルミンの治療、46.9%が Basal インスリン+メトホ

ルミン＋他の経口糖尿病薬（ピオグリタゾンを除く）による治療、12.1%が Basal インスリン+メトホルミ

ン＋ピオグリタゾンによる治療を実施していた。——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IGlar OD Total ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 230 233 463 Age (years) N 230 233 463 Mean (SD) 57.8 (9.5) 58.4 (10.1) 58.1 (9.8) Median 58.2 58.6 58.2 Min ; Max 30.7 ; 79.8 27.9 ; 84.3 27.9 ; 84.3 Body Weight (kg) N 230 233 463 Mean (SD) 84.7 (19.9) 83.9 (19.2) 84.3 (19.6) Median 83.0 82.5 83.0 Min ; Max 44.0 ; 137.5 46.1 ; 149.5 44.0 ; 149.5 BMI (kg/m2) N 230 233 463 Mean (SD) 30.1 (5.1) 30.1 (5.3) 30.1 (5.2) Median 29.7 29.7 29.7 Min ; Max 16.4 ; 40.1 20.2 ; 47.7a 16.4 ; 47.7 Duration of Diabetes (years) N 230 233 463 Mean (SD) 11.6 (6.8) 11.4 (7.3) 11.5 (7.0) Median 10.7 10.7 10.7 Min ; Max 0.6 ; 38.5 0.6 ; 55.6 0.6 ; 55.6 HbA1c (%) N 230 233 463 Mean (SD) 8.3 (0.8) 8.4 (1.0) 8.3 (0.9) Median 8.2 8.3 8.3 Min ; Max 6.5 ; 10.5 6.6 ; 11.7b 6.5 ; 11.7 FPG (mmol/L) N 228 231 459 Mean (SD) 8.0 (2.5) 7.8 (2.8) 7.9 (2.7) Median 7.5 7.2 7.3 Min ; Max 3.2 ; 14.8 3.3 ; 23.1 3.2 ; 23.1 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation, FPG = Fasting Plasma Glucose

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被験者はスクリーニング来院（来院 1）での測定値に基づき無作為割り付けされたが、ベースライン値は無

作為割り付け来院（来院 2：来院 1 の約 1 週間後）の値とした。一部の被験者において、来院 1 から来院 2

の間に体重増加又は HbA1cの上昇がみられたため、上記 HbA1c又は BMI の最高値が選択基準で定めた上限

を超えることとなった。

a：被験者 805004 は、選択基準〔BMI（ kg/m2）40 以下〕に合致していなかったにもかかわらず無作為割り

付けされたため、治験を中止した。

b：被験者 409013 の HbA1cは、来院 1 で 9.6%及び来院 2 で 11.7%であり、来院 1 の HbA1cで選択基準に合致

していた。


メトホルミン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用／非併用した IDegAsp（1 日 1 回）及び IGlar（1

日 1 回）の 26 週間投与により、以下の結果が得られた。


HbA1c：IDegAsp は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDeg の IGlar に対する

非劣性が検証された〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：−0.03%（95%信頼区間[−0.20; 0.14]〕。HbA1cの

平均変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で−1.00%、IGlar 投与群で−0.97%であった。投与後 26 週にお

ける HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDeg 投与群で 7.3（1.1）%及び IGlar 投与群で 7.4（1.0）%であった。



食後血糖増加量（SMPG）：夕食時の平均食後血糖増加量について、IDegAsp の IGlar に対する優越性が

検証された〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：−1.32 mmol/L（95%信頼区間 [−1.93;−0.72]）。夕食時の

食後血糖増加量の推定値（SD）は、IDegAsp 投与群で 1.2（3.7）mmol/L 及び IGlar 投与群で 2.6（2.9）

mmol/L であった。


達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 20.9%、IGlar 投与群では 23.5%であった。この目標達成に

関するオッズは IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に低かった〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）

の推定値：0.80（95%信頼区間[0.50; 1.30]）〕。比の 95%信頼区間の下限は 1 以下であり、IDegAsp の

IGlar に対する優越性は検証できなかったため、階層的検定手順を終了した。したがって、残りの有効性

及び安全性の検証的エンドポイントに対して優越性の検証は行わなかった。

夜間間質グルコース濃度の変動：CGM に基づく夜間グルコース濃度の変動の幾何平均（CV）は、

IDegAsp 投与群で 0.7（77.78）mmol/L 及び IGlar 投与群で 0.7（75.71）mmol/L であった〔比

（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.97（95%信頼区間 [0.74; 1.28]）〕。オッズ比の 95%信頼区間の上限は 1 以

上であり、階層的検定手順が本解析より先に終了したため、優越性は検証されなかった。

確定夜間低血糖：以下の安全性の結果及び結論の項を参照のこと。



HbA1c（7.0%未満及び 6.5%以下）に対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満及び HbA1c 6.5%以下を達成し

た被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 40.0%及び 23.5%、IGlar 投与群で 36.5%及び 18.5%であった。これ

らのエンドポイントの解析には FAS を用いた。HbA1c 7.0%未満達成のオッズ（推定値）は、IGlar 投与群

と比較して IDegAsp 投与群で数値的に高かった〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）の推定値：1.18（95%信頼区

間 [0.78; 1.78]）〕。HbA1c 6.5%以下達成のオッズ（推定値）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群

で数値的に高かった〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）の推定値：1.38（95%信頼区間 [0.86;2.24]）〕。

確定低血糖を発現しなかった HbA1c（6.5%以下）に対するレスポンダー：投与期間の最後の 12 週間に確

定低血糖の発現なく HbA1c 6.5%以下を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 12.3%、IGlar 投与群

で 11.7%であった。確定低血糖の発現なく HbA1c 6.5%以下を達成するオッズ（推定値）では、群間に統

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計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）の推定値：1.00（95%信頼区間 [0.54;

1.82]）〕。これらの解析は、治験薬を 12 週以上投与した被験者を対象とした。

重大な低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満及び 6.5%以下）に対するレスポンダー：投与期間の最

後の 12 週間に重大な低血糖の発現なく HbA1c 7.0%未満及び HbA1c 6.5%以下を達成した被験者の割合は、

IDegAsp 投与群で 43.1%及び 25.6%、IGlar 投与群で 38.5%及び 19.2%であった。重大な低血糖の発現なく

HbA1c 7.0%未満を達成するオッズ（推定値）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に高か

った〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）の推定値：1.22（95%信頼区間 [0.80; 1.87]）〕。重大な低血糖の発現な

く HbA1c 6.5%以下を達成するオッズ（推定値）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に高

かった〔オッズ比（IDegAsp/IGlar）の推定値：1.47（95%信頼区間 [0.90; 2.41]）〕。これらの解析は、治

験薬を 12 週以上投与した被験者を対象とした。

空腹時血糖値：平均空腹時血糖値（SD）は、IDegAsp 投与群で 1.7（3.0）mmol/L、IGlar 投与群で 1.9

（3.0）mmol/L 低下し、投与終了時の平均空腹時血糖値（SD）は IDegAsp 投与群で 6.3（2.5）mmol/L、

IGlar 投与群で 6.0（2.5）mmol/L であり、両群で同様であった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.33

mmol/L（95%信頼区間[−0.11; 0.77]）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：投与後 26 週の平均食後血糖増加量（すべての食事時の平均）の推

定値は、IDegAsp 投与群で小さかった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.65 mmol/L（95%信頼区間

[1.00; 0.30]）〕。9 点血糖値プロファイルの変動の幾何平均（CV）は、IDegAsp 投与群で 1.4（53.31）

mmol/L、IGlar 投与群で 1.5（49.24）mmol/L であった。血糖値プロファイルの変動に群間で統計的に有意

な差はみられなかった〔比（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.98（95%信頼区間 [0.89;1.08]）〕。投与後 26 週

の夜間血糖値は、就寝前から朝食前の低下が IGlar 投与群（4.2 mmol/L）と比較して IDegAsp 投与群（2.6

mmol/L）で小さかった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：1.66 mmol/L（95%信頼区間[1.06; 2.27]）〕。

投与量調節に用いられる SMPG：朝食前血糖値（SMPG）の目標値（5 mmol/L 未満）を達成した被験者

の割合は、IDegAsp 投与群で 23.0%及び IGlar 投与群で 36.1%であった。規定の来院日に朝食前血糖値の

目標値を達成しなかった被験者が次の来院で目標値を達成する確率は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp

投与群で低い〔ハザード比（IDegAsp/IGlar）の推定値：0.67（95%信頼区間[0.54; 0.83]）〕結果となっ

た。

CGM に関するエンドポイント：ベースラインの平均間質グルコース濃度（SD）は、IDegAsp 投与群で

9.4 （2.4）mmol/L、IGlar 投与群で 10.1（2.0）mmol/L であった。治験期間中、平均間質グルコース濃度

（SD）は IDegAsp 投与群で 8.2（2.1）mmol/L、IGlar 投与群で 8.2（2.0）mmol/L までわずかに低下し

た。平均間質グルコース濃度に群間で統計的に有意な差はみられなかった。間質グルコース濃度プロフ

ァイルの変化は、変動及び CV%で評価した。間質グルコース濃度の変動の平均及び CV%の平均は、

IDegAsp 投与群で 1.8 mmol/L 及び 29.4%、IGlar 投与群で 1.9 mmol/L 及び 29.3%であった。間質グルコー

ス濃度の変動のへ金及び CV%の平均に、群間で統計的に有意な差はみられなかった。夜間間質グルコー

ス濃度の平均（SD）は、IDegAsp 投与群で 7.4（3.4）mmol/L、IGlar 投与群で 7.3（2.7）mmol/L であっ

た。夜間間質グルコース濃度の低下は IGlar 投与群と比較して IDegAsp 投与群で小さく、間質グルコース

濃度プロファイルにおける下降が IDegAsp 投与群で緩やかであった。夜間間質グルコース濃度プロファ

イルに群間で統計的に有意な差はみられなかった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.30 mmol/L

（95%信頼区間[−0.71; 1.30]）〕。

PRO：PRO の結果は、治験期間中にわずかな変化が見られたものの、両群で同様であった。群間で統計

的に有意な差がみられた項目は、DiabMedSat の「Burden」スコア及び SF-36 v2 の「bodily pain」及び

「social functioning 」スコアであった。群差（IDegAsp－IGlar）の推定値はそれぞれ−2.5（95%信頼区間

[−4.9; −0.1]）、−1.7（95%信頼区間[−3.4; −0.1]）及び−1.9（95%信頼区間[−3.5; −0.4]）であった。


メトホルミン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用／非併用した IDegAsp（1 日 1 回）及び IGlar（1

日 1 回）の 26 週間投与の本治験から、以下の結果が得られた。


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/100 人･年及び IGlar 投与群で 101 件/100 人･年であった。確定低血糖の単位時間あたりの発現件数の比

（IDegAsp/IGlar）の推定値は、0.80（95%信頼区間[0.49; 1.30]）〕であり、統計的有意差が認められなか

った。単位時間あたりの発現件数の比（IDegAsp/IGlar）の 95%信頼区間の上限は 1 以上であり、また、

階層的検定手順は本エンドポイントより前に終了していたため、IGlar に対する IDegAsp の優越性は検証

できなかった。

体重：治験期間中、平均体重（SD）は IDegAsp 投与群で 85.9 kg（20.6）及び IGlar 投与群で 84.9 kg

（19.7）まで増加した。平均変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で 1.74 kg 及び IGlar 投与群で 1.41 kg

であった〔群差（IDegAsp－IGlar）の推定値：0.33 kg（95%信頼区間[−0.17; 0.83]）〕。群差

（IDegAspIGlar）の 95%信頼区間の上限が 0 以上であり、また、階層的検定手順は本エンドポイントよ

り前に終了していたため、IGlar に対する IDegAsp の優越性は検証できなかった。


確定低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp

投与群で高かったが、確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar 投与群と比較

して IDegAsp 投与群で数値的に低かった。確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、

IDegAsp 投与群で 431 件/100 人･年及び IGlar 投与群で 320 件/100 人･年であった〔確定低血糖の単位時間

あたりの発現件数の比（IDegAsp/IGlar）の推定値：1.43（95%信頼区間[1.07; 1.92]）〕。確定低血糖の発

現が多くみられた時間帯は、IDegAsp 投与群で 20：00～24：00、IGlar 投与群で 04：00～08：00 であっ

た。重大な低血糖は IDegAsp 投与群では報告されなかった。IGlar 投与群における重大な低血糖の発現件

数（100 人･年あたりの発現件数）は 4 件/100 人･年であった。重大な夜間低血糖はいずれの群でも報告さ

れなかった。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IDegAsp 投与群（57.8%）及び IGlar 投与群（62.7%）で

同様であった。有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar 投与群と比較して IDegAsp

投与群で数値的に少なかった（IDegAsp 投与群：351 件/100 人･年、IGlar 投与群：431 件/100 人･年）。い

ずれの群でも重大な有害事象は少なく、重大な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、

IDegAsp 投与群で 10 件/100 人･年及び IGlar 投与群で 17 件/100 人･年であった。高頻度で報告された有害

事象は、いずれの群でも頭痛、鼻咽頭炎、下痢、上気道感染及び末梢性浮腫であった。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験では死亡は報告されなかった。重篤な有害

事象は、IDegAsp 投与群で 10 例（4.3%）10 件及び IGlar 投与群で 8 例（3.4%）9 件報告された。その発

現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群（10 件/100 人･年）及び IGlar 投与群（8 件/100

人･年）で同様であった。いずれの群でも、発現した被験者の割合が 1%又は 5%を超える重篤な有害事象

はなかった。1 例の被験者（IGlar 投与群）が投与期間 12 週未満で有害事象（出血）の発現により治験を

中止した。



インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日インスリン投与量は両群で同様であった〔IDeg 投与群：60

単位（0.69 単位/kg）、IGlar 投与群：60 単位（0.69 単位/kg）〕。投与後 26 週の平均投与量（単位）の比

（IDegasp/IGlar）は 1.01 であった。

結論：


ン併用、ピオグリタゾン及び DPP-4 阻害薬併用／非併用下で IDegAsp を 1 日 1 回投与したときの、IGlar を

対照とした有効性及び安全性を検討した。本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。

IDegAsp は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する（IGlar に対して非劣性）。

また、夕食後血糖増加量は IGlar と比較して IDegAsp で小さい（IGlar に対して優越性）。

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IDegAsp 及び IGlar は空腹時血糖値を同程度のレベルまで低下させる。平均食後血糖増加量（すべての食

事時の平均）は IDegAsp で小さい。

夜間血糖値の変動（CGM に基づく）は IDegAsp 及び IGlar で同様であり、IGlar に対する IDegAsp の優越

性の検証はなされていない。

確定低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダーにおいて、IGlar に対する


確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar と比較して IDegAsp で多い。確定夜間低

血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IGlar と比較して IDegAsp で少ないが、IGlar に対する


体重増加は IDegAsp 及び IGlar のいずれにおいてもわずかであり、IGlar に対する IDegAsp の優越性の検

証はなされていない。


性パラメータにおいて、IDeg と IGlar で臨床的に問題となる差はみられていない。

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2.7.6.55 NN5401-3594 試験

2.7.6.55.1 臨床試験概要

治験の標題：

1 型糖尿病患者を対象とした、IDegAsp（NN5401）を投与しない食事時にインスリンアスパルト（IAsp）

を併用した NN5401 の 1 日 1 回投与及びインスリンデテミル（IDet）と IAsp（食事時）を用いた Basal-

Bolus 療法の有効性及び安全性の比較検討：26 週間投与、無作為割り付け、多国籍、多施設共同、非盲検、

treat-to-target による 2 群、並行群間比較試験


治験責任医師：79 名

治験総括報告書への署名責任を有する医師（Signatory Investigator）：Professor Irl Hirsch, MD

University of Washington, Med Ctr-Roosevelt

4225 Roosevelt Way NE, Suite 101

Box 354691

Seattle, WA 98105


9 ヵ国 79 施設：デンマーク（3 施設）、ポーランド（6 施設）、ルーマニア（8 施設）、フランス（3 施

設）、英国（8 施設）、ロシア連邦（11 施設）、イスラエル（4 施設）、オーストラリア（7 施設）及び米

国（29 施設）


なし

治験期間：

2009 年 8 月 25 日～2010 年 5 月 31 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量を指標とした血糖コントロールについて、IDegAsp

を投与しない食事時に IAsp を併用した IDegAsp の 1 日 1 回投与（IDegAsp OD＋IAsp）の有効性を検証す

る。HbA1cのベースラインから投与後 26 週までの変化量について、IDegAsp OD＋IAsp のインスリンデ

テミルと IAsp（食事時）を用いた Basal-Bolus 療法（IDet＋IAsp）に対する非劣性を検証し（差の 95%信

頼区間の上限が 0.4%以下）、また、非劣性が検証された場合、優越性についても評価する（差の 95%信

頼区間の上限が 0%未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、IDegAsp OD＋IAsp の IDet＋IAsp に対する優越性を検証する。



夜間低血糖

投与後 26 週の以下の有効性と安全性項目について比較する

9 点血糖値プロファイル〔血糖自己測定値（SMPG）〕

投与量調節に用いられる SMPG


有害事象

低血糖

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体重



治験方法：

本治験は、1 型糖尿病患者を対象とした、IDegAsp OD ＋ IAsp と IDet ＋ IAsp の有効性及び安全性を比較検

討した、26 週間、多国籍、多施設共同、非盲検、無作為割り付け、treat-to-target による 2 群、並行群間比較

試験 (検証的試験) であった。26 週間の治験薬投与終了後、安全性の確認のための事後調査期間（１週間）

を設けた。

本治験では、被験者は 2 つの投与群〔IDegAsp 投与群（IDegAsp OD ＋ IAsp）及び IDet 投与群（IDet＋

IAsp）〕のいずれかに無作為に割り付けられた（割り付け比率 2:1）。無作為割り付けは、前治療（Basal-

Bolus 療法／他のインスリン療法）に基づく層別割り付けとした。

各投与群の投与方法は以下のとおり：

IDegAsp 投与群：IDegAsp（1 日 1 回）は Basal インスリン及び Bolus インスリンをいずれも最適に補充で

きるよう食事時に投与し、IAsp はインスリンの投与が必要となる残りの食事時（IDegAsp を投与しない

食事時）に投与した。治験期間中、IDegAsp の投与タイミング（いずれの食事時に投与するか）は変更

可能とした。

IDet 投与群：IDet は 1 日 1 回投与とし、IAsp はインスリンの投与が必要となる食事時に投与した。血糖

コントロール不十分の基準に合致した被験者については、インスリンデテミルの追加投与（1 日 2 回）

を検討することとした。

本治験は、適格性の評価のためのスクリーニング来院、投与群への割り付けのための無作為割り付け来

院、26 週間の投与期間及び投与終了後の事後調査来院から構成された。投与期間中、被験者は合計で 13 回

の来院と 14 回の電話コンタクトを行った。


すべての被験者は、1 週間の事後調査期間に続く延長試験への参加を依頼された。延長試験の目的は安全性

データを収集することであった。延長試験に使用する治験実施計画書及び被験者同意説明文書は別途作成

された。被験者への説明は口頭及び書面にて行い、被験者及び治験責任医師は同意書に署名した。

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治験完了を見積もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IDet Total N (%) N (%) N (%) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 706 Screening Failures 158 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 366 (100.0) 182 (100.0) 548 (100.0) Exposed 362 ( 98.9) 180 ( 98.9) 542 ( 98.9) Withdrawn at/after Randomisation 46 ( 12.6) 26 ( 14.3) 72 ( 13.1) Adverse Event 4 ( 1.1) 3 ( 1.6) 7 ( 1.3) Ineffective Therapy 2 ( 0.5) 0 ( 0.0) 2 ( 0.4) Non-Complicance With Protocol 8 ( 2.2) 6 ( 3.3) 14 ( 2.6) Withdrawal Criteria 7 ( 1.9) 5 ( 2.7) 12 ( 2.2) Other 25 ( 6.8) 12 ( 6.6) 37 ( 6.8) Completed 320 ( 87.4) 156 ( 85.7) 476 ( 86.9) Full Analysis Set 366 (100.0) 182 (100.0) 548 (100.0) PP Analysis Set 336 ( 91.8) 168 ( 92.3) 504 ( 92.0) Safety Analysis Set 362 ( 98.9) 180 ( 98.9) 542 ( 98.9) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

N: Number of subjects %: Proportion of randomised subjects


年齢 18 歳以上（男女）、糖尿病罹病期間 12 ヵ月以上、HbA1c 7.0%以上 10.0%以下（中央測定機関にて測定

した結果に基づく）、BMI（kg/m2）35.0 以下で、インスリン治療（Basal-Bolus 療法、混合型インスリン／

自己混合インスリンによる治療）を来院 1 前 12 ヵ月以上実施中の 1 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が

本治験に組入れられた。

来院 1 前 3 ヵ月以内に Basal-Bolus 療法又は混合型インスリン／自己混合インスリンによる治療以外のイン

スリン治療を受けた被験者、Basal インスリン製剤の 1 日 2 回投与による Basal-Bolus 療法実施中の被験者、

来院 1 前 3 ヵ月以内にインスリン製剤以外の血糖降下薬を使用した被験者、糖代謝に大きく影響を及ぼすと

考えられている薬剤の変更が予測される被験者、来院 1 前 6 ヵ月以内に心血管疾患を患った被験者、コント

ロール不能なあるいは未治療の重度の高血圧（収縮期血圧 180mmHg 以上及び／又は拡張期血圧が

100mmHg 以上）又は臨床的に問題となる疾患又は症状のある被験者は本治験から除外された。

以下に該当する被験者は治験を中止することとしていた：

治験薬投与期間中に、安全性の観点から問題となるような低血糖が発現した場合（治験責任医師の判断

による）

治験責任医師の判断により糖代謝に影響を及ぼす可能性がある全身投与治療の開始又は大幅な変更があ

った場合（ただし、副腎皮質ステロイドの吸入投与は可とする）

治療効果不十分：投与後 12 週以降、適切な投与量の調節を行ったにも関わらず、HbA1cが低下すること

なく、自己測定による朝食前血糖値が 3 日連続で 13.3 mmol/L（240 mg/dL）を超えた場合。

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IDegAsp（1 日 1 回）は Basal インスリン及び Bolus インスリンをいずれも最適に補充できるよう食事時に投

与し、IAsp はインスリンの投与が必要となる残りの食事時（IDegAsp を投与しない食事時）に投与した。

本治験で使用したインスリン製剤は、腹部、上腕部（三角筋部分）又は大腿部に投与した。選択された投

与部位の中で毎回注射の場所を変更することを推奨した。

IDegAsp：3mL フレックスペン（100 単位／mL）

ロット番号（有効期限）：XP50558（2011 年 1 月 7 日）（すべての国）

投与期間：



IDet は 1 日 1 回投与とし、IAsp はインスリンの投与が必要となる食事時に投与した。IDet は、各国の用

法・用量に従い夕食時又は就寝時に投与した。事前に規定した血糖コントロール不十分の基準に合致した

被験者については、来院 10 以降、IDet の追加投与（2 回目投与：朝食時）を可とした。来院 28～来院 29

は、NPH インスリン（1 日 2 回投与）及び IAsp（インスリンの投与が必要となる食事時に投与）による治

療を行った。

本治験で使用したインスリン製剤は腹部、上腕部（三角筋部分）又は大腿部に投与した。選択された投与

部位の中で毎回注射の場所を変更することを推奨した。 IDet（レベミル）：3mL フレックスペン（100 単位/mL）

ロット番号（有効期限）：XP51112（2011 年 2 月 19 日）、EU 諸国、オーストラリア、イスラエル及びロ

シア

ロット番号（有効期限）：XP50990（2011 年 2 月 28 日）、米国

IAsp（NovoRapid®、NovoLog®）：3 mL フレックスペン®（100 単位/mL）

ロット番号（有効期限）：XP50716（2011 年 7 月 15 日）、EU 諸国、オーストラリア、イスラエル及びロ

シア

ロット番号（有効期限）：XP51084（2011 年 9 月 12 日）、米国

NPH インスリン（Insulatard、Prothaphane、ノボリン N）：3mL フレックスペン（100 単位/mL）

ロット番号（有効期限）：XP51117（2011 年 4 月 19 日）、すべての国


以下の有効性の評価項目について検討した

HbA1c

空腹時血糖値

SMPG



PRO 質問票


有害事象

低血糖＃


身体所見



心電図


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#：低血糖は米国糖尿病学会（ADA）の定義に従って分類された。これに加え、血糖値 3.1 mmol/L 未満の重

大でない低血糖についても記録した。重大な低血糖及び重大でない低血糖を併合して確定低血糖とした。

統計手法：

解析対象集団


最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為に割り付けされたすべての症例。FAS における

統計的な評価は intention-to-treat（ITT）の原則に従い、症例は｢無作為割り付けされたとおりの（as







象集団（Safety analysis Set）に含まれる症例は｢治療されたとおりの（as treated）｣評価に寄与する。


関するその他のエンドポイントの解析は安全性解析対象集団に基づき実施した。プライマリーエンドポイ

ントの解析結果の頑健性は、PP Analysis Set における解析により評価した。



域を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量とした分散分析を用いて解析した。スクリーニン

グ時の糖尿病治療は 2 水準の要因で定義した（1：Basal-Bolus 療法、2：その他のインスリン療法）。HbA1c

の変化量（平均）の群差（治験薬－対照薬）の両側 95%信頼区間の上限が 0.4%以下のとき、非劣性が検証

されることとした。さらに、両側 95%信頼区間の上限が 0%未満のとき、優越性が検証されることとした。


プライマリーエンドポイントについて非劣性が検証された場合、多くの検証的セカンダリーエンドポイン

トに対し、被験薬の対照薬に対する優越性を検討することとした。Overall Type I error を制御するため、階

層的検定手順を用いた。すなわち、先に検定されたすべての仮説が棄却されたときのみ、そのエンドポイ

ントに関する優越性の検証ができることとした。以下に示すエンドポイントの提示順にしたがって検定を

実施した。



た。

2. 低血糖を発現しなかったレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の症例のみを対象とし、治験終了時に

HbA1c 7.0%未満を達成し、かつ投与期間の最後の 12 週間及び割り付けられた治療終了後 7 日以内に重大

な低血糖を発現しなかった被験者）


日以内に重大な低血糖を発現することなく、試験終了時に HbA1Cの ADA の目標（試験終了時：HbA1c





確定夜間低血糖（00:01～05:59 に発現）の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、低血糖が treatment

emergent であると考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解析


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HbA1cのレスポンダーに関するその他のエンドポイントは、それぞれ主要解析と同様の固定効果と共変量

を含むロジスティック回帰モデルを用いて解析した。




ら、投与群毎の平均のプロファイル及び投与群間の差を推定し、探索した。投与後 26 週における 9 点測

定血糖値の平均血糖値、対数変換した 9 点測定血糖値の変動、食後血糖増加量及び夜間血糖値に関する

エンドポイントは、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析した。

投与量調節に用いられる SMPG：26 週間投与後の平均朝食前血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用

いて解析した。無作為化された日から初めて投与量調節の目標値を達成した日までの期間は、投与群、

スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含む Coxの比例ハザー

ドモデルを用いて解析した。対数変換された 26 週投与後の朝食前血糖値（SMPG）は、投与群、スクリ

ーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果として含めた線

形混合モデルを用いて繰り返しデータとして解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被

験者間変動に対し、投与群ごとに異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、

対応する残差分散を用いて算出した。


した。


治験薬投与下で発現した発現した有害事象〔treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事

象〕は、無作為割り付けされた治験薬の投与開始日から最終投与日の 7 日後までに発現した有害事象と

定義した。有害事象は Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）の最新バージョン（version



治験薬投与下で発現した低血糖の定義は、上述の TEAE と同様の定義とした。00:01 から 05：59 の間に



糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値（血漿）3.1 mmol/L（56mg/dL）未満〕を併

合して確定低血糖と定義した。確定低血糖及び重大な低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、”

治験薬投与下”である期間の対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モ

デルには投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含め

た。確定夜間低血糖及び重大な夜間低血糖も別途解析を実施した。

IDeg、IAsp 及び IDet に対する特異抗体及びヒトインスリンに対する交叉抗体を測定し、インスリン投与

量及び HbA1cとの相関について記述統計量及び図を用いて検討した。




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被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、両群でわずかな差がみられたが、おおむね同様であった。大多数の被

験者は白人であり、非ヒスパニック／ラテン系であった。ベースラインにおける被験者背景及び糖尿病の

特徴を以下の表に示す。被験者の前治療（インスリン治療）の割合は両群で同様であった。スクリーニン

グ時に Basal-Bolus 療法を実施していた被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 91%及び IDet 投与群で 89%であ

った。その他の被験者のほとんどは、スクリーニング時において、混合型インスリンによる治療又は混合

型インスリンと Bolus インスリンを併用した治療を実施していた。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IDet Total ——————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 366 182 548 Age (years) N 366 182 548 Mean (SD) 40.7 (12.8) 42.6 (13.8) 41.3 (13.2) Median 39.9 42.4 40.6 Min ; Max 18.3 ; 78.5 18.1 ; 80.2 18.1 ; 80.2 Body Weight (kg) N 366 182 548 Mean (SD) 76.7 (14.6) 76.0 (14.0) 76.5 (14.4) Median 75.0 76.0 75.3 Min ; Max 44.0 ; 123.4 42.9 ; 137.4 42.9 ; 137.4 BMI (kg/m^2) N 366 182 548 Mean (SD) 26.2 (4.0) 26.7 (3.9) 26.4 (4.0) Median 25.9 26.3 26.0 Min ; Max 16.2 ; 35.6 18.7 ; 36.2 16.2 ; 36.2 Duration of Diabetes (year) N 366 181 547 Mean (SD) 17.2 (11.3) 17.9 (12.3) 17.4 (11.6) Median 14.9 15.0 14.9 Min ; Max 1.1 ; 59.7 1.0 ; 56.6 1.0 ; 59.7 HbA1c (%) N 366 182 548 Mean (SD) 8.3 (0.8) 8.3 (0.7) 8.3 (0.8) Median 8.2 8.2 8.2 Min ; Max 6.8 ; 10.3 6.5 ; 10.4 6.5 ; 10.4 FPG (mmol/L) N 365 181 546 Mean (SD) 10.3 (4.7) 11.0 (4.8) 10.5 (4.8) Median 9.6 10.3 9.9 Min ; Max 1.8 ; 30.2 2.9 ; 28.4 1.8 ; 30.2 —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————



IDegAsp＋IAsp 及び IDet＋IAsp による 26 週間投与の本治験から、以下の結果が得られた。


HbA1c：IDegAsp は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDet に対する IDegAsp の

非劣性が検証された〔群差（IDegAsp–IDet）の推定値：0.05%（95%信頼区間 [0.18; 0.08]）〕。HbA1cの

平均変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で0.75%、IDet 投与群で0.70%であった。投与後 26 週における

HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDegAsp 投与群で 7.6（0.9）%、IDet 投与群で 7.6（0.8）%であった。



空腹時血糖値：治験期間を通して空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は両群とも同程度のレベルまで低下し

た〔IDegAsp 投与群：8.7（4.0）mmol/L、IDet 投与群：8.6（3.8）mmol/L〕。空腹時血糖値の平均変化量

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（推定値）は、IDegAsp 投与群で-1.65mmol/L 及び IDet 投与群で-1.88mmol/L であり、群差（IDegAsp–

IDet）の推定値は、0.23 mmol/L（95%信頼区間 [0.46; 0.91]）であった。優越性が検証できなかったた

め、階層的検定手順を終了した。したがって、残りの有効性及び安全性の検証的エンドポイントに対し

て優越性の検証は行わなかった。

重大な低血糖を発現しなかったレスポンダー：重大な低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成

した被験者の割合は IDegAsp 投与群で 24.3%、IDet 投与群で 20.7%であった。この目標達成に関するオッ

ズの推定値は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に 24%高かった〔オッズ比の推定値

（IDegAsp/IDet）：1.24（95%信頼区間 [0.77; 2.02]）〕。

確定夜間低血糖：以下の安全性の結果及び結論の項の結論を参照のこと。


HbA1cに対するレスポンダー：IDegAsp 投与群では 24.6%の被験者が、一方、IDet 投与群では 20.3%の被

験者が HbA1c 7.0%未満を達成した。この目標達成に関するオッズの推定値は、IDet 投与群と比較して

IDegAsp 投与群で数値的に 35%高かった〔オッズ比（IDegAsp／IDet）の推定値：1.35 (95%信頼区間

[0.85; 2.14]〕。


達成した被験者の割合は IDegAsp 投与群で 4.5%、IDet 投与群で 3.0%あった。この目標達成に関するオッ



9 点血糖値プロファイル（SMPG）：9 点測定血糖値（mmol/L）の変動は、IDet 投与群と比較して

IDegAsp 投与群で小さかった〔変動の比（IDegAsp/IDet）の推定値：0.84（95%信頼区間[0.75; 0.94]）〕。

夜間血糖値の変化量は、就寝前から朝食前及び 04:00 から朝食前で IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与

群で大きかった〔群差（IDegAsp-IDet）の推定値：就寝前から朝食前 – 1.01mmol/L（95%信頼区間 [–1.82;

-0.19]）及び 04:00 から朝食前-0.87mmol/L（95%信頼区間 [–1.56; -0.17]）〕。

投与量調節に用いられる SMPG：被験者内変動（CV%）の比（IDegAsp/IDet）の推定値は、0.91（95%信

頼区間 [0.83; 1.00]）であり、両群間に統計的に有意な差はみられなかった。

PRO：PRO に関する結果は、治験期間を通してわずかな変化が見られたが、両群間で同様であった。糖

尿病生産性評価尺度（DPM）における仕事上の生産性に関するスコア (work productivity score) が、IDet

投与群と比較して IDegAsp 投与群で高かった〔群差の推定値：2.9 ポイント（95%信頼区間

[0.5; 5.2]）〕。


IDegAsp＋IAsp 及び IDet＋IAsp の投与による 26 週間投与の本治験から、以下の結果が得られた。



低血糖：確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群で 371 件／100

人・年及び IDet 投与群で 572 件/100 人・年であった。確定夜間低血糖の発現件数は、IDet 投与群と比較

して IDegAsp 投与群で 37%低かった〔確定夜間低血糖の単位時間あたりの発現件数の比の推定値

（IDegAsp/IDet）：0.63（95%信頼区間 [0.49; 0.81]）〕。階層的検定手順、は本エンドポイントの優越性

の検定の前に終了していた。


低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群で 3917 件/100 人・年

及び IDet 投与群で 4434 件/100 人・年であった。重大な低血糖及び重大な夜間低血糖の発現件数（100

人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群でそれぞれ 33 件/100 人・年、6 件/100 人・年及び IDet 投与

群でそれぞれ 42 件/100 人・年、17 件/100 人・年であった。解析の結果、確定低血糖及び重大な低血糖の

単位時間当たりの発現件数の比（IDegAsp/IDet）の推定値及び 95%信頼区間は、それぞれ 0.91 [0.76; 1.09]

及び 1.19 [0.58; 2.41]であった。

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体重：投与後 26 週の体重の群差の推定値の 95%信頼区間の下限が 0 より大きく〔1.04kg （95%信頼区間

[0.38; 1.69]）、IDegAsp 投与群で IDet 投与群と比較して体重の増加がみられた。ベースライン及び試験終

了時における体重の平均値（SD）は、IDegAsp 投与群ではそれぞれ 76.5kg (14.4)、78.9kg (15.6)及び IDet

投与群ではそれぞれ 76.1kg (13.9)、77.5kg (14.4)であった。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IDegAsp 投与群（66%）及び IDet 投与群（63%）で同様

であった。有害事象の発現件数（100 人・年あたりの発現件数）も両群で数値的に同様であり（IDegAsp

投与群：500 件/100 人･年、IDet 投与群：520 件/100 人･年）、重度の有害事象の発現件数（100 人･年あた

りの発現件数）も同様であった（IDegAsp 投与群：37 件/100 人･年、IDet 投与群：45 件/100 人･年）。

IDegAsp 又は IDet との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数は、

IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった（IDegAsp 投与群：50 件/100 人･年、IDet 投

与群：81 件/100 人･年）。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群でも鼻咽頭炎、上気道感染、低血

糖症及び頭痛であった。注射部位反応を発現した被験者の割合はいずれの群でも低かった〔IDegAsp 投

与群：1.4%（7 件）、IDet 投与群：4.4%（36 件）〕。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において死亡は報告されなかった。重篤な

有害事象は、IDegAsp 投与群では 31 例（8.6%）及び IDet 投与群では 13 例（7.2%）で報告された。重篤

な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）はいずれの群でも少なく（IDegAsp 投与群：27 件

/100 人･年、IDet 投与群：20 件/100 人･年）、高頻度で認められた重篤な有害事象はいずれの群でも低血

糖症であった。有害事象の発現により治験を中止した被験者の割合は、IDegAsp 投与群（1.4%）及び

IDet 投与群（1.7%）で同様であった。

インスリン抗体：IDeg（又はその対照薬）とヒトインスリン間の交叉抗体価の平均値はベースラインで

低く、投与後 26 週において IDegAsp 投与群では低値を維持していたが、IDet 投与群ではわずかに上昇し

た。抗体価と HbA1c又は総インスリン投与量について散布図により評価した結果、これらの間に相関関

係はみられなかった。




インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日総インスリン（Basal インスリン + Bolus インスリン）投与量

は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった〔IDegAsp 投与群：69 単位（0.86 単位

/kg）、IDet 投与群：79 単位（1.00 単位/kg）〕。投与後 26 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量（Basal

インスリン量を算出）は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった〔IDegAsp 投与

群：29 単位（0.37 単位/kg）、IDet 投与群：36 単位（0.46 単位/kg）〕。投与後 26 週の平均 1 日総 Bolus

インスリン投与量（Bolus インスリン量を算出）は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少

なかった〔IDegAsp 投与群：39 単位（0.49 単位/kg）、IDet 投与群：43 単位（0.54 単位/kg）〕。投与後

26 週の平均 1 日投与量（単位）の比（IDegAsp 投与群／IDet 投与群）は、平均 1 日総インスリン投与量

では 0.87、平均 1 日 Basal インスリン投与量（Basal インスリン量を算出）では 0.81 及び平均 1 日 Bolus

インスリン投与量（Bolus インスリン量を算出）では 0.92 であり、平均投与量は IDet 投与群と比較して

IDegAsp 投与群で少なかった。

結論：

本治験（26 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）では、1 型糖尿病患者を対象として、IDegAsp を

投与しない食事時に IAsp を併用した IDegAsp の 1 日 1 回投与（食事時）の有効性及び安全性を、食事時に

IAsp を併用した IDet と比較検討した。本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。

IDegAsp は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する（IDet に対して非劣性）。

空腹時血糖値は両群とも同程度のレベルまで低下する。SMPG の変動が IDegAsp でより小さいことか

ら、日中の血糖値は IDet と比較して IDegAsp でより安定する。

重大な低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成する被験者について、IDegAsp の IDet に対する

優越性は検証されていない。

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確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDet と比較して、IDegAsp で少ない。

平均 1 日総インスリン投与量は、IDet と比較して、IDegAsp で数値的に少ない。


性パラメータにおいて、IDegAsp と IDet の間で明らかな差はみられていない。体重増加は、IDet と比較

して IDegAsp でわずかに大きい。抗体産生はわずかであり、注射部位反応は、IDegAsp で数件のみ報告

されている。

上述の結果に基づき、IDegAsp を投与しない食事時に IAsp を併用した IDegAsp の 1 日 1 回投与（食事時）

は、1 型糖尿病患者において有効かつ安全性に問題がない治療であることが確認された。

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2.7.6.56 NN5401-3645

2.7.6.56.1 臨床試験概要

治験の標題：

1 型糖尿病患者を対象とした、NN54011を投与しない食事時にインスリンアスパルト（IAsp）を併用した

NN5401 の 1 日 1 回投与及びインスリンデテミル（IDet）と IAsp（食事時）を用いた Basal-Bolus 療法の安

全性及び有効性を比較検討する 26 週の延長試験期間、無作為割り付け、多国籍、多施設共同、非盲検、

treat-to-target による 2 群、並行群間比較試験

本臨床試験概要には、主要試験である 26 週間投与の NN5401-3594（以下、主要試験）及び延長試験である

26 週間延長投与の NN5401-3645（以下、延長試験）からなる投与後 52 週の結果が記載されている。



9 ヵ国 71 施設：デンマーク（3 施設）、ポーランド（6 施設）、ルーマニア（7 施設）、フランス（2 施

設）、英国（6 施設）、ロシア連邦（10 施設）、イスラエル（4 施設）、オーストラリア（7 施設）及び米

国（26 施設）


なし

治験期間：

2010 年 3 月 15 日～2010 年 12 月 2 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

インスリンデグルデク/インスリンアスパルト（IDegAsp）を投与しない食事時に IAsp を併用した IDegAsp

の 1 日 1 回投与（IDegAsp OD＋IAsp）の長期の安全性及び忍容性を検討する。主要試験の 26 週間及び延長

試験の 26 週間における以下の安全性評価項目について、IDegAsp OD＋IAsp と IDet と IAsp（食事時）

（IDet＋IAsp）間で比較検討する。

有害事象

低血糖

臨床評価

臨床検査項目（脂質及びインスリン抗体を含む）

体重


副次的目的：

投与後 52 週の以下の項目について、IDegAsp OD＋IAsp 及び IDet＋IAsp の有効性を比較する。

1 NN5401 は、インスリンデグルデク/インスリンアスパルト（IDegAsp）の旧称。

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HbA1c

空腹時血糖値

9 点血糖値プロファイル〔血糖自己測定値（SMPG）〕


治験方法：

主要試験（NN5401-3594）は、1 型糖尿病患者を対象とした、2 つの治療法（IDegAsp OD ＋ IAsp と IDet ＋

IAsp）を比較する、26 週間、無作為割り付け（割り付け比率 2：1）、並行群間比較試験であり、本治験

（NN5401-3645）は、基礎分泌相当インスリン及び追加分泌相当インスリンを最適に補充することを確認す

るために主要試験と同じ投与法で行われた 26 週間の延長試験である。延長試験の参加に同意した被験者

は、主要試験において割り付けられた投与法（IDegAsp OD ＋ IAsp 又は IDet ＋ IAsp）で治療を継続した。

被験者は、主要試験開始時に IV/WRS を用いて、2 つの投与群〔IDegAsp 投与群（IDegAsp OD ＋ IAsp）及

び IDet 投与群（IDet＋ IAsp）〕のいずれかに割り付け比率 2：1 で無作為に割り付された。なお、延長試験

においては、更なる割り付けは行わなかった。

各投与群の投与方法は以下のとおり：

IDegAsp 投与群：IDegAsp（1 日 1 回）は基礎分泌相当インスリン及び追加分泌相当インスリンを最適に

補充できるよう食事時に投与し、IAsp はインスリンの投与が必要となる残りの食事時（IDegAsp を投与

しない食事時）に投与した。治験期間中、IDegAsp の投与タイミング（いずれの食事時に投与するか）

は変更可能とした。

IDet 投与群：IDet は 1 日 1 回投与とし、IAsp はインスリンの投与が必要となる食事時に投与した。血糖

コントロール不十分の基準に合致した被験者については、IDet の投与を追加し、1 日 2 回投与にすること

を検討することとした。

主要試験には、スクリーニング来院及び無作為割り付け来院を設けた。26 週の投与期間中、被験者は、来

院又は電話により実施医療機関と頻繁にコンタクトを行い、投与終了の 1 週間後に事後調査来院を行っ

た。すべての被験者は、26 週の主要試験に続く 26 週の延長試験への参加を依頼された。延長試験の適格性

の評価のためのスクリーニング来院は、主要試験の事後調査来院と同日に行われた。26 週の投与期間中、

被験者は合計 7 回の来院と 7 回の電話コンタクトを行い、投与終了の 1 週間後に事後調査のために来院し

た。投与後 26 週及び投与後 52 週に安全性の調査のための 1 週間の事後調査期間をそれぞれ設けた。事後調

査期間中、被験者は NPH インスリンの 1 日 2 回投与と IAsp の食前投与による治療に切り替えることとし

た。

延長試験に使用する治験実施計画書及び被験者同意説明文書は別途作成された。被験者への説明は口頭及

び書面にて行い、被験者及び治験責任医師は同意書に署名した。

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本治験は、treat-to-target を用いて強化療法を行うことによりベネフィットがある 1 型糖尿病患者を対象とし

た。主要試験のスクリーニング予定被験者数及び完了予定被験者数をそれぞれ 754 例及び 447 例と見積もっ

た。延長試験のスクリーニング予定被験者数及び完了予定被験者数をそれぞれ 335 例及び 285 例と見積もっ

た。延長試験に登録されたすべての被験者は、26 週の主要試験（NN5401-3594）に参加した被験者であ

り、最大で合計 52 週の投与を受けた。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。

————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IDet Total N (%) N (%) N (%) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Screened 706 Screening Failures 158 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 366 (100.0) 182 (100.0) 548 (100.0) Exposed 362 ( 98.9) 180 ( 98.9) 542 ( 98.9) Completed Main Trial 320 ( 87.4) 156 ( 85.7) 476 ( 86.9) Withdrawn at/after Randomisation 46 ( 12.6) 26 ( 14.3) 72 ( 13.1) Adverse Event 4 ( 1.1) 3 ( 1.6) 7 ( 1.3) Ineffective Therapy 2 ( 0.5) 0 ( 0.0) 2 ( 0.4) Non-Complicance With Protocol 8 ( 2.2) 6 ( 3.3) 14 ( 2.6) Withdrawal Criteria 7 ( 1.9) 5 ( 2.7) 12 ( 2.2) Other 25 ( 6.8) 12 ( 6.6) 37 ( 6.8) Completed Main Trial Not screened for extension 66 ( 18.0) 34 ( 18.7) 100 ( 18.2) Completed Main Trial screening failure in extension 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

Included in Extension 254 ( 69.4) 122 ( 67.0) 376 ( 68.6) Withdrawn during extension 21 ( 5.7) 9 ( 4.9) 30 ( 5.5) Adverse Event 3 ( 0.8) 0 ( 0.0) 3 ( 0.5) Ineffective Therapy 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) Non-Compliance 4 ( 1.1) 1 ( 0.5) 5 ( 0.9) Withdrawal Criteria 2 ( 0.5) 1 ( 0.5) 3 ( 0.5) Other 12 ( 3.3) 7 ( 3.8) 19 ( 3.5) Completed Extension 233 ( 63.7) 113 ( 62.1) 346 ( 63.1) Full Analysis Set 366 (100.0) 182 (100.0) 548 (100.0)PP Analysis Set 336 ( 91.8) 168 ( 92.3) 504 ( 92.0)Safety Analysis Set 362 ( 98.9) 180 ( 98.9) 542 ( 98.9)Extension Trial Set 254 ( 69.4) 122 ( 67.0) 376 ( 68.6)—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects %: Proportion of randomised subjects


年齢 18 歳以上（男女）、糖尿病罹病期間 12 ヵ月以上、HbA1c 7.0%以上 10.0%以下（中央測定機関にて測定

した結果に基づく）、BMI（kg/m2）35.0 以下で、インスリン治療（Basal-Bolus 療法、混合型インスリン又

は self-mixed インスリン治療法）を来院 1 の前 12 ヵ月以上実施中の 1 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）

が主要試験に組入れられた。

26 週間の本延長試験に参加可能な被験者は、主要試験（N5401-3594）を完了した被験者とした。

来院 1 前 3 ヵ月以内に Basal-Bolus 療法、混合型インスリン又は self-mixed インスリン治療法以外のインス

リン治療を受けた被験者、Basal インスリン製剤の 1 日 2 回投与による Basal-Bolus 療法実施中の被験者、来

院 1 前 3 ヵ月以内にインスリン製剤以外の血糖降下薬を使用した被験者、糖代謝に大きく影響を及ぼすと考

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えられている薬剤の変更が予測される被験者、来院 1 前 6 ヵ月以内に心血管疾患を患った被験者、コントロ

ール不能なあるいは未治療の重度の高血圧（収縮期血圧 180mmHg 以上及び／又は拡張期血圧が 100mmHg

以上）又は臨床的に問題となる疾患又は症状のある被験者は主要試験から除外された。

糖代謝に大きく影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、治験期間中に生活様式が

大きく変化すると考えられる被験者、妊娠又は授乳期の被験者、治験薬あるいは関連製剤にアレルギーを

有する又はその疑いを有する被験者又は臨床的に問題となる疾患又は症状のある被験者は、延長試験から

除外された。

以下に該当する被験者は、主要試験又は延長試験を中止することとした：

治験薬投与期間中に、安全性の観点から問題となるような低血糖が発現した場合（治験責任医師の判断

による）

治験責任医師の判断により糖代謝に影響を及ぼす可能性がある全身投与による治療の開始又は大幅な変

更があった場合（ただし、副腎皮質ステロイドの吸入投与は可とする）

治療効果不十分：投与後 12 週以降、適切な投与量の調節を行ったにも関わらず、HbA1cが低下すること

なく、自己測定による朝食前血糖値が 3 日連続で 13.3 mmol/L（240 mg/dL）を超えた場合。


IDegAsp（1 日 1 回）は基礎分泌相当インスリン及び追加分泌相当インスリンをいずれも最適に補充できる

よう食事時に投与し、IAsp はインスリンの投与が必要となる残りの食事時（IDegAsp を投与しない食事

時）に投与した。本治験で使用したインスリン製剤は、腹部、上腕部（三角筋部分）又は大腿部に投与し

た。

IDegAsp：3mL FlexPen（100 単位／mL）

ロット番号：XP50558（すべての国）、XP51553（EU 諸国）、XP52373（米国、EU 諸国、イスラエル及び

ロシア）

投与期間：



IDet は 1 日 1 回投与とし、IAsp はインスリンの投与が必要となる食事時に投与した。IDet は、各国の用

法・用量に従い夕食時又は就寝時に投与した。事前に規定した血糖コントロール不十分の基準に合致した

被験者については、主要試験の来院 10 以降、IDet の追加投与（2 回目投与：朝食時）を可とした。事後調

査期間の来院 28～来院 29 及び来院 44～来院 45 は、NPH インスリン（1 日 2 回投与）及び IAsp（インスリ

ンの投与が必要となる食事時に投与）による治療を行った。

本治験で使用したインスリン製剤は、腹部、上腕部（三角筋部分）又は大腿部に投与した。

IDet（Levemir）：3mL FlexPen（100 単位/mL）

ロット番号：XP51112（EU 諸国、オーストラリア、イスラエル及びロシア）、YP50152（EU 諸国）、

XP50990 及び XP52645（米国）

IAsp（NovoRapid®、NovoLog®）：3 mL FlexPen（100 単位/mL）

ロット番号：XP50716（EU 諸国、オーストラリア、イスラエル及びロシア）、XP51084（米国）、XP52291

（EU 諸国）

NPH インスリン（Insulatard、Prothaphane、Novolin N）：3mL FlexPen（100 単位/mL）

ロット番号：XP51117（すべての国）

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HbA1c

空腹時血糖値

SMPG




有害事象

低血糖＃


身体所見



心電図


#：低血糖は米国糖尿病学会（ADA）の定義に従って分類された。これに加え、血糖値（血漿）3.1 mmol/L

未満の重大でない低血糖についても記録した。重大な低血糖及び重大でない低血糖を併合して確定低血糖

とした。

統計手法：

解析対象集団


最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：無作為に割り付けされたすべての症例。FAS における

統計的な評価は intention-to-treat（ITT）の原則に従い、症例は｢無作為割り付けされたとおりの（as




投与され、HbA1cの算出に必要なデータを有する症例。PP Analysis Set に含まれる症例は、｢治療された

とおりの（as treated）｣評価に寄与する。



延長試験の解析対象集団：延長試験において、被験薬又は対照薬の投与が少なくとも 1 回行われたすべ

ての症例。


関するその他のエンドポイントの解析は安全性解析対象集団に基づき実施した。HbA1cの解析結果の頑健性

は、PP Analysis Set における解析により評価した。治験薬投与下での重篤な有害事象（serious treatment

emergent adverse events、以下、重篤な有害事象）、治験薬投与下での重大な低血糖及び重大でない低血糖

（severe and minor treatment emergent hypoglycaemic episodes、以下、重大な低血糖及び重大でない低血糖）

の発現件数、抗体、中央測定機関にて測定した臨床検査値（ALAT/SGPT 及び ASAT/SGOT）及び HbA1cに

ついては、重要な結果の頑健性を評価するために、延長試験の解析対象集団に基づき繰り返して解析を行

った。


HbA1cのベースラインから投与後 52 週の変化量は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び

地域を固定効果、年齢及びベースラインの HbA1cを共変量とした分散分析を用いて解析した。

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HbA1cに対するレスポンダー（治験終了時：HbA1c 7.0%未満）は、2 値のエンドポイントである。HbA1c

に対するレスポンダーのエンドポイントの解析は、HbA1cの解析と同様の固定効果と共変量を含むロジス

ティック回帰モデルを用いて行った。

低血糖を発現しなかったレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の被験者のみを対象とし、投与期間の

最後の 12 週間又は割り付けられた治療終了後 7 日以内に確定低血糖又は重大な低血糖を発現すること

なく、治験終了時に HbA1c 7.0%未満を達成した被験者）は、投与期間の最後の 12 週間又は割り付けら

れた治療終了後 7 日以内に確定低血糖又は重大な低血糖を発現することなく、治験終了時に HbA1cの

ADA の目標を達成したかどうかで定義される 2 値のエンドポイントである。レスポンダーの解析は、

HbA1cと同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回帰モデルを用いて行った。

空腹時血糖値のベースラインから投与後 52 週の変化量（中央測定機関にて測定）

空腹時血糖値のベースラインから投与後 52 週の変化量は、HbA1cと同様の分散分析を用いて解析し

た。




ら、投与群毎の平均のプロファイル及び投与群間の差を推定し、探索した。投与後 52 週における 9 点測

定血糖値の平均血糖値、対数変換した 9 点測定血糖値の変動（mmol/L）、食後血糖増加量及び夜間血糖

値に関するエンドポイントは、HbA1cと同様の分散分析を用いてそれぞれ解析した。

投与量調節に用いられる SMPG：52 週間投与後の平均食前血糖値／平均朝食前血糖値は、HbA1cの解析

と同様の分散分析を用いて解析した。無作為割り付けされた日から初めて投与量調節の目標値を達成し

た日までの期間は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量

として含む Cox の比例ハザードモデルを用いて解析した。対数変換された朝食前血糖値（SMPG）は、

投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果

として含めた線形混合モデルを用いて繰り返しデータとして解析した。このモデルでは、互いに独立な

被験者内及び被験者間変動に対し、投与群ごとに異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変

動（CV%）は、対応する残差分散を用いて算出した。

安全性のプライマリーエンドポイントの解析

治験薬投与下で発現した発現した有害事象〔treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事

象〕は、無作為割り付けされた治験薬の投与開始日から最終投与日の 7 日後までに発現した有害事象と

定義した。有害事象は Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）の最新バージョン（version



治験薬投与下で発現した低血糖の定義は、上述の TEAE と同様の定義とした。00:01 から 05：59 の間に







として含めた。確定夜間低血糖及び重大な夜間低血糖も別途解析を実施した。

IDeg、IAsp 及び IDet に対する特異抗体及びヒトインスリンに対する交叉抗体を測定し、インスリン投与

量及び HbA1cとの相関について記述統計量及び図を用いて検討した。

体重のベースラインから投与後 52 週までの変化量は、HbA1cと同様の分散分析を用いて解析した。



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被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、おおむね同様であった。大多数の被験者は白人であり、非ヒスパニッ

ク／ラテン系であった。ベースラインにおける被験者背景及び糖尿病の特徴を以下の表に示す。被験者の

前治療（インスリン治療）は両群に均等に分布していた。スクリーニング時に Basal-Bolus 療法を実施して

いた被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 91.3%及び IDet 投与群で 88.5%であった。その他の被験者のほとん

どは、主要試験のスクリーニング時において、混合型インスリンによる治療又は混合型インスリンと Bolus

インスリンを併用した治療を実施していた。————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp OD IDet Total ——————————————————————————————————————————————————————————————————Number of Subjects 366 182 548 Age (years) N 366 182 548 Mean (SD) 40.7 (12.8) 42.6 (13.8) 41.3 (13.2) Median 39.9 42.4 40.6 Min ; Max 18.3 ; 78.5 18.1 ; 80.2 18.1 ; 80.2 Body Weight (kg) N 366 182 548 Mean (SD) 76.7 (14.6) 76.0 (14.0) 76.5 (14.4) Median 75.0 76.0 75.3 Min ; Max 44.0 ; 123.4 42.9 ; 137.4 42.9 ; 137.4 BMI (kg/m^2) N 366 182 548 Mean (SD) 26.2 (4.0) 26.7 (3.9) 26.4 (4.0) Median 25.9 26.3 26.0 Min ; Max 16.2 ; 35.6 18.7 ; 36.2 16.2 ; 36.2 Duration of Diabetes (year) N 366 181 547 Mean (SD) 17.2 (11.3) 17.9 (12.3) 17.4 (11.6) Median 14.9 15.0 14.9 Min ; Max 1.1 ; 59.7 1.0 ; 56.6 1.0 ; 59.7 HbA1c (%) N 366 182 548 Mean (SD) 8.3 (0.8) 8.3 (0.7) 8.3 (0.8) Median 8.2 8.2 8.2 Min ; Max 6.8 ; 10.3 6.5 ; 10.4 6.5 ; 10.4 FPG (mmol/L) N 365 181 546 Mean (SD) 10.3 (4.7) 11.0 (4.8) 10.5 (4.8) Median 9.6 10.3 9.9 Min ; Max 1.8 ; 30.2 2.9 ; 28.4 1.8 ; 30.2 —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation


IDegAsp＋IAsp 及び IDet＋IAsp による 52 週間投与の本治験から、以下の結果が得られた。


HbA1c：IDegAsp は、HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善した。治験期間中の

HbA1cの平均低下量（推定値）は、IDet 投与群（-0.57%）と比較して IDegAsp 投与群（-0.67%）で数値的

に大きかった〔群差（IDegAsp–IDet）の推定値：0.10%（95%信頼区間 [0.24; 0.03]）〕。投与後 52 週

における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDegAsp 投与群で 7.7（0.9）%、IDet 投与群で 7.7（0.9）%であっ

た。

HbA1cに対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者は、IDegAsp 投与群において 22.4%、

IDet 投与群では 17.0%であった。この目標達成に関するオッズの推定値は、IDet 投与群と比較して

IDegAsp 投与群で数値的に 56%高かった〔オッズ比（IDegAsp／IDet）の推定値：1.56 (95%信頼区間

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[0.94; 2.59]〕。

低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー：確定低血糖の発現がなく HbA1c 7.0%未満を達成

した被験者の割合は IDegAsp 投与群で 5.3%、IDet 投与群で 3.6%あった。この目標達成に関するオッズの

推定値は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に 50%高かった〔オッズ比の推定値

（IDegAsp/IDet）：1.50（95%信頼区間 [0.57; 3.97]）〕。重大な低血糖の発現がなく HbA1c 7.0%未満を達

成した被験者の割合は IDegAsp 投与群で 22.0%、IDet 投与群で 16.6%あった。この目標達成に関するオッ



空腹時血糖値：治験期間を通して空腹時血糖値（平均値）は両群とも同程度のレベルまで低下した

〔IDegAsp 投与群：8.5mmol/L、IDet 投与群：8.6mmol/L〕。治験期間における空腹時血糖値のベースライ

ンからの平均低下量（推定値）は、IDet 投与群（2.01mmol/L 低下）と比較し IDegAsp 投与群

（2.08mmol/L 低下）で数値的に大きかった〔群差（IDegAsp–IDet）の推定値：-0.07 mmol/L（95%信頼区

間 [0.79; 0.66]）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：平均昼食前血糖値、平均夕食前血糖値及び翌日の平均朝食前血糖値

（いずれも推定値）は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で低かった〔群差（IDegAsp-IDet）の推定

値：平均昼食前血糖値 -0.70mmol/L（95%信頼区間 [-1.35; -0.06]）、平均夕食前血糖値 -0.75mmol/L（95%

信頼区間 [-1.41; -0.10]）及び翌日の平均朝食前血糖値 -0.59mmol/L（95%信頼区間 [-1.16; -0.02]）〕。9 点

測定血糖値に基づく血糖値の変動に統計的に有意な差はなかった〔変動の比（IDegAsp/IDet）の推定値：

1.00（95%信頼区間[0.89; 1.13]）〕。投与後 52 週の夜間血糖値の変化量は、就寝前から朝食前において

IDegAsp 投与群で数値的に大きかった〔群差（IDegAsp-IDet）の推定値：就寝前から朝食前 – 0.48 mmol/L

（95%信頼区間 [- 1.23; 0.27]）〕。

投与量調節に用いられる SMPG：平均朝食前血糖値、平均昼食前血糖値、平均夕食前血糖値及び平均就

寝前血糖値は、IDegAsp 投与群及び IDet 投与群共に低下した。平均昼食前血糖値（推定値）は、IDegAsp

投与群で低かった〔群差（IDegAsp-IDet）の推定値：-0.7 mmol/L（95%信頼区間 [-1.1; -0.2]）〕。投与後

52 週において、朝食前血糖値（SMPG）の目標値（5 mmol/L 未満）を達成した被験者の割合は、IDegAsp

投与群で 15.0%、IDet 投与群で 17.7%であった。朝食前血糖値の被験者内変動（CV%）について、

IDegAsp 投与群及び IDet 投与群の間に統計的に有意な差はなかった〔比（IDegAsp/IDet）の推定値：0.97

（95%信頼区間[0.88; 1.06]）〕。朝食前血糖値の目標を達成するまでの時間について、両群間に統計的に

有意な差はなかった。


IDegAsp＋IAsp 及び IDet＋IAsp の投与による 52 週間投与の本治験から、以下の結果が得られた。


有害事象：有害事象の発現について、両群間に統計的に有意な差はなかった。有害事象を発現した被験

者の割合は IDegAsp 投与群（73.8%）及び IDet 投与群（70.6%）で同程度であった。有害事象の発現件数

（100 人・年あたりの発現件数）も両群で数値的に同程度であった（IDegAsp 投与群：408 件/100 人･年、

IDet 投与群：442 件/100 人･年）。重度の有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IDet 投与

群よりも IDegAsp 投与群で数値的に少なかった（IDegAsp 投与群：33 件/100 人･年、IDet 投与群：48 件

/100 人･年）。治験薬との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数は、

IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった（IDegAsp 投与群：37 件/100 人･年、IDet 投

与群：69 件/100 人･年）。高頻度で認められた有害事象は、いずれの群でも鼻咽頭炎、低血糖症、上気道

感染及び頭痛であった。注射部位反応を発現した被験者の割合は、IDegAsp 投与群（1.9%）と比較して

IDet 投与群（6.7%）で多かった。いずれの群でも、治験終了時には多くの被験者で有害事象からの回復

が確認された。


有害事象は、IDegAsp 投与群において 46 例（12.7%）72 件及び IDet 投与群において 20 例（11.1%）28 件

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報告された（両群合計 100 件）。重篤な有害事象の発現件数はいずれの群でも少なく（IDegAsp 投与群：

24 件/100 人･年、IDet 投与群：19 件/100 人･年）、両群で高頻度で認められた重篤な有害事象はいずれの

群でも低血糖症（4.4%）であった。有害事象の発現により治験を中止した被験者の割合（無作為割り付

け症例に対する割合）は両群間で同程度であった〔主要試験期間中において、IDegAsp 投与群：4 例

（1.1%）及び IDet 投与群：3 例（1.6%）、延長試験期間中において、IDegAsp 投与群：3 例（0.8%）及び

IDet 投与群：0 例（0%）〕。

低血糖：確定低血糖及び確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群

でそれぞれ 3183 件/100 人・年及び 309 件/100 人・年、IDet 投与群でそれぞれ 3673 件/100 人・年及び 541

件/100 人・年であった。確定低血糖の単位時間当たりの発現件数の比（IDegAsp/IDet）の推定値は、0.95

（95%信頼区間[0.79; 1.14]）であった。また、確定夜間低血糖の単位時間当たりの発現件数の比

（IDegAsp/IDet）の推定値は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で 38%少なかった〔0.62 （95%信頼

区間[0.48; 0.79]）〕。重大な低血糖及び重大な夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）

は、IDegAsp 投与群でそれぞれ 27 件/100 人・年、5 件/100 人・年及び IDet 投与群でそれぞれ 45 件/100

人・年、19 件/100 人・年であった。重大な低血糖の単位時間当たりの発現件数の比（IDegAsp/IDet）の

推定値は、0.98（95%信頼区間：[0.54; 1.79]）であった。

インスリン投与量：投与後 52 週の平均 1 日総インスリン（Basal インスリン + Bolus インスリン）投与量

は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった〔IDegAsp 投与群：72 単位（0.89 単位

/kg）、IDet 投与群：82 単位（1.04 単位/kg）〕。投与後 52 週の平均 1 日 Basal インスリン投与量（Basal

インスリン量を算出）は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった〔IDegAsp 投与

群：30 単位（0.38 単位/kg）、IDet 投与群：39 単位（0.49 単位/kg）〕。投与後 52 週の平均 1 日総 Bolus

インスリン投与量（Bolus インスリン量を算出）は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に少

なかった〔IDegAsp 投与群：41 単位（0.52 単位/kg）、IDet 投与群：43 単位（0.55 単位/kg）〕。投与後

52 週の平均 1 日投与量（単位）の比（IDegAsp 投与群／IDet 投与群）は、平均 1 日総インスリン投与量

では 0.87、平均 1 日 Basal インスリン投与量（Basal インスリン量を算出）では 0.78 及び平均 1 日 Bolus

インスリン投与量（Bolus インスリン量を算出）では 0.97 であり、平均投与量は IDet 投与群と比較して

IDegAsp 投与群で数値的に少なかった。




インスリン抗体：ヒトインスリンとの交叉抗体価の平均値はベースラインにおいて低く、投与後 52 週に

おいて IDegAsp 投与群では低値を維持していたが、IDet 投与群ではわずかに上昇した。IDeg 特異抗体

価、IDet 特異抗体価及び IAsp 特異抗体価は、ベースラインにおいて低く、投与期間を通して低値を維持

していた。

体重：投与後 52 週の体重は、IDet 投与群と比較して IDegAsp 投与群においてより増加した〔群差の推定

値：1.64kg （95%信頼区間 [0.89; 2.38]）。ベースライン及び治験終了時における体重の平均値（SD）

は、IDegAsp 投与群ではそれぞれ 76.5kg (14.4)、79.4kg (15.6)及び IDet 投与群ではそれぞれ 76.1kg(13.9)、

77.4kg (14.3)であった。

結論：

本治験（52 週間投与、無作為割り付けによる検証的試験）では、1 型糖尿病患者を対象として、IDegAsp を

投与しない食事時に IAsp を併用した IDegAsp の 1 日 1 回投与（食事時）（IDegAsp OD ＋ IAsp）における

長期の安全性及び有効性を、食事時に IAsp を併用した IDet（IDet ＋ IAsp）と比較検討した。本治験の結果

から得られた結論は以下のとおりである。

IDegAsp + IAsp の 52 週投与の本治験において、安全性の問題は認められていない。

有害事象及び標準的な安全性評価項目（体重を除く）において IDegAsp + IAsp 及び IDet + IAsp の間に違

いは認められていない。体重については、IDet + IAsp と比較して、IDegAsp + IAsp において増加する。

重大な低血糖及び確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDet + IAsp と比較して

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IDegAsp + IAsp で数値的に少ない。

確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDet + IAsp と比較して、IDegAsp + IAsp

で少ない。

いずれの投与法でも抗体産生はわずかであり、注射部位反応は IDegAsp + IAsp では数件のみ報告されて

いる。

平均 1 日総インスリン投与量は、IDet + IAsp と比較して、IDegAsp + IAsp で数値的に少ない。

IDegAsp は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する。投与後 52 週の HbA1c及び

空腹時血糖値の改善は、両投与法で同程度である。

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2.7.6.57 NN5401-3597

2.7.6.57.1 臨床試験概要

治験の標題：

アジアでの 2 型糖尿病患者を対象とした二相性インスリンアスパルト 30（BIAsp 30）を対照薬とした

NN54011の有効性及び安全性の比較検討試験



5 カ国 45 施設：日本（16 施設）、韓国（16 施設）、香港（1 施設）、マレーシア（8 施設）及び台湾（4 施

設）


なし

治験期間：

2010 年 2 月 1 日～2010 年 12 月 23 日


第 3a 相

目的：

主要目的：


ン併用又は非併用下での IDegAsp の 1 日 2 回投与の有効性を検証する。HbA1cの変化量について、メトホル

ミン併用又は非併用下での IDegAsp の 1 日 2 回投与のメトホルミン併用又は非併用下での BIAsp 30 の 1 日

2 回投与に対する非劣性を検証し（差の 95%信頼区間の上限が 0.4%以下）、また、非劣性が検証された場

合、優越性についても評価する（差の 95%信頼区間の上限が 0.0%未満）。

副次的目的：

投与後 26 週の以下の項目について、メトホルミン併用又は非併用下での IDegAsp の 1 日 2 回投与の、メト

ホルミン併用又は非併用下での BIAsp 30 の 1 日 2 回投与に対する優越性を検証する。


（重大及び重大でない）低血糖プロファイル

重大及び重大でない低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダーの頻度

体重

（重大及び重大でない）夜間低血糖プロファイル






1 ：NN5401 は、インスリンデグルデク/インスリンアスパルト（IDegAsp）と同義であり、溶解型イン

スリンアナログ配合剤として呼称されていたものである。

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有害事象

低血糖




治験方法：

本治験は、メトホルミンの併用又は非併用下で、IDegAsp 又は BIAsp 30 を 1 日 2 回投与したときの有効性

及び安全性を比較検討することを目的とした、アジアにおける多施設共同、非盲検、無作為割り付け、層

別化、treat-to-target、2 群、並行群間比較試験であった。

本治験は、メトホルミン併用又は非併用療法下で Basal ヒトインスリン又は Basal インスリンアナログ、あ

るいは混合型インスリン又は self-mixed インスリン治療法による 1 日 1 回又は 2 回投与で最適な血糖コント

ロールが得られない 2 型糖尿病患者を対象とした。

治験薬投与期間は 26 週間であり、各被験者の治験期間は合計約 28 週間であった。被験者は、最終投与来院

（Week 26）で二相性ヒトインスリン 30（BHI 30）に切り替え、事後調査来院（Week 27）まで継続して投

与した。

本治験では、これまでのインスリン療法及びスクリーニング時のメトホルミン治療により層別割り付けを

行った。被験者は、IDegAsp 又は BIAsp 30（いずれも 1 日 2 回投与）のいずれかに割り付け比率 2：1 で無

作為割り付された。


主要目的に対して少なくとも検出力 90%を保持するため、スクリーニング予定被験者数及び無作為割り付

け予定被験者数をそれぞれ 609 例及び 426 例とし、360 例の治験完了を見積もった。実際に治験に参加した

被験者数は以下のとおり。

＜被験者の内訳＞——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp BID BIAsp 30 BID Total N (%) N (%) N (%) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Screened 594 Screening Failures 170 Withdrawn before Randomisation 0 Randomised 282 (100.0) 142 (100.0) 424 (100.0) Exposed 279 ( 98.9) 141 ( 99.3) 420 ( 99.1) Withdrawn at/after Randomisation 37 ( 13.1) 16 ( 11.3) 53 ( 12.5) Adverse Event 9 ( 3.2) 5 ( 3.5) 14 ( 3.3) Ineffective Therapy 2 ( 0.7) 2 ( 1.4) 4 ( 0.9) Non-Compliance With Protocol 3 ( 1.1) 1 ( 0.7) 4 ( 0.9) Withdrawal Criteria 9 ( 3.2) 4 ( 2.8) 13 ( 3.1) Other 14 ( 5.0) 4 ( 2.8) 18 ( 4.2) Completed 245 ( 86.9) 126 ( 88.7) 371 ( 87.5) Full Analysis Set 280 ( 99.3) 142 (100.0) 422 ( 99.5) PP Analysis Set 255 ( 90.4) 128 ( 90.1) 383 ( 90.3) Safety Analysis Set 279 ( 98.9) 141 ( 99.3) 420 ( 99.1) ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

N: Number of subjects

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%: Proportion of randomised subjects


年齢 18 歳以上（日本及び台湾は 20 歳以上）の男女、糖尿病罹病期間 6 ヵ月以上、HbA1c 7.0%以上 10.0%以

下（中央測定機関にて測定した結果に基づく）、BMI（kg/m2）35.0 以下で、メトホルミン併用又は非併用

療法下で Basal ヒトインスリン又は Basal インスリンアナログの 1 日 1 回又は 2 回投与を 3 ヵ月以上、ある

いはメトホルミン併用又は非併用療法下で混合型ヒトインスリン又は混合型インスリンアナログ又は self-

mixed インスリン治療法（いずれも速効型／超速効型画分を 20～40%含有する）の 1 日 1 回又は 2 回投与を

3 ヵ月以上実施中の 2 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入れられた。

来院 1 前 8 週間以内に経口糖尿病薬（メトホルミンを除く）の投与を受けた被験者、来院 1 前 3 ヵ月以内に

チアゾリジン薬、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬の投与を受けた被験者、糖代謝に大きく

影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、治験責任医師が本治験の結果に影響を及

ぼす可能性があると判断した、臨床的に問題となる疾患又は障害（2 型糖尿病に伴う疾患を除く）を有する

被験者が本治験より除外された。


IDegAsp：3 mL フレックスペン®（100 単位/mL）

投与期間中、治験薬のインスリン製剤を 1 日 2 回、朝食及び夕食時に投与した。IDegAsp は大腿部、上腕

（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。


投与期間：

各被験者の治験期間は約 28 週間であった。


BIAsp 30（NovoMix® 30/NovoLog Mix 70/30）：3 mL フレックスペン®（100 単位/mL）

投与期間中、治験薬のインスリン製剤を 1 日 2 回、朝食及び夕食時に投与した。BIAsp 30 は大腿部又は腹

壁のいずれかに皮下投与した。被験者にとって投与しやすいようであれば、臀部又は三角筋部への投与も

可能とした。

ロット番号：XP52115

BHI 30（Mixtard® 30/Novolin®30R）：3 mL フレックスペン®（100 単位/mL）

最終投与来院（来院 28）後事後調査来院（来院 29）まで、インスリン抗体測定のため被験者は BHI 30 に

切り替えた。

ロット番号：XP52169



HbA1c

空腹時血糖値

SMPG



PRO 質問票

Page 473 of 2131


有害事象

低血糖


身体所見

体重



心電図


統計手法：

解析対象集団


最大の解析対象集団〔full analysis set（FAS）〕：無作為割り付けされたすべての症例。FAS における統



治験実施計画書に適合した対象集団〔per protocol （PP）analysis set〕：プライマリーエンドポイントに




安全性解析対象集団（safety analysis set）：被験薬又は対照薬の投与が少なくとも 1 回行われたすべての

症例。安全性解析対象集団に含まれる症例は｢治療されたとおりの（as treated）｣評価に寄与する。



解析結果の頑健性は、PP analysis set における解析により評価した。













た。


確定低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、低血糖が治験薬投与下（treatment emergent）で

発現したと考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。

Page 474 of 2131

モデルには、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量とし

て含めた。

3. 低血糖を発現しなかった HbA1cに対するレスポンダー（投与期間が 12 週間以上の被験者のみを対象と

し、治験終了時に HbA1c7.0%未満を達成し、かつ投与期間の最後の 12 週間及び割り付けられた治療終

了後 7 日以内に確定低血糖を発現しなかった被験者）

低血糖を発現しなかったレスポンダーは、投与期間の最後の 12 週間及び割り付けられた治療終了後 7

日以内に重大な低血糖を発現することなく、治験終了時に HbA1cの ADA の目標（治験終了時：

HbA1c7.0%未満）を達成したかどうかで定義される 2 値のエンドポイント（レスポンダー／非レスポン

ダー）である。レスポンダーの解析は、主要解析と同様の固定効果と共変量を含むロジスティック回

帰モデルを用いて行った。




確定夜間低血糖（00:01～05:59 に発現）の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、低血糖が治験薬投

与下で発現したと考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて解析











投与後 26 週における 9 点測定血糖値の平均血糖値、対数変換した 9 点測定血糖値（mmol/L）の変動、

食後血糖増加量及び夜間血糖値に関するエンドポイントは、主要解析と同様の分散分析を用いてそれ

ぞれ解析した。


26 週間投与後の食前／朝食前の平均血糖値は、主要解析と同様の分散分析を用いて解析した。




対数変換された利用可能な朝食前の血糖値（SMPG）は、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、

性別及び地域を固定効果、年齢を共変量、被験者を変量効果とした線形混合モデルを用いて繰り返し

データとして解析した。このモデルでは、互いに独立な被験者内及び被験者間変動に対し、投与群ご

とに異なる分散を仮定した。各投与群における被験者内変動（CV%）は、対応する残差分散を用いて

算出した。


した。


治験薬投与下で発現した有害事象〔treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事象とする〕

は、無作為割り付けされた治験薬の投与開始日から最終投与日の 7 日後までに発現した有害事象と定義

した。有害事象は Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）の最新バージョン（Version

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定低血糖と定義した。確定低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下である期間の

対数をオフセットとして含む負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルには投与群、スクリー

ニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。確定夜間低血糖は別途

解析を実施した。



IDeg 及び IAsp に対する特異抗体及びヒトインスリンとの交叉抗体、インスリン投与量及び HbA1cとの相

関について記述統計量及び図を用いて検討した。

その他の臨床検査値、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真及びバイタルサインは記述統計量を用い

て評価した。

被験者背景：

被験者背景及びベースライン値は、両群でわずかな差がみられたがおおむね同様であった。IDegAsp 投与群

の 28.6%、BIAsp 30 投与群の 38.7%の被験者が高齢者（65 歳超）であった。本治験における集団は、平均

年齢 59.8 歳（範囲：30.0～88.5 歳）、平均糖尿病罹病期間 16.3 年（範囲：0.7～47.8 年）、スクリーニング

時の HbA1cの平均 8.4%及び BMI の平均 25.4 kg/m2の 2 型糖尿病患者の男女で構成された。ほとんどの被験

者（～95.3%）がアジア人（非インド人）であり、参加被験者の割合が高かった国は日本（42.2%）及び韓

国（31.0%）であった。

被験者は来院 1 に実施された観察・測定に基づき無作為割り付けされ、ベースライン値は約 1 週間後の来院

2 に記録された。一部の被験者に来院 1 から来院 2 間に体重増加又は HbA1cの上昇がみられたため、以下に

示す表では HbA1c及び BMI の最小値及び最大値が選択基準の許容範囲から逸脱している。

＜被験者背景＞——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp BID BIAsp 30 BID Total ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 280 142 422 Age (years) N 280 142 422 Mean (SD) 59.1 (10.2) 61.2 (9.5) 59.8 (10.0) Median 59.7 61.9 60.4 Min ; Max 30.0 ; 85.2 33.5 ; 88.5 30.0 ; 88.5 Body Weight (kg) N 280 142 422 Mean (SD) 66.1 (11.2) 66.0 (11.2) 66.0 (11.2) Median 65.7 65.2 65.5 Min ; Max 38.2 ; 106.0 44.0 ; 95.0 38.2 ;106.0 BMI (kg/m^2) N 280 142 422 Mean (SD) 25.4 (3.4) 25.4 (3.7) 25.4 (3.5) Median 25.0 25.3 25.1 Min ; Max 17.8 ; 35.6 17.1 ; 34.9 17.1 ; 35.6 Duration of Diabetes (years) N 280 142 422

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Mean (SD) 16.3 (7.9) 16.3 (8.2) 16.3 (8.0) Median 15.7 15.5 15.6 Min ; Max 0.7 ; 47.8 0.7 ; 47.6 0.7 ; 47.8 HbA1c (%) N 280 142 422 Mean (SD) 8.4 (0.8) 8.4 (0.9) 8.4 (0.8) Median 8.4 8.4 8.4 Min ; Max 6.8 ; 10.2 6.5 ; 10.8 6.5 ; 10.8 FPG (mmol/L) N 280 140 420 Mean (SD) 7.9 (2.5) 7.9 (2.5) 7.9 (2.5) Median 7.9 7.4 7.8 Min ; Max 3.2 ; 20.1 2.5 ; 17.5 2.5 ; 20.1 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————



メトホルミンの併用又は非併用下での IDegAsp（1 日 2 回）又は BIAsp 30（1 日 2 回）の 26 週間投与によ



HbA1c：IDegAsp は、血糖コントロールを効果的に改善し、HbA1cの低下について IDegAsp の BIAsp 30 に

対する非劣性が検証された〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：0.05%（95%信頼区間[0.10;

0.20]）〕。HbA1cの平均変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で1.39%、BIAsp 30 投与群で1.44%であ

った。投与後 26 週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、IDegAsp 投与群で 7.1（0.8）%、BIAsp 30 投与

群で 7.0（0.8）%であった。


有効性の検証的エンドポイント

空腹時血糖値：空腹時血糖値の低下について IDegAsp の BIAsp 30 に対する優越性が検証された〔群差

（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：1.06 mmol/L（95%信頼区間[1.43; 0.70]）〕。空腹時血糖値の平均

変化量（推定値）は、IDegAsp 投与群で2.5 mmol/L、BIAsp 30 投与群で1.5 mmol/L であった。投与後

26 週における空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は、IDegAsp 投与群で 5.4（1.8） mmol/L、BIAsp 30 投与群

で 6.5（1.9） mmol/L であった。

確定低血糖：安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

低血糖を発現しなかった HbA1c（7.0%未満）に対するレスポンダー：確定低血糖の発現がなく HbA1c

7.0%未満を達成した被験者の割合は IDegAsp 投与群で 21.9%、BIAsp 30 投与群で 13.2%であった。この

目標達成に関するオッズの推定値は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に（77%）高

かった〔オッズ比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.77（95%信頼区間[0.97; 3.25]）〕。

体重の変化：安全性の結果及び結論の項を参照のこと。

確定夜間低血糖：安全性の結果及び結論の項を参照のこと。


HbA1cに対するレスポンダー：HbA1c 7.0%未満を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 48.2%、

BIAsp 30 投与群で 49.3%であった。群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比

（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：0.94（95%信頼区間[0.61; 1.44]）〕。また、HbA1c 6.5%以下を達成した

被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 28.9%、BIAsp 30 投与群で 27.5%であった。群間に統計的に有意な差

はみられなかった〔オッズ比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.06（95%信頼区間[0.66; 1.70]）〕。


満を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で 52.3%、BIAsp 30 投与群で 53.5%であった。群間に統計

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的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：0.88（95%信頼区間[0.56;

1.38]）〕。重大な低血糖を発現せずに HbA1c 6.5%以下を達成した被験者の割合は、IDegAsp 投与群で

31.6%、BIAsp 30 投与群で 30.2%であった。群間に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比

（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：0.98（95%信頼区間[0.60; 1.60]）〕。

確定低血糖を発現しなかった HbA1c（6.5%以下）に対するレスポンダー：確定低血糖の発現がなく HbA1c

6.5%以下を達成した被験者の割合は IDegAsp 投与群で 12.1%、BIAsp 30 投与群で 10.1%であった。群間

に統計的に有意な差はみられなかった〔オッズ比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.18（95%信頼区間

[0.58; 2.38]）〕。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：朝食前血糖値（SMPG）の平均（推定値）は BIAsp 30 投与群と比較

し IDegAsp 投与群で低かった〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：0.84 mmol/L（95%信頼区間

[1.21; 0.46]）〕。朝食後 90 分、04:00 及び翌日の朝食前血糖値（SMPG）についても、BIAsp 30 投与群

と比較し IDegAsp 投与群で低かった〔朝食後 90 分、04:00 及び翌日の朝食前血糖値の群差（IDegAsp－

BIAsp 30）の推定値及び 95%信頼区間：それぞれ、0.81 mmol/L [1.44; 0.18]、0.46 mmol/L [0.91;

0.00]及び0.89 mmol/L [1.26; 0.53]〕。一方、就寝前の血糖値（SMPG）は BIAsp 30 投与群と比較し

IDegAsp 投与群で高かった〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：0.93 mmol/L（95%信頼区間[0.31;

1.56]）〕。SMPG の変動について、群間に差はみられなかった。SMPG の変動の比（IDegAsp/BIAsp 30）

の推定値は、1.04（95%信頼区間 [0.93; 1.15]）であった。夜間血糖値の変化量は、就寝前から翌日の朝食

前及び就寝前から 04:00 において、は BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投与群で大きかった〔就寝前か

ら翌日の朝食前の変化量及び就寝前から 04:00 の変化量の群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値及び 95%

信頼区間：それぞれ、1.89 mmol/L [2.49; 1.28]及び1.63 mmol/L [2.25; 1.02]〕。

投与量調節に用いられる SMPG：朝食前血糖値（SMPG）の目標値（5 mmol/L 未満）を達成した被験者

の割合は、IDegAsp 投与群で 33.9%、BIAsp 30 投与群で 14.2%であった。朝食前血糖値（SMPG）の平均

変化量の群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値は、0.89 mmol/L（95%信頼区間 [1.17; 0.60]）であり、

空腹時血糖値の低下について IDegAsp の BIAsp 30 に対する優越性が検証された結果を支持するものであ

った。朝食前血糖値（SMPG）の被験者内変動（CV%）は BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で

大きかった〔比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.22（95%信頼区間 [1.09; 1.35]）〕。夕食前血糖値

（SMPG）の被験者内変動（CV%）は BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で小さかった〔比

（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：0.90（95%信頼区間[0.80; 1.00]）〕。

PRO：PRO の結果は、概ね IDegAsp に好意的であった。TRIM－D の質問票を用いた調査では、「The

subjects' perceived treatment burden」は IDegAsp 投与群のみ改善し、BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投与

群で統計的に有意に好意的であった〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値：5.2（95%信頼区間 [1.3;

9.1]）〕。DPM の質問票を用いた調査では、「Life Productivity」及び「Work Productivity」のスコアの変

化は IDegAsp 投与群で統計的に有意に好意的であった〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値及び 95%信

頼区間：それぞれ、3.8 [1.0; 6.7]及び 5.0 [1.4; 8.6]〕。SF-36 v2 を用いた調査では、「Overall mental

score」が BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投与群で統計的に有意に好意的であった〔群差（IDegAsp－

BIAsp 30）の推定値：2.3（95%信頼区間[0.6; 3.9]）〕。「Mental health」及び「Role-emotional」のスコア

は IDegAsp 投与群で統計的に有意に好意的であった〔群差（IDegAsp－BIAsp 30）の推定値及び 95%信頼

区間：それぞれ、1.8 [0.1; 3.5]及び 3.1 [1.1; 5.1]〕。


メトホルミンの併用又は非併用下での IDegAsp（1 日 2 回）又は BIAsp 30（1 日 2 回）の 26 週間投与によ



確定低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群で 956 件/100 人･

年及び BIAsp 30 投与群で 952 件/100 人･年であった。群間に統計的に有意な差はみられなかった〔確定低

血糖の単位時間あたりの発現件数の比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：1.00（95%信頼区間[0.76;

Page 478 of 2131

1.32]）〕。優越性が検証できなかったため、階層的検定手順を終了した。

体重：体重は治験期間を通じ増加した。治験終了時における体重の平均値（SD）は IDegAsp 投与群で

67.2（12.0）kg、BIAsp 30 投与群で 67.4（12.1）kg であり、両群で同様であった。体重の平均変化量（推

定値）は、IDegAsp 投与群で 1.30 kg、BIAsp 30 投与群で 1.67 kg であり、群差（IDegAspBIAsp 30）の推

定値は0.38 kg（95%信頼区間 [0.96; 0.21]）であった。

確定夜間低血糖：確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDegAsp 投与群で 111

件/100 人･年及び BIAsp 30 投与群で 155 件/100 人･年であった。確定低血糖の単位時間当たりの発現件数

は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp 投与群で数値的に（33%）低かった〔確定夜間低血糖の単位時

間あたりの発現件数の比（IDegAsp/BIAsp 30）の推定値：0.67（95%信頼区間[0.43; 1.06]）〕。


低血糖：

治験期間中に重大な低血糖を発現した被験者の割合はいずれの群でも 1.4%であった。

本治験で報告された重大な夜間低血糖は IDegAsp 投与群の 1 件であり、BIAsp 30 投与群では報告され

なかった。

ADA の定義に基づく低血糖の発現件数は、IDegAsp 投与群で 4393 件/100 人･年及び BIAsp 30 投与群で

3291 件/100 人･年であった。


発現した被験者の割合は IDegAsp 投与群（69.5%）及び BIAsp 30 投与群（73.0%）で同様であった。有害

事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は両群で同様であり（IDegAsp 投与群：349 件/100 人･

年、BIAsp 30 投与群：393 件/100 人･年）、重症度が重度に分類された有害事象の発現件数も両群で同様

であった（IDegAsp 投与群：12 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群：11 件/100 人･年）。IDegAsp 又は BIAsp

30 との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象の発現件数は両群で同様であった

（IDegAsp 投与群：26 件/100 人･年、BIAsp 30 投与群：29 件/100 人･年）。高頻度で認められた有害事象

は、いずれの群でも鼻咽頭炎、上気道感染及び糖尿病性網膜症であった。注射部位反応の発現件数（100

人･年あたりの発現件数）は両群で同じであった（3 件/100 人･年）。注射部位反応を発現した被験者の割

合はいずれの群でも低く、同じであった（1.4%）。

死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象：本治験において死亡が 1 例報告された（IDegAsp 投

与群、間質性肺疾患、因果関係「なし」）。重篤な有害事象は、IDegAsp 投与群では 23 例（8.2%）27

件、BIAsp 30 投与群では 12 例（8.5%）17 件報告された。その発現件数（100 人･年あたりの発現件数）

は、BIAsp 30 投与群と比較し IDegAsp 投与群で数値的に低かった（IDegAsp 投与群：21 件/100 人･年、

BIAsp 30 投与群：26 件/100 人･年）。重篤な有害事象のうち、いずれかの群で発現した被験者の割合が

1%以上であった事象は 1 件（BIAsp 30 投与群、急性心筋梗塞、因果関係「なし」）のみであった（3 件

/100 人･年）。有害事象の発現により治験を中止した被験者の割合（無作為割り付け症例に対する割合）

は両群で同様であった（IDegAsp 投与群：3.2%、BIAsp 30 投与群：3.5%）。

インスリン抗体：インスリンとヒトインスリン間の交叉抗体価の平均値は、IDegAsp 投与群ではベース

ラインで低く、その後もわずかに低下した。BIAsp 30 投与群では、ベースラインで低く、投与後 26 週で

わずかに上昇した。IDeg の特異抗体の平均値はベースライン及び投与期間を通じて低かった。IAsp の特

異抗体の平均値はベースライン及び投与期間を通じて低く、IDegAsp 投与群及び BIAsp 30 投与群で同様

であった。




インスリン投与量：投与後 26 週の平均 1 日総インスリン投与量は、BIAsp 30 投与群と比較して IDegAsp

投与群で数値的に少なかった〔IDegAsp 投与群：55 単位（0.79 単位/kg）、BIAsp 30 投与群：68 単位

（0.99 単位/kg）〕。投与後 26 週における朝食前及び夕食前インスリン投与量は、IDegAsp 投与群でそれ

ぞれ 34 単位及び 21 単位、BIAsp 30 投与群でそれぞれ 38 単位及び 30 単位であった。投与後 26 週の平均

Page 479 of 2131

1 日投与量の比（IDegAsp/BIAsp 30）は 0.81（単位）及び 0.80（単位/kg）であり、BIAsp 30 投与群と比

較して IDegAsp 投与群で数値的に少なかった。

結論：


ンの併用又は非併用下での IDegAsp を 1 日 2 回投与したときの、BIAsp 30 を対照とした有効性及び安全性

を検討した。本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。

IDegAsp は HbA1cを指標とした長期の血糖コントロールを効果的に改善する（BIAsp 30 に対して非劣

性）。また、空腹時血糖値の低下について IDegAsp の BIAsp 30 に対して優越性が示されている。

IDegAsp を投与する被験者は BIAsp 30 を投与する被験者と比較し、より速く目標とする血糖値に到達す

る。一方、朝食前血糖値の日ごとの変動は BIAsp 30 でより小さい。

確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は IDegAsp と BIAsp 30 で同様である。一方、確定

夜間低血糖の発現件数は数値的に IDegAsp で小さい。優越性の検証は、いずれのエンドポイントでもな

されていない。

確定低血糖を発現することなく HbA1c 7.0%未満を達成する被験者の割合について、BIAsp 30 と比較した


体重の増加の程度は小さく、IDegAsp 及び BIAsp 30 で同様である。

1 日総インスリン投与量は、BIAsp 30 と比較して、IDegAsp で数値的に少ない。


性パラメータにおいて、IDegAsp と BIAsp 30 の間で明らかな差はみられていない。抗体産生はわずかで

あり、注射部位反応は、IDegAsp 投与後では数件のみ報告されている。

2.7.6.57.2 症例数設定の根拠

本治験の主要な目的は、血糖コントロールについて IDegAsp の 1 日 2 回投与とメトホルミン併用又

は非併用の有効性を検証することであった。

これは、HbA1c のベースラインから投与後 26 週の変化量の平均を指標とした血糖降下作用について、

非劣性マージンを 0.4%（絶対値）として IDegAsp の 1 日 2 回投与とメトホルミン併用又は非併用の

BIAsp 30 の 1 日 2 回投与とメトホルミン併用又は非併用に対する非劣性を示すことによって検証され

ることとした。必要症例数はこの主要目的に基づいて決定した。

非劣性マージン（0.4%）は FDA ガイダンスに基づき決定した。以下に示す非劣性検証に対応する仮

説を検定することとした〔D は HbA1cの変化量の平均の群間差（IDegAsp－BIAsp 30）〕。

H0: D > 0.4% vs HA: D ≤ 0.4%

HbA1cの平均の群間差の両側 95%信頼区間の上限が 0.4%以下であるときに、帰無仮説は棄却され、

非劣性が検証されるとした。これは有意水準 2.5%の片側検定と同じである。

必要症例数は、有意水準片側 2.5%及び平均の群間差を 0（D＝0%）と想定し、t-統計量を用いて決定

した。2 型糖尿病患者を対象に実施したインスリン製剤の第 3 相試験の経験に基づき、HbA1cの標準偏

Page 480 of 2131

差（SD）の保守的な推定値として 1.1%を必要症例数の計算に用いた（表 2.7. 6.57-1）。必要症例数の

計算は SAS 9.1.3 を用いて実施した。

表 2.7. 6.57-1 必要症例数計算の前提（3597 試験）

検定片側有意水準非劣性マージン SD 平均の群間差割付比検出力

2 標本 t-検定 2.5% 0.4% 1.1 0.0 2:1 90%

表 2.7. 6.57-2 検出力及び SD 毎の必要症例数（3597 試験）

総症例数 SD=0.9 SD=1.0 SD=1.1 SD=1.2

検出力 = 80% 183 225 270 321

検出力 = 85% 207 255 309 366

検出力 = 90% 243 300 360 429

検出力 = 95% 300 369 447 531

表 2.7. 6.57-2 より、SD を 1.1%と想定し、主要目的に対して少なくとも検出力 90%を保持するために

は、360 症例が必要となる。

本治験では非劣性を検証することを目的とするので、PP Analysis Set の評価で検出力を 90%に保持す

るよう、必要症例数を決定した。2 型糖尿病患者を対象に以前実施したインスリン製剤の第 3 相臨床試

験では、無作為化された症例の 5～25%が PP Analysis Set から除外された。除外される症例数は試験デ

ザインに依存する。本治験では、除外される症例数は 15%と想定し、割り付け比が 2：1 かつ群ごとの

症例数が整数になるように FAS の症例数を設定した。したがって、PP Analysis Set での評価において少

なくとも 90%の検出力を保持するため、総無作為割り付け症例数を 426 例とした（表 2.7. 6.57-3）。

表 2.7. 6.57-3 FAS 及び PP Analysis Set での必要症例数（3597 試験）

IDegAsp BIAsp 30 合計

FAS での症例数 284 142 426

PP Analysis Set での症例数 240 120 360

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2.7.6.57.3 有害事象

表 2.7. 6.57-4 すべての有害事象安全性解析対象（3597 試験）————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp BID BIAsp 30 BID Total N (%) E R N (%) E R N (%) E R ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 279 141 420 Events 194 ( 69.5) 448 349 103 ( 73.0) 256 393 297 ( 70.7) 704 364

感染症および寄生虫症 81 ( 29.0) 107 83 42 ( 29.8) 66 101 123 ( 29.3) 173 89

鼻咽頭炎 51 ( 18.3) 58 45 19 ( 13.5) 26 40 70 ( 16.7) 84 43

上気道感染 21 ( 7.5) 24 19 12 ( 8.5) 20 31 33 ( 7.9) 44 23

胃腸炎 4 ( 1.4) 4 3 1 ( 0.7) 1 2 5 ( 1.2) 5 3

帯状疱疹 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 1.4) 2 3 4 ( 1.0) 4 2

足部白癬 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

尿路感染 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

ウイルス性上気道感染 3 ( 2.1) 3 5 3 ( 0.7) 3 2

膀胱炎 2 ( 0.7) 3 2 2 ( 0.5) 3 2

口腔ヘルペス 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

咽頭炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

肺炎 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

鼻炎 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

気管支炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

蜂巣炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

慢性副鼻腔炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

真菌感染 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

歯肉膿瘍 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

感染性表皮嚢胞 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

インフルエンザ 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

下気道感染 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

爪真菌症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

爪囲炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

腎盂腎炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

急性腎盂腎炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

皮膚感染 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

皮下組織膿瘍 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

白癬感染 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

前庭神経炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

N= Number of subjects%= Percentage of subjectsE= Number of EventsR= Event Rate per 100 Exposure Years

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————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp BID BIAsp 30 BID Total N (%) E R N (%) E R N (%) E R —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

眼障害 39 ( 14.0) 45 35 23 ( 16.3) 24 37 62 ( 14.8) 69 36

糖尿病性網膜症 20 ( 7.2) 20 16 9 ( 6.4) 9 14 29 ( 6.9) 29 15

白内障 5 ( 1.8) 5 4 3 ( 2.1) 3 5 8 ( 1.9) 8 4

結膜炎 4 ( 1.4) 4 3 2 ( 1.4) 2 3 6 ( 1.4) 6 3

黄斑症 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

眼精疲労 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

眼乾燥 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

緑内障 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

黄斑変性 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

眼充血 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

硝子体浮遊物 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

結膜出血 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

眼出血 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

眼痛 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

虹彩炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

高眼圧症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

眼筋麻痺 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

後嚢部混濁 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

網膜出血 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

増殖性網膜症 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

視力障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

硝子体出血 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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筋骨格系および結合組織

障害

40 ( 14.3) 43 34 21 ( 14.9) 26 40 61 ( 14.5) 69 36

背部痛 9 ( 3.2) 9 7 4 ( 2.8) 7 11 13 ( 3.1) 16 8

関節痛 6 ( 2.2) 6 5 5 ( 3.5) 5 8 11 ( 2.6) 11 6

四肢痛 4 ( 1.4) 4 3 2 ( 1.4) 2 3 6 ( 1.4) 6 3

弾発指 5 ( 1.8) 5 4 5 ( 1.2) 5 3

筋肉痛 3 ( 1.1) 3 2 1 ( 0.7) 1 2 4 ( 1.0) 4 2

筋痙縮 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

筋骨格痛 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

関節周囲炎 3 ( 1.1) 3 2 3 ( 0.7) 3 2

関節炎 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

骨痛 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

椎間板突出 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

変形性関節症 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

腱鞘炎 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

滑液包炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

肋軟骨炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

関節腫脹 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

腰部脊柱管狭窄症 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

筋骨格不快感 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

筋炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

頚部痛 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

肩回旋筋腱板症候群 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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胃腸障害 41 ( 14.7) 54 42 18 ( 12.8) 21 32 59 ( 14.0) 75 39

便秘 6 ( 2.2) 6 5 2 ( 1.4) 2 3 8 ( 1.9) 8 4

胃炎 3 ( 1.1) 3 2 4 ( 2.8) 4 6 7 ( 1.7) 7 4

下痢 6 ( 2.2) 7 5 6 ( 1.4) 7 4

歯痛 4 ( 1.4) 4 3 2 ( 1.4) 2 3 6 ( 1.4) 6 3

嘔吐 3 ( 1.1) 3 2 2 ( 1.4) 2 3 5 ( 1.2) 5 3

腹部不快感 4 ( 1.4) 4 3 4 ( 1.0) 4 2

上腹部痛 4 ( 1.4) 4 3 4 ( 1.0) 4 2

悪心 1 ( 0.4) 1 1 3 ( 2.1) 3 5 4 ( 1.0) 4 2

齲歯 3 ( 1.1) 3 2 3 ( 0.7) 3 2

消化不良 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

大腸炎 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

結腸ポリープ 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

萎縮性胃炎 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

逆流性食道炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

口唇炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

口内乾燥 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

十二指腸炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

嚥下障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

腸炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

食中毒 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

びらん性胃炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

胃十二指腸炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

胃腸出血 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

胃食道逆流性疾患 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

歯肉炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

痔核 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

腸閉塞 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

慢性膵炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

歯周炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

口内炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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神経系障害 28 ( 10.0) 31 24 17 ( 12.1) 20 31 45 ( 10.7) 51 26

頭痛 9 ( 3.2) 9 7 4 ( 2.8) 4 6 13 ( 3.1) 13 7

浮動性めまい 5 ( 1.8) 5 4 3 ( 2.1) 3 5 8 ( 1.9) 8 4

糖尿病性ニューロパチ

ー

4 ( 1.4) 4 3 1 ( 0.7) 1 2 5 ( 1.2) 5 3

手根管症候群 3 ( 1.1) 3 2 1 ( 0.7) 1 2 4 ( 1.0) 4 2

感覚鈍麻 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

神経痛 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

錯感覚 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

頚動脈硬化症 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

頚動脈閉塞 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

頚動脈狭窄 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

脳梗塞 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

構語障害 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

てんかん 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

虚血性脳卒中 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

判断力低下 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

ラクナ梗塞 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

眼振 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

嗅神経障害 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

傾眠 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

足根管症候群 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

振戦 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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傷害、中毒および処置合

併症

24 ( 8.6) 29 23 12 ( 8.5) 16 25 36 ( 8.6) 45 23

関節捻挫 4 ( 1.4) 5 4 3 ( 2.1) 3 5 7 ( 1.7) 8 4

挫傷 4 ( 1.4) 4 3 4 ( 1.0) 4 2

足骨折 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 1.4) 2 3 4 ( 1.0) 4 2

節足動物刺傷 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

熱中症 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

転倒 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

創傷 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

誤薬投与 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

節足動物咬傷 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

鎖骨骨折 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

脳振盪 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

薬物毒性 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

耳部損傷 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

上顆炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

擦過傷 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

大腿骨骨折 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

切開部位合併症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

誤用量投与 1 ( 0.4) 2 2 1 ( 0.2) 2 1

関節脱臼 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

四肢損傷 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

口唇損傷 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

開放創 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

中毒 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

引っかき傷 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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一般・全身障害および投

与部位の状態

19 ( 6.8) 19 15 13 ( 9.2) 14 21 32 ( 7.6) 33 17

末梢性浮腫 4 ( 1.4) 4 3 4 ( 2.8) 4 6 8 ( 1.9) 8 4

浮腫 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

発熱 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

胸部不快感 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

胸痛 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

疲労 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

空腹 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

注射部位疼痛 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

無力症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

悪寒 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

顔面浮腫 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

冷感 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

インフルエンザ様疾患 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

注射部位紅斑 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

注射部位硬結 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

注射部位そう痒感 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

注射部位発疹 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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呼吸器、胸郭および縦隔

障害

21 ( 7.5) 26 20 9 ( 6.4) 16 25 30 ( 7.1) 42 22

咳嗽 8 ( 2.9) 8 6 6 ( 4.3) 7 11 14 ( 3.3) 15 8

口腔咽頭痛 3 ( 1.1) 4 3 1 ( 0.7) 1 2 4 ( 1.0) 5 3

上気道の炎症 3 ( 1.1) 3 2 1 ( 0.7) 2 3 4 ( 1.0) 5 3

湿性咳嗽 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

鼻漏 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

咽喉刺激感 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

急性肺水腫 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

喘息 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

無気肺 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

慢性閉塞性肺疾患 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

呼吸困難 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

肺気腫 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

間質性肺疾患 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

鼻茸 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

胸膜痛 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

呼吸障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

アレルギー性鼻炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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皮膚および皮下組織障害 20 ( 7.2) 21 16 7 ( 5.0) 7 11 27 ( 6.4) 28 14

湿疹 5 ( 1.8) 5 4 3 ( 2.1) 3 5 8 ( 1.9) 8 4

皮膚炎 3 ( 1.1) 3 2 3 ( 0.7) 3 2

そう痒症 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

発疹 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

過角化 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

アレルギー性皮膚炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

接触性皮膚炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

皮下出血 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

扁平苔癬 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

爪床出血 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

膿疱性乾癬 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

斑状皮疹 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

皮膚障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

皮膚硬結 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

臨床検査 13 ( 4.7) 15 12 9 ( 6.4) 9 14 22 ( 5.2) 24 12

体重増加 7 ( 2.5) 7 5 2 ( 1.4) 2 3 9 ( 2.1) 9 5

血圧上昇 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 1.4) 2 3 4 ( 1.0) 4 2

アラニン・アミノトラ

ンスフェラーゼ増加

2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

アスパラギン酸アミノ

トランスフェラーゼ増

加

2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

血中コレステロール増

加

1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

尿中血陽性 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

癌胎児性抗原増加 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

心電図異常 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

γ－グルタミルトラン

スフェラーゼ増加

1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

トランスアミナーゼ上

昇

1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

尿中アルブミン／ク

レアチニン比増加

1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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血管障害 12 ( 4.3) 13 10 5 ( 3.5) 5 8 17 ( 4.0) 18 9

高血圧 9 ( 3.2) 9 7 4 ( 2.8) 4 6 13 ( 3.1) 13 7

低血圧 4 ( 1.4) 4 3 4 ( 1.0) 4 2

動脈硬化症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

代謝および栄養障害 11 ( 3.9) 14 11 4 ( 2.8) 4 6 15 ( 3.6) 18 9

低血糖症 2 ( 0.7) 3 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 4 2

低血糖性意識消失 2 ( 0.7) 3 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 4 2

食欲減退 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

脱水 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

糖尿病性足病変 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

脂質異常症 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

痛風 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

高血糖 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

高カリウム血症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

低カリウム血症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

肥満 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

ビタミンＢ１２欠乏 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

心臓障害 5 ( 1.8) 5 4 6 ( 4.3) 10 15 11 ( 2.6) 15 8

狭心症 1 ( 0.4) 1 1 2 ( 1.4) 2 3 3 ( 0.7) 3 2

急性心筋梗塞 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

心筋虚血 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

洞性徐脈 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 2 3 2 ( 0.5) 3 2

急性冠動脈症候群 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

心不全 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

心拡大 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

冠動脈狭窄 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

動悸 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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腎および尿路障害 4 ( 1.4) 4 3 6 ( 4.3) 6 9 10 ( 2.4) 10 5

腎結石症 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

腎嚢胞 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

糖尿病性腎症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

排尿困難 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

血尿 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

ミクロアルブミン尿 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

乏尿 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

尿失禁 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

耳および迷路障害 7 ( 2.5) 7 5 2 ( 1.4) 2 3 9 ( 2.1) 9 5

回転性めまい 3 ( 1.1) 3 2 1 ( 0.7) 1 2 4 ( 1.0) 4 2

耳痛 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

耳漏 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

突発難聴 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

耳鳴 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

頭位性回転性めまい 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

肝胆道系障害 4 ( 1.4) 5 4 2 ( 1.4) 2 3 6 ( 1.4) 7 4

脂肪肝 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

アルコール性肝疾患 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

急性胆嚢炎 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

肝嚢胞 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

精神障害 4 ( 1.4) 4 3 2 ( 1.4) 2 3 6 ( 1.4) 6 3

不眠症 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

うつ病 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

自殺企図 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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良性、悪性および詳細不

明の新生物（嚢胞および

ポリープを含む）

2 ( 0.7) 2 2 3 ( 2.1) 3 5 5 ( 1.2) 5 3

脳の良性新生物 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

本態性血小板血症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

転移性胃癌 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

子宮平滑筋腫 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

内分泌障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

副腎腫瘤 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

甲状腺嚢腫 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

免疫系障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

過敏症 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

季節性アレルギー 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

生殖系および乳房障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

勃起不全 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

前立腺腫大 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

外科および内科処置 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

人工歯冠処置 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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表 2.7. 6.57-5 IDegAsp と BIAsp 30 との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害

事象安全性解析対象（3597 試験）————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IDegAsp BID BIAsp 30 BID Total N (%) E R N (%) E R N (%) E R ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 279 141 420 Events 29 ( 10.4) 34 26 17 ( 12.1) 19 29 46 ( 11.0) 53 27

眼障害 8 ( 2.9) 8 6 5 ( 3.5) 5 8 13 ( 3.1) 13 7

糖尿病性網膜症 6 ( 2.2) 6 5 4 ( 2.8) 4 6 10 ( 2.4) 10 5

結膜炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

眼出血 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

網膜出血 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

臨床検査 6 ( 2.2) 6 5 3 ( 2.1) 3 5 9 ( 2.1) 9 5

体重増加 5 ( 1.8) 5 4 2 ( 1.4) 2 3 7 ( 1.7) 7 4

尿中血陽性 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

心電図異常 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

一般・全身障害および投

与部位の状態

3 ( 1.1) 3 2 4 ( 2.8) 4 6 7 ( 1.7) 7 4

空腹 2 ( 1.4) 2 3 2 ( 0.5) 2 1

注射部位硬結 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

注射部位疼痛 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

注射部位そう痒感 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

注射部位発疹 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

末梢性浮腫 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

代謝および栄養障害 5 ( 1.8) 6 5 2 ( 1.4) 2 3 7 ( 1.7) 8 4

低血糖症 2 ( 0.7) 3 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 4 2

低血糖性意識消失 2 ( 0.7) 2 2 1 ( 0.7) 1 2 3 ( 0.7) 3 2

高血糖 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————


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胃腸障害 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 1.4) 2 3 4 ( 1.0) 4 2

嘔吐 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.7) 1 2 2 ( 0.5) 2 1

結腸ポリープ 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

下痢 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

感染症および寄生虫症 3 ( 1.1) 3 2 3 ( 0.7) 3 2

足部白癬 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

上気道感染 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

前庭神経炎 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

神経系障害 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

頭痛 2 ( 0.7) 2 2 2 ( 0.5) 2 1

肝胆道系障害 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

脂肪肝 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

傷害、中毒および処置合

併症

1 ( 0.4) 2 2 1 ( 0.2) 2 1

誤用量投与 1 ( 0.4) 2 2 1 ( 0.2) 2 1

筋骨格系および結合組織

障害

1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

関節腫脹 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

腎および尿路障害 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

腎結石症 1 ( 0.7) 1 2 1 ( 0.2) 1 1

生殖系および乳房障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

前立腺腫大 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

皮膚および皮下組織障害 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

発疹 1 ( 0.4) 1 1 1 ( 0.2) 1 1

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N= Number of subjects%= Percentage of subjectsE= Number of EventsR= Event Rate per 100 Exposure Years

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2.7.6.58 NN1250-3839

2.7.6.58.1 臨床試験概要

治験の標題：

2 型糖尿病患者を対象としたインスリングラルギン（IGlar）から NN12501への切り替えの影響の評価



米国の 27 施設



治験期間：

2010 年 6 月 1 日～2010 年 11 月 4 日


第 3a 相

目的：

主要目的：

HbA1cを指標として、2 型糖尿病患者における IGlar の 1 日 1 回投与からインスリンデグルデク（IDeg） 200

単位/mL 製剤の週 3 回投与への切り替えの影響を評価する。

副次的目的：

その他の有効性及び安全性評価項目を指標として、2 型糖尿病患者における IGlar の 1 日 1 回投与から IDeg

200 単位/mL 製剤の週 3 回投与への切り替えの影響を評価する。

治験方法：

本治験は、IGlar（1 日 1 回投与）及び経口糖尿病薬で治療中の 2 型糖尿病患者を対象とし、IGlar の 1 日 1

回投与（IGlar OD）から IDeg の週 3 回投与（IDeg 3TW）へ切り替えた際の血糖コントロールへの影響を評

価する 16 週間、多施設共同、1 群、treat-to-target による非対照試験であった。本治験の 16 週の投与期間

は、2 期〔IGlar OD（前治療の IGlar OD と用法用量を変更せず）：4 週間（IGlar OD 治療期）、IDeg 3TW：

12 週間（IDeg 3TW 治療期）〕で構成され、投与期間中はこれまで使用していた経口糖尿病薬を変更せずに

投与することとした。

被験者は、適格性の評価のスクリーニング（来院 1）のために来院し、治験実施計画書に従い適格と確認さ

れた場合、治験薬による治療の開始〔来院 2、来院 1 の約 1 週間後（来院 1 から 10 日以内）〕のために来

院した。

本治験の参加に適格と確認された被験者は、治験薬としての IGlar の投与を開始することとした。IGlar は、

これまで使用していた経口糖尿病薬の併用下で、治験薬投与開始前と同じ用法用量により 4 週間（来院 2～

来院 6：IGlar OD 治療期）投与することとした。その後、IDeg 3TW に切り替え、12 週間（来院 6～来院

18：IDeg 3TW 治療期）の投与を行った。なお、IDeg 3TW 治療期においても、これまで使用していた経口

糖尿病薬を変更しないこととした。12 週間の IDeg 3TW 治療期（来院 6～来院 18）の各被験者のインスリ

1 NN1250 は、IDeg の旧称

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ン投与量は、治験実施計画書で規定した投与量調節ガイドラインに従って調節した。治験薬投与期間は合

計 16 週間であり、空腹時血糖値 4～6mmol/L を達成するように、毎週、来院又は電話コンタクトを実施し

た。投与終了から少なくとも 1 週間以後に、事後調査来院（来院 19）を実施した。治験を中止した被験者

に対しても、事後調査来院のため来院するよう指示した。



スクリーニング予定被験者数及び投与被験者数をそれぞれ 190 例及び 133 例とし、113 例の治験完了を見積

もった。実際に治験に参加した被験者数は以下のとおり。——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IGlar/IDeg N (%) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Screened 175 Screening Failures 32 Allocated to start on Trial Treatment 143 (100.0) Exposed 142 ( 99.3) Withdrawn at/after Start of Trial Treatment 21 ( 14.7) Adverse Event 1 ( 0.7) Ineffective Therapy 1 ( 0.7) Non-Compliance With Protocol 2 ( 1.4) Withdrawal Criteria 10 ( 7.0) Other 7 ( 4.9) Completed 122 ( 85.3)

Full Analysis Set* 129 ( 90.2) Safety Analysis Set 142 ( 99.3) PP Analysis Set 122 ( 85.3) ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects %: Proportion of randomised subjects* Full Analysis Set = 129 subjects as 13 subjects never received IDeg. For definition of analysis sets, please see the section of Statistical Methods


年齢 18 歳以上の男女、糖尿病罹病期間 6 ヵ月以上、HbA1c 10.0%以下（中央測定機関にて測定した結果に基

づく）、Basal インスリンと経口糖尿病薬の併用療法（食事時の追加分泌相当インスリンを補充する速効型

成分が含むインスリン製剤による治療は不可）〔IGlar（1 日 1 回投与）と経口糖尿病薬との併用療法（承認

された用法及び併用による）〕を 3 ヵ月以上実施中の 2 型糖尿病患者（臨床診断に基づく）が本治験に組入

れられた。

来院 1 前 3 ヵ月以内に、エキセナチド、リラグルチド及びピオグリタゾン以外のチアゾリジン薬の投与を受

けた被験者、糖代謝に大きく影響を及ぼすと考えられている薬剤の変更が予測される被験者、本治験に参

加したことのある被験者、治験薬あるいは関連製剤に対してアレルギーを有する又はその疑いのある被験

者、治験責任医師が本治験の結果に影響を及ぼす可能性があると判断した、臨床的に問題となる疾患又は

障害（2 型糖尿病に伴う疾患を除く）を有する被験者は本治験から除外された。


IDeg 200 単位/mL、3 mL PDS290

IDeg は、1 週間に 3 回、大腿部、上腕（三角筋部）又は腹部のいずれかに皮下投与した。

ロット番号：YP50784

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投与期間：

各被験者における治験期間は約 18 週間であった（スクリーニング期間：10 日以内、投与期間：16 週間及び

事後調査期間：1 週間）



IGlar は、承認された用法・用量に従い皮下投与した。

ロット番号：40C368


HbA1c

フルクトサミン

空腹時血糖値

血糖自己測定値（SMPG）



低血糖に関する質問票


有害事象

低血糖


身体所見



心電図


統計手法：

解析対象集団


最大の解析対象集団〔Full Analysis Set（FAS）〕：IDeg 3TW へ移行したすべての症例。ただし、例外的

な場合には症例を除外することがあり、その場合、その除外について正当化し文書化する。FAS におけ

る統計的な評価は intention-to-treat（ITT）の原則に従った。


影響を及ぼす可能性のある重大な治験実施計画書違反がなく、さらに、IDeg 3TW を 8 週間以上実施し、

この期間に有効な HbA1cデータを有する症例。

安全性解析対象集団：IGlar OD 又は IDeg 3TW が少なくとも 1 回行われたすべての症例。





プライマリーエンドポイントは、IDeg 3TW による治療後 12 週（すなわち、Week 16）の HbA1cであり、

IGlar（治験薬）投与後 4 週の HbA1cと比較した。IGlar（治験薬）投与後 4 週の HbA1c〔IDeg 3TW による治

療開始前（Week 4）の HbA1c〕と IDeg 3TW による治療後 12 週（Week 16）の HbA1cは、治療（IDeg 3TW

による治療の開始前及び治療後 12 週）及び被験者を要因とした分散分析を用いて解析した。モデルから、

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IDeg 3TW による治療の開始前から治療後 12 週の HbA1cの変化量を推定し、95%信頼区間を算出した。

有効性の補足的有効性のセカンダリーエンドポイントの解析

IDeg 3TW による治療の開始前及び治療後 12 週の HbA1cに関し、ADA の目標（HbA1c 7.0%未満）及び

IDF の目標（HbA1c 6.5%以下）を達成したかどうかで定義される 2 値のエンドポイント（レスポンダー／

非レスポンダー）を設定した。IDeg 3TW による治療の開始前及び治療後 12 週の 2 時点におけるレスポ

ンダー数（被験者数）及び割合、非レスポンダーからレスポンダーへ移行した被験者数及び割合及びレ

スポンダーから非レスポンダーへ移行した被験者数及び割合を提示することとした。これらのデータに

関して正式な統計解析は行わなかった。

IDeg 3TW による治療の開始前（Week 4）及び治療後 12 週（Week 16）の空腹時血糖値は、治療（IDeg

3TW による治療の開始前及び治療後 12 週）及び被験者を要因とした分散分析を用いて解析した。モデル

から、IDeg 3TW による治療の開始前から治療後 12 週の空腹時血糖値の変化量を推定し、95%信頼区間

を算出した。

9 点測定血糖値（SMPG）データを、治療（IDeg 3TW による治療の開始前及び治療後 12 週）、時間及び

治療と時間の交互作用を固定効果とし、無構造の共分散構造を仮定した繰り返し測定の分散解析で解析

した。IDeg 3TW による治療の開始前及び治療後 12 週の 9 点測定血糖値の平均血糖値（mmol/L）、対数

変換した 9 点測定血糖値の変動（mmol/L）、食後血糖増加量及び夜間血糖値に関するエンドポイント

は、主要解析と同様の分散分析を用いてそれぞれ解析した。

投与量調節に用いられる血糖自己測定値（SMPG）に関するエンドポイントは、平均朝食前血糖値であっ

た。IDeg 3TW による治療の開始時来院及び終了時来院における平均朝食前血糖値は、治療（IDeg 3TW

による治療の開始前及び開始後 12 週）及び被験者を要因とした分散分析を用いて解析した。

フルクトサミン：IDeg 3TW による治療の開始前（Week 4）及び開始後 12 週（Week 16）のフルクトサミ

ンは、治療（IDeg 3TW による治療の開始前及び治療後 12 週）及び被験者を要因とした分散分析を用い

て解析した。モデルから、IDeg 3TW による治療の開始前及び治療後 12 週のフルクトサミンの変化量を

推定し、95%信頼区間を算出した。


治験薬投与下で発現した有害事象〔treatment emergent adverse event（TEAE）、以下、有害事象〕は、治

験薬の投与開始日から最終投与日の 7 日後までに発現した有害事象と定義した。有害事象は Medical

Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）の最新バージョン（Version 13.0）でコード化した。有害事

象の評価は記述統計量に基づいた。また、有害事象及び低血糖は 100 人･年あたりの発現件数も示した。




糖）。さらに、重大な低血糖及び重大でない低血糖〔血糖値 3.1 mmol/L（56 mg/dL）未満〕を併合して

確定低血糖と定義した。

IDeg 3TW による治療の開始前（Week 4）及び治療後 12 週（Week 16）の体重は、治療（IDeg 3TW によ

る治療の開始前及び治療後 12 週）及び被験者を要因とした分散分析を用いて解析した。

インスリン投与量（指示投与量及び 1 日あたりの実投与量）は、記述統計量を用いて要約した。

その他の臨床検査値、身体所見、心電図、眼底検査／眼底写真、バイタルサインは、記述統計量を用い

て評価した。

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被験者背景：

被験者は 2 型糖尿病の男女であり、平均年齢は 58.7 歳（範囲：31～85 歳）、平均糖尿病罹病期間 11.3 年

（範囲：0.7～36 年）、平均 HbA1cは 7.5（1.1）%、平均空腹時血糖値 7.0（2.2）mmol/L 及び平均 BMI

（kg/m2）33.8 であった。最も多い人種は白人（79.8%）であり、次いで黒人又はアフリカ系アメリカ人

（14.7%）であった。最も多い民族については、非ヒスパニック／ラテン系（89.9%）であった。

——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— IGlar/IDeg ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Number of Subjects 129 Age (years) N 129 Mean (SD) 58.7 (10.2) Median 59.0 Min ; Max 31.2 ; 85.3 Height (m) N 129 Mean (SD) 1.7 (0.1) Median 1.7 Min ; Max 1.5 ; 1.9 Duration of Diabetes (years) N 129 Mean (SD) 11.3 (7.3) Median 10.3 Min ; Max 0.7 ; 36.0

BMI (years) Visit 2 (week 0) N 142 Mean (SD) 33.8 (6.8) Median 32.7 Min ; Max 21.9 ; 62.6 Body weight (kg/m2) Visit 2 (week 0) N 142 Mean (SD) 99.3 (20.4) Median 98.2 Min ; Max 57.9 ; 160.3 —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————BMI = Body Mass Index, N = Number of Subjects, SD = Standard Deviation


2 型糖尿病患者を対象とし、IGlar OD から IDeg 3TW へ切り替えた本治験（合計 16 週間投与）より、以下の

結果が得られた。


HbA1c：IDeg 3TW による治療期間において、血糖コントロールは改善した。IDeg 3TW による治療の開始

前から治療の終了時までの HbA1cの平均変化量（推定値）は、0.20%〔95%信頼区間 [-0.33 ; -0.06]〕であ

った。IDeg の週 3 回投与後 12 週における HbA1c〔平均値（SD）〕は、7.2（1.1）%であった。


HbA1cに対するレスポンダー：IDeg 3TW による治療の開始前における HbA1c 7.0%未満及び HbA1c 6.5%以

下を達成した被験者の割合は、それぞれ 35.9%、20.3%であった。IDeg 3TW による治療後 12 週における

HbA1c 7.0%未満及び HbA1c 6.5%以下を達成した被験者の割合は、それぞれ 42.6%、29.5%であった。

空腹時血糖値：IDeg 3TW による治療期間において、空腹時血糖値は改善した。IDeg 3TW による治療の

開始前から終了時までの空腹時血糖値の平均変化量（推定値）は、0.71 mmol/L（95%信頼区間[1.20;

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0.22]）〕であった。IDeg 3TW による治療後 12 週における空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は、6.3

（2.2）mmol/L であった。

9 点血糖値プロファイル（SMPG）：IDeg 3TW による治療の開始前から終了時までに、平均 9 点測定血

糖値（SMPG）は低下した。平均 9 点測定血糖値（SMPG）の変化量の推定値は、0.83 mmol/L（95%信

頼区間[1.24; 0.41]であり、統計的に有意な差がみられた。IDeg 3TW による治療の終了時及び IDeg

3TW による治療の開始前の 9 点測定血糖値の変動の比の推定値は、0.93（95%信頼区間[0.85; 1.03]）であ

った。IDeg 3TW による治療の開始前から終了時までの夜間低血糖の変化量（就寝前から朝食前）の変化

量（推定値）は、0.19 mmol/L（95%信頼区間[0.88; 0.50]）であった。

投与量調節に用いられる SMPG：IDeg 3TW による治療の開始前から終了時までに、平均朝食前血糖値

（SMPG）は低下した。IDeg 3TW による治療の開始前から終了時までの朝食前血糖値（SMPG）の平均

変化量（推定値）は、0.79 mmol/L（95%信頼区間[1.14; 0.43]）〕であり、統計的に有意な差がみられ

た。IDeg 3TW による治療後 12 週における空腹時血糖値〔平均値（SD）〕は、6.4（1.5）mmol/L であっ

た。

フルクトサミン：IDeg 3TW による治療の開始前から終了時までのフルクトサミンの平均変化量（推定

値）は、1.91 µmol/L（95%信頼区間[9.28; 5.45]）〕であった。IDeg 3TW による治療後 12 週におけるフ

ルクトサミン〔平均値（SD）〕は、266（51）µmol/L であった。


2 型糖尿病患者を対象とした IGlar OD から IDeg 3TW へ切り替えた本治験（合計 16 週間投与）より、以下

の結果が得られた。

安全性のエンドポイント

低血糖：確定低血糖の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IGlar OD 治療期で 453 件/100 人･年及

び IDeg 3TW 治療期で 424 件/100 人･年であった。また、確定夜間低血糖の発現件数（100 人･年あたりの

発現件数）は、IGlar OD 治療期で 111 件/100 人･年及び IDeg 3TW 治療期で 83 件/100 人･年であり各治療

期の間で数値的に同程度であった。本治験において、重大な低血糖の発現はなかった。

体重：4 週間の IGlarOD 治療期において平均体重は安定していたが（0.1kg 増加）、インスリン投与量調

節を実施した 12 週間の IDeg 3TW 治療期において平均体重はわずかに増加した（0.6kg 増加）。

有害事象：有害事象を発現した被験者の割合は IGlar OD 治療期（20.4%）及び IDeg 3TW 治療期

（40.3%）で違いがみられ、この結果は、各治療期の期間の違いと合致していた。有害事象の発現件数

（100 人･年あたりの発現件数）は IGlar OD 治療期で 370 件/100 人･年、IDeg OD 治療期で 424 件/100 人･

年であった。重度の有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、IDeg 3TW 治療期（10 件/100

人･年）と比べて IGlar OD 治療期（19 件/100 人･年）で数値的に多かった。IGlar との因果関係が「あり」

又は「可能性あり」と判定された有害事象は発現しなかった（単位時間あたりの発現件数：0 件/100 人･

年）が、IDeg との因果関係が「あり」又は「可能性あり」と判定された有害事象は、10 件（単位時間あ

たりの発現件数：35 件/100 人･年）発現した。高頻度で認められた有害事象は、IGlar OD 治療期では上気

道感染及び頭痛、IDeg 3TW 治療期では鼻咽頭炎、誤用量投与及び筋痙縮であった。注射部位反応の発現

は、IDeg 3TW 治療期にはみられなかったが、IGlar OD 治療期には 1 例 1 件（血腫）報告された。


有害事象は、IGlar OD 治療期で 1 例（0.7%）、IDeg 3TW 治療期で 2 例（1.6%）報告され、この結果は、

各治療期の期間の違いと合致していた。重篤な有害事象の発現件数（100 人･年あたりの発現件数）は、

両治療期において少なかった（IGlar OD 治療期：9 件/100 人･年、IDeg 3TW 治療期：7 件/100 人･年）。1

例の被験者が、IDeg 3TW 治療期に有害事象のため治験を中止した（非重篤、重症度：軽度）。


底写真、身体検査及び臨床検査値に関して、ベースラインから投与終了時までに臨床的に問題となる違

いはみられなかった。

インスリン投与量：IDeg 3TW による治療の開始前から終了時までに、treat-to-target によるインスリン投

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与量調節の結果、投与量は増加した。

結論：

2 型糖尿病患者を対象とした本治験（16 週間投与、非対照、1 群による多施設共同試験）では、経口糖尿病

薬併用下で IGlar OD から IDeg 3TW への切り替えが行われ、その後血糖コントロールを改善するためにイ

ンスリン投与量の調節が行われた。本治験の結果から得られた結論は以下のとおりである。

IGlar OD から IDeg 3TW に同投与量（1 日投与量として同じ投与量）で切り替えた際に、低血糖の増加を

伴わない。

IDeg 3TW による本治験では、IDeg 投与後に安全性に問題となる所見はみられていない。

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2.7.6.59 NN1250-3765

2.7.6.59.1 臨床試験概要

治験の標題：

1 型糖尿病患者を対象とした SIBA 200 単位/mL の 2 つの異なる投与方法における低血糖発現件数及び血糖

値の変動の評価試験



, Germany


なし（総括報告書完成時）

治験期間：

2009 年 8 月 3 日～2009 年 9 月 14 日


第 1 相

目的：

主要目的：

血糖値の変動に基づき、1 型糖尿病患者における SIBA 200 単位/mL の週 3 回投与の適用可能性を評価す

る。

副次的目的：

以下について治療間の有効性及び安全性を比較し、検討する。

Bolus 投与量の必要量及び変動

間質グルコースプロファイル

有害事象

低血糖

臨床的及び臨床検査値に関する評価

治験方法：

本治験は、1 型糖尿病患者を対象とした、SIBA 200 単位/mL の 2 つの異なる Basal インスリン投与方法（週

3 回投与方法及び 1 日 1 回投与方法）における有効性及び安全性を探索的に評価する、2 回の入院期間を設

けた、無作為割り付け、1 施設、二重盲検、シングルダミー、クロスオーバー試験であった。すべての被験

者は、標準食（朝食、昼食及び夕食）時に Bolus インスリンとしてインスリンアスパルト（IAsp）の投与

を受けた。

各被験者は、クロスオーバーにおける 2 通りの投与順序のうちの一方に 1：1 の割合で割り付けられた。被

験者は、8 泊 9 日の入院期間で 7 日間治験薬の投与を受けた。一方の投与期間では、被験者は SIBA 200 単

位/mL の投与を 3 日（Day 1、3 及び 6）、プラセボの投与を 4 日（週 3 回投与方法）実施し、もう一方の投

与期間では、被験者は SIBA 200 単位/mL の 1 日 1 回投与（1 日 1 回投与方法）を実施した。このように、週

3 回投与方法では、SIBA の短い投与間隔（Day 1 から、3～48 時間）及び長い投与間隔（Day 3 から、6～72

時間）が設定された。SIBA は 22:00 頃に投与された。2 回の投与期間の間には 5～9 日間の wash-out 期間を

設けた。すべての被験者は、2 回目の投与期間における退院後約 4～6 日に事後調査のための電話コンタク

トを行った。各被験者の治験期間は、合計 29～54 日間（スクリーニング期間の 2～21 日間を含む）であっ

た。

2 回の投与期間いずれにおいても、被験者は Day 1 に連続血糖測定機（CGMS）を装着した。CGMS は、70

mg/dL（3.9 mmol/L）で低血糖を警告するよう設定された。低血糖が警告された場合、血中グルコースレベ

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ルを血糖自己測定（SMPG）により評価した。SMPG の値が 70 mg/dL 以下の場合、これ以上の血糖値の低

下を避けるために、被験者は標準的な糖質（150 mL のジュース～14 g の糖質）を摂取した。入院期間中、

SMPG 測定を用いて CGMS の較正を 4 時間ごとに行った。同じタイミングで毛細血管中の血中ケトン

（SMBK）を測定した。すべての食事時間及び Bolus インスリンならびに Basal インスリンの投与時間／投

与量を記録した。Wash-out 期間及び事後調査期間中において、低血糖症状発現時の SMPG を測定するため

に被験者に対し血糖測定器を提供した。


16～18 例の被験者が治験を完了するよう、計 18 例の被験者が無作為割り付けされるよう計画された。計 18

例が無作為割り付けされ治験薬の投与を受けた。すべての被験者が治験を完了した。


1 型糖尿病と臨床的に診断され、罹病期間 12 ヵ月以上、年齢 18 以上 65 歳以下の被験者（男女）。Basal-

Bolus 療法〔夕方 1 回の Basal インスリン投与（NPH インスリンの場合 1 回又は 2 回）及び 3 回の食事時の

Bolus インスリン投与〕による治療を少なくとも 12 ヵ月実施中の被験者。HbA1cが 7.5 以上 10.0%以下の被

験者。


週 3 回投与方法

SIBA（P）：3 mL Penfill®カートリッジ（200 単位/mL）

SIBA（P）を週 3 回皮下投与した。各投与量は、被験者の 1 週間の通常投与量の 1/3 とした。

ロット番号：XLDP012

プラセボ：3 mL Penfill®カートリッジ

SIBA 200 単位/mL の週 3 回投与方法実施中に、プラセボを週 4 回皮下投与した。


1 日 1 回投与方法

SIBA（P）：3 mL Penfill®カートリッジ（200 単位/mL）

SIBA（P）を各被験者の通常投与量と同単位の投与量で 1 日 1 回皮下投与した。


Bolus インスリン療法：

IAsp（NovoRapid®、100 単位/mL、ノボノルディスク）、3 mL FlexPen®

3 回の食事時に皮下投与した。医学的に適切と考えられる場合、追加の Bolus 投与を可とした。

投与期間：

SIBA は 1 日 1 回投与方法及び週 3 回投与方法で各々1 週間投与された。2 回の投与期間の間に 5～9 日間の

wash-out 期間を設けた。


該当せず


主要な有効性評価項目

投与期間中の標準的な糖質の摂取回数を指標とした、低血糖に対する介入の総数

副次的な有効性評価項目

介入を伴う低血糖

Bolus インスリン投与量

間質グルコースレベル

血漿グルコースレベル（血糖自己測定）

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有害事象

臨床検査項目（血液学的検査、血液生化学的検査及び脂質検査）

低血糖

血中ケトン（自己測定）

バイタルサイン、身体所見及び心電図

尿検査（尿中ケトン）

統計手法：

プライマリーエンドポイントの解析

プライマリーエンドポイントは、以下のとおりであった。

低血糖〔SMPG 値 70 mg/dL（3.9 mmol/L）以下〕を軽減するために用いられた標準的な糖質の摂取回数

を指標とした、低血糖に対する介入の総数

低血糖に対する糖質の介入の総数は、対数リンク関数を仮定し、曝露期間の対数をオフセット項とする負

の二項分布回帰モデルを用いて解析した。モデルには、治療及び時期を固定効果、被験者を変量効果とし

て含めた。

セカンダリーエンドポイントの解析

介入を伴う低血糖に関するエンドポイント


低血糖発現のタイミング

1 回の低血糖に対する介入回数

介入された低血糖は、SMPG 値 70 mg/dL（3.9 mmol/L）以下であった低血糖及び正常血糖値に回復するまで

に少なくとも 1 回標準的な糖質摂取が必要であった低血糖と定義した。解析には、対数リンク関数を仮定

し、曝露期間の対数をオフセット項とするポアソン回帰モデルを用いた。モデルには、治療及び時期を固

定効果、被験者を変量効果として含めた。

Bolus インスリン投与量に関するエンドポイント

平均 1 日 Bolus インスリン投与量

食事ごとの Bolus インスリン投与量

Bolus インスリン投与量の CV（%）及び fluctuation

平均 1 日 Bolus インスリン投与量は、治療及び時期を固定効果、被験者を変量効果として含めた線形モデル

を用いて解析した。投与期間における Bolus インスリン投与量の CV（%）及び fluctuation は、対数変換

し、治療及び時期を固定効果、被験者を変量効果とした線形混合モデルを用いてそれぞれ解析した。

間質グルコースレベルに関するエンドポイント

投与期間における平均間質グルコース（／日）

CV（%）及び fluctuation

高血糖状態、正常血糖状態及び低血糖状態であった時間

低血糖状態の 1 エピソード当たりの平均時間

投与期間のプロファイルを得るため、間質グルコースを継続的に測定した。平均間質グルコースは、測定

時間で正規化したプロファイル下面積と定義し、線形台形法を用いて利用可能なすべての間質グルコース

測定値を用いて計算した。プロファイルの変動は CV（%）及び fluctuation で評価した。平均間質グルコー

ス、変動に関するエンドポイント（対数変換後）及び高血糖状態の時間（対数変換後）は、プライマリー

エンドポイントに対する解析と同様の説明変数及び被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用

い、それぞれ解析した。

血漿グルコースレベル（血糖自己測定）に関するエンドポイント

平均空腹時血糖値（／日）

投与期間における平均血漿グルコース（血糖自己測定）

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投与期間における 1 日あたりの平均血漿グルコース（血糖自己測定）を算出した。投与期間における平均

空腹時血糖値は利用可能な値を用いて算出され、プライマリーエンドポイントに対する解析と同様の説明

変数及び被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用いて解析した。

安全性に関するセカンダリーエンドポイントの解析

すべての安全性に関するエンドポイントは、要約統計量を用いて評価した。治験薬投与下で発現した有害

事象（Treatment emergent adverse event、以下、有害事象とする）は、治験薬の投与開始から最終投与日の 7

日後までに発現した有害事象と定義した。すべての有害事象は、器官別大分類及び基本語（MedDRA）を

用いて被験者別に一覧表を作成した。低血糖は、記述的に要約した。平均血中ケトン（自己測定）濃度に

関して、対数変換した CV（%）及び対数変換した fluctuation を、Bolus インスリン投与量と同様のモデルを

用いてそれぞれ解析した。臨床検査項目（血液学的検査、血液生化学的検査及び脂質検査）、バイタルサ

イン、身体所見、心電図及び尿検査は記述統計量で要約した。正常範囲を逸脱したすべての臨床検査値は

被験者別及び採血時間別に一覧表を作成した。

投与日

本試験の結果の提示にあたり、SIBA の注射時間が 22:00 であるため、投与日は 1 回の注射から次の注射ま

での期間と定義した。すなわち、投与日 1 は Day 1 夕方から Day 2 夕方までとした。

被験者背景：

無作為割り付けされ、治験薬の投与を受けた被験者はすべて白人であり 3 分の 2 が男性であった。平均年齢

は 42.8 歳、平均 BMI は 26 kg/m2（範囲：19.04～31.75 kg/m2）であった。すべての被験者は最低 1 年の糖尿

病罹病期間を有し（範囲：2.1～40.1 年）、HbA1cの平均（標準偏差）は 8.3（0.5）%（範囲：7.5～9%）で

あった。スクリーニングにおける平均ビタミン D は 138 pmol/L（範囲：80.6351.0 pmol/L）であり、正常範

囲内であった。被験者の多くは（14 例）は、スクリーニング前において Basal インスリン 1 日 1 回及び

Bolus インスリン 1 日 3 回投与で治療していた。


有効性に関するプライマリーエンドポイント

低血糖に対する介入

投与期間全体における低血糖に対する介入の総数は、2 つの投与方法で同様であった（週 3 回投与方法：

17 例に 246 回、1 日 1 回投与方法：17 例に 248 回）。投与期間全体における低血糖に対する介入の総数

に、週 3 回投与方法及び 1 日 1 回投与方法間で差はみられなかった〔投与方法間の比：1.03（95%信頼区

間：[0.78; 1.36]）p = 0.8356〕。

低血糖に対する介入の回数は、週 3 回投与方法では SIBA 投与日（Day 1、3 及び 6）で多く、1 日 1 回投

与方法では投与期間内でより均等に分布していた。

低血糖に対する介入の回数——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— SIBA 3W SIBA OD N (%) E R N (%) E R ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of subjects 18 18 Treatment Period 17 ( 94.4) 246 2.0 17 ( 94.4) 248 2.0 Day 0 11 ( 61.1) 32 7 ( 38.9) 20 Day 1 15 ( 83.3) 53 10 ( 55.6) 29 Day 2 7 ( 38.9) 21 8 ( 44.4) 29 Day 3 11 ( 61.1) 42 15 ( 83.3) 49 Day 4 12 ( 66.7) 33 13 ( 72.2) 37 Day 5 6 ( 33.3) 13 12 ( 66.7) 30 Day 6 13 ( 72.2) 53 11 ( 61.1) 34 Day 7 11 ( 61.1) 31 10 ( 55.6) 40 Day 8 9 ( 50.0) 26 9 ( 50.0) 24 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: number of subjects with at least one intervention, %: percentage of subjects with at least one intervention, E: total number of interventions, R: rate per day

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報告された低血糖に対する介入のうち、週 3 回投与方法では約 25%、1 日 1 回投与方法では約 38%が夜間

に報告された。1 日 1 回投与方法では投与期間内でより均等に分布していたのに対し、週 3 回投与方法に

おける夜間の介入の回数は、SIBA 投与後 2 日の夜間（Day 2、4 及び 7）で多かった。

有効性に関するセカンダリーエンドポイント


介入を伴う低血糖の件数の平均は約 2 回であった（平均：1.9 回、範囲：1～5 回）。

投与期間全体における介入された低血糖の総計は、投与方法間で同様であった。介入された低血糖の件

数は、週 3 回投与方法では SIBA 投与日（Day 1、3 及び 6）で多かった。

介入を伴う低血糖の件数——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— SIBA 3W SIBA OD N (%) E R N (%) E R ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Number of subjects 18 18 Treatment Period 17 ( 94.4) 132 1.1 17 ( 94.4) 130 1.0 Day 0 11 ( 61.1) 16 7 ( 38.9) 9 Day 1 15 ( 83.3) 30 10 ( 55.6) 15 Day 2 7 ( 38.9) 10 8 ( 44.4) 15 Day 3 11 ( 61.1) 22 15 ( 83.3) 25 Day 4 12 ( 66.7) 15 13 ( 72.2) 22 Day 5 6 ( 33.3) 9 12 ( 66.7) 17 Day 6 13 ( 72.2) 31 11 ( 61.1) 15 Day 7 11 ( 61.1) 15 10 ( 55.6) 21 Day 8 9 ( 50.0) 12 9 ( 50.0) 12 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: number of subjects with at least one episode, %: percentage of subjects with at least one episode, E: total number of episodes, R: rate per day

介入を伴う低血糖の発現期間はおおよそ 10 分～1 時間であった。30 分を超えた低血糖はわずかであっ

た。週 3 回投与方法及び 1 日 1 回投与方法間で差はみられなかった。

低血糖発現中の血漿グルコースの範囲は、1.6～3.9 mmol/L であった。週 3 回投与方法及び 1 日 1 回投与

方法間で違いはみられなかった。

Bolus インスリン投与量

平均 1 日 Bolus インスリン投与量に、週 3 回投与方法及び 1 日 1 回投与方法間で差はみられなかった〔投

与方法間の差：-0.16、95%信頼区間：[-3.71; 3.40]〕。投与日ごとの 1 日 Bolus インスリン投与量の変動

は、1 日 1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で大きく、投与量は週 3 回投与方法で増加した。

Bolus インスリン投与量の CV（%）及び fluctuation（単位）——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— N Estimate 95% CI ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————CV (%) Treatment Estimates SIBA 3W 18 41.84 SIBA OD 18 30.29 Treatment Ratio SIBA 3W / SIBA OD 1.38 [ 1.18 ; 1.62] Fluctuation (U) Treatment Estimates SIBA 3W 18 1.71 SIBA OD 18 1.18 Treatment Ratio SIBA 3W / SIBA OD 1.45 [ 1.13 ; 1.84] ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects contributing to analysis CI: Confidence Interval CV (%) and Fluctuation (U) of the Bolus Insulin Doses in the treatment periods are log-transformed and analysed separately using a linear model with treatment and period as fixed effects, and subject as random effect.

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SIBA 3W SIBA OD

U/k

g

0.20

0.22

0.24

0.26

0.28

0.30

0.32

0.34

0.36

0.38

0.40

Treatment Day

Day 0 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7 Day 8

治験期間中の平均 1 日 Bolus インスリン投与量（単位/kg）－曝露された被験者集団対象

食事ごとの Bolus インスリン投与量の平均に、投与方法間で違いはなかった。各食事間の変動は、1 日 1

回投与方法と比較し週 3 回投与方法で大きかった。

間質グルコースレベル

投与期間全体で平均間質グルコースは、1 回投与方法で 8.45 mmol/L、週 3 回投与方法で 9.20 mmol/L で

あり、1 日 1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で高かった〔投与方法間の差の推定値：0.75、95%信頼

区間：[0.21; 1.28]〕。

CV（%）及び fluctuation（mmol/L）で示される間質グルコースプロファイルの変動は、1 回投与方法と比

較し週 3 回投与方法で大きかった。

高血糖状態であった時間は、1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で長かった。

間質グルコース値より得られた、低血糖であった時間の平均は、約 40 分であった。全般的に、投与方法

間で違いはみられなかった。

血漿グルコースレベル（血糖自己測定）

平均空腹時血糖値（血糖自己測定）は、1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で高い傾向であった。

——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— N Estimate SE 95% CI ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— Mean Fasting Plasma Glucose (mmol/l) Treatment Estimates SIBA 3W 18 8.07 0.45 SIBA OD 18 7.31 0.45 Treatment Contrast SIBA 3W - SIBA OD 0.76 [ 0.05 ; 1.48] ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————N: Number of subjects contributing to analysis SE: Standard Error of the Mean CI: Confidence Interval The Mean Fasting Plasma Glucose values in the treatment periods are analysed using a linear model with treatment and period as fixed effects, and subject as random effect.

空腹時血糖値（血糖自己測定）の日間の変動は 1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で大きかった。空

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腹時血糖値（血糖自己測定）は、週 3 回投与方法では投与前の朝に最も高かった。

平均血漿グルコース（血糖自己測定）プロファイルは時間とともに変動し、週 3 回投与方法では空腹時

血糖値は SIBA 投与のない期間で高かった。


18 例中 6 例に計 7 件の有害事象が報告された。このうち、1 件の頭痛は治験薬との因果関係が「可能性

あり」と判定された。すべての事象は軽度であった。すべての被験者は有害事象より回復した。

有害事象は、投与方法間で均等に分布していた。

重篤な有害事象、死亡又は特に注目すべき医学的事象は報告されなかった。注射部位反応は報告されな

かった。

安全性に関する臨床検査項目、バイタルサイン、身体所見及び心電図に、臨床的に問題となる徴候は認

められなかった。

合計 337 件の低血糖が報告された。報告件数が比較的多かったのは、集中的な観察を実施したためと考

えられる。低血糖の約 20%が確定症候性低血糖、約 80%が無症候性低血糖であった。投与方法間で違い

はみられなかった。重大な低血糖は報告されなかった。

92 件の低血糖が夜間低血糖であり、発現頻度は 1 日 1 回投与方法でわずかに高かった。

血中ケトン（自己測定）濃度は低く、投与方法間で統計的な違いはなかった。しかしながら、注射間の

72 時間の血中ケトン（自己測定）濃度は、1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法でわずかに高かった。

血中ケトン（自己測定）濃度が 1.5 mmol/L（急性ケトアシドーシスの疑い）を上回ることはなかった。

結論：

低血糖に対する介入及び介入を伴う低血糖の割合に、投与方法間で違いはなかった。

Bolus インスリンの総必要量は投与方法間で同様であったが、食事ごとの必要量の変動は 1 日 1 回投与方

法と比較し週 3 回投与方法で大きかった。

間質グルコースレベルは、1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で高かった。さらに、間質グルコースプ

ロファイルの変動は、1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で大きかった。

高血糖状態であった時間は、1 回投与方法と比較し週 3 回投与方法で長かった。

本治験において、有害事象、安全性に関する臨床検査項目、バイタルサイン、身体所見及び心電図に、

臨床的に問題となる徴候は認められなかった。

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2.7.6.60 有害事象に関する一覧(NN1250-3585)

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表 2.7.6.60 -1重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象（3585 試験）

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————101001 / 1 N 代謝および栄養障害/ 05APR2010/ 13/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED MILD DOSE NOT

48/F/23.50/ Hypoglycaemia CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

1 N 代謝および栄養障害/ 05APR2010/ 13/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

低血糖症/ RECOVERED MILD DOSE

Hypoglycaemia REDUCED

2 N 代謝および栄養障害/ 15JUN2010/ 84/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

低血糖性意識消失/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Hypoglycaemic Consciousness CHANGED Disturbance

2 N 代謝および栄養障害/ 15JUN2010/ 84/2 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

低血糖性意識消失/ RECOVERED MILD DOSE

Hypoglycaemic Consciousness REDUCED Disturbance

3 N 皮膚および皮下組織障害/ 06APR2010/ 14/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

湿疹/ NOT MILD DOSE NOT

Worsened Hand Eczema RECOVERED CHANGED

3 N 皮膚および皮下組織障害/ 06APR2010/ 14/. N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

湿疹/ NOT MILD DOSE NOT

Worsened Hand Eczema RECOVERED CHANGED

4 N 胃腸障害/ 01AUG2010/ 131/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

腹部不快感/ NOT MILD DOSE NOT

Stomach Feeling Heavy RECOVERED CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————101001 / 4 N 胃腸障害/ 01AUG2010/ 131/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 腹部不快感/ NOT MILD DOSE NOT

48/F/23.50/ Stomach Feeling Heavy RECOVERED CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

5 N 神経系障害/ 13JUL2010/ 112/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

糖尿病性ニューロパチー/ NOT MILD DOSE NOT

Diabetic Neuropathy RECOVERED CHANGED 5 N 神経系障害/ 13JUL2010/ 112/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

糖尿病性ニューロパチー/ NOT MILD DOSE NOT

Diabetic Neuropathy RECOVERED CHANGED

102004 / 1 N 胃腸障害/ 09MAY2010/ 19/3 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

65/F/26.45/ Epigastric Pain CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

1 N 胃腸障害/ 09MAY2010/ 19/3 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Epigastric Pain CHANGED

2 N 肝胆道系障害/ 09MAY2010/ 19/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

肝機能異常/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Hepatic Function Abnormal CHANGED 2 N 肝胆道系障害/ 09MAY2010/ 19/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

肝機能異常/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Hepatic Function Abnormal CHANGED

3 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 20MAY2010/ 30/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

鼻漏/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Nasal Discharge CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 102004 / 3 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 20MAY2010/ 30/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 鼻漏/ RECOVERED MILD DOSE NOT

65/F/26.45/ Nasal Discharge CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

4 N 感染症および寄生虫症/ 06JUN2010/ 47/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Common Cold CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 06JUN2010/ 47/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Common Cold CHANGED

5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 29AUG2010/ 131/12 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

節足動物刺傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Sting CHANGED

5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 29AUG2010/ 131/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

節足動物刺傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Sting CHANGED

6 N 血管障害/ 07OCT2010/ 170/22 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

起立性低血圧/ RECOVERING MILD DOSE NOT

Orthostatic Hypotension CHANGED 6 N 血管障害/ 07OCT2010/ 170/22 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

起立性低血圧/ RECOVERING MILD DOSE NOT

Orthostatic Hypotension CHANGED

7 N 胃腸障害/ 21OCT2010/ 184/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

腹部不快感/ RECOVERING MILD NA

Stomach Feeling Heavy—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————102004 / 7 N 胃腸障害/ 21OCT2010/ 184/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 腹部不快感/ RECOVERING MILD DOSE NOT

65/F/26.45/ Stomach Feeling Heavy CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

104004 / 1 N 代謝および栄養障害/ 09JUL2010/ 91/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE

63/M/21.49/ Severe Hypoglycaemia REDUCED Japan/Asian

Non-Indian

1 N 代謝および栄養障害/ 09JUL2010/ 91/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Severe Hypoglycaemia CHANGED

104007 / 1 N 内分泌障害/ 20APR2010/ 46/19 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 甲状腺機能亢進症/ RECOVERING MODERATE PRODUCT

23/F/21.35/ Hyperthyroidism WITHDRAWN Japan/Asian TEMPORARI

Non-Indian LY

1 N 内分泌障害/ 20APR2010/ 46/19 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

甲状腺機能亢進症/ RECOVERING MODERATE PRODUCT

Hyperthyroidism WITHDRAWN TEMPORARI

LY

105008 / 1 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 139/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

IDeg OD/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

66/M/19.26/ Hypoglycemic Coma CHANGED Japan/AsianNon-Indian—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 105008 / 1 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 139/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

IDeg OD/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE

66/M/19.26/ Hypoglycemic Coma REDUCED Japan/Asian

Non-Indian

2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27AUG2010/ 165/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

熱射病/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

Heat Stroke CHANGED

2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27AUG2010/ 165/2 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

熱射病/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

Heat Stroke CHANGED

3 N 臨床検査/ 31AUG2010/ 169/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

血中アミラーゼ増加/ NOT MILD DOSE NOT

Elevated Serum Amylase RECOVERED CHANGED 3 N 臨床検査/ 31AUG2010/ 169/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

血中アミラーゼ増加/ NOT MILD DOSE NOT

Elevated Serum Amylase RECOVERED CHANGED

4 N 腎および尿路障害/ 01SEP2010/ 170/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

頻尿/ NOT MILD DOSE NOT

Frequent Urination RECOVERED CHANGED 4 N 腎および尿路障害/ 01SEP2010/ 170/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

頻尿/ NOT MILD DOSE NOT

Frequent Urination RECOVERED CHANGED

5 N 精神障害/ 01SEP2010/ 170/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

不眠症/ NOT MILD DOSE NOT

Insomnia RECOVERED CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————105008 / 5 N 精神障害/ 01SEP2010/ 170/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 不眠症/ NOT MILD DOSE NOT

66/M/19.26/ Insomnia RECOVERED CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

105019 / 1 N 神経系障害/ 29JUN2010/ 104/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/


69/M/18.92/ Hypoglycemic Coma CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

1 N 神経系障害/ 29JUN2010/ 104/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE

Hypoglycemic Coma REDUCED

2 N 臨床検査/ 24JUN2010/ 99/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

体重増加/ NOT MILD DOSE NOT

Weight Gain RECOVERED CHANGED 2 N 臨床検査/ 24JUN2010/ 99/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

体重増加/ NOT MILD DOSE NOT

Weight Gain RECOVERED CHANGED

106011 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 16MAY2010/ 65/112 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 腎盂腎炎/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

45/F/22.56/ Right Pyelonephritis WITHDRAWN Japan/Asian TEMPORARI

Non-Indian LY

1 N 感染症および寄生虫症/ 16MAY2010/ 65/112 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

腎盂腎炎/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Right Pyelonephritis WITHDRAWN TEMPORARILY

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————106011 / 2 N 代謝および栄養障害/ 16MAY2010/ 65/6 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ ケトーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

45/F/22.56/ Ketosis WITHDRAWN Japan/Asian TEMPORARI

Non-Indian LY

2 N 代謝および栄養障害/ 16MAY2010/ 65/6 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

ケトーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Ketosis WITHDRAWN TEMPORARI

LY

3 N 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢 17MAY2010/ 66/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

胞およびポリープを含む）/ NOT MILD DOSE NOT

子宮平滑筋腫/ RECOVERED CHANGED

Benign Uterine Myoma

3 N 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢 17MAY2010/ 66/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

胞およびポリープを含む）/ NOT MILD DOSE NOT

子宮平滑筋腫/ RECOVERED CHANGED

Benign Uterine Myoma

4 N 胃腸障害/ 20MAY2010/ 69/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

悪心/ RECOVERED MILD PRODUCT

Queasy WITHDRAWN TEMPORARI

LY

4 N 胃腸障害/ 20MAY2010/ 69/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

悪心/ RECOVERED MILD PRODUCT

Queasy WITHDRAWN TEMPORARI LY


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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————106011 / 5 N 腎および尿路障害/ 18MAY2010/ 67/25 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 頻尿/ RECOVERED MILD PRODUCT

45/F/22.56/ Urinary Flequency WITHDRAWN Japan/Asian TEMPORARI

Non-Indian LY

5 N 腎および尿路障害/ 18MAY2010/ 67/25 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

頻尿/ RECOVERED MILD PRODUCT

Urinary Flequency WITHDRAWN TEMPORARI

LY

6 N 胃腸障害/ 19JUN2010/ 99/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

下腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Right Lower Quadrant Pain CHANGED 6 N 胃腸障害/ 19JUN2010/ 99/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

下腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Right Lower Quadrant Pain CHANGED

7 N 筋骨格系および結合組織障害/ 12MAY2010/ 61/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

背部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Lumbar Pain CHANGED

7 N 筋骨格系および結合組織障害/ 12MAY2010/ 61/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

背部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Lumbar Pain CHANGED

108006 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 坐骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

46/F/19.09/ Ishium Fracture WITHDRAWN Japan/Asian PERMANENT

Non-Indian LY —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————108006 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/



Non-Indian LY


肋骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Rib Fracture WITHDRAWN PERMANENT

LY




LY

3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

関節痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pain Of Left Knee CHANGED

3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/



108010 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06JUN2010/ 53/19 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDet/ 熱傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

81/M/22.11/ Burn CHANGED Japan/Asian

Non-Indian—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 108010 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06JUN2010/ 53/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDet/ 熱傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

81/M/22.11/ Burn CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

2 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

高血糖/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Hyperglycemia WITHDRAWN TEMPORARI

LY

2 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

高血糖/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Hyperglycemia WITHDRAWN TEMPORARI

LY

3 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

脱水/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Dehydration WITHDRAWN TEMPORARI

LY


脱水/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Dehydration WITHDRAWN TEMPORARI

LY

4 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 18AUG2010/ 126/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

疲労/ RECOVERED MILD DOSE NOT

General Fatigue CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 108010 / 4 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 18AUG2010/ 126/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

IDet/ 疲労/ RECOVERED MILD DOSE NOT

81/M/22.11/ General Fatigue CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 02SEP2010/ 141/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

背部痛/ NOT MILD DOSE NOT

Lumbago RECOVERED CHANGED

5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 02SEP2010/ 141/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

背部痛/ NOT MILD DOSE NOT

Lumbago RECOVERED CHANGED

6 N 皮膚および皮下組織障害/ 14OCT2010/ 183/31 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

接触性皮膚炎/ RECOVERED MILD NA

Contact Dermatitis

6 N 皮膚および皮下組織障害/ 14OCT2010/ 183/31 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

接触性皮膚炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Contact Dermatitis CHANGED

110002 / 1 N 筋骨格系および結合組織障害/ 05APR2010/ 21/41 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 腰部脊柱管狭窄症/ RECOVERING SEVERE PRODUCT

79/F/16.87/ Lumber Spinal Canal Stenosis WITHDRAWN Japan/Asian TEMPORARI

Non-Indian LY


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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 110002 / 1 N 筋骨格系および結合組織障害/ 05APR2010/ 21/41 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 腰部脊柱管狭窄症/ RECOVERING SEVERE PRODUCT

79/F/16.87/ Lumber Spinal Canal Stenosis WITHDRAWN Japan/Asian TEMPORARI

Non-Indian LY

2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 28APR2010/ 44/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT

Right Log Pain RECOVERED CHANGED

2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 28APR2010/ 44/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT

Right Log Pain RECOVERED CHANGED



Common Cold CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 20JUN2010/ 97/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Common Cold CHANGED

4 N 胃腸障害/ 30JUN2010/ 107/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

歯周炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pericementitis CHANGED 4 N 胃腸障害/ 30JUN2010/ 107/8 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

歯周炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pericementitis CHANGED

5 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 20JUN2010/ 97/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

浮腫/ NOT MILD DOSE NOT

Edema RECOVERED CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————110002 / 5 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 20JUN2010/ 97/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 浮腫/ NOT MILD DOSE NOT

79/F/16.87/ Edema RECOVERED CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

113005 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 蜂巣炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

29/M/25.09/ Phlegmon CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

1 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

蜂巣炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Phlegmon CHANGED

2 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

口腔膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Abscess Oral CHANGED 2 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

口腔膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Abscess Oral CHANGED

114001 / 4 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 12APR2010/ 43/102 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 穿刺部位疼痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

38/F/20.45/ Puncture Part Sharp Pain CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

4 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 12APR2010/ 43/102 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

穿刺部位疼痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Puncture Part Sharp Pain CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————114001 / 5 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 102/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

38/F/20.45/ Common Cold CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

5 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 102/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Common Cold CHANGED



Stomachache CHANGED 6 N 胃腸障害/ 01JUN2010/ 93/52 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Stomachache CHANGED

7 N 血管障害/ 02JUL2010/ 124/19 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

低血圧/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Hypo Tension CHANGED 7 N 血管障害/ 02JUL2010/ 124/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

低血圧/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Hypo Tension CHANGED

8 N 感染症および寄生虫症/ 10MAY2010/ 71/44 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

尿路感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Urinary Tract Infection CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 10MAY2010/ 71/44 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

尿路感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Urinary Tract Infection CHANGED

10 N 神経系障害/ 30AUG2010/ 183/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

Hypoglycaemia Coma CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 114001 / 10 N 神経系障害/ 30AUG2010/ 183/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/


38/F/20.45/ Hypoglycaemia Coma CHANGED Japan/Asian

Non-Indian

115001 / 1 N 代謝および栄養障害/ 25JUN2010/ 108/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

IDeg OD/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

68/F/19.46/ Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED Japan/Asian

Non-Indian


低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED

2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18MAY2010/ 70/11 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

皮膚損傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Skin Injuries( L Knee) CHANGED

2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18MAY2010/ 70/11 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

皮膚損傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Skin Injuries( L Knee) CHANGED

207009 / 1 N 神経系障害/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 大発作痙攣/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

25/M/20.86/ Generalised Tonic Clonic WITHDRAWN India/Asian Seizures TEMPORARI Indian LY —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————207009 / 1 N 神経系障害/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 大発作痙攣/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

25/M/20.86/ Generalised Tonic Clonic WITHDRAWN India/Asian Seizures TEMPORARI Indian LY

2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

硬膜下血腫/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Subdural Hematoma WITHDRAWN TEMPORARI

LY

2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

硬膜下血腫/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Subdural Hematoma WITHDRAWN TEMPORARI

LY

4 N 代謝および栄養障害/ 21JUN2010/ 59/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

低血糖症/ RECOVERED MODERATE PRODUCT

Severe Hypoglycaemia WITHDRAWN TEMPORARI

LY

4 N 代謝および栄養障害/ 21JUN2010/ 59/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

低血糖症/ RECOVERED MODERATE PRODUCT

Severe Hypoglycaemia WITHDRAWN TEMPORARI

LY


上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Upper Respiratory Tract CHANGED Infection


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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 207009 / 5 N 感染症および寄生虫症/ 14MAY2010/ 21/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT

25/M/20.86/ Upper Respiratory Tract CHANGED India/Asian InfectionIndian

6 N 神経系障害/ 28MAY2010/ 35/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Headache CHANGED 6 N 神経系障害/ 28MAY2010/ 35/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Headache CHANGED

7 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 14MAY2010/ 21/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

発熱/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Fever CHANGED

7 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 14MAY2010/ 21/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Fever CHANGED



Commom Cold CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 14MAY2010/ 21/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Commom Cold CHANGED

9 N 感染症および寄生虫症/ 18AUG2010/ 117/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Commom Cold CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————207009 / 9 N 感染症および寄生虫症/ 18AUG2010/ 117/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


25/M/20.86/ Common Cold CHANGED India/Asian

Indian

10 N 感染症および寄生虫症/ 11OCT2010/ 171/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Common Cold CHANGED 10 N 感染症および寄生虫症/ 11OCT2010/ 171/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Common Cold CHANGED

11 N 神経系障害/ 11OCT2010/ 171/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Headache CHANGED 11 N 神経系障害/ 11OCT2010/ 171/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Headache CHANGED

209005 / 1 N 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 31/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE

18/M/18.47/ Severe Hypoglycemia REDUCED India/Asian

Indian

1 N 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 31/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE

Severe Hypoglycemia REDUCED

2 N 神経系障害/ 17MAY2010/ 23/120 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

小発作てんかん/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Absence Attacks CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 209005 / 2 N 神経系障害/ 17MAY2010/ 23/120 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

IDet/ 小発作てんかん/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

18/M/18.47/ Absence Attacks CHANGED India/Asian

Indian



Cold CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 08AUG2010/ 106/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Cold CHANGED

4 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 08AUG2010/ 106/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Cough CHANGED

4 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 08AUG2010/ 106/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Cough CHANGED

6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27SEP2010/ 156/21 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

足骨折/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Fracture Right 5th Metatarsal CHANGED Right Foot

6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27SEP2010/ 156/21 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

足骨折/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Fracture Right 5th Metatarsal CHANGED Right Foot


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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————209006 / 1 N 胃腸障害/ 26MAY2010/ 29/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDet/ アフタ性口内炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

27/F/18.11/ Aphthous Ulcers CHANGED India/Asian

Indian

1 N 胃腸障害/ 26MAY2010/ 29/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

アフタ性口内炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Aphthous Ulcers CHANGED

2 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 22JUN2010/ 56/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pain In Throat CHANGED

2 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 22JUN2010/ 56/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pain In Throat CHANGED

3 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 22JUN2010/ 56/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Fever CHANGED

3 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 22JUN2010/ 56/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Fever CHANGED

4 Y/ 感染症および寄生虫症/ 22JUN2010/ 56/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

2 3 咽頭扁桃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Tonsillopharyngitis CHANGED 4 Y/ 感染症および寄生虫症/ 22JUN2010/ 56/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

2 3 咽頭扁桃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Tonsillopharyngitis CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 209006 / 5 N 代謝および栄養障害/ 26JUN2010/ 60/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

27/F/18.11/ Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED India/Asian

Indian

5 N 代謝および栄養障害/ 26JUN2010/ 60/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE

Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED


低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT















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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 209006 / 8 N 代謝および栄養障害/ 29JUN2010/ 63/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE

27/F/18.11/ Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED India/Asian

Indian







10 N 代謝および栄養障害/ 04JUL2010/ 68/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/






11 N 胃腸障害/ 05JUL2010/ 69/21 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

舌痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pain At Tongue Bite Site CHANGED 11 N 胃腸障害/ 05JUL2010/ 69/21 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

舌痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pain At Tongue Bite Site CHANGED ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 209006 / 12 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 101/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

27/F/18.11/ Severe Hypoglycaemia CHANGED India/Asian

Indian

12 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 101/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/


Severe Hypoglycaemia REDUCED

13 N 代謝および栄養障害/ 31OCT2010/ 187/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

高血糖/ NOT MILD DOSE

Hyperglycaemia RECOVERED INCREASED

13 N 代謝および栄養障害/ 31OCT2010/ 187/. N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/

高血糖/ NOT MILD DOSE

Hyperglycaemia RECOVERED INCREASED

402004 / 1 N 胃腸障害/ 24APR2010/ 6/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDet/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

64/M/27.89/ Upset Stomach CHANGED United

Kingdom/White

1 N 胃腸障害/ 24APR2010/ 6/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Upset Stomach CHANGED

2 N 代謝および栄養障害/ 24MAY2010/ 36/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 402004 / 2 N 代謝および栄養障害/ 24MAY2010/ 36/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE

64/M/27.89/ Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED United

Kingdom/White

3 N 代謝および栄養障害/ 27MAY2010/ 39/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Severe Hypoglycaemic Episode WITHDRAWN PERMANENT

LY

3 N 代謝および栄養障害/ 27MAY2010/ 39/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/



LY

403002 / 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 26APR2010/ 28/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDet/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT

54/M/26.67/ Cough CHANGED United

Kingdom/White

1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 26APR2010/ 28/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Cough CHANGED

2 N 皮膚および皮下組織障害/ 15JUL2010/ 108/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

アレルギー性皮膚炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

'allergic' Rash On Both Arms CHANGED And Upper Body


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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 403002 / 2 N 皮膚および皮下組織障害/ 15JUL2010/ 108/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDet/ アレルギー性皮膚炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

54/M/26.67/ 'allergic' Rash On Both Arms CHANGED United And Upper BodyKingdom/White

3 N 皮膚および皮下組織障害/ 24JUL2010/ 117/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

発疹/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Rash On Legs CHANGED

3 N 皮膚および皮下組織障害/ 24JUL2010/ 117/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Rash On Legs CHANGED

4 N 皮膚および皮下組織障害/ 17AUG2010/ 141/67 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Intermittant Rash On Legs CHANGED

4 N 皮膚および皮下組織障害/ 17AUG2010/ 141/67 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Intermittant Rash On Legs CHANGED

5 N 代謝および栄養障害/ 13SEP2010/ 168/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

Hypoglycaemia CHANGED

5 N 代謝および栄養障害/ 13SEP2010/ 168/2 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/


Hypoglycaemia CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 535 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 403002 / 6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

IDet/ 転倒/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

54/M/26.67/ Fall CHANGED United

Kingdom/White

6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

転倒/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

Fall CHANGED


眼外傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Bruising To Left Eye CHANGED


眼外傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Bruising To Left Eye CHANGED


関節損傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Cut To Left Elbow CHANGED


関節損傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Cut To Left Elbow CHANGED

403005 / 2 N 感染症および寄生虫症/ 26APR2010/ 13/12 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDet/ 歯膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

27/F/24.31/ Tooth Abcess CHANGED UnitedKingdom/White—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 536 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 403005 / 2 N 感染症および寄生虫症/ 26APR2010/ 13/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDet/ 歯膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

27/F/24.31/ Tooth Abcess CHANGED United

Kingdom/White


齲歯/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Tooth Cavity CHANGED 6 N 胃腸障害/ 15MAY2010/ 32/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

齲歯/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Tooth Cavity CHANGED

7 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 75/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/


Serious Hypoglycaemia REDUCED

7 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 75/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Serious Hypoglycaemia CHANGED

8 N 代謝および栄養障害/ 16JUL2010/ 94/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/


Unconscious Hypo REDUCED

8 N 代謝および栄養障害/ 16JUL2010/ 94/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/


Unconscious Hypo CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 537 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 405003 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 24APR2010/ 33/7 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


54/M/24.54/ Symptoms Of A Cold CHANGED United

Kingdom/White

1 N 感染症および寄生虫症/ 24APR2010/ 33/7 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Symptoms Of A Cold CHANGED

2 N 耳および迷路障害/ 30APR2010/ 39/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

外耳の炎症/ NOT MILD DOSE NOT

Outer Inflamed Ear RECOVERED CHANGED 2 N 耳および迷路障害/ 30APR2010/ 39/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

外耳の炎症/ NOT MILD DOSE

Outer Inflamed Ear RECOVERED INCREASED

3 N 代謝および栄養障害/ 30MAY2010/ 69/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE

Asymptomatic Hypoglycaemic REDUCED Event

3 N 代謝および栄養障害/ 30MAY2010/ 69/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/



4 N 代謝および栄養障害/ 31MAY2010/ 70/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/




Page 538 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 405003 / 4 N 代謝および栄養障害/ 31MAY2010/ 70/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE

54/M/24.54/ Asymptomatic Hypoglycaemic REDUCED United EventKingdom/White

5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 64/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

転倒/ NOT MILD DOSE

Fall Sustaining Injury To RECOVERED REDUCED Right Ankle And Right Knee

5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 64/. N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

転倒/ NOT MILD DOSE

Fall Sustaining Injury To RECOVERED REDUCED Right Ankle And Right Knee

6 N 代謝および栄養障害/ 11JUN2010/ 81/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/


Severe Asymptomatic REDUCED Hypoglycaemic Event

6 N 代謝および栄養障害/ 11JUN2010/ 81/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/


Severe Asymptomatic REDUCED Hypoglycaemic Event

7 Y/ 筋骨格系および結合組織障害/ 08JUN2010/ 78/80 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

5 神経障害性関節症/ RECOVERED SEVERE DOSE

Charcot Joint Of Right Ankle REDUCED


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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 405003 / 7 Y/ 筋骨格系および結合組織障害/ 08JUN2010/ 78/80 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

IDeg OD/ 5 神経障害性関節症/ RECOVERED SEVERE DOSE

54/M/24.54/ Charcot Joint Of Right Ankle REDUCED United

Kingdom/White

9 Y/ 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 64/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

5 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE


9 Y/ 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 64/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

5 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE


405005 / 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 12APR2010/ 14/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

42/M/32.17/ Sore Throat CHANGED United

Kingdom/White

1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 12APR2010/ 14/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE

Sore Throat REDUCED

2 N 神経系障害/ 12APR2010/ 14/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Headache CHANGED 2 N 神経系障害/ 12APR2010/ 14/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Headache CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 540 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 405005 / 3 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 57/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 肉離れ/ RECOVERED MILD DOSE NOT

42/M/32.17/ Strain Right Hip CHANGED United

Kingdom/White


肉離れ/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Strain Right Hip CHANGED

4 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 57/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

関節捻挫/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Strain Right Ankle CHANGED


関節捻挫/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Strain Right Ankle CHANGED


口腔咽頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE

Sore Throat REDUCED

5 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 03JUN2010/ 66/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

口腔咽頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Sore Throat CHANGED


咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE

Chesty Cough REDUCED


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—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 405005 / 6 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 04JUN2010/ 67/27 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT

42/M/32.17/ Chesty Cough CHANGED United

Kingdom/White

7 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 125/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/


Headache CHANGED 7 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 125/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/


Headache CHANGED

8 N 傷害、中毒および処置合併症/ 03SEP2010/ 158/4 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

誤薬投与/ RECOVERED MODERATE DOSE

Error In Insulin REDUCED Administration, Used SibaInstead Of Aspart And ViceVersa

8 N 傷害、中毒および処置合併症/ 03SEP2010/ 158/4 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

誤薬投与/ RECOVERED MODERATE DOSE

Error In Insulin REDUCED Administration, Used SibaInstead Of Aspart And ViceVersa



45/F/31.93/ Common Cold CHANGED UnitedKingdom/White—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 542 of 2131



45/F/31.93/ Common Cold CHANGED United

Kingdom/White

2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 24JUL2010/ 101/7 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

背部痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Lower Backpain CHANGED

2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 24JUL2010/ 101/7 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

背部痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Lower Backpain CHANGED


嘔吐/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Vomiting CHANGED 3 N 胃腸障害/ 26JUL2010/ 103/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

嘔吐/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Vomiting CHANGED

4 N 代謝および栄養障害/ 16AUG2010/ 124/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/


Severe Hypoglycaemia REDUCED





Page 543 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 410003 / 1 N 代謝および栄養障害/ 13JUN2010/ 54/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

58/M/30.10/ Hypoglycaemia CHANGED United

Kingdom/White




2 N 代謝および栄養障害/ 22JUN2010/ 63/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/






3 N 感染症および寄生虫症/ 23JUL2010/ 94/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

副鼻腔炎/ NOT MODERATE DOSE

Sinusitis RECOVERED REDUCED 3 N 感染症および寄生虫症/ 23JUL2010/ 94/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

副鼻腔炎/ NOT MODERATE DOSE

Sinusitis RECOVERED REDUCED

4 N 代謝および栄養障害/ 26JUL2010/ 97/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/


Nocturnal Hypoglycaemic Event REDUCED


Page 544 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 410003 / 4 N 代謝および栄養障害/ 26JUL2010/ 97/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE

58/M/30.10/ Nocturnal Hypoglycaemic Event REDUCED United

Kingdom/White

5 N 皮膚および皮下組織障害/ 08AUG2010/ 110/. Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

顔面腫脹/ NOT SEVERE DOSE

Facial Swelling (Assault RECOVERED REDUCED Victim)

5 N 皮膚および皮下組織障害/ 08AUG2010/ 110/. Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

顔面腫脹/ NOT SEVERE PRODUCT

Facial Swelling (Assault RECOVERED WITHDRAWN Victim) TEMPORARI

LY

6 N 代謝および栄養障害/ 20OCT2010/ 183/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA

Hypoglycaemia

6 N 代謝および栄養障害/ 20OCT2010/ 183/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/




悪心/ RECOVERED MILD DOSE

Nausea REDUCED 9 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 98/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

悪心/ RECOVERED MILD DOSE

Nausea REDUCED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 545 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————410003 / 10 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 98/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 嘔吐/ RECOVERED MILD DOSE

58/M/30.10/ Vomiting REDUCED United

Kingdom/White

10 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 98/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

嘔吐/ RECOVERED MILD DOSE

Vomiting REDUCED

11 N 臨床検査/ 21OCT2010/ 184/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

尿中アルブミン／クレアチニン比増加/ NOT MILD NA

Raised Albumin Creatinine Ratio RECOVERED

11 N 臨床検査/ 21OCT2010/ 184/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

尿中アルブミン／クレアチニン比増加/ NOT MILD DOSE NOT

Raised Albumin Creatinine Ratio RECOVERED CHANGED

412001 / 1 N 代謝および栄養障害/ 24MAR2010/ 10/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE

39/F/25.10/ Hypoglyceamic Event REDUCED United

Kingdom/White

1 N 代謝および栄養障害/ 24MAR2010/ 10/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/


Hypoglyceamic Event CHANGED

2 N 感染症および寄生虫症/ 12APR2010/ 29/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

副鼻腔炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Naso-Pharyngeal Sinus Infection CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

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IDet/ 副鼻腔炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT

39/F/25.10/ Naso-Pharyngeal Sinus Infection CHANGED United

Kingdom/White


副鼻腔炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Sinus Infection CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 17JUN2010/ 95/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

副鼻腔炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Sinus Infection CHANGED

5 N 感染症および寄生虫症/ 17JUN2010/ 95/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

耳感染/ NOT MODERATE DOSE NOT

Ear Infection RECOVERED CHANGED 5 N 感染症および寄生虫症/ 17JUN2010/ 95/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

耳感染/ NOT MODERATE DOSE NOT

Ear Infection RECOVERED CHANGED

6 N 代謝および栄養障害/ 26JUN2010/ 104/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/








Hypoglycaemia CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 547 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————412001 / 7 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 105/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

39/F/25.10/ Hypoglycaemia CHANGED United

Kingdom/White

12 N 胃腸障害/ 16AUG2010/ 155/36 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

メレナ/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Meleana CHANGED 12 N 胃腸障害/ 16AUG2010/ 155/36 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

メレナ/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Meleana CHANGED

13 Y/ 臨床検査/ 16AUG2010/ 155/36 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

12 結腸内視鏡検査/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Day Case Colonoscopy For CHANGED Previously Reported Melaena

13 Y/ 臨床検査/ 16AUG2010/ 155/36 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

12 結腸内視鏡検査/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Day Case Colonoscopy For CHANGED Previously Reported Melaena

412003 / 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 03JUN2010/ 59/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 筋骨格痛/ RECOVERED MODERATE DOSE

43/F/23.01/ Muscular Left Shoulder Pain INCREASED United After Decorating (Painting)Kingdom/White

2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 03JUN2010/ 59/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

筋骨格痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Muscular Left Shoulder Pain CHANGED After Decorating (Painting)

————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 548 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————412003 / 3 N 免疫系障害/ 12MAY2010/ 37/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 季節性アレルギー/ RECOVERED MILD DOSE NOT

43/F/23.01/ Hay Fever CHANGED United

Kingdom/White

3 N 免疫系障害/ 12MAY2010/ 37/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

季節性アレルギー/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Hay Fever CHANGED







5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 26JUN2010/ 82/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

節足動物咬傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Insect Bite CHANGED

5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 26JUN2010/ 82/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

節足動物咬傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Insect Bite CHANGED

6 N 免疫系障害/ 26JUN2010/ 82/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Hay Fever CHANGED 6 N 免疫系障害/ 26JUN2010/ 82/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Hay Fever CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 549 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 412003 / 7 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 13APR2010/ 8/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 注射部位血腫/ RECOVERED MILD DOSE NOT

43/F/23.01/ Bruising At Injection Site CHANGED United

Kingdom/White

7 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 13APR2010/ 8/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

注射部位血腫/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Bruising At Injection Site CHANGED

8 N 感染症および寄生虫症/ 06SEP2010/ 154/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Commoncold CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 06SEP2010/ 154/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE

Commoncold INCREASED

413002 / 1 N 眼障害/ 01APR2010/ 23/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 網膜症/ NOT SEVERE DOSE NOT

37/M/23.46/ Retinopathy R1 In Left Eye RECOVERED CHANGED United Requiring Laser TreatmentKingdom/White

1 N 眼障害/ 01APR2010/ 23/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

網膜症/ NOT SEVERE DOSE NOT

Retinopathy R1 In Left Eye RECOVERED CHANGED Requiring Laser Treatment


Page 550 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 413002 / 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18APR2010/ 40/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 交通事故/ RECOVERED MILD DOSE NOT

37/M/23.46/ Bicycle Accident Resulting In CHANGED United Bruises To Head When BrakeKingdom/White Cable Broke. Not Hypo Related

Had Checked Gloucose BeforeAnd After

2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18APR2010/ 40/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

交通事故/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Bicycle Accident Resulting In CHANGED Bruises To Head When BrakeCable Broke. Not Hypo RelatedHad Checked Gloucose BeforeAnd After

3 Y/ 眼障害/ 01APR2010/ 23/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

1 糖尿病性網膜症/ NOT MODERATE DOSE NOT

Diabetic Maculopathy M1 Left RECOVERED CHANGED Eye

3 Y/ 眼障害/ 01APR2010/ 23/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

1 糖尿病性網膜症/ NOT MODERATE DOSE NOT

Diabetic Maculopathy M1 Left RECOVERED CHANGED Eye

4 N 臨床検査/ 16JUN2010/ 99/22 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

膵外分泌機能検査異常/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Severe Fatty Diarrhoea Now CHANGED Confirmed As PancreaticExocrine Deficiency


Page 551 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————413002 / 4 N 臨床検査/ 16JUN2010/ 99/22 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 膵外分泌機能検査異常/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

37/M/23.46/ Severe Fatty Diarrhoea Now CHANGED United Confirmed As PancreaticKingdom/White Exocrine Deficiency

5 N 代謝および栄養障害/ 28JUL2010/ 141/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/


Hypoglycaemic Unconciousness CHANGED


低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Hypoglycaemic Unconciousness WITHDRAWN TEMPORARI

LY

6 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 11SEP2010/ 186/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Bruising At Injection Site Of CHANGED Basal Insulin Nph

6 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 11SEP2010/ 186/19 N/ NPH INSULIN N/N POSSIBLE/


Bruising At Injection Site Of CHANGED Basal Insulin Nph


IDeg OD/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

31/M/30.68/ Gastro-Intestinal Upset CHANGED UnitedKingdom/White—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 552 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————413003 / 2 N 胃腸障害/ 05APR2010/ 27/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

31/M/30.68/ Gastro-Intestinal Upset CHANGED United

Kingdom/White

3 N 神経系障害/ 09APR2010/ 31/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/


Headache CHANGED 3 N 神経系障害/ 09APR2010/ 31/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Headache CHANGED

4 Y/ 胃腸障害/ 05APR2010/ 27/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

2 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Stomach Pains CHANGED 4 Y/ 胃腸障害/ 05APR2010/ 27/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

2 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Stomach Pains CHANGED

5 N 代謝および栄養障害/ 06MAY2010/ 58/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/







ノロウイルス性胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Suspected Norwalk Virus CHANGED Gastroenteritis


Page 553 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————413003 / 6 N 感染症および寄生虫症/ 30JUN2010/ 113/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ ノロウイルス性胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

31/M/30.68/ Suspected Norwalk Virus CHANGED United GastroenteritisKingdom/White

7 N 免疫系障害/ 27JUL2010/ 140/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

季節性アレルギー/ NOT MILD DOSE NOT

Hayfever RECOVERED CHANGED 7 N 免疫系障害/ 27JUL2010/ 140/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

季節性アレルギー/ NOT MILD DOSE NOT

Hayfever RECOVERED CHANGED

8 N 感染症および寄生虫症/ 31JUL2010/ 144/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Gastroenteritis CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 31JUL2010/ 144/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Gastroenteritis CHANGED

9 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

糖尿病性網膜症/ NOT MILD DOSE NOT

Background Retinopathy R1 Both RECOVERED CHANGED Eyes Noted On Retinal Screening

9 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

糖尿病性網膜症/ NOT MILD DOSE NOT

Background Retinopathy R1 Both RECOVERED CHANGED Eyes Noted On Retinal Screening

10 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

黄斑症/ NOT MILD DOSE NOT

Maculopathy M1 Left Eye Noted RECOVERED CHANGED At Retinal Screening


Page 554 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 413003 / 10 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 黄斑症/ NOT MILD DOSE NOT

31/M/30.68/ Maculopathy M1 Left Eye Noted RECOVERED CHANGED United At Retinal ScreeningKingdom/White

11 N 臨床検査/ 08SEP2010/ 183/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

血圧上昇/ UNKNOWN MILD DOSE NOT

Blood Pressure Significantly CHANGED Higher Than At Baseline.135/85 On 1-Mar-2010 V1 To143/102 V28. Subject StressedAnd Anxious At Visit ReportedTo Gp

11 N 臨床検査/ 08SEP2010/ 183/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

血圧上昇/ UNKNOWN MILD DOSE NOT

Blood Pressure Significantly CHANGED Higher Than At Baseline.135/85 On 1-Mar-2010 V1 To143/102 V28. Subject StressedAnd Anxious At Visit ReportedTo Gp


IDeg OD/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

35/F/27.57/ Nausea CHANGED United

Kingdom/White


悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Nausea CHANGED


Page 555 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————413004 / 2 N 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 硝子体浮遊物/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

35/F/27.57/ Black "floaters" Left Eye CHANGED United

Kingdom/White

2 N 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

硝子体浮遊物/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Black "floaters" Left Eye CHANGED

3 Y/ 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

2 硝子体出血/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Very Light Vitreous CHANGED Heamorrhages DespiteExtensive PanretinalPhotocoagultaion

3 Y/ 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

2 硝子体出血/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Very Light Vitreous CHANGED Heamorrhages DespiteExtensive PanretinalPhotocoagultaion


悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE

Nausea INCREASED 4 N 胃腸障害/ 23MAY2010/ 67/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Nausea CHANGED



Nausea CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:43 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas.txt

Page 556 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 413004 / 5 N 胃腸障害/ 29JUN2010/ 104/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

35/F/27.57/ Nausea CHANGED United

Kingdom/White

6 N 代謝および栄養障害/ 22AUG2010/ 158/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

Diabetic Ketosis CHANGED

6 N 代謝および栄養障害/ 22AUG2010/ 158/2 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Diabetic Ketosis WITHDRAWN TEMPORARI

LY



Gastroenteritis CHANGED 7 N 感染症および寄生虫症/ 20AUG2010/ 156/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE

Gastroenteritis INCREASED

8 N 胃腸障害/ 21SEP2010/ 188/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

悪心/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Nausea CHANGED 8 N 胃腸障害/ 21SEP2010/ 188/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/

悪心/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Nausea CHANGED


Page 557 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 413006 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 25MAY2010/ 34/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

IDeg OD/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

20/M/20.00/ Gastro-Enteritis CHANGED United

Kingdom/White

1 N 感染症および寄生虫症/ 25MAY2010/ 34/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/


Gastro-Enteritis CHANGED

2 N 胃腸障害/ 24JUL2010/ 94/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

嘔吐/ NOT MODERATE DOSE NOT

Vomiting RECOVERED CHANGED 2 N 胃腸障害/ 24JUL2010/ 94/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

嘔吐/ NOT MODERATE DOSE NOT

Vomiting RECOVERED CHANGED

3 N 代謝および栄養障害/ 14SEP2010/ 146/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/



3 N 代謝および栄養障害/ 14SEP2010/ 146/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/




IDet/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT

43/M/22.88/ Upper Respiratory Tract CHANGED Finland/White Infection


Page 558 of 2131


IDet/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT

43/M/22.88/ Upper Respiratory Tract CHANGED Finland/White Infection










5 N 感染症および寄生虫症/ 29AUG2010/ 160/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/



601005 / 1 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 43/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/


26/M/20.76/ Hypoglycemia CHANGED Brazil/Other


Page 559 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 601005 / 1 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 43/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/


26/M/20.76/ Hypoglycemia CHANGED Brazil/Other

2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 23NOV2010/ 175/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

四肢痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Leg Pain CHANGED

2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 23NOV2010/ 175/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

四肢痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Leg Pain CHANGED


Page 560 of 2131

表 2.7.6.60 -2有害事象により治験を中止した被験者の有害事象一覧 - 安全性解析対象（3585 試験）

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 108006 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/



Non-Indian LY


坐骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

Ishium Fracture WITHDRAWN PERMANENT

LY




LY




LY

3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/



3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/


Pain Of Left Knee CHANGED —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:46 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_wthdr_sas.txt

Page 561 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 203012 / 1 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 60/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

IDeg OD/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT

20/M/25.76/ Severe Hypoglycemia - CHANGED India/Asian Hypoglycemic UnconciousnessIndian

1 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 60/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/


Severe Hypoglycemia - REDUCED Hypoglycemic Unconciousness


IDet/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

64/M/27.89/ Upset Stomach CHANGED United

Kingdom/White


腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT

Upset Stomach CHANGED

2 N 代謝および栄養障害/ 24MAY2010/ 36/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/






—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-3585/exploratory/stats 27JUN2011:14:19:46 - lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_wthdr_sas.txt

Page 562 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 402004 / 3 N 代謝および栄養障害/ 27MAY2010/ 39/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT

64/M/27.89/ Severe Hypoglycaemic Episode WITHDRAWN United PERMANENT

Kingdom/White LY




LY

709004 / 2 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 92/20 N/ IDEG/COMPARATOR Y/N POSSIBLE/

IDeg OD/ 高血糖/ RECOVERED MILD DOSE NOT

43/M/23.81/ Lack Of Efficacy Of Basal CHANGED Italy/White Insulin; Hyperglycemic Values

During Night

2 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 92/20 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

高血糖/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Lack Of Efficacy Of Basal CHANGED Insulin; Hyperglycemic ValuesDuring Night

3 N 代謝および栄養障害/ 08AUG2010/ 117/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/

高血糖/ RECOVERED MILD PRODUCT

Lack Of Efficacy Of Basal WITHDRAWN Insulin; Hyperglycemic Values PERMANENT During Night LY


Page 563 of 2131

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/ Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 709004 / 3 N 代謝および栄養障害/ 08AUG2010/ 117/2 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/

IDeg OD/ 高血糖/ RECOVERED MILD PRODUCT

43/M/23.81/ Lack Of Efficacy Of Basal WITHDRAWN Italy/White Insulin; Hyperglicemic Values PERMANENT

During Night; LY

4 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 08AUG2010/ 117/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/

発熱/ RECOVERED MILD PRODUCT

Fever WITHDRAWN PERMANENT

LY

4 N 一般・全身障害および投与部位の状態/ 08AUG2010/ 117/2 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/

発熱/ RECOVERED MILD PRODUCT

Fever WITHDRAWN PERMANENT

LY


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表 2.7.6.60 -3死亡例及び因果関係が否定できない重篤な有害事象、その他検討すべき有害事象の叙述（3585 試験）

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別

1 日投与量剤型／投与経路投与開始日又

は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間

基本語転帰コメント

311260 日本

治験

63 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

12 Iu [12 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/10-

不明

2010/07/09 低血糖症回復

10 Iu [10 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/09

継続

NovoRapid FlexPen

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/10

継続

重篤の有無重篤

被験者番号 104004

施設番号 104

投与中の製剤 Insulin 454 FlexPen (IDeg FlexPen)、注射液、100U/ml、1 日量：12Iu、用量：12Iu、1 日 1 回、皮下

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen)、注射液、100U/ml、1 日量：34Iu、用量：34Iu、1 日 1 回、皮下

症例の記載治験 ID：NN1250-3585

治験の標題：インスリンアスパルト（食事時のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法を実施中の 1 型糖尿病患者を対象と

して、IDet を対照薬とした IDeg の有効性及び安全性の検討：多施設共同、多国籍、非盲検、無作為割り付け、26 週間投

与、treat-to-target、並行群間比較検証試験

フェーズ：第 3a 相

治験薬：

IDeg 100 U/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

インスリンアスパルト (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

インスリンデテミル (Levemir)、100 U/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

インスリン NPH (Insulatard/ Prothaphane/ Novolin NT/ NovolinN) 100 IU/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


患者 ID：104004

患者身長：164 cm

患者体重：60.9 kg

日本から「重度の低血糖症」として報告された 63 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

対照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトを 2010 年 4 月 10 より開始し、継続中である。

既往歴に 1 型糖尿病（2005 年 12 月 22 日～）がある。

関連併発症はなく、関連併用薬もない。最近の身体的活動の変化や欠食はない。

最後の HbA1C測定は 2010 年 7 月 2 日（来院 14）で 7.4%であった。

2010 年 7 月 8 日午後 7 時 35 分、インスリンアスパルトを注射した。これが事象発現前のインスリン最終投与であった。午

後 7 時 38 分、事象発現前の最後の食事をとった。

2010 年 7 月 9 日午前 4 時 30 分、治験薬の使用を開始して 90 日後に、睡眠中に発作と重度の低血糖症が発現した。家族が

血糖値を測定し、結果は 22 mg/dL であった。家族は患者にグルコースタブレットを食べさせようとした。救急車が呼ば

れ、救急隊が患者にグルコースを投与したが、意識レベルは JCS III-100 であった。午前 5 時 20 分、病院到着時の血糖値は

27 mg/dL で、意識レベルは JCS II-30 であった。50%グルコース注射液 20 mL が投与された。午前 5 時 30 分、患者は意識清

明であった。血糖値は 222 mg/dL であった。血圧 155/105 mmHg、脈拍 66 拍/分であった。

同日（2010 年 7 月 9 日）、事象は回復し、午前 5 時 50 分、患者は帰宅した。

最近、活動レベルや食事に変化はなく、欠食もなかった。

無自覚性低血糖を誘発した可能性のある要因はなかった。

事象のため、IDeg/対照薬は減量された。インスリンアスパルトの投与に変更はなかった。

治験責任医師による因果関係判定：

Page 566 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


IDeg/対照薬：あり

インスリンアスパルト：あり

治験依頼者による因果関係判定：

IDeg/対照薬：可能性あり

インスリンアスパルト：可能性あり

前回の報告以降、本症例は以下の情報が更新された：

-インスリンアスパルトに対して取られた処置が「減量」から「変更なし」に修正された。

-症例の記載欄

312488 日本

治験

66 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

6 Iu [6 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/16

継続

2010/08/01 低血糖昏睡回復

NovoRapid FlexPen

19 Iu [19 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/16-

不明

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/02

継続



施設番号 105





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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間





治験薬：





患者 ID：105008

患者身長：169.0 cm


日本から「低血糖昏睡」として報告された 66 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照

薬および併用薬とされたインスリンアスパルト（NovoRapid 充填済ペン型注射器）をいずれも 2010 年 3 月 16 日より開始

し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（17 年間）がある。糖尿病性ニューロパチーがあり、最近、無自覚性低血糖を発現した。

2010 年 8 月 1 日、治験薬の使用を開始して 138 日後、重度の低血糖昏睡に陥った。暑さにもかかわらず、ウォーキングと

除草作業で患者の活動レベルは普段より高かった。事象発現時の血糖値は測定されていない。夕食後、妻とウォーキング

中に患者は意識消失した。妻がグルコースとジュースを与えると患者は意識を回復した。事象発現前最後の食事とインス

リン投与は 18 時 52 分であった。

同日（2010 年 8 月 1 日）事象は回復と判断された。

2010 年 8 月 2 日、規定受診日のため来院した。前夜の事象のため、Bolus インスリンの投与量が 19 iu/日（6+7+6+0）から

Page 568 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


17 iu/日（6+6+5+0）に減量された。

最後の HbA1C測定は 2010 年 7 月 6 日に行われ、結果は 7.4%であった。

事象による IDeg/対照薬の投与変更はなかった。

事象によりインスリンアスパルトの投与量は減量された。







前回の報告以降、本症例は以下の更新が加えられた：

-HbA1C値の臨床試験データ

-既往歴の糖尿病罹病期間を更新

-最終インスリン投与の時刻

-最後の食事の時刻

-身体活動の最近の変化

-治験責任医師によるその他の要因

-症例の記載欄の更新

関連症例：Argus 313947（同一患者の別の事象）

Page 569 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


311014 日本

治験

68 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

8 U [8 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/18

継続

2010/06/29 低血糖昏睡回復

NovoRapid FlexPen

24 U [24 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/18-2010/06/30

不明 [16 -1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/30

継続



施設番号

投与中の製剤 Insulin 454 FlexPen (IDeg FlexPen)、注射液、100U/ml、1 日量：8U、用量：8U、1 日 1 回、皮下

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen)、注射液、100U/ml、1 日量：24U、用量：24U、1 日 1 回、皮下


治験の標題：インスリンアスパルト（食事中のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法を実施中の 1 型糖尿病患者を対象と




治験薬：





Page 570 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


患者 ID：105019


患者体重：55 kg


薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 3 月 18 日から開始し、継続して

いる。

既往歴に 1 型糖尿病（罹患期間記載なし）および糖尿病性ニューロパチーがある。

2010 年 6 月 10 日、HbA1Cは 7.5%であった。

2010 年 6 月 29 日、治験薬の使用を開始して 103 日後、低血糖昏睡を発現した。

患者は 21 時 00 分に入浴した。22 時 00 分、患者が浴槽で虚脱状態になっているのを患者の妻が発見した。患者は Glucose

を 3 錠投与されたが、低血糖昏睡は回復しなかった。妻が電話で看護師と救急車を呼んだ。

22 時 20 分、大量に発汗し、呼びかけには反応した。看護師が患者の血糖値を測定し、Glucagon 1 バイアルを注射した。血

糖値（BG）値は 36 mg/dL であった。5 分後、患者は完全に意識を回復した。

BG は 47 mg/dL であった。5 分間上体を起こして、砂糖水を飲んだ。血糖値（PG）は 68 mg/dL まで改善した。

救急車での搬送は行われず、患者は入院しなかった。

事象は 22 時 00 分に発現し、事象発現前のインスリン最終投与（インスリンアスパルト）は 20 時 00 分で、事象発現前の最

後の食事は 20 時 00 分であった。

この頃、患者の食欲は減退しており、低血糖を何度か発現していた（2010 年 3 月 24 日～2010 年 6 月 28 日）。

事象は同日（2010 年 6 月 29 日）中に回復した。

NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）は減量され、午後にウォーキングをする場合は夕食前 6 単位、昼食前 4 単位

とされた。

IDeg/対照薬の投与は変更されなかった。

Page 571 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間








前回の症例報告以降、以下の情報が更新された：

-有害事象用語およびコードが「低血糖症」から「低血糖昏睡」に変更された

-インスリンアスパルトの投与量

-臨床検査データ

-その他の関連既往歴

-症例の記載欄

312709 日本

治験

81 歳

男性

Insulin Detemir FlexPen

6 Iu [6 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/15-2010/08/06

2010/08/06

2010/08/06

脱水

高血糖

回復

5U [5U-1 日 1 回] 2010/08/16

継続

NovoRapid FlexPen

22 Iu [22 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/15-2010/08/06

12 U [12 U-1 日 1 回] 2010/08/16

継続



Page 572 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


施設番号 108

投与中の製剤 Insulin Detemir FlexPen (Insulin Detemir FlexPen)、注射液、.0024mol/l、1 日量：6Iu、用量：6Iu、1 日 1 回、皮下







治験薬：





患者 ID：108010



日本から「高血糖」および「脱水」が報告された 81 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 15 日から 2010 年 8 月 6 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1993 年～）がある。患者に薬物アレルギーはなく、薬物乱用やアルコール乱用もない。家族歴はな

く、アレルギーを含む関連薬歴もない。

身体活動や食事に変化はなく、欠食もなかった。インスリンの増量を必要とする併発疾患はなかった。頻繁に高血糖（300

Page 573 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


～500 mg/dL）や低血糖症を繰り返している。他に関連既往歴は報告されていない。

2010 年 8 月 6 日、治験薬の使用を開始して 113 日後に全身状態が悪化し、空腹時血糖値 483 mg/dL の高血糖および脱水が

認められたため、緊急入院した。

高血糖に対して Humulin R（ヒトインスリン）静脈内投与、脱水に対して静脈内注入（詳細不明）が行われた。

2010 年 8 月 7 日、高血糖の治療として、Novolin R（ヒトインスリン）および Levemir（インスリンデテミル）が開始され

た。

2010 年 8 月 14 日、回復し、退院した。

事象のため、治験薬はいずれも 2010 年 8 月 6 日より一時的に中止とされ、その後、事象は改善した。

2010 年 8 月 16 日、治験施設を受診し、治験薬のインスリンを減量して再開した。IDeg/対照薬は 5 単位で、インスリンアス

パルトは 12 単位で再開された。

報告によると、治験薬再開後に事象の再発はなかった。

治験責任医師による因果関係判定（高血糖及び脱水）：



治験依頼者による因果関係判定（高血糖及び脱水）：




-糖尿病の罹病期間

-治験薬再開後の事象再発なし

-2010 年 7 月 9 日の HbA1C 8.2％

-症例の記載欄

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


313941 日本

治験

38 歳

女性

IDeg FlexPen

14 U [14 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/01

継続

2010/08/30 低血糖昏睡回復

NovoRapid FlexPen

17 U [17 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/01

継続



施設番号 114

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen)、注射液、100U/ml、1 日量：14U、用量：14U、1 日 1 回、皮下







治験薬：





患者 ID：114001

Page 575 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




日本から「低血糖昏睡」として報告された 38 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、2010 年 3

月 1 日から IDeg/対照薬および NovoRapid（超速効型インスリンアスパルト）を使用し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1987 年～）および糖尿病性腎症がある。

2010 年 8 月 30 日 3 時 00 分、治験薬開始から 182 日後、患者は飲食後に発汗し、意識消失した。

4 時 48 分、救急車で病院に搬送された。血糖値は 24 mg/dL（基準範囲 72-110）であった。

4 時 58 分、治療としてグルコース点滴が行われた。

5 時 15 分、事象は完全に回復した。

（最近の身体活動の変化についての質問に対し）事象発現前夜に患者は歌手としてライブショーに出演していたことが報

告された。

治験薬の投与は変更なく継続された。




治験依頼者による因果関係判定



前回の報告以降、以下の更新が加えられた：

-両治験薬の開始日

-1 型糖尿病の罹病歴の更新

Page 576 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-上記更新に対応した症例の記載欄の更新

310874 日本

治験

68 歳

女性

NovoRapid FlexPen

13 U [13 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10

継続

2010/06/25 低血糖性意識消失回復

Insulin 454 FlexPen

8 U [8 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10

継続



施設番号 115








治験薬：





Page 577 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


患者 ID：115001



日本から「低血糖性意識消失」として報告された 68 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）を 2010 年 3 月 10 日より開始し、継続中で

ある。

既往歴に 1 型糖尿病（1975 年～）、高脂血症、逆流性食道炎、びらん性胃炎、腎障害、本態性高血圧症、単純型糖尿病性

網膜症、網膜中心静脈閉塞、白内障（不明～2004 年）がある。

2010 年 6 月 25 日、治験薬開始から 107 日後に低血糖性意識消失が発現した。患者が意識消失しているのを夫が発見した。

事象発現前のインスリン最終投与は 12 時 5 分のインスリンアスパルトであった。事象発現前最後の食事は 12 時 10 分であ

った。14 時 16 分に夫が血糖値（PG）を測定したところ、21 mg/dL であった。患者は自力で対処できず、夫がグルコース

を与えた。グルコース摂取後、患者は徐々に意識を回復し、低血糖症も回復した。

患者に最近の身体活動や食事の変化、欠食はなく、治験責任医師によると、インスリンアスパルト以外に無自覚性低血糖

の原因と思われる要因もなかった。

最後の HbA1C測定は来院 14 に行われ、結果は 7%であった。

2010 年 6 月 25 日、事象は回復した。

IDeg/対照薬および NovoRapid（インスリンアスパルト）の用量は変更されなかった。





Page 578 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


IDeg/対照薬：可能性あり：



-事象発現時期

-事象発現前最後のインスリン投与

-最後の HbA1C値

-1 型糖尿病罹病期間

-症例の記載欄

309284 インド

治験

18 歳

男性


38 Iu [38 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/25-

2010/05/25

2010/05/17

2010/05/25

小発作てんかん

低血糖症

回復

32 U [32 U-1 日 1 回] 2010/05/25-

2010/05/26

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回] 2010/05/26-

不明

24 U [24 U-1 日 1 回]

NovoRapid FlexPen

67 Iu [67 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/25

継続

59 Iu [59 Iu-1 日 1 回]



施設番号 209


Page 579 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間








治験薬：




インスリン NPH (Insulatard/ Prothaphane/ Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

患者 ID：209005



インドから「欠神発作」および非重篤事象「重度の低血糖症」として報告された 18 歳の男性患者に関する治験症例であ

る。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）を

いずれも 2010 年 4 月 25 日に開始し、継続中である。

既往歴に 1 型糖尿病（2008 年 12 月～）がある。また、EEG（脳波図）（日付不明）は正常であった。最近の身体活動や食

事の変化はなく、無自覚性低血糖の原因となる可能性のある因子はなかった。

2010 年 5 月 17 日、治験薬開始から 23 日後に欠神発作が出現し始めた。

Page 580 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2010 年 5 月 25 日、治験薬開始から 30 日後、重度の低血糖症を発現した。この日は一日中極度の眠気があった。チャパテ

ィを 1 枚食べたが、食事が終わる前にまた眠ってしまった。22 時 00 分に患者の姉妹が治験分担医師に電話をしたところ、

患者の血糖値を測定し、すぐに患者を起こしてグルコース水を飲ませるよう指示された。

しばらくして、患者自身から治験分担医師に電話があった。チャパティ 1 枚を食べ、血糖値は 47 mg/dL であった。患者

は、食事全量をとることと、Basal インスリンを 38 単位から 32 単位に、Bolus インスリンを 26 単位から 20 単位に減量する

よう指示され、臨時受診として翌日午前中に治験施設を受診するよう指示された。

「低血糖症」の事象は同日（2010 年 5 月 25 日）中に回復した。

重度の低血糖症のため、治験薬はいずれも減量された。

2010 年 5 月 26 日、治験施設を受診した。上記指示にもかかわらず、患者はインスリンアスパルトを 29 単位注射したと話

した。患者は低血糖症を自覚できないため、低血糖の調節には第三者の補助が必要である。

同日（2010 年 5 月 26 日）午後、患者より電話で低血糖を 3 度発現したと報告があった。

血糖値（BG）は 6 時 30 分に 48 mg/dL、昼食（13 時 30 分）前に 36 mg/dL、16 時 30 分に 28 mg/dL であった。

治験責任医師は、Basal インスリンを 28 単位に、Bolus インスリンを 12+22+25 単位に減量するよう指示した。さらに、血

糖値を 2 日間厳密に測定し、終了後に（必要ならば終了前に）結果を報告するよう求めた。

この日（2010 年 5 月 26 日）の午前中の臨時診察では、患者より早朝の低血糖は報告されず、検査では、脈拍数 90 拍/分、

血圧 112/70、胸部清明、心電図/S1S2 は正常であった。

2010 年 6 月 16 日、姉妹が患者の血糖値を測定したところ 129 mg/dL であった。患者は治験責任医師に電話で、3～5 分間持

続する発作をここ 1 ヵ月で 3 回発現したと報告した。発現中は完全な失見当識状態で、意識はあるが、言われたことが理

解できなかった。発現後、患者は事象について思い出すことができなかった。そのためほとんどの場合で血糖値は測定さ

れていなかった。

事象の治療は行われていない。

患者は、神経学的精密検査を指示されている。過去に同様の事象を発現したことはない。2010 年 6 月 12 日の治験責任医師

の診察時に患者はこの事象について報告しなかった。

治験責任医師は、事象は中等度の「欠神発作」の可能性があると考えており、欠神発作により永続的もしくは重大な障害

Page 581 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


を負うとは考えていない。

最後の報告以降、新たな事象の発現はない。

脳波図は正常であった。

2010 年 9 月 13 日、欠神発作の事象は回復したと判断された。

欠神発作の事象に関連して治験薬に対して取られた処置：

治験薬は事象による変更なく継続された。

「重度の低血糖症」：







「欠神発作」：





IDeg/対照薬：なし

インスリンアスパルト：なし

治験責任医師より新たな重篤事象「欠神発作」が報告されたため、2010 年 6 月 17 日に本症例の区分が非重篤症例から重篤

症例に変更された。


Page 582 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-治験薬開始日の更新

-患者体重

-症例の記載欄

2010 年 1 月 6 日、修正が行われた。

前回の報告時以降、以下の情報が修正された：

「2010 年 6 月 16 日、治験薬開始から 23 日後に欠神発作が発現した」の一文は誤りであるため削除された。正確な文は、

「2010 年 5 月 17 日、治験薬開始から 23 日後に欠神発作が発現した」である。

コメント：企業のコメント：

治験責任医師より、18 歳の患者の「欠神発作」の事象が報告された。患者はこれまで神経学的影響があると考えられる低

血糖症も何度か発現している。しかし、一般にインスリン療法と「欠神発作」の因果関係は確認されていない。1 度「欠神

発作」が発現した際に血糖値を測定したところ、結果は正常範囲内であった。患者は過去にこのような事象を発現したこ

とはなく、併用薬も使用していない。欠神発作は、十代後半で診断されることがある若年性ミオクローヌス性てんかんの

初期症状、又はその他の神経学的疾患である可能性がある。ただし、最近行った脳波図は正常であった。

311137 インド

治験

27 歳

女性

NovoRapid FlexPen

84 Iu [84 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/28-

不明


82 Iu [82 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下不明-

2010/07/04

2010/08/06 低血糖症

72 Iu [72 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/05

継続

2010/06/26 低血糖性意識消失

72 Iu [72 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/05

継続


60 Iu [60 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/28 低血糖性意識消失


4 Iu [4 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/28-

2010/6/30


Page 583 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


6 Iu [6 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/01-

不明


6 Iu [6 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/05-

継続



施設番号 209








治験薬：




インスリン NPH (Insulatard�/ Prothaphane�/ Novolin NT/ Novolin�N) 100 IU/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

患者 ID：209006

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




5 件の「低血糖性意識消失（非重篤）」(AE no 5、6、7、8、9)、1 件の「重度の低血糖症（非重篤）」（AE no 12）及び 1

件の「低血糖性意識消失（重篤）」（AE no 10）が報告されたインドの 27 歳女性の治験症例である。患者は 1 型糖尿病の

ため、IDeg/対照薬と併用薬とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 4 月 28 日か

ら使用を開始し、継続中である。

既往歴として 1 型糖尿病（2002 年 1 月 21 日～）及び低血糖症による入院が報告されている。

2010 年 6 月 26 日（治験薬投与開始から 59 日後）に、患者は低血糖性意識消失（AE no 5）を発現した。

2010 年 6 月 26 日に患者の回復が確認された。


血糖値は 70 mg/dL（基準値：70 mg/dL 未満）であった。本事象発現前のインスリンアスパルトの最終投与は 10：30、最後

の食事は 10：35 であった。2010 年 6 月 27 日に患者の回復が確認された。


血糖値は 34 mg/dL であった。本事象発現前のインスリンアスパルトの最終投与は 7：30、最後の食事は 9：30 であった。






血糖値は 52 mg/dL であった。本事象発現前のインスリンアスパルトの最終投与は 10：30、最後の食事は 10：45 であっ

た。2010 年 6 月 30 日に患者の回復が確認された。

Page 585 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


電話コンタクト 11 において、患者は、2010 年 6 月 26 日以降毎日低血糖症（重度、昼食前）を発現していることを治験コ

ーディネーターに報告している。これらの事象を発現している間、患者は意識の低下および過度の眠気を有した状態にあ

り、触覚の反応がなかった。事象が 10-15 分継続した後、患者は意識を回復し、SMPG を測定した。いずれの発現において

も値は 34～70 mg/dL であった。患者の意識が低下した際には患者の父親がグルコースを与えた。

AE no 5、6、7、8、9 により、インスリンアスパルトの投与量を減量した。

IDeg/対照薬の投与量は変更しなかった。

2010 年 7 月 4 日（治験薬投与開始から 67 日後）に、患者は重度の低血糖症（AE no 10）を発現した。低血糖症は重度の事

象で、患者は近隣の病院に入院した。患者はインスリンアスパルトを投与（夕食前）し、夕食をとってから就寝した。

21：30 過ぎに父親が Basal インスリンの投与のために起こそうとした際に、患者は突然意識を失い、事象を発現しているこ

とに気づいた。父親は患者にジュースとグルコース水を与えたが、患者は周囲のことがわからない状態だったため、直ち

に入院した。病院で測定した血糖値は 35mg/dＬであった。血糖値は 34 mg/dL であった。本事象発現前のインスリンアスパ

ルトの最終投与は 7：30、最後の食事は 9：30 であった。2010 年 6 月 28 日に患者の回復が確認された。Dextrose を静脈内

投与した。患者は治験の担当医師も受診し、担当医師は Bolus インスリンを 14-36-32 から 12-30-30 へ減量した。Basal イン

スリンは 6 単位を継続した。

2010 年 7 月 5 日に患者の回復が確認され、午後には退院した。

AE no 10 によりインスリンアスパルトの投与量を減量した。IDeg/対照薬の投与量は変更しなかった。

2010 年 7 月 22 日の HbA1Cは 7.3%であった。

事象発現前に身体活動、食事の変更はなく、低血糖性意識消失を引き起こす要因は認められなかった。

2010 年 8 月 6 日（治験薬投与開始から 100 日後）、患者は重度の低血糖症（AE no 12）を発現した。

患者は、12：30 にインスリンアスパルト 30 単位投与し、13：00 に昼食をとった。昼食後に血糖値を測定したところ 60

mg/ｄL であった。本事象では、患者は低血糖の兆候を認めなかった。患者は睡眠し、15：15 に目覚めたところ発汗してお

り、めまいがあった。父親が患者にグルコース水と菓子を与えたところ、患者は嘔吐し、改善がみられなかった。患者は

周囲のことがわからなくなっており、父親が直ちに治験の担当医師に連絡したところ入院を勧められた。17：00 に患者は

Page 586 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


入院し、血糖値を測定したところ 30 mg/dＬであった。Dextrose（グルコース）の静脈内投与を行い、患者は回復した。

20：00 には患者は退院した。

AE no 12 により、インスリンアスパルトの投与量を減量した。



（AE no 5, AE no 6, AE no 7, AE no 8, AE no 9, AE no 10, AE no 12）







前回の症例報告以降、以下の情報が追加された：

-AE no 12 が治験責任医師により非重篤に変更された


コメント：企業のコメント

治験責任医師はいずれの事象についても IDeg/対照薬との因果関係を「なし」と判定している。低血糖症はインスリン治

療において最も高頻度で発現する重大な有害事象である。患者は事象発現前に IDeg/対照薬とインスリンアスパルトを投

与しており、いずれの治験薬とも因果関係を否定することはできない。これにより、治験責任者は「可能性あり」と判定

した。IDeg/対照薬とインスリンアスパルトの投与は継続している。

309327 英国

治験

64 歳

男性


34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/19-

不明

2010/05/24

2010/05/27

低血糖性意識消失

低血糖症

回復

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/05/25-

2010/05/26

Page 587 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


NovoRapid FlexPen

70 Iu [70 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/19-

不明

60 Iu [60 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/05/25-

2010/05/26



施設番号 402








治験薬：





患者 ID：402004

Page 588 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




英国より「低血糖性意識消失」および「重度の低血糖症」として報告された 64 歳の男性患者に関する治験症例である。患

者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬とインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 19 日から 2010 年 5 月 26 日まで使用

した。

既往歴に 1 型糖尿病（1971 年 5 月 1 日～）がある。以前にも同様の低血糖を 2、3 年前の休暇中に発現している。

事象発現当日、患者は朝食をとり、気温摂氏 39 度の猛暑の屋外で非常に活動的に午前中を過ごした。14 時まで昼食のため

の休憩をとらなかった。14 時の血糖値は 4.1 mmol/L であった。

2010 年 5 月 24 日、治験薬開始から 35 日後、患者は昼食の席に着き、そのあと意識消失した。事象発現前のインスリン最

終投与は同日 14 時 00 分のインスリンアスパルトであった。

17 時 30 分、妻が帰宅し、Glucagon を筋肉内注射して患者は回復した。患者はお茶を飲んだが、インスリンアスパルト注射

を忘れていた。

「低血糖性意識消失」のため治験薬はいずれも減量された。

最近発現した別の低血糖も低血糖性意識消失の原因となった可能性がある。

2010 年 5 月 27 日 2 時 00 分、患者は重篤な有害事象である重度の低血糖を発現した。患者がいびきをかき、発汗している

のに妻が気付いた。低血糖症の症状と思われたので、妻は Glucagon を投与した。投与前に血糖値は測定しなかった。

事象発現前のインスリン最終投与は、就寝前の IDeg/対照薬であった。

上記 Glucagon 注射の 15 分後に Lucozade（ascorbic acid、caffeine、glucose、lactic acid）を経口服用し、同日中に患者は回復

した。

「重度の低血糖症」のため治験薬はいずれも中止され、患者は 2010 年 5 月 27 日に治験を中止した。それ以来、患者の症状

は著明に改善し、血糖値は正常で低血糖は発現していない。

2010 年 6 月 1 日、HbA1Cは 8%であった。

Page 589 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


「低血糖性意識消失」に対する治験責任医師による因果関係判定：



「重度の低血糖症」に対する治験責任医師による因果関係判定：



「低血糖性意識消失」に対する治験依頼者による因果関係判定：



「重度の低血糖症」に対する治験依頼者による因果関係判定：




-AE#03 が非重篤から重篤に変更された

-症例の記載欄


治験依頼者は、「重度の低血糖性意識消失」の因果関係を「なし」とした治験責任医師の判定に同意しない。患者は治験

薬開始以後に低血糖性意識消失を発現している。そのため、治験薬と事象の因果関係は否定できず、可能性ありとなる。

本患者では治験薬の投与は中止された。治験責任医師は、過度の運動と高気温がその他の関連因子となり得るとコメント

した。

311256 英国

治験

26 歳

女性


33 Iu [33 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/14-

不明

2010/06/27

2010/07/16

低血糖症


回復

Page 590 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


31 Iu [31 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下

32 Iu [32 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/16

継続

NovoRapid FlexPen

25 Iu [25 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/14

継続



施設番号 403








治験薬：





患者 ID：403005

Page 591 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




英国から「重篤な低血糖症」および「低血糖性意識消失」として報告された 26 歳の女性患者に関する治験症例である。患

者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれ

も 2010 年 4 月 14 日に開始し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1988 年～）および低血糖昏睡（1999 年）がある。2010 年 7 月 20 日の HbA1Cは 8.1 %であった。患者

に無自覚性低血糖の原因となり得る因子はなかった。

2010 年 6 月 27 日 13 時 48 分、治験薬の使用を開始して 74 日後に、庭で意識消失しているのをパートナーに発見された。

パートナーは患者の口の端から Dextrogel を何とか投与した。この治療により患者は最終的に意識を回復した。

IDeg/対照薬の最終投与は 11 時 00 分であった。最後の食事は 9 時 30 分であった。身体活動の変化はなかった。朝食は少量

で、朝食時にインスリンは使用していなかった。事象発現時の血糖値測定は「lo」と表示された。

患者は同日中に回復した。

インスリンアスパルト投与は変更なく継続されたが、IDeg/対照薬は事象のため減量された。

2010 年 7 月 16 日、治験薬の使用を開始して 93 日後、睡眠中に患者がベッドの中で激しく動きだしたため、パートナーが

目を覚ました。パートナーは患者の目を覚まそうとして glucose gel を投与したが、覚醒させることができなかったため、

救急隊を呼んだ。

到着時、救急隊は患者にグルコースを経口投与することができた。血糖値は測定されなかった。身体活動や食事の変化は

ない。

IDeg/対照薬の最終投与は 23 時 00 分であった。最後の食事は 19 時 00 分であった。


インスリンアスパルトの投与に変更はなかったが、事象のため、IDeg/対照薬は減量された。

Page 592 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


AE「重篤な低血糖症」に対する治験責任医師の因果関係判定：



AE「低血糖性意識消失」に対する治験責任医師の因果関係判定：



AE「重篤な低血糖症」に対する治験依頼者の因果関係判定：



AE「低血糖性意識消失」に対する治験依頼者の因果関係判定：




-治験薬に対して取られた処置が更新された

-インスリンアスパルトの用量が追加された



低血糖症はインスリン療法における最も頻繁で重篤な合併症であり、強化療法中の患者では発現率は 3 倍となる。重度の

低血糖症では、血糖値が若年者で 2.5 mmol/L 未満、高齢者で 3 mmol/L 未満に減少すると意識消失の可能性がある。Novo

Nordisk 社は、被疑薬と事象の因果関係を完全に否定することはできない。

309542 英国

治験

54 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

48 Iu [48 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明

2010/06/11

2010/05/25

2010/05/30

低血糖症

低血糖症

低血糖症

回復

Page 593 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2010/05/31 低血糖症

NovoRapid FlexPen

112 Iu [112 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明



施設番号 405








治験薬：





患者 ID：405003


Page 594 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



英国から「無症候性低血糖」（AE No. 3）、「無症候性低血糖」（AE No. 4）（いずれも非重篤事象として報告された）、

「重度の無症候性低血糖」（AE No. 6）、「無症候性低血糖」（AE No. 9）として報告された、54 歳の男性患者に関する治

験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）

をいずれも 2010 年 3 月 23 日より開始し、継続中である。

既往歴に、1 型糖尿病（1972 年～）、末梢性ニューロパチー、増殖性網膜症、右片麻痺および自律神経ニューロパチーが

あり、自律神経ニューロパチーが体位性低血圧を誘発している徴候があるが、胃不全麻痺の徴候はない。

2010 年 5 月 30 日、治験薬使用開始から 69 日後、無症候性低血糖（AE No. 3、非重篤）が発現した。事象は 22 時 30 分に発

現し、IDeg/対照薬の最終投与は 24 時 00 分、インスリンアスパルトの最終投与は食事時の 18 時 30 分であった。最近、身

体活動や食事に変化はなかった。事象発現時の血糖値は 2.65 mmol/L であった。妻が患者に Lucozade（糖飲料）を飲ませ

た。


事象のため、インスリンアスパルトと IDeg/対照薬は減量された。

2010 年 5 月 31 日、治験薬開始から 70 日後、別の無症候性低血糖（AE No. 4、非重篤）が発現した。事象は 12 時 30 分に発

現し、インスリンアスパルトの最終投与は食事時の 8 時 30 分であった。最近、身体活動や食事に変化はなかった。

事象発現時の血糖値は 2.3 mmol/L であった。

妻が患者に Lucozade（糖飲料）を飲ませた。

患者によると、以前は低血糖発現時にはほぼ必ず警告症状があり、自力で対処できていた。



2010 年 6 月 11 日、治験薬開始から 81 日後、重度の無症候性低血糖（AE No. 6）が発現した。妻が目覚めて患者が冷汗をか

いていることに気付き、血糖値を測定したところ 1.4 mmol/L であった。患者は嚥下不能であった。このとき意識消失して

おり、息子が回復体位をとらせた。救急隊が呼ばれ、Glucagon 1 mg の筋肉内投与後、血糖値は 4.9 mmol/L に改善した。事

Page 595 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


象は 6 時 00 分に発現し、Basal インスリン最終投与は 22 時 30 分、インスリンアスパルト最終投与は食事時の 18 時 30 分で

あった。事象は運動とは関連がなかった。



2010 年 5 月 25 日、無症候性低血糖（AE No. 9）が発現した。2010 年 5 月 25 日 16 時 30 分、患者は重度の低血糖症を発現

症し、庭で倒れた。無症候性であった。Basal インスリン最終投与は 2010 年 5 月 24 日 22 時 30 分であった。インスリンア

スパルト最終投与は 12 時 30 分であった。事象発現前に摂った最後の食事は 12 時 30 分であった。事象は運動とは関連がな

かった。その後の 24 時間、血糖低下は発現しなかった。患者は自力で対処できなかった。患者は右膝と両足首を負傷した

（AE No. 5、非重篤）。




低血糖症 2010 年 5 月 30 日（AE No. 3）



低血糖症 2010 年 5 月 31 日（AE No. 4）



低血糖症 2010 年 6 月 11 日（AE No. 6）



低血糖症 2010 年 5 月 25 日（AE No. 9）



全事象に対する治験依頼者による因果関係判定：

Page 596 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


低血糖症 2010 年 5 月 30 日（AE No. 3）.



低血糖症 2010 年 5 月 31 日（AE No. 4）



低血糖症 2010 年 6 月 11 日（AE No. 6）



低血糖症 2010 年 5 月 25 日（AE No. 9）



前回の症例報告以降、以下の更新が加えられた：

-AE# 9 の終息日が更新された


314312 英国

治験

42 歳

男性

IDeg FlexPen

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/30

継続

2010/09/03 誤薬投与回復

NovoRapid FlexPen

19 Iu [19 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/30

継続



施設番号 405

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen)、注射液、100U/ml、1 日量：30Iu、用量：30Iu、1 日 1 回、皮下


Page 597 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間







治験薬：





患者 ID：405005



英国から「インスリンの投薬過誤、アスパルトの代わりに IDeg/対照薬を使用し、IDeg/対照薬の代わりにアスパルトを使用

した」として報告された、42 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬と併用薬

NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 3 月 30 日より使用し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1985 年～）がある。最後の HbA1C測定は 2010 年 10 月 4 日で、7.7％であった。

2010 年 9 月 3 日、治験薬開始から 157 日後、治験薬の取り違えが起きた。患者は食事時に IDeg/対照薬ペンをアスパルトの

用量で注射し、就寝時にアスパルトペンを IDeg/対照薬の用量で使用した。つまり、いつもどおりの時間に通常量のインス

リンを注射したが、インスリンの種類を誤った。誤用は 2010 年 9 月 3 日に始まり、2010 年 9 月 5 日まで気付かれなかっ

た。この投薬過誤は、患者が誤って 2 種類のインスリンを混同した（誤ったインスリンを使用した）ことが理由と考えら

Page 598 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


れる。ペンの色は、IDeg/対照薬は上部が青でインスリンアスパルトは上部がオレンジであった。インスリンアスパルトの

代わりに IDeg/対照薬を使用したため患者は低血糖となり、その後、日中に高血糖となった。血糖値は「低値」から 23.6

mmol/L の間であった。

2010 年 9 月 6 日、患者は回復したと判断された。

IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトは減量された。2010 年 9 月 5 日に患者は治験薬を減量するよう指示され、2010 年

9 月 8 日に通常量に戻した。








-臨床概要の更新

-既往歴の更新

-臨床検査データの追加

-治験薬は継続されている


313534 英国

治験

45 歳

女性

Insulin 454 FlexPen

41 Iu [41 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/15-

不明

2010/08/16 低血糖症回復

NovoRapid FlexPen

40 Iu [40 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/15-

不明


Page 599 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



施設番号 407








治験薬：





患者 ID：407007



英国から「重度の低血糖症」として報告された 45 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

対照薬および併用薬のインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 15 日に開始し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1988 年 1 月 1 日～）、高コレステロール、高血圧、不安発作、花粉症がある。

Page 600 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2010 年 8 月 16 日 3 時 40 分、治験薬使用開始から 123 日後、重度の低血糖が発現した。来院 20（電話）にて、患者は低血

糖が 1 回あり、それは非常に重いものであったと報告した。真夜中に全身に汗をかいて眼を覚ました。夫が持ってきてく

れたオレンジジュースを飲むことができた。患者は、もし夫がいなかったら自力ではオレンジジュースを飲むことができ

なかっただろうと述べた。事象発現時の血糖値は測定しなかったが、オレンジジュース摂取後の血糖値は 3.7mmol であっ

た。

同日（2010 年 8 月 16 日）、事象は回復したと判断された。

事象発現前の治験薬最終投与はインスリンアスパルトが 2010 年 8 月 15 日 18 時 30 分、IDeg/対照薬が 22 時 00 分であっ

た。

事象発現前の最後の食事は 19 時 00 分であった。

最近の身体活動レベルや食事の変化はなく、欠食もなかったが、非常なストレス下にあった。

無自覚性低血糖の原因となり得る因子はなかった。

最後の HbA1C測定は来院 28 に行われ、結果は 9.2%であった。

事象のため IDeg/対照薬は減量された。インスリンアスパルトの投与に変更はなかった。


-事象発現時刻

-事象発現前の治験薬最終投与日時

-事象発現前の最後の食事時刻

-最新の HbA1C値

-最近の身体活動レベルや食事の変化はなく、欠食もなかったが、非常なストレス下にあった

-無自覚性低血糖の原因となり得る因子はなかった

-糖尿病の開始日

-症例の記載欄




Page 601 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間





310948 英国

治験

58 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/21

継続

2010/06/13

2010/06/22

低血糖症

低血糖症

回復

NovoRapid FlexPen

49 Iu [49 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/21-

不明



施設番号 410








治験薬：



Page 602 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




患者 ID：410003



英国より「低血糖症」（AE No.1）および「低血糖症」（AE No.2）として報告された、58 歳の男性患者に関する治験症例

である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 21 日

より投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1980 年 8 月 11 日～）、狭心症、脳卒中、うつ病、甲状腺機能低下症、高血圧、脂質異常症、貧血が

ある。

2010 年 6 月 13 日午前 1 時 55 分、治験薬開始から 53 日後、家族の介助を必要とする夜間低血糖症（AE No.1）が発現し

た。事象発現時の血糖値は測定されなかった。就寝前の血糖値は 4.1 mmol/L であった。その日、患者は夕食をとらなかっ

た。

事象は炭水化物の経口投与により消失した。


事象発現前の IDeg/対照薬の最終投与は 22 時 30 分であった。身体活動レベルや食事の変化はなかった。

低血糖症（AE No.1）による IDeg/対照薬投与の変更はなかった。インスリンアスパルトは減量された。

2010 年 6 月 22 日 23 時 30 分、治験薬開始から 62 日後に低血糖症（AE No.2）が発現した。患者が椅子で眠りながら大量に

発汗していたため、家族が低血糖症に気付いた。患者は自力で対処できず家族の助けが必要で、家族が飲み物を与えた。


事象は炭水化物の経口投与により回復した。


Page 603 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


事象発現前のインスリン最終投与は 19 時 00 分のインスリンアスパルトであり、最後に摂った食事は 19 時 30 分であった。

最後の HbA1C測定は 2010 年 4 月 23 日で 10.1 %であった。

身体活動レベルや食事の変化はなかった。長年にわたり低用量の Atenolol（β 遮断薬）を使用している。過去に、低血糖症

の自覚鈍化の既往がある。判明している限り、患者に自律神経ニューロパチーはない。直前の 48 時間に低血糖症は記録さ

れていない。

低血糖症（AE No.2）による IDeg/対照薬投与の変更はなかった。インスリンアスパルトに対しては減量の処置が取られ

た。


低血糖症（AE No.1）














Page 604 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-AE No. 2 のため IDeg/対照薬に対して取られた処置を追加

-症例の記載欄


治験依頼者は、「低血糖症」（AE No. 2）の因果関係をなしとした治験責任医師による因果関係判定に同意しない。低血糖

症はインスリン療法の最も頻繁で重篤な合併症である。患者は治験薬開始後に低血糖症を発現した。治験責任医師は低血

糖症発現に対するその他の要因を提示していない。治験薬と低血糖症の因果関係は否定できず、可能性ありとなる。

306315 英国

治験

39 歳

女性


30 Iu [30 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15-

不明

2010/03/24 低血糖症回復

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下

NovoRapid FlexPen

22 Iu [22 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15

継続



施設番号 412








Page 605 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


治験薬：





患者 ID：412001



英国から「低血糖」として報告された 39 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬お

よび併用薬（治験薬）のインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 3 月 15 日より開始し、継続中である。

既往歴に、1 型糖尿病（2001 年 12 月 31 日～）および甲状腺機能低下症がある。患者には小さな子供たちがいるため、活動

レベルと食事時間は一定していない。低血糖の際、患者には必ずしも自覚はないが、夫がいつも気付いて患者の血糖値を

測定している。無自覚性低血糖の原因となり得る因子はない。

2010 年 3 月 24 日、治験薬開始から 9 日後、低血糖が発現した。低血糖の徴候・症状に患者の夫が気付いた。患者には低血

糖の自覚がなく、自力で対処できなかった。

事象は 6 時 00 分に発現し、IDeg/対照薬最終投与は 2010 年 3 月 23 日 22 時 00 分、最後の食事は 2010 年 3 月 23 日 18 時 30

分であった。事象発現時の血糖値は 1.0 mmol/L であった。Lucozade（ascorbic acid, caffeine, glucose, lactic acid）が投与さ

れ、事象当日（2010 年 3 月 24 日）の 7 時 30 分、血糖値は 12 mmol/L に上昇していた。

2010 年 3 月 24 日、最初の徴候から数分以内に患者は回復したと判断された。

患者によると、通常より運動が多かったり食事量が少なかったりした自覚はない。

インスリンアスパルトの投与は変更なく継続され、IDeg/対照薬は事象のため減量された。

Page 606 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間









-患者の年齢


-症例の記載欄

311094 英国

治験

39 歳

女性


30 Iu [30 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15

継続

2010/06/26

2010/06/27

低血糖症

低血糖症

回復

NovoRapid FlexPen

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15

継続



施設番号 412





して、IDet を対照薬とした IDeg の有効性及び安全性の検討：多施設共同、多国籍、非盲検、無作為割り付け、26 週間投与

Page 607 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


、treat-to-target、並行群間比較検証試験


治験薬：





患者 ID：412001



英国から「低血糖症（AE No. 6）」、「低血糖症（AE No. 7）」として報告された 39 歳の女性患者に関する治験症例であ


いずれも 2010 年 3 月 15 日より開始し、継続中である。


2010 年 6 月 26 日、治験薬開始から 103 日後、無症候性低血糖が発現した。患者が自力で対処できなかったため、夫が事象

に対応して患者に Lucozade を飲ませた。患者は意識消失しなかった。事象は 4 時 00 分に発現し、IDeg/対照薬の最終投与

は 2010 年 6 月 25 日 22 時 00 分、インスリンアスパルトの最終投与は 2010 年 6 月 25 日 18 時 00 分であった。最後の食事は

18 時 00 分であった。


事象は身体運動に関連したものではなかった。

患者は同日中に 10 分以内に回復した。

Page 608 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2010 年 6 月 27 日、治験薬開始から 104 日後、意識消失を伴わない新たな無症候性低血糖が発現した。事象は 4 時 30 分に

発現し、IDeg/対照薬の最終投与は 22 時 30 分、事象発現前最後の食事は 18 時 30 分であった。血糖値は就寝前に 4.5

mmol/L、事象発現時に 2.0 mmol/L であった。

身体活動レベルや食事の変化はなく、欠食や怠薬もなかった。夫が患者を助けて Lucozade を飲ませたところ患者は回復

し、それ以上の処置は必要なかった。

自律神経ニューロパチーの既往はなく、β 遮断薬の使用歴もない。患者は治験前にも低血糖を何度か発現しており、そのと

きも患者は自覚がなく、夫が患者を覚醒させて Lucozade を飲ませたと述べた。さらに、患者は治験開始以降、糖尿病はう

まくコントロールされており、低血糖症の自覚に変化はないと報告した。

最後の HbA1C測定は 2010 年 7 月 30 日で 7.2%であった。


両事象に対する治験責任医師による因果関係判定：



両事象に対する治験依頼者による因果関係判定：




-血糖値と HbA1Cの臨床検査データ更新

-事象発現時刻を追加

-AE No. 7 の詳細な記述


309942 英国 42 歳 Insulin 454 FlexPen

16 Iu [16 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/06-

2010/06/05

2010/06/06 低血糖症回復

Page 609 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


治験女性 15 Iu [15 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/06-

2010/06/06

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/07

継続

NovoRapid FlexPen

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/06-

不明

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下



施設番号 412








治験薬：





Page 610 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


患者 ID：412003



英国から「低血糖症」として報告された 42 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬

および併用（治験薬）とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 4 月 6 日に開始


既往歴に、1 型糖尿病（2004 年 1 月 21 日～）、咽喉痛、花粉症、左肩部痛がある。ベースラインと比較し、低血糖は増加

していない。最後に測定した HbA1Cは 7.9%であった。

2010 年 6 月 6 日、治験薬開始から 61 日後、低血糖症を発現した。00 時 30 分、basal インスリンを 16 単位投与した。患者

は、3 皿コースのパスタ料理を食べ、ワインをグラス 6 杯飲んだ。患者が低血糖状態であることにパートナーが気付いた。

事象時の血糖値は 3.5 mmol/L であった。2 時 30 分、血糖値は 1.4 mmol/L となった。パートナーは患者にグルコース錠 3 錠

を摂取させることができた。その後、患者が無反応となったため、パートナーが救急車を呼んだ。

2 時 50 分頃に救急隊が到着した時、患者の反応は既に回復しており、グルコース錠を服用することができた。さらに救急

隊が Hypostop (Glucogel)とダイジェスティブビスケットを与えた。患者は少しの間無反応となったが、意識消失はしなかっ

た。患者は口ごもり、四肢を動かすことができた。血糖値は 2.4 mmol/L に上昇し、その後 3.5 mmol/L に上昇した。救急隊

は 3 時 20 分に退出し、患者は病院へは搬送されなかった。患者の報告では、就寝前の血糖値は 3.5 mmol/L であったが、そ

の後何も食べなかった。00 時 45 分にそれを補うためにグルコースを摂取した。その後患者は眠らず起きていた。2 時 30 分

に血中ブドウ糖が 1.4 mmol/L まで低下した時、患者はまだ眠っていなかった。

同日（2010 年 6 月 6 日）、転帰は回復と報告された。

治験薬に対して取られた処置は投与量の減量であった：2010 年 6 月 6 日に IDeg/対照薬が 16 単位から 15 単位に減量された

が、2010 年 6 月 7 日に 17 単位に増量された。Bolus インスリンは 2010 年 6 月 6 日に朝食時のみ減量され、2 単位とされ

た。

Page 611 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間









-NovoRapid が減量された。

312489 英国

治験

37 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

13 Iu [13 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10-

継続


NovoRapid FlexPen

不明 [不明]

注射液／皮下 2010/03/10-

2010/07/28

10 Iu [10 Iu-単回] 注射液／皮下 2010/07/28-

2010/07/28

13 Iu [13 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/03

継続



施設番号 413


NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen)、注射液、100U/ml、皮下


Page 612 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






治験薬：





患者 ID：



英国から「低血糖性意識消失」として報告された 37 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 3 月 10 日に開始し、継続している。

既往歴には 1 型糖尿病（2004 年 4 月 2 日～）、間欠的な肝機能検査値上昇、軽度うつ病、網膜症がある。

最後の HbA1C測定は 2010 年 6 月 30 日で 8.2%であった。最近の身体活動レベルや食事の変化/欠食については、2010 年 6 月

30 日に膵外分泌機能不全のため Creonを開始と報告されている。

身体活動や食事の変化なし。

2010 年 7 月 28 日 17 時 17 分、治験薬開始から 140 日後、自宅で低血糖性意識消失を発現した。救急車が呼ばれ、患者宅で

救急隊により治療が行われた。救急隊は患者の意識消失を確認した。患者の妻が現場にいた。当時の IDeg/対照薬の使用量

は 13IU で、事象発現時の毛細血管血糖値は 1 であった。12 時 30 分にインスリンアスパルト 10IU を注射して昼食をとっ

た。その後飲酒し、重度の低血糖症で倒れた。前日、患者はインスリンアスパルトを 22 単位使用していた。血糖値が高値

Page 613 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


であった。通常、患者は 5～6IU を使用していた。血糖値は 17 時 17 分に 1.0 mmol/L、17 時 25 分に 1.6 mmol/L、17 時 35 分

に 9.6 mmol/L であった。10%グルコース 100 mL が 17 時 26 分と 17 時 31 分に静脈内投与された。

同日、患者は回復したと判断された。

患者は食事時に毎回、食事の炭水化物量に応じて Bolus インスリンの量を 5～10 単位の範囲で調節していた。

事象発現後、患者はインスリンアスパルトを 5-6-8 の用量で再開し、運動量と食事の炭水化物量に応じて用量を調節するよ

う指示されたが、実際には食事を 2 回追加すると共に 4-5-4 を注射していた。

IDeg/対照薬に変更はなかった。インスリンアスパルトは 2010 年 7 月 28 日に一時的に中断され、2010 年 8 月 3 日に再開さ

れた。低血糖発現後は患者自身の判断でインスリンアスパルトを 1 回も使用していなかった。事象発現日の総使用量は 10

単位と記録されている。前日、インスリンアスパルトを 22 単位使用していた。








-SAE が「低血糖」から「低血糖性意識消失」に変更され、対応する MedDRA のコードも変更された。


308323 英国

治験

30 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

36 Iu [36 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10-

不明


NovoRapid FlexPen

81 Iu [81 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10-

不明


Page 614 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



施設番号 413








治験薬：





患者 ID：413003



英国から「低血糖性意識消失」として報告された 30 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、治

験薬 IDeg/対照薬および併用薬（治験薬）とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010

年 3 月 10 日に開始し、継続している。

Page 615 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


既往歴に、1 型糖尿病および高コレステロール血症がある。

2010 年 5 月 6 日、治験薬開始から 57 日後、患者は警告症状のない低血糖症を発現し、意識消失したため第三者の助けが必

要であった。

8 時 30 分、朝食時に通常量のインスリンアスパルトを注射した。

12 時 30 分、血糖値は 5.2～5.3 mmol/L であった。

13 時 30 分、昼食をとった（大盛りのポテトフライ）。

チョコレートを食べながら食事に行こうとしていた時に突然倒れた。

救急隊が呼ばれ、17 時 48 分に血糖値が測定された。結果は 3.0 mmol/L であった。

患者は興奮状態で錯乱しており、転倒して口唇にわずかな切創を負っていた。Hypostop（glucose）25 グラムが投与され

た。

18 時 00 分、血糖値は 4.7 mmol/L まで上昇した。同夕、通常の健康状態に回復した。


事象前日には何も異常はなく、飲酒もしなかった。しかし、患者は最近死別を経験しており、疲労していた。

IDeg/対照薬に対して取られた処置はなく、インスリンアスパルトにも変更はなかった。








-転帰日の変更

-疲労および死別が追加された


Page 616 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


314939 英国

治験

20 歳

男性

IDeg FlexPen

23 Iu [23 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/22

継続

2010/09/14 低血糖症回復

NovoRapid FlexPen

40 Iu [40 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/22

継続



施設番号 413








治験薬：





患者 ID：413006

Page 617 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




英国から「重度の低血糖症」として報告された 20 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

対照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 22 日に開始し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病と喘息がある。

有害事象発現時、関連する併用薬の使用はなかった。

関連既往歴には栄養補助食品の持続的な過剰摂取（2010 年 9 月）もあった。


2010 年 9 月 13 日、追加のインスリンアスパルト 15 IU とともに、過量の Monster Mass（高カロリー高蛋白栄養補助食品）

を摂取し、パワーエクササイズを行った。

2010 年 9 月 14 日 5 時 30 分、治験薬開始から 145 日後、重度の低血糖症を発現した。血糖コントロールはできておらず、

母親が患者にコカコーラ、ゴールデンシロップ（糖蜜）とシリアルを与え、患者はまた就寝した。同日（2010 年 9 月 14

日）昼の 12 時に患者が起床したとき、頭痛があり、血糖値は 1.9 mmol/L であった。患者はインスリン注射をせずに食事を

摂った。


事象発現前の治験薬最終投与及び事象前最後の食事は共に 2010 年 9 月 13 日 21 時 30 分であった。

患者は β 遮断薬を使用したことはない。

事象による治験薬投与の変更はなかった。患者は自分で食事や運動量に合わせてインスリンアスパルト量を調節していた

ため、低血糖症発現後にインスリンアスパルトの減量の処置がとられることはなかった。しかし、栄養補助剤および用量

補正のためにインスリンアスパルトを追加投与するのは避けるよう助言された。

Page 618 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間









-事象名が「重度の低血糖症」に変更された

-事象の詳細

-事象発現前のインスリン最終投与と正式な食事の日時

-インスリンアスパルトに対してとられた処置「変更なし」


-既往歴


310934 フィン

ランド

治験

43 歳

男性

NovoRapid FlexPen

46 Iu [46 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明

2010/06/23 低血糖症回復


36 Iu [36 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明



施設番号 503



Page 619 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間







治験薬：





患者 ID：503002



フィンランドから「低血糖症」として報告された 43 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、


既往歴に 1 型糖尿病（1979 年 12 月～）がある。

事象発現時、関連する併用薬の使用はなかった。

2010 年 6 月 23 日、治験薬開始から 92 日後、低血糖症が発現した。

この日、患者は非常に少量の朝食しか摂らず、その後仕事中に低血糖症状が現れた。応急治療チームが呼ばれたが、炭水

化物の経口摂取により事態は急速に終息したため、患者は病院へは搬送されなかった。

炭水化物の経口投与以外の治療は行われなかった。

Page 620 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



最後に測定した HbA1Cは 8%であった。

事象発現時の血糖値は 1.1 mmol/L と報告されている。

事象発現前のインスリン最終投与は 6 時 30 分のインスリンアスパルト 16IU であった。

最後の食事は 17 時 30 分で、6 時 30 分に軽食を摂った。

無自覚性低血糖の原因となった可能性のある因子はない。

事象のためインスリンアスパルトは減量された。

治験薬 IDeg/対照薬の投与に変更はなかった。







311918 ブラジ

ル

治験

26 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/06/02

継続

2010/07/14 低血糖症回復

NovoRapid FlexPen

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/06/02

継続



施設番号 601


Page 621 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間








治験薬：





患者 ID：601005



ブラジルから「低血糖症」として報告された 26 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対

照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 6 月 2 日より開始し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1993 年～）がある。


最近の身体活動レベルの変化や欠食はない。

2010 年 7 月 14 日、治験薬開始から 42 日後、低血糖症の症状が現れた。患者が自力で対処することができなかったため、

妻が患者の口に砂糖を入れるのを手伝った。意識消失はなかった。事象発現時の血糖値は 39 mg/dL であった。

Page 622 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


事象は 9 時 00 分に発現し、IDeg/対照薬最終投与は 23 時 30 分であった。最後の食事は 23 時 00 分であった。Bolus 注射の

量に対して患者の食事量が少なかったため、低血糖症が引き起こされた。

同日（2010 年 7 月 14 日）、事象は回復した。

治験薬の投与はいずれも変更なく継続された。








-DUN 番号が削除された

-人種が「その他」に変更された

-ボーラス注射の量に対して患者の食事量が少なかったため、低血糖が引き起こされた

-症例の記載欄

治験の中止に至った非重篤の有害事象

患者 ID 203012

20 歳男性患者に関する治験症例である。BMI は 25.8kg/m2、低血糖性意識消失の既往歴なし。

併用薬については報告されていない。患者は IDeg の投与開始 60 日後に重度の低血糖性意識消失を発現した。

患者は最後に摂った食事及びインスリン投与の約 7 時間後に意識を消失し、緊急治療室に運ばれた。

血糖値は 44 mg/dL で、グルコース静脈内投与を受けた。患者は 10 分以内に回復し、入院はしなかった。患者は、朝食及び昼食も含め、食事を摂る時

Page 623 of 2131

間が遅かったと報告した。インスリンアスパルトは本事象により減量され、患者の意思により治験を中止した。

治験責任医師による本事象と治験薬との因果関係は、IDeg は「あり」、インスリンアスパルトについては「可能性あり」であった。

患者 ID 709004

43 歳男性患者に関する治験症例である。BMI は 23.8 kg/m2、既往歴や併用薬については報告されていない。患者は IDeg投与開始 117 日後に非重篤の

高血糖及び発熱を発現した。両事象の重症度は軽度で、事象は 2 日間継続した。治験薬は本事象により投与中止となった。患者の回復は確認された。

治験責任医師によるによる治験薬との因果関係は、「低血糖症」では IDeg 及び IAsp と「可能性あり」、「発熱」では IDeg 及び IAsp と「あり」であ

った。

Page 624 of 2131

表 2.7.6.60 -4死亡、その他の重篤な有害事象及び他のいくつかの重要な有害事象の叙述（英語版）（3585 試験）

Page 625 of 2131

Date: 11-May-2011 19:03:56 NN1250-3585 - Case Narrative Report -- FinalReport #:

Period: 01-Jan-1900 Through 10-Jan-2011

Ingredient: Insulin Degludec

Case NumberCountrySource

AgeSex

Product Name / FormDaily Dose[Dose Frequency] Route

Dates ofTreatment orTreatmentDuration

Event Onset Dateor Time to Onset [Preferred Term]

PatientOutcome

2 Non-Medically Confirmed.

Page 1 of 81

Study ID: NN1250-3585 (58)310733 JAPAN

Clinical Trial48 YearsFemale

NovoRapid FlexPen / Solution for injection29 Iu [29 Iu-qd]

Subcutaneous 23-MAR-2010 to Unknown

UNK [28 Iu-qd] 15-JUN-2010 Ongoing

Insulin 454 FlexPen / Solution for injection10 Iu [10 Iu-qd]

Subcutaneous 24-MAR-2010 Ongoing

15-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS] Recovered

Patient Subject #: 101001Case Seriousness?: Yes

Study Center ID: 101Product Name Report Inclusion: Insulin 454 FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 10Iu, dose: 10Iu, qd, Subcutaneous

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 29Iu, dose: 29Iu, qd, SubcutaneousCase Narrative: Trial D: NN1250-3585

Trial title: A 26-week confirmatory, randomised, controlled, open label, multicentre,multinational, parallel, treat-to-target trial comparing efficacy and safety of Soluble Insulin Basal Analogue (SIBA) and insulin detemir in a basal-bolus regimen with insulin aspart as mealtime insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus.

Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 101001

Patient's height: 153 0 cmPatient's weight: 55.6 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic consciousness disturbance" and concerns a 48-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 24-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid- acting insulin aspart) from 23-MAR-2010 and ongoing for type I diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 30-APR-1971, chronic thyroiditis and non-proliferative diabetic retinopathy. The patient has previously experienced "close to" hypoglycaemic unconsciousness" during this trial (reported as non-serious event).

On 15-JUN-2010, 3 months after the patient had started on trial drug, she experienced hypoglycaemic with disturbed consciousness. The last dose of Insulin given prior the event was Insulin Aspart on 15-JUN-2010 at 19 30.After dinner the patient took a nap. The patient's family tried to wake her up, but she did not react at all. At 23:37, the family measured her blood glucose level. t was 20 mg/dl. They noticed that she was in a hypoglycaemic state. The family made her immediately drink glucose (30 g) and made her eat one banana and a piece of chocolate.At 23:48, her blood glucose was increased to 36 mg/dl.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 16-JUN-2010 at 00:09, her blood glucose level was increased to 40 mg/dl.At 00:21, the blood glucose level was increased to 47 mg/dl and the patient was able to talk.At 01:02 the blood glucose was increased to 163 mg/dl. On 16-JUN-2010 the patient was considered recovered from the event.

No change in physical activity or diet and no factors which may cause hypoglycaemic unawareness.

There were no change to SIBA/Comparator, but the evening dose for insulin aspart was reduced from 13 IU to 12 IU. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Probable

Sponsor's causality: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission of the case the following has been updated:- Relevant medical history- Confirmed recovered date on 16-JUN-2010- Narrative

Comment: company comment:The investigator evaluated the causality of Siba/comparator as unlikely related to the reported event "hypoglycaemic consciousness disturbance". Hypoglycaemia is the most frequent and serious complication of insulin therapy. As the patient has taken both SIBA/comparator and Insulin Aspart, a causal relationship between the study drugs and the event cannot be excluded, and has thus been judged as "possible" by the sponsor. Treatment with both SIBA/comparator and insulin aspart are ongoing.

311561 JAPANClinical Trial

48 YearsFemale





06-APR-2010 [ECZEMA] Not recovered

Patient Subject #: 101001Case Seriousness?: No



Trial title: A 26-week confirmatory, randomised, controlled, open label, multicentre, multinational, parallel, treat-to-target trial comparing efficacy and safety of Soluble Insulin Basal Analogue (SIBA) and insulin detemir in a basal-bolus regimen with insulin aspart as mealtime insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus

Phase 3a

Patient ID: 101001

Patient's height: 153 cm

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient's weight: 55.6 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "worsened hand eczema" and concerned a 48-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 24-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid ( insulin aspart) from 23-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history included type 1 diabetes, hand and facial eczema; every year from autumn to winter the patient develops hand eczema. The patient was treated with Sato Salbe 10 % from OCT-2009 to 15-MAY-2010 for hand eczema. It is unknown if there was any family history of allergies or intolerance.

On 06-APR-2010, 13 days after the patient had started on trial drugs, she presented with worsened hand eczema. The patient was treated by dermatologist, however, hand eczema persisted despite treatment with myser (cycloserine), talion (bepotastine), diflal (diflorasone diacetate), nerisona universal 0.1 % (diflucortolone valerate), allelock (olopatadine hydrochloride), cetirizine hydrochloride and hirudiod 0.3 % (heparinoid; both ointment and cream).It is unknown whether the patient had experienced any unexplained increase in insulin requirements. No anti-insulin antibody, anti-insulin preparation preservatives, anti-pancreatic beta cell antibodies or other antibody tests were performed.

On 29-MAR-2011 the patient was reconsidered not recovered. The event was considered a chronic condition and will remain not recovered. According to the investigator, the condition was slowly getting better.

Trial drugs continued unchanged as the severity of the event was mild. Investigator's causality: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Sponsor's causality: SIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Linked to Argus case. 310733 and 306811 (same patient, different events)


65 YearsFemale


Subcutaneous


Subcutaneous 21-APR-2010 Ongoing

09-MAY-2010 [ABDOM NAL PAIN UPPER] Recovered





Phase: 3a

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient ID: 102004Patient's height: not reportedPatient's weight: not reported

This clinical trial case from Japan was reported as "epigastric pain" and concerns a 65-year-old female patient. The patient was treated with S BA/ comparator from 21-APR-2010 and ongoing , and other suspected product NovoRapid (rapid-acting insulin aspart) from 21-APR-2010 and ongoing date for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus for 2 years.No relevant medical history was reported.

On 09-MAY-2010, the patient experienced epigastric pain. The patient symptoms of chest tightness and was hospitalised. Abdominal echocardiogram and ultrasonic cardiogram showed "no particular". Heart-type fatty acid-binding protein test was positive.On 10-MAY-2010 a coronary angiography showed no significant stenosis and it was confirmed not to be a cardiac event. The patient was diagnosed with epigastric pain.The patient did not receive any treatment for the event.On 11-MAY-2010, the patient was discharged from hospital and considered recovered from the event.

There were no changes to trial products due to the event. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

Sponsor's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


53 YearsFemale

Insulin 454 FlexPen / Solution for injection10 U [10 U-qd]


NovoRapid FlexPen / Solution for injection14 U [14 U-qd]


02-JUN-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered


Study Center ID: 102Product Name Report Inclusion: Insulin 454 FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 10U, dose: 10U, qd, Subcutaneous

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 14U, dose: 14U, qd, SubcutaneousCase Narrative: Trial D: NN1250-3585


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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 102009

Patient's height: 157 cmPatient's weight: 50 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "wrong drug administration" and concerns a 53-year-old female patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator and other suspected trial drug insulin aspart from 26-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 24-JAN-2007. The patient started using insulin in 1994.

On 02-JUN-2010, 68 days after the patient had started using trial drugs, she administered the wrong trial drug.

The patient recovered from the event on 02-JUN-2010.

On 03-JUN-2010 at 03:40 hrs, the patient experienced hypoglycaemia (considered non-serious). Blood glucose was 50 mg/dl at 3:40 hrs. The symptoms appeared strongly and it took longer time to recover than usual. The patient was able to treat herself. Blood glucose levels on 03-JUN-2010 were higher than ususal. Subsequently the patient suspected that she may have administered bolus insulin by mistake on 02-JUN-2010.

Both trial drugs continued unchanged throughout the event.

Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely



51 YearsMale

Insulin Detemir FlexPen / Solution for injection9 Iu [9 Iu-qd]




17-MAR-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered07-MAY-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED]


Study Center ID: 103Product Name Report Inclusion: Insulin Detemir FlexPen (Insulin Detemir FlexPen) Suspect, Solution for injection, .0024mol/l, daily dose: 9Iu, dose: 9Iu, qd, Subcutaneous

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 25Iu, dose: 25Iu, qd, Subcutaneous

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AgeSex




PatientOutcome


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Case Narrative: Trial D: NN1250-3585

Trial title: A 26-week confirmatory, randomised, controlled, open label, multicentre, multinational, parallel, treat-to-target trial comparing efficacy and safety of Soluble Insulin Basal Analogue (SIBA) and insulin detemir in a basal-bolus regimen with insulin aspart as mealtime insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus.

Phase: 3a

Investigational drugs: S BA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen, Insulin aspart (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen, Insulin detemir (Levemir), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen, Insulin NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 103001

Patient's height: 168 9 centimetersPatient's weight: 60.4 kilograms

This clinical trial case from Japan was reported as "wrong drug administration" (AE number 1) and "wrong drug administration" (AE number 2) and concerns a 51-year-old male patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator and other suspected trial drug insulin aspart from 15-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 1991.

On 17-MAR-2010 at 07:15 hrs, before breakfast, 2 days after the patient had started on trial drugs, he mistakenly injected 11 units of basal insulin (SIBA/comparator) instead of bolus insulin (Insulin aspart) before having breakfast. The blood glucose level was measured to be 51 mmol/L before the injection. When the patient discovered the mistake, he injected 11 units of bolus insulin as prescribed.At 08:21 hrs, the patient contacted the investigator and was advised to have a large lunch, to measure his blood glucose levels frequently, to take sugar if the blood glucose level was low and to not administer basal insulin in the evening. The dose of each bolus insulin was changed to 6 units. 120 minutes after breakfast, the blood glucose level was 104 mg/dl. At about 18:00, the patient experienced a hypoglycaemic episode with a blood glucose level of 63 mg/dL. The patient was able to treat himself. The patient didn't administer any S BA/comparator in the evening.NovoRapid dose was 11 IU before breakfast, 8 IU before lunch and 6 IU before dinner.

The patient recovered from the event on 17-MAR-2010.

Treatment with trial drugs continued with no changes.

On 18-MAR-2010, there was a change in the insulin regimen; before breakfast the patient administered 3 units of basal insulin (SIBA/Comparator) and 11 units of Insulin Aspart. 90 minutes after the breakfast, the patient experienced hyperglycaemia (non-serious, non-MESI AE) and injected 4 units of insulin aspart. On 18-MAR-2010, the patient ate less lunch than usual.After this change, the patient went back to the insulin units which were prescribed at the previous visit. At bedtime, the patient administered 10 IU of S BA/comparator.

On 07-MAY-2010, before breakfast, 53 days after the patient had started on trial drug, he mistakenly administered 10 units of basal insulin instead of 10 units of bolus insulin. Therefore, the patient administered less bolus insulin (8 units) than the prescribed dose (9 units). On 07-MAY-2010, after breakfast, the patient's blood sugar level was measured to be 183 mg/dL. No hypoglycaemia was observed.

On 07-MAY-2010, the patient recovered from the event.


Investigator's causality for AE number 1: SIBA/comparator: Unlikely

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AgeSex




PatientOutcome


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Insulin aspart : Unlikely

Sponsor's causality AE number 1: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart : Possible

Investigator's causality for AE number 2: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart : Unlikely

Sponsor's causality AE number 2: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart : Possible


63 YearsMale


Subcutaneous 10-APR-2010 to Unknown

10 Iu [10 Iu-qd] Subcutaneous 09-JUL-2010 Ongoing



09-JUL-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered





Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 104004

Patient's height: 164 cmPatient's weight: 60.9 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "severe hypoglycaemia" and concerns a 63-year-old male patient. The patient was treated with trial drug S BA/comparator and other suspected trial drug insulin aspart since 10-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 22-DEC-2005.

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AgeSex




PatientOutcome


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The patient did not have any relevant concomitant diseases and received no relevant concomitant medications. the patient had no recent changes in physical activity or omitted meals.

The most recent glycosylated haemoglobin (HbA1c) was 7.4%, on 02-JUL-2010 at visit 14.

On 08-JUL-2010 at 7:35pm the patient took insulin aspart that was the last dose of insulin prior to the event. At 7 38pm, the patient had his last main meal prior to the event.

On 09-JUL-2010 at 4:30am, 90 days after the patient had started using trial drugs, he experienced seizure and severe hypoglycaemia in the early morning during sleep. The patients family measured his blood glucose level which was 22 mg/dL. The patient's family tried to give him glucose tablets and called an ambulance. The rescue team administered glucose but the patient's level of consciousness was III - 100 (Japanese coma scale). At 5:20 am, upon arrival to the hospital, the patients blood sugar was measured to be 27 mg/dL and his level of consciousness was II - 30 (Japanese coma scale). The patient was given 20 ml 50% Glucose infusion solution. At 5 30am the patient was alert. His blood glucose value was 222 mg/dl. The patients blood pressure was 155/105 mmHg, and pulse was 66 bpm.On the same day, 09-JUL-2010, the patient had recovered from the event and at 05:50am the patient left the hospital.

There were no recent changes in physical activity level and/or diet or omitted meals.There were no factors which may have caused hypoglycaemic unawareness.

The dose of SIBA/comparator was decreased due to the event. No change was made for insulin aspart.

Investigator's causality: SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: Probable


Since last submission, the case has been updated with following information:- Action taken for insulin aspart updated form dose decreased to no change- Narrative


23 YearsFemale


Subcutaneous 06-MAR-2010 to 22-APR-2010



20-APR-2010 [HYPERTHYRO DISM] Recovering/resolving





Phase: 3a

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient ID: 104007Patient's height: 149 cmPatient's weight: 44 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "hyperthyroidism" and concerns a 23-year-old female patient. The patient was treated with trial drug SIBA(IDeg)/comparator and other suspected trial drug insulin aspart from 06-MAR-2010 to 22-APR-2010 for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus.

On 20-APR-2010, 45 days after the patient had started on trial drugs, she experienced hyperthyroidism including nausea. On 23-APR-2010 the patient was hospitalised as the nausea did not improve. Blood thyroid stimulating hormone (TSH) was low and Tri-iodothyronine free (fT3) and Thyroxine free (fT4) were elevated.On 24-APR-2010 the patient was diagnosed with hyperthyroidism. Treatment with beta-blockers was necessary and subsequently the patient was withdrawn from trial.On 26-APR-2010 vital signs had improved.On 27-PR-2010 the diagnosis of hyperthyroidism was confirmed by thyroid VSG examination. On 04-MAY-2010 the patient was discharged in improved condition. On 08-MAY-2010 the condition was still improving. The condition is considered chronic and the symptoms are therefore considered stationary.On 08-MAY-2010 the patient was considered recovering from the event.

Action taken for both trial drugs were reported as "product withdrawn temporarily" on 22-APR-2010 due to the event.

Investigator's causality: SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

Sponsor's causality: SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


66 YearsMale





17 Iu [17 Iu-qd] Subcutaneous 02-AUG-2010 Ongoing

01-AUG-2010 [HYPOGLYCAEMIC COMA] Recovered


Study Center ID: 105

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AgeSex




PatientOutcome


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Product Name Report Inclusion: Insulin 454 FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 6Iu, dose: 6Iu, qd, SubcutaneousNovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 19Iu, dose: 19Iu, qd, Subcutaneous



Phase: 3a


Patient ID: 105008


This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic coma" and concerns a 66-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product Insulin Aspart (NovoRapid pre-filled pen) from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus for 17 years. The patient suffers from diabetic neuropathy, and recently he experienced hypoglycaemic unawareness.

On 01-AUG-2010, 138 days after the patient started on trial drugs, the patient experienced severe hypoglycaemic coma. The patient's activity level had increased both by walking and weeding despite of hot weather. The blood glucose level was not measured at time of the event. The patient lost consciousness when he and his wife were walking after dinner.The wife gave him glucose and juice, and he regained consciousness. The last main meal and insulin dose prior to the event was at taken at 18:52 hrs. On 01-AUG-2010, the patient was considered recovered from the event.

On 02-AUG-2010 the patient came to the hospital for a scheduled visit. Due to the event the evening before the dose of bolus insulin was decreased from 19 iu/day (6+7+6+0) to 17 iu/day (6+6+5+0).

The latest HbA1c was 7.4% measured on 06-JUL-2010.

The dose of SIBA/comparator was unchanged due to the event.The dose of Insulin Aspart was decreased due to the event. Investigator's causality: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Probable


Since last submission the case has been updated with the following:- Lab data with HbA1c value

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AgeSex




PatientOutcome


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- Medical history updated with duration of diabetes- time of the last insulin dose- time of the last main meal- recent change in physical activity- Investigator's alternative aetiology- Narrative updated

Linked to Argus 313947 (same patient; different event).


66 YearsMale

IDeg FlexPen / Solution for injection6 Iu [6 Iu-qd]




27-AUG-2010 [HEAT STROKE] Recovered


Study Center ID: 105Product Name Report Inclusion: IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 6Iu, dose: 6Iu, qd, Subcutaneous



Phase: 3a


Patient ID: 105008


This clinical trial case from Japan was reported as "heat stroke" and concerns a 66-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product insulin aspart from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.


On 27-AUG-2010, 164 days after the patient had started on trial drugs, the patient experienced a heat stroke. At about 13:00 hours the patient suffered a heat stroke, after having weeded for four hours in a high temperature, and lost consciousness.A passer-by called a ambulance and the patient was hospitalised at 13:30 hours.At 15:00 hours the patient regained consciousness after having received intravenous feeding. The blood glucose level was 320 mg/dl and creatine phosphokinase was 286 U/L.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 28-AUG-2010, the patient was rehydrated. Blood glucose was 292 mg/dl. The patient recovered from the event and was discharged from the hospital.

Trial drugs continued unchanged.

Investigator's causality: SIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely Sponsor's causality: SIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Linked to Argus 312488 (same patient; different event).


68 YearsMale




Subcutaneous 18-MAR-2010 to 30-JUN-2010

UNK [16 -qd] Subcutaneous 30-JUN-2010 Ongoing

29-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC COMA] Recovered


Product Name Report Inclusion: Insulin 454 FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 8U, dose: 8U, qd, SubcutaneousNovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 24U, dose: 24U, qd, Subcutaneous



Phase: 3a


Patient ID: 105019


This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic coma" and concerns a 68-year-old male patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator from 18-MAR-2010 and ongoing, and other suspected trial drug NovoRapid FlexPen (insulin aspart) from 18-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus (duration not reported) and diabetic neuropathy.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 10-JUN-2010 the patient s glycosylated haemoglobin (HbA1c) value was 7.5%.

On 29-JUN-2010, 103 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic coma. At 21:00 hours the patient took a bath. At 22:00 hours the patient's wife found the patient collapsed in the bath. The patient was given 3 tablets of Glucose but the patient did not recover from the hypoglycaemic coma. The patient's wife called a nurse and an ambulance.At 22:20 hours the patient had excessive sweating and responded to being called. The nurse measured the patient's blood glucose and injected 1 vial of Glucagon. The patient's blood glucose (BG) value was 36 mg/dl. The patient regained full consciousness after 5 minutes. BG value was 47 mg/dl. The patient drank sugar water while sitting up for 5 minutes. Plasma glucose (PG) value went up to 68 mg/dl.The patient did not use the ambulance and was not hospitalised.

The event occurred at 22:00 hours and the time of his last dose of insulin (insulin aspart) was taken at 20:00 hours, and the patient had his last main meal prior tot the event at 20 00 hours.Lately, the patient's appetite had deteriorated and the patient had recently experienced hypoglycaemic episodes (from 24-MAR-2010 to 28-JUN-2010).

On 29-JUN-2010 the patient recovered the event.

The dose of trial drug NovoRapid FlexPen (insulin aspart) was reduced to 6 units before the main evening meal and 4 units before lunch where the patient goes out walking in the afternoon.The dose of trial drug SIBA/comparator was not changed. Investigator's causality: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: probable

Sponsor's causality: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Since last submission of the case, the following information has been updated:- Adverse event term and coding changed from "hypoglycaemia" to "hypoglycaemic coma"- Dose of trial drug insulin aspart- Laboratory data- Other relevant medical history- Narrative


64 YearsFemale





24-SEP-2010 [GASTRIC POLYPS] Not recovered




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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 105020


This clinical trial case from Japan was reported as "gastric polyp" and concerns a 64-year-old female patient. The patient was treated with S BA( Deg)/comparator, and other suspected product insulin aspart from 24-MAR-2010 and ongoing for type I diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 1961. Mastopathy in 1987. Family history includes grandchild died of leukemia in 2004. No risk factors. The condition was not present at trial start.

On 24-SEP-2010, six months after the patient had started on trial drugs, she had an endoscopy of the stomach performed. A gastric polyp was discovered. On 30-SEP-2010, histopathological diagnosis was hyperplastic polyp, mixed type, of the stomach. No evidence of malignancy. Microscopic examination revealed hyperplastic fundic gland, foveolar epithelium, hyperemia, mild infiltration of inflammatory cell, syperficial erosive and regenerative changes, mixed foveolar and fundic gland type of hyperplastic polyp, H. pylori (-) group 1.

The patient has not recovered from the event. The event is considered as a chronic condition. The patient is not expecting to recover.

Action taken to S BA( Deg)/comparator was reported as "Not applicable" and insulin aspart as "Dose not changed". Investigator's causality: SIBA(IDeg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality: SIBA(IDeg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

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AgeSex




PatientOutcome


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45 YearsFemale


Subcutaneous 13-MAR-2010 to 16-MAY-2010

UNK [UNK] 25-MAY-2010 Ongoing


Subcutaneous 13-MAY-2010 to 17-MAY-2010


16-MAY-2010 [KETOSIS] Recovered16-MAY-2010 [PYELONEPHRITIS]





Phase: 3a


Patient ID: 106011


This clinical trial case from Japan was reported as "right pyelonephritis" and "ketosis" it concerns a 45-year-old female patient. The patient was treated with S BA/comparator from 13-MAR-2010 to 16-MAY-2010 and other suspected product Insulin Aspart from 13-MAY-2010 to 17-MAY-2010 for type 1 diabetes mellitus.


On 16-MAY-2010, 64 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced right pyelonephritis and ketosis. The patient had disturbed blood sugar control and body temperature of 38 degrees Celsius.On 17-MAY-2010, the patient was hospitalised due to fever, right "cestover tebral angle" (CTA) knock pain, and general malaise. White blood cell count was 16100, C-reactive protein was 9.75 and vein total ketones was 548. The patient was diagnosed with ketosis. There was no ketoacidosis though there was ketosis.The patient was treated with normal saline solution (Solita -T no. 3G), HumulinR, Meropen (meropenem) and 'Neoparem' (not coded).On 19-MAY-2010 it was confirmed additional diagnosis of right pyelonephritis and white blood cell count was 10400, C-reactive protein was 9.10 and the fever was alleviated. On 21-MAY-2010, the patient was considered recovered from the ketosis.The patient was treated with Levemir from 21-MAY-2010.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 25-MAY-2010 the patient was discharged from hospital. On 04-SEP-2010, the patient was reported as recovered from right pyelonephritis.

The investigator did not consider the events a diagnosis that covers previously reported signs or symptoms and therefore the events are not considered a progression of disease related to study conduct.

Due to the events, trial product S BA/comparator was temporarily discontinued on 16-MAY-2010 and trial product Insulin aspart was temporarily discontinued on 17-MAY-2010.Both products were re-introduced on 25-MAY-2010.

Investigator's causality: Right pyelonephritisSIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikelyKetoacidosisSIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality: Right pyelonephritisSIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikelyKetoacidosisSIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Comment: company commentDespite the presence of infection in this patient, the reported ketosis can not be excluded to have been caused by a lack of control of blood sugar and the sponsor disagrees with the causality rating of the reporter.

Since last submission of the case the following has been updated (not submitted / non-essential):- The investigator did not consider the events a diagnosis that covers previously reported signs or symptoms and therefore the events are not considered a progression of disease related to study conduct- Narrative


45 YearsFemale






17-MAY-2010 [UTER NE LEIOMYOMA] Not recovered



NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 27U, dose: 27U, qd, Subcutaneous

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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 106011

Patient's height: 162 centimetres.Patient's weight: 58.8 kilograms.

This clinical trial case from Japan was reported as "Benign uterine myoma" and concerns a 45-year-old female patient. The patient was treated with S BA/comparator from 13-MAR-2010 and ongoing and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 13-MAR-2010 to 17-MAY-2010 and agian from 25-MAY-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes for eight years and benign goiter.The patient has no family history of benign neoplasmas or cancer and does not have any risk factors

On 17-MAY-2010, 65 days after the patient had started on trial drug, she had a CT examination of the pelvis which revealed a benign uterine myoma of 7 centimetres. The myoma was not considered clinically significant. The myoma is not a recurrence of a prior neoplasm.The patient received no treatment for the event.

The CT was performed during a hospitalisation described in linked argus case number 309109.

No biochemical tests or biopsy were performed.

There were no changes to trial products due to the event.

Outcome of event was reported as not recovered. The event was considered as a chronic condition. The patient is not expecting to recover. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


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AgeSex




PatientOutcome


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57 YearsFemale





06-JUL-2010 [HYPERPLASTIC CHOLECYSTOPATHY] Not recovered03-AUG-2010 [GASTRIC POLYPS]





Phase: 3a


Patient ID: 106021Patient height: 154 cmPatient weight: 49.4 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "benign gallbladder adenomyomatosis" (AE#01) and "benign gastric polyps" (AE#04) and concerns a 57-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus for five years. The patient has no family history of benign neoplasms or cancer.There was no relevant concomitant medication.

On 06-JUL-2010, 112 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced benign gallbladder adenomyomatosis (AE#01). The patient had a routine examination including an abdominal ultrasound which showed benign gallbladder adenomyomatosis. The patient did not receive any treatment for the event.By the time of last report, the patient was considered not recovered from benign gallbladder adenomyomatosis (AE#01).

On 03-AUG-2010, 140 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced benign gastric polyps (AE#04). The patient an endoscopy and a benign polyp was found. The patient did not receive any treatment for the event and no treatment has been planned. No follow-up is scheduled for benign events.By the time of last report, the patient was considered not recovered from benign gastric polyps (AE#04). However, the patient is not expected to recover from the events as they are considered chronic conditions.

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AgeSex




PatientOutcome


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Treatment with trial drugs continued withouth changes, for both events.

Benign gallbladder adenomyomatosis (AE#01)Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


Benign gastric polyps (AE#04)Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely



31 YearsFemale

No drug given / N/AUNK [UNK]

15-MAR-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS] Recovered


Study Center ID: 107Product Name Report Inclusion: No drug given (No drug given) Suspect, N/A, ,



Phase: 3a


Patient ID: 107002

Patient's height: 166.1 cmPatient's weight: 51 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic unconsciousness" and concerns a 31-year-old female patient. The patient was not treated with trial drug, but was treated with suspected product Insulin Aspart from 20-OCT-2008 to 15-MAR-2010 and other suspected product Insulin Glargine from 06-SEP-2004 to 15-MAR-2010 for type 1 diabetes mellitus.

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AgeSex




PatientOutcome


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Medical history includes type 1 diabetes for unknown duration.

On 15-MAR-2010, before the patient had started on trial drug, he had less lunch than usual and ran a few minutes after lunch. At 14 30 hrs he became sweaty and experienced hypoglycaemia with loss of consciousness. The blood glucose value at the time of the event was 15 mg/dl. The patient was "urgently transported". The patient was treated with glucose 5 % intravenously. At 16:00 hrs the had regained consciousness, the blood glucose level was 136 mg/dl and at 16 30 hrs the patient returned home.

On 09-MAR-2010 the HbA1c value was 8.0 %.

The outcome was reported as recovered on the 15-MAR-2010.

On 15-MAR-2010 both suspected products were discontinued because of change to trial product. On 16-MAR-2010 the patient started treatment with trial drugs.

Investigator's causality:No drug given: UnknownInsulin Aspart: Possible

Sponsor's causality: No drug given: UnlikelyInsulin Aspart: Possible

Company Comment:This case was reported as a no drug given, however the patient was treated with Insulin Aspart and insulin glargine at the time of the event, which have been entered as suspected products.

Since last submission of the case, following has been updated:- Adverse event term updated to hypoglycaemic unconsciousness- Causality for Insulin Aspart- Laboratory data- Narrative


52 YearsFemale





14-APR-2010 [THYROID NEOPLASM] Not recovered





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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 107013


This clinical trial case from JAPAN was reported as "Left thyroid tumor" and concerns a 52-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 10-APR-2010 and ongoing and Insulin Aspart from 10-APR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus. The patient had no medical or family history of begnin neoplams or cancer. Risk factors include alcohol, the patient drinks three glasses of whiskey with water a day.

On 14-APR-2010, 4 days after the patient had started on trial drug, the patient presented with a left thyroid tumor. The condition was not present at trial start. The patient had subjective symptoms of throat pain, and cervical swelling. The patient noticed that her thyroid gland swelled up for the first time in the morning on 14-APR-2010. There was no sign or symptom before that. A thyroid ultrasound scan was performed, and a left thyroid tumor was detected 20x21 mm. On 19-MAY-2010 a re-examination confirmed left thyroid tumor, no change in size of tumor.On 29-MAY-2010 a biopsy was performed. The biopsy showed benign tumor (class II).

On 02-JUN-2010: A lab test of bio-chemistry was performed, the results were anti-thyroglobulin antibody 15 IU/ml (H), TPO-Ab; 91 IU/ml, TSH; 1 998 IU/ml, F-T3 3 Opg/ml, F-T4 0.95 ng/dl.

There are no treatment due to tumor is benign and there are no problem in the size to the patient.

The patient has not recoved.

Action taken to trial drugs was no change. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


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AgeSex




PatientOutcome


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46 YearsFemale


Subcutaneous 12-MAY-2010 to 01-AUG-2010



01-AUG-2010 [FRACTURED ISCHIUM] Recovered01-AUG-2010 [RIB FRACTURE]





Phase: 3a


Patient ID: 108006Patient's height: 152 0 cmPatient's weight: 47.5 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "ishium fracture" and "rib fracture" and concerns a 46 year old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product insulin aspart from 12-MAY-2010 to 01-AUG-2010 for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 23-FEB-2007.The patient has no other medical history.

On 01-AUG-2010, 81 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced ishium fracture and rib fracture leading to hospitalisation. Ischial bone and limbs were broken at a traffic accident. No blood glucose values from the time of the event are available. The patient did not want to give details about the event.The patient was treated with Tabl. Takepron, Tabl. Loxoprofen, Tabl. Lysozyme and Tabl. Rebamipide.After the hospitalisation, the patient stopped using the trial products.

From the 02-AUG-2010 the patient switched to insulin aspart and insulin glargine.

On 04-AUG-2010 the patient was transferred to another hospital due to patient's wish to stay at a hospital near her house.

Treatment details for both events are unknown.Laboratory results and x-ray results are unknown.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 20-AUG-2010, the patient was discharged from hospital.

On 01-SEP-2010, the patient was considered as recovered from both events. The patient switched diabetes treatment again to insulin aspart 27IU and insulin detemir 9IU.

Due to the events, trial products were withdrawn permanently on 01-AUG-2010. The investigator thought it was difficult to continue to use trials drugs for this patient and decided to discontinue the trial. Investigator's causality (both events): SIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality (both events): SIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart:: unlikely


36 YearsMale





21-JUN-2010 [GASTRIC POLYPS] Not recovered





Phase: 3a


Patient ID: 108009


This clinical trial case from Japan was reported as "Gastric polyp" and concerns a 36-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 15-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 15-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

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AgeSex




PatientOutcome


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Medical history includes type 1 diabetes since JUL-2007. The patient had no medical history of begnin neoplasms or cancer and no family history. The patient did not have any risk factors. No biochemical tests was performed.

On 21-JUN-2010, 98 days after the patient had started on trial drug, he had a gastric endoscope and a gastric polyp was discovered by coincidence. The final diagnosis was Gastric polyp (Hyperplastic foveolar polyp) accompanied with slight inflammatory cell infiltrate. There was no malignant finding.

The patient received no treatment for the event.

Outcome of event was reported as not recovered.

Both trial drugs were continued without change. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely



81 YearsMale


Subcutaneous 15-APR-2010 to 06-AUG-2010

5 U [5 U-qd] 16-AUG-2010 Ongoing




06-AUG-2010 [DEHYDRATION] Recovered06-AUG-2010 [HYPERGLYCAEMIA]





Phase: 3a


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AgeSex




PatientOutcome


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Patient ID: 108010


This clinical trial case from Japan was reported as "hyperglycaemia" and "dehydration" and concerns an 81-year-old male patient. The patient was treated with S BA/comparator and Insulin Aspart, both from 15-APR-2010 to 06-AUG-2010 due type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1diabetes mellitus since 1993. The patient did not have any drug allergy or drug or alcohol abuse. The patient did not have any family history or relevant drug history including allergy.The patient had no changes in physical activity and diet or omitted meals. The patient did not have any co-existing conditions requiring insulin. The patient often has hyperglycaemia (300-500 mg/dl) or hypoglycaemia. No other relevant history was reported.

On 06-AUG-2010, 113 days after the patient had started on trial drug, his general condition had worsened and he presented with hyperglycaemia with fasting blood glucose of 483 mg/dl and dehydration leading to urgent hospitalisation. The patient received Humulin R (insulin human) intravenous for the hyperglycaemia and an unspecified infusion intravenous for the dehydration.

On 07-AUG-2010 the patient commenced Novolin R (insulin human) and Levemir (insulin detemir) as treatment for the hyperglycaemia.

On 14-AUG-2010 the patient was recovered and discharged from the hospital.

Due to the event, both trial products were withdrawn temporarily on 06-AUG-2010 subsequently the events abated.

On 16-AUG-2010 the patient visited the site and restarted the trial insulin at a decreased dosage. S BA/Comparator was re-introduced on 5 U and Insulin Aspart was re-introduced on 12 U.

It was reported that reaction did not re-appear after re-introduction of the trial drugs.

Investigator's causality (both events)SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Sponsor's causality (both events)SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission the following has been updated:-Duration of diabetes -Reaction did not re-appear after re-introduction of the trial drugs.-HbA1c 8 2% from 09-JUL-2010-Narrative

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AgeSex




PatientOutcome


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37 YearsMale





20-APR-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 109001


This clinical trial case from Japan was reported as "Wrong drug administration" and concerns a 37-year-old patient. The patient was treated with SIBA/comparator and insulin aspart from 13-MAR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 03-APR-2006.

The patient started insulin treatment on 05-APR-2006. Prior to entering the trial the patient was treated with Levemir (insulin detemir) and NovoRapid (rapid acting insulin aspart).

On 20-APR-2010, 38 days after the patient had started on trial drug, he should have administered SIBA/comparator 19 units before bed. However, he administered insulin aspart 19 units by mistake. The patient noticed his wrong administration of insulin and took supplementary diet, but the hypoglycaemia occurred. At that time, the blood glucose was 22 mg/dl. The patient retained consciousness and could treat himself. On 21-APR-2010 the patient was recovered where his blood sugar level increased to 140 mg/dl at 01:30 hrs, and after recovery he administered 18 units of SIBA/comparator. The patient had been drinking at the time of the event and had become sleepy.

Action taken to trial drugs was no change. Investigator's causality:

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AgeSex




PatientOutcome


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SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely



57 YearsFemale





27-AUG-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered


Product Name Report Inclusion: IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 13Iu, dose: 13Iu, qd, SubcutaneousNovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 20Iu, dose: 20Iu, qd, Subcutaneous



Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolian?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 109014


This clinical trial case from Japan was reported as "Wrong drug administration" and concerns a 57-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator and Insulin Aspart from 10-MAR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 09-JAN-2008

On 27-AUG-2010 before lunch, 170 days after the patient started on trial drug, the patient mistakenly administered SIBA/comparator 8 IU instead of NovoRapid. The patient had plans and hurried to go out. The investigator recommended the patient to take SIBA/comparator 5 IU before dinner and NovoRapid 6 IU before dinner. The patient presented with a hypoglycaemic episode (not severe) due to wrong administration of insulin.The patient has two types of Pens to use. The SIBA Pen has blue injection button and the insulin aspart has orange injection button. The patient has used insulin since 09-JAN-2010 where the patient started basal/bolus treatment. The patient changed treatment for this clinical trial on 10-MAR-2010 where basal insulin was changed from Levemir to SIBA and bolus insulin was not changed.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 27-AUG-2010, the outcome was reported as recovered.

Action taken to trial drugs was SIBA/comparator dose continued with no change and Insulin aspart dose was reduced.




78 YearsFemale



6 U [6 U-qd] Subcutaneous 21-APR-2010 Ongoing




05-APR-2010 [LUMBAR SPINAL STENOSIS] Recovering/resolving





Phase: 3a


Patient ID: 110002


This clinical trial case from Japan was reported as "Lumber spinal canal stenosis" and concerns a 78-year-old female patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator and

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AgeSex




PatientOutcome


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Insulin aspart from 16-MAR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1diabetes and operation for lumbar hernia in 1984.

The patient has had numbness after a lumbar hernia operation in 1984. In 2009 the numbness increased along with heavy feeling in lower leg and on 12-FEB-2010 the patient went to an orthopaedic who diagnosed the lumbar spinal stenosis. The event got worse before sccreening visit, conservative treatment with Opalmon did not have an effect. On 23-MAR-2010, after sccreening visit, the orthopedic doctor recommended operation was necessary. On 05-APR-2010, 20 days after the patient had started on trial drug, the patient presented with "lumbar spinal canal stenosis". The decision of hospitalisation on 15-APR-2010 was made. On 20-APR-2010, endoscopic operation was performed. SIBA/Comparator and Insulin aspart was discontinued temporarily on 20-APR-2010. During the day, the patient was treated with Veen-D, Veen-F, Adona, Primperan, Pantol, Normal Saline, KN no 1, Atropine Sulfate, entagin and Transamin. Treatment with Penmalin was started.On 21-APR-2010 SIBA/Comparator and Insulin aspart was reintroduced and Penmalin was ended. Treatment with Loxonin started.On 22-APR-2010 treatment with Opalmon started.On 30-APR-2010 treatment with Voltaren started.On 03-MAY-2010 treatment with Solita-T no 1, Prostandin (not coded) and Neuroptin started.On 14-MAY-2010 treatment with Solita-T no 1, Prostandin and Neuroptin ended.On 15-MAY-2010 the patient was considered as recovering and discharged from hospital. The event has been considered as a chronic condition.

Trial drugs was temporarily discontinued on 21-APR-2010 and re-introduced on 22-APR-2010 at same dose. Investigator's causality: SIBA(IDeg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality: SIBA(IDeg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely


29 YearsMale





10-JUN-2010 [CELLULITIS] Recovered10-JUN-2010 [ABSCESS ORAL]





Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen

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AgeSex




PatientOutcome


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Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 113005Patient's height: 170 cmPatient's weight: 71.9 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "abscess oral" and "phlegmon" and concerns a 29-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history included type 1 diabetes since 26-OCT-2003 and atopic dermatitis. No prior history of oral abscess or phlegmon.

On 10-JUN-2010, 86 days after the patient had started on trial drug, he presented with an oral abscess and phlegmon. The patient complained of oral discomfort and consulted the hospital. Blood samples were collected and oral drug therapy was started (not specified).On 12-JUN-2010 the symptoms worsened and the patient was hospitalised. C-reactive proteine (CRP ) was 6,0 mg/dl and White blood cell count (WBC)) was 15000 /ul. The patient was treated with Dalacin S 1.2 g intravenous, Pentcillin (piperacillin sodium) 4g, Loxonin (loxoprofen) 60 mg oral and Azunol Gargle liquide (sodium gualenate) 3-4 times daily.

On 19-JUN-2010, the patient was discharged from hospital with remaining swelling.The patient continued under follow up.

On 28-JUN-2010, the patient was considered recovered from both events.

Both trial drugs continued unchanged throughout the course of both events. Investigator's causality (both events): SIBA(IDeg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality (both events): SIBA(IDeg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely


59 YearsMale





06-JUL-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered




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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a



This clinical trial case from Japan was reported as "Wrong drug administration" and concerns a 59-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator and other suspected trial product insulin aspart from 27-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 16-JUL-1993. On 06-JUL-2010, 101 days after the patient had started on trial drugs, he mistakenly injected 14 units insulin aspart instead of 14 units basal insulin before bedtime.This was reported as "just a mistake of patient".

On 07-JUL-2010 fasting blood glucose was measured to 97 mg/dl.

Outcome was reported as recovered as of 07-JUL-2010.

The dose of the trial drugs was not changed due to the event.


Sponsor's causality: SIBA(IDeg)/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible


38 YearsFemale

IDeg FlexPen / Solution for injection14 U [14 U-qd]







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AgeSex




PatientOutcome


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Product Name Report Inclusion: IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 14U, dose: 14U, qd, SubcutaneousNovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 17U, dose: 17U, qd, Subcutaneous



Phase: 3a


Patient ID: 114001


This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemia coma" and concerns a 38-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator and NovoRapid (rapid-acting insulin aspart) from 01-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 1987, and diabetic nephropathy.

On 30-AUG-2010 at 3:00, 182 days after the patient had started on trial drug, the patient developed sweating and unconsciousness after drinking and eating. At 4:48, the patient was taken to hospital by ambulance. Blood glucose was 24mg/dl (reference range 72-110).At 4:58 the patient was treated with glucose drop infusion. At 5:15 the patient recovered completely from the event.

It was reported that the patient performed as a vocalist in a live show the night before the event (when asked about any recent changes in physical activity).

Treatment with trial drugs continued unchanged. Investigator's causality: SIBA/comparator: probableInsulin aspart: probable


Since last submission following has been updated:- Start date of both trial drugs - Start date of type 1 diabetes mellitus updated- Narrative updated accordingly

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AgeSex




PatientOutcome


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68 YearsFemale










Phase: 3a


Patient ID: 115001


This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic unconsciousness" and concerns a 68-year-old female patient. The patient was treated with S BA/comparator and other suspected product NovoRapid FlexPen (insulin aspart) from 10-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 1975, hyperlipidemia, reflux oesophagitis, gastritis erosive, renal disorder, essential hypertension, simple diabetic retinopathy an central retinal vein occlusion. The patient's medical history also includes cataract with stop date in 2004.

On 25-JUN-2010, 107 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic unconsciousness. The patient's husband found the patient unconscious. The last dose of insulin, prior to the event was Insulin Aspart, at 12:05 hours. The last main meal prior to the episode was at 12:10 hours. Plasma glucose (PG) was measured by the patient's husband and the value was 21 mg/dl at 14:16 hours. The patient could not treat herself, so the patient's husband gave glucose to the patient. After ingesting glucose the patient gradually became conscious and recovered from hypoglycaemia.

The patient had no recent changes in physical activity or diet and omitted meals, and there were no other factors that could have caused hypoglycaemic unawareness other other than Insulin Aspart according to the investigator.

The most recent HbA1c was 7% measured at the patient s visit 14.

On 25-JUN-2010 the patient recovered from the event

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AgeSex




PatientOutcome


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Dose of SIBA/comparator and NovoRapid (insulin aspart) was not changed. Investigator's causality: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Probable


Since last submission the following has been updated:-Time of the event-Last dose of insulin prior to the event-most recent HbA1c-Duration of type 1 diabetes mellitus-Narrative

310460 NDIAClinical Trial

25 YearsMale


Subcutaneous 24-APR-2010 to 21-JUN-2010

28 U [28 U-qd] Subcutaneous 25-JUN-2010 Ongoing




21-JUN-2010 [GRAND MAL CONVULSION] Recovered21-JUN-2010 [SUBDURAL HAEMATOMA]21-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA]





Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 207009

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient's height: 165 8 cmPatient's weight: Not reported

This clinical trial case from India was reported as "generalised tonic clonic seizure" (AE# 1), "subdural haematoma" (AE # 2) and "severe hypoglycaemia" (AE # 4) and concerns a 25-years-old male patient. The patient was treated with S BA/comparator from 24-APR-2010 and ongoing, and NovoRapid FlexPen (Insulin Aspart) from 24-APR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus, adrenal insufficiency (Addison's disease) and lower respiratory tract infection.

On 21-JUN-2010, 58 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced generalised tonic clonic seizure (AE# 1), subdural haematoma (AE # 2) and severe hypoglycaemia (AE #4).The patient was feeling well after waking up and did the usual activities in the morning. At 06.30 am, the mother noticed him to have a sudden clenching of teeth, and a hoarse cry. The patient fell on his back hitting his head. It was an episode of GTCS (generalized tonic-clonic seizure). The patient remained unarousable for 15 minutes following in which his sensory improved. The patient was irritable and confused. ½ an hour later, while the patient was on his way to a local hospital, he was complaining of persistent headache. At arrival, blood glucose was 100 mg/dl. The patient had not received any oral or intravenous dextrose prior to this. He was given infusion of 10% dextrose and hydrocortisone 50 mg IV. The patient's sensory improved slowly over two hours. Later, the patient was brought to another hospital for further treatment.

Upon arrival at the other hospital, the patient was conscious oriented and able to walk by himself, but complaining of severe frontal headache and nausea. The patient was able to take liquids. On examination, the patient was conscious oriented and had no focal deficits. The patient was referred to MRI and EEG for evaluation of cause of seizure. As beds were not available, the patient was waiting in queue. During wait, the patient administered the usual dose of Aspart, 25 units. He was however unable to eat due to nausea and had two episodes of vomiting.

The patient developed symptomatic hypoglycaemia around 2:30 pm with blood glucose at 36 mg/dl. He was treated with intravenous infusion to terminate the hypoglycaemia. The patient was conscious oriented.

In view of persistent nausea, vomiting and headache his subcutaneous insulin was suspended and the patient was maintained on dextrose infusion.

On 21-JUN-2010, magnetic resonance image (MRI) of the brain showed EDH (Extradural Hemorrhage) 3 6*0 6 cm biconvex in the RT Parieto occipital region with suggestion of thin SDH inferior to right. Based on these findings, the patient was reviewed by both neurosurgery and neurology. As per advice taken from neurosurgeon, the patient was transferred to SICU, where he was frequently monitored - GCS (Glasgow Coma Scale) I/O chart and pupil reaction. The patient was started on parenteral antibiotics and anti-epileptics and was kept fasting. Sugars were well controlled with insulin injections. Serum creatinine was monitored frequently (as he was on Ceftriaxone, Amikacin and mannitol). Furthermore, he was treated with Aspart infusion, dextrose infusion and stress doses of IV hydrocortisone. The patient's condition improved over the course of 4 days and there were no neurological deficits. The patient was able to tolerate food intake well. The patient's sensory remained stable with no further hypoglycaemia.

From 23-JUN-2010 the patient was managed on same regime with occasional vomiting with no further change in sensory.

On 24-JUN-2010 the patient shifted to another ward in the evening. The patient had no hypoglycaemia or deterioration in sensory.

On 24-JUN-2010, computed tomography (CT) brain revealed SAH along b/l inferior frontal lobes with hemorrhagic contusion of adjacent brain parenchyma thin R1. parietal SDH.

On 25-JUN-2010 in the evening the patient was re-initiated on SIBA/Comparator.

On 28-JUN-2010, electroencephalogram (EEG) was abnormal.

On 30-JUN-2010 10 days after hospitalisation, the patient was discharged. He had no seizures during hospitalisation. The patient continued on Phenytoin for seizure prophylaxis. The dose of steroid Wysolone was increased to 15 mg/day to cover stressful period. The patient was discharged with SIBA/Comparator of 28 U and NovoRapid 50 U before meals. He will review with neurology outpatient department and with investigator on outpatient department basis on 05-JUL-2010. There were no further hypoglycaemias during hospital stay after 21-JUN-2010.At discharge, medication advise included : Inj. S BA/Comparator , Inj. NovoRapid, Tab. Eptoin, Tab. Wysolone, Tab. Dolo, Tab. Paniocid and oral fluid glycerol.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 30-JUN-2010 the patient was considered recovered from all the events.

Action taken to trial products:SIBA/comparator: temporarily discontinued on 21-JUN-2010 and reintroduced on 25-JUN-2010 at a lower dose. Insulin Aspart: temporarily discontinued on 21-JUN-2010 and reintroduced on 25-JUN-2010 at a lower dose.

Investigator's causality

"Generalised Tonic Clonic Seizure" (AE #1): SIBA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

"Subdural haematoma" (AE#2)SIBA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

"Severe hypoglycaemia" (AE # 4):SIBA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

Sponsor's causality

"Generalised Tonic Clonic Seizure" (AE #1): SIBA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Ulikely

"Subdural haematoma" (AE#2)SIBA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

"Severe hypoglycaemia" (AE # 4):SIBA/Comparator: PossibleInsulin Aspart: Possible

"On 06-JUL-2010 the causality assessment of the event "Hypoglycaemia" was downgraded from serious to non-serious by Investigator. The case does not qualify for expedited reporting any longer.

Comment: Company comment:Investigator evaluated AE #4 "Severe Hypoglycaemia" as unlikely related to the trial drug Insulin Aspart. Due to insulin's pharmacological effect of reducing blood glucose level, it can not be excluded that the suspected product has contributed to the occurrence of the event.

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AgeSex




PatientOutcome


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22 YearsMale





07-MAY-2010 [ACCIDENTAL OVERDOSE] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 209004


This clinical trial case from India was reported as "Accidentally overdose" and concerns a 22-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product Insulin aspart from 23-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since JUN-2008.

On 07-MAY-2010, 14 days after the patient had started on trial drugs, he accidentally injected 32 units of insulin aspart along with 32 units of SIBA/comparator. The patient realised his error immediately and consumed sweets and candies. The patient did not experience any hypoglycaemic episodes; however on 08-MAY-2010 his fasting plasma glucose was high (171 mg/dl).

The patient was reported as "recovered" on the same day.

There were no changes to trial drugs due to the event.


Sponsor's causality:

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AgeSex




PatientOutcome


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SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Possible


18 YearsMale


Subcutaneous 25-APR-2010 to 25-MAY-2010

32 U [32 U-qd] 25-MAY-2010 to 26-MAY-2010

28 Iu [28 Iu-qd] 26-MAY-2010 to Unknown

24 U [24 U-qd]



59 Iu [59 Iu-qd]

17-MAY-2010 [PETIT MAL EP LEPSY] Recovered25-MAY-2010 [HYPOGLYCAEMIA]





Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 209005

Patient's height: 171.4 cmPatient's weight: 51.4 kg.

This clinical trial case from India was reported as "absence attacks" and non-serious event "severe hypoglycaemia" and concerns an 18-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator from 25-APR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 25-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since DEC-2008 and on an unknown date the EEG (Electroencephalogram) was normal. The patient had had no recent changes in physical activity or diet, and there were no factors present which may cause hypoglycaemic unawareness.

On 17-MAY-2010, 23 days after the patient had started on trial drugs, he began to experience absence attacks.

On 25-MAY-2010, 30 days after the patient had started on trial drugs, the patient experienced severe hypoglycaemia. Throughout the whole day, the patient was extremely sleepy. He ate

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AgeSex




PatientOutcome


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one Chapati and fell asleep again before he had finished the meal. The patient's sister called co-investigator at 22 00 and was advised to record his blood sugar value and wake him up immediately and give him glucose water.After some time, the patient himself called back to the co-investigator. He had consumed one Chapati and his blood glucose was 47mg/dl. He was asked to have a full meal and reduce the dose of basal insulin from 38 to 32 units and reduce his bolus insulin from 26 to 20 units. He was asked to visit the site the next morning for an unscheduled visit.The patient recovered from the event "hypoglycaemia" on 25-MAY-2010.

The doses of both trial products were reduced due to the event of severe hypoglycaemia.

On 26-MAY-2010, the patient visited the site. He told that in spite of instructions, he took 29 units of insulin aspart. The patient is not able to recognize hypoglycaemia and requires assistance of another person for its rectification.

On 26-MAY-2010 in the afternoon, the patient called and reported 3 hypoglycaemic events. Blood glucose at 06:30 was 48 mg/dl, before lunch it was 36 mg/dl, lunch at 13:30, at 16 30 the BG was 28 mg/dl.He was advised by investigator to reduce the Basal insulin to 28 units and the Bolus insulin to 12+22+25 units. He should monitor his blood sugar values stringently for 2 days and report the values after these 2 days or earlier if needed.At the unscheduled visit on 26-MAY-2010 in the morning the patient did not report morning's hypoglycaemia and was examined: Pulse rate: 90/min; Blood pressure: 112/70; Chest: clear; ECG: S1S2 : Normal.

On 16-JUN-2010, the patient's sister was there and measured the patient's blood glucose at 129 mg/dl. The patient called investigator and informed that he for the past month had experienced three episodes, lasting for three to five minutes, during which he lost orientation completely. The patient was conscious but he was unable to understand what was said to him. At the end of the episodes, the patient was unable to recollect the events. Therefore, the patient had no blood glucose measurements taken during most of the episodes. The patient did not receive any treatment for the event.

The patient has been called for a complete neurological evaluation. The patient hasn't had any similar episodes in the past. When the patient called investigator on 12-JUN-2010, he didn't tell investigator about the episodes.

The investigator's impression is that the events are possibly 'absence attacks' of moderate severity. The investigator does not consider the patient persistently or significantly disabled by the event absence attacks. There has been no fresh episode since last mentioned. Electroencephalogram (EEG) was normal.

On 13-SEP-2010 the patient was considered recovered from the event of absence attacks .

Action taken to trial products regarding absence attacks:Trial products continued unchanged due event.

"Severe hypoglycaemia":Investigator's causality: SIBA(IDeg)/comparator: ProbableInsulin aspart: Probable


"Absence attacks":Investigator's causality:SIBA(IDeg)/comparator: Possible

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AgeSex




PatientOutcome


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Insulin aspart: Possible

Sponsor's causality:SIBA/ comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

This case was re-classified from non-serious to serious on 17-JUN-2010 due to a new serious event "absence seizure" was reported by the investigator.

Since last submission, the case has been updated with the following:-Start date of trial products updated-Patient's weight-Narrative

On 06-JAN-2010 a correction was performed. Since last submission of the case, the following information has been corrected; The sentence: "On 16-JUN-2010, 23 days after the patient started on trial products, the patient experienced absence attacks." Has been deleted as it was incorrect that should have been: "On 17-MAY-2010, 23 days after the patient started on trial products, the patient experienced absence attacks".

Comment: Company comment:The investigator has reported the event 'absence attacks' in this 18-year-old patient. The patient has also experienced episodes of hypoglycaemia, which can have neurological implications, although absence attacks are not known to be associated with insulin therapy. During one 'absence attack' episode where a blood glucose reading was taken, the blood glucose was within the normal range. The patient has not previously experienced such events in the past, and has no concomitant medication. Absence attacks can be an early presentation of juvenile myoclonic epilepsy, which can be diagnosed in the late teens, or other neurological conditions, though a recent EEG was normal.


27 YearsFemale



82 Iu [82 Iu-qd] Subcutaneous Unknown to 04-JUL-2010

72 Iu [72 Iu-qd] Subcutaneous 05-JUL-2010 Ongoing72 Iu [72 Iu-qd] Subcutaneous 05-AUG-2010

Ongoing60 Iu [60 Iu-qd] Subcutaneous

Insulin Detemir FlexPen / Solution for injection4 U [4 U-qd]


6 U [6 U-qd] Subcutaneous 01-JUL-2010 to Unknown

6 U [6 U-qd] Subcutaneous 05-AUG-2010 Ongoing

04-JUL-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS] Recovered06-AUG-2010 [HYPOGLYCAEMIA]26-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS]27-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS]28-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS]29-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS]30-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS]


Study Center ID: 209Product Name Report Inclusion: Insulin Detemir FlexPen (Insulin Detemir FlexPen) Suspect, Solution for injection, .0024mol/l, daily dose: 4U, dose: 4U, qd, Subcutaneous


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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 204400

Patient's height: 154 8 cmPatient's weight: 42 kg

This clinical trial case from India was reported as 5 non-serious events "Hypoglycaemic unconsciousness" (AE no 5) (AE no 6) (AE no 7) (AE no 8) (AE no 9), 1 non-serious "Severe hypoglycaemia" (AE no 12), and serious event "Hypoglycaemic unconsciousness" (AE no 10). It concerns a 27-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product NovoRapid FlexPen (insulin aspart) from 28-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 21-JAN-2002 and previous hospitalisation for hypoglycaemia in 2008.

On 26-JUN-2010, 59 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic unconsciousness (AE no 5). On 26-JUN-2010 the patient recovered the event.

On 27-JUN-2010, 60 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic unconsciousness (AE no 6). Blood glucose was 70 mg/dl. (reference range: <70). Last dose of Insulin aspart prior to this event was at 10 30 AM and last meal was at 10:35 AM. On 27-JUN-2010 the patient recovered the event.

On 28-JUN-2010, 61 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic unconsciousness (AE no 7). Blood glucose was 34 mg/dl. Last dose of Insulin aspart prior to this event was at 7 30 AM and last meal was at 09:30 AM. On 28-JUN-2010 the patient recovered the event.

On 29-JUN-2010, 62 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic unconsciousness (AE no 8). Blood glucose was 50 mg/dl. Last dose of Insulin aspart prior to this event was at 12:00 PM and last meal was at 09:30 AM. On 29-JUN-2010 the patient recovered the event.

On 30-JUN-2010, 63 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic unconsciousness (AE no 9). Blood glucose was 52 mg/dl. Last dose of Insulin aspart prior to this event was at 10:30 AM and last meal was at 10:45 AM. On 30-JUN-2010 the patient recovered the event.

During telephone visit 11, the patient told the coordinator that since 26-JUN-2010 the patient has experienced 1 daily hypoglycaemic episode, severe in nature, in the pre-lunch period. During all these episodes, the patient had altered sensorium, extreme drowsiness and the patient did not respond to touch sensation. Each episode lasted for 10-15 minutes and after regaining consciousness the patient checked the self measured plasma glucose (SMPG) levels which ranged between 34 and 70 on all occasions. The patient's father gave the patient glucose when the patient was having altered sensorium.

Dose of insulin aspart was reported reduced due to AE no 5, AE no 6 AE no 7, AE no 8 and AE no 9. Dose of SIBA/comparator was not changed.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 04-JUL-2010, 67 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced severe hypoglycaemia (AE no 10). The hypoglycaemic episode was severe in nature and the patient was hospitalised at local hospital. The patient took the insulin aspart dose (pre-dinner) and then the patient had dinner and went to sleep. Later at 21:30 hours, when the patient's father tried to wake the patient up for the basal insulin dose, the patient's father found that the patient had sudden loss of consciousness and seizures. The father gave the patient juice and glucose water but as the patient was still unaware of the surroundings, the patient was immediately hospitalised. In hospital the patient's sugars were checked and were 35mg/dl. Dextrose was given intravenously. The patient was also examined by primary investigator (PI) who reduced bolus doses from 14-36-32 to 12-30-30. Basal insulin was kept at 6 units.

On 05-JUL-2010 the patient recovered the event and was discharged from the hospital in the afternoon.

Dose of insulin aspart was reduced due to AE no 10. Dose of SIBA/comparator was not changed

On 22-JUL-2010 the most recent glycosylated haemoglobin was measured to 7 3 %.

There were no changes in physical activity or meals prior to any of the events and no factors which may have caused hypoglycaemic unawareness.

On 06-AUG-2010, 100 days after the patient started on trial drugs, she experienced severe hypoglycaemia (AE no 12).At 12:30 hrs, the patient injected 30 units of Insulin Aspart and at 13 00 hrs she had lunch. After lunch the patient checked her blood glucose value which was 60 mg/dl. At this time she did not have any hypoglycaemic symptoms. The patient went to sleep and woke up at 15:15 hrs and was sweating and feeling giddiness. The patient's father gave her glucose water and sweets, subsequently she vomited and had no relief. Immediately the patient's father called PI (principle investigator) who recommended hospital admission, as the patient was starting to become unaware of her surroundings. At 17 00 hrs, the patient was admitted and her blood glucose level was checked and showed 30 mg/dl. Intravenous Dextrose (glucose) was administered and the patient recovered. At 20:00 hrs the patient was discharged.

The dose of insulin aspart was reduced due to AE no 12. The dose of SIBA/comparator continued unchanged.

Investigator's causality: (AE no 5, AE no 6, AE no 7, AE no 8, AE no 9, AE no 10, AE no 12):SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Probable

Sponsor's causality: (AE no 5, AE no 6, AE no 7, AE no 8, AE no 9, AE no 10, AE no 12):SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission of the case, the following has been updated with the following information:- AE no 12 downgraded to a non serious adverse event by investigator- Narrative updated accordingly

Company comment: The investigator evaluated the causality of S BA/comparator as having an 'unlikely' relationship to all events reported here. Hypoglycaemia is the most frequent and serious complication of insulin therapy. As the patient has taken both S BA/comparator and Insulin Aspart prior to the event, a causal relationship between both study drugs and the event cannot be excluded, and has therefore been judged as 'possible' by the sponsor. Treatment with both SIBA/comparator and insulin aspart are ongoing.

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AgeSex




PatientOutcome


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309327 UNITED K NGDOMClinical Trial

64 YearsMale



30 Iu [30 Iu-qd] Subcutaneous 25-MAY-2010 to 26-MAY-2010



60 Iu [60 Iu-qd] Subcutaneous 25-MAY-2010 to 26-MAY-2010

24-MAY-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS] Recovered27-MAY-2010 [HYPOGLYCAEMIA]





Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen.


This clinical trial case from the United Kingdom was reported as "Hypoglycaemic unconsciousness" and "severe hypoglycaemic episode" and concerns a 64-year-old male patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator from 19-APR-2010 to 26-MAY-2010 and insulin aspart since 19-APR-2010 to 26-MAY-2010 for type 1 diabetes mellitus.

Medical history included type 1 diabetes mellitus since 01-MAY-1971. The patient previously had a similar hypoglycaemic episode a few years ago during a holiday.

On the day of the event the patient ate breakfast and then had a very strenuous morning outside in very hot weather, 39 degrees Celcius. The patient did not break for lunch until 14 00 hrs where his blood glucose was 4.1 mmol/L. On 24-MAY-2010, 35 days after the patient had started on trial drug, the patient lost consciousness after sitting down for lunch. Last insulin taken prior to the event was insulin aspart on this day at 14 00 hrs.At 17:30 his wife came home and administered intramuscular Glucagon and the patient recovered. The patient had had his tea, but had omitted his insulin aspart dose.

The dose of both trial drugs was reduced due to the " Hypoglycaemic unconsciousness".

Other recent hypoglycaemic episode could have caused the hypoglycaemic unconsciousness.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 27-MAY-2010, at 02:00 hrs, the patient experienced a serious adverse event of severe hypoglycaemia. The patient's wife found the patient snoring and sweating. He appeared to have symptoms of hypoglycaemia, so she administered Glucagon. No pre-treatment glucose readings were made. Last dose of insulin administered prior to the event was trial drug S BA/comparator, administered at bedtime. The patient recovered from the event on the same day, after having had further oral Lucozade (Ascorbic Acid, Caffeine, Glucose, Lactic Acid) 15 minutes after injection.

Both trial drugs were discontinued due to "severe hypoglycaemic episode" and on 27-MAY-2010 the patient was withdrawn from the trial. Since then the patient's symptoms significantly improved and the patient had normal blood glucose values and did not experience hypoglycaemic episodes.

On 01-JUN-2010 the patient had a glycosylated haemoglobin value of 8%.

Investigator's causality for "Hypoglycaemic unconsciousness": SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Possible

Investigator's causality for "severe hypoglycaemic episode": SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Sponsor's causality for "Hypoglycaemic unconsciousness: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Sponsor's causality for "severe hypoglycaemic episode": SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission of the case, the following information has been added:- AE # 03 upgraded from non-serious to serious- Narrative

Comment: Company comment:The sponsor disagrees the Investigator's causality assessment of "Severe hypoglycaemic unconsciousness" as unlikely. The patient experienced hypoglycaemic unconsciousness after he initiated treatment with study drugs. Therefore, a causal relationship between study drugs and event could not be ruled out to be possible-related. In this patient, treatment with study drugs has been discontinued. The Investigator comments that the excess exercise by the patient and high ambient temperatures could be other contributing factors.


55 YearsMale





13-SEP-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered




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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 403002


This clinical trial case from United Kingdom was reported as "hypoglycaemia" and concerns a 55-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 30-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product insulin aspart 30-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 01-FEB-1994. Other relevant medical history was hypertension and hypercholesterolaemia. Most recent HbA1C (glycosylated haemoglobin) was 7.5%. No factors may cause hypoglycaemic unawareness.

On 13-SEP-2010, 167 days after the patient had started on trial drug, he experienced hypoglycemia whilst travelling home on a bus. The details are vague as the patient cannot remember what happened after getting on the bus until arriving home, but the patient was accompanied by 2 policemen who thought the patient was drunk. Once home, the patient was able to eat chocolate. Blood glucose that night was 13.2 mmols. The patient fell (non-serious event) whilst he experienced the episode of hypoglycemia and had bruising to left eye (non-serious event) and a cut to left elbow (non-serious event). The patient reported drinking 4 units of alcohol and taking 6 units of insulin aspart prior to event of hypoglycemia at 16:30 hrs and believed this to be the cause of the episode. Time of event is unknown. Last main meal prior episode is lunch on 12-SEP-2010 at 12:30 hrs. The event was not related to exercise.

On 14-SEP-2010, the patient was considered recovered from the event.

There were no changes to trial products due to the event. Investigator's causality: SIBA/comparator: unlikelyInsulin aspart: probable


Since last submission, the case has been updated with following information: - MESI term added- Last dose of insulin prior to event for hypo is 13-SEP-2010 at 16.30pm.- Last main meal prior to episode was 12 30 hrs Lunch.- Narrative updated

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AgeSex




PatientOutcome


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Comment: company comment: Based on the pharmacological effect of suspected Insulin a causal relationship can not de dismissed with certainty.


26 YearsFemale



31 Iu [31 Iu-qd] Subcutaneous32 Iu [32 Iu-qd] Subcutaneous 16-JUL-2010 Ongoing



27-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered16-JUL-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS]





Phase: 3a


Patient ID: 403005

Patient's height: 162 centimetersPatient's weight: 63.8 kilograms

This clinical trial case from the United Kingdom was reported as "serious hypoglycaemia" and "unconscious hypo" and concerns a 26-year-old female patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator from 14-APR-2010 and ongoing, and other suspected trial drug NovoRapid FlexPen (rapid-acting insulin aspart) from 14-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 1988 and hypoglycaemic coma in 1999. Glycosylated haemoglobin was 8.1 % on 20-JUL-2010. The patient had no factors which may cause hypoglycaemic unawareness.

On 27-JUN-2010 at 13:48, 74 days after the patient had started using trial drugs, she was found unconscious in the garden by her partner. The patient's partner managed to administer Dextrogel into the sides of her mouth. This eventually brought the patient round to consciousness.The last dose of S BA/comparator was taken at 11:00. The patient had her last main meal at 09:30. There were no changes in physical activity, however the breakfast was small but without insulin. Blood glucose level at the time of episode was "lo"

The patient recovered the same day.

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AgeSex




PatientOutcome


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The dose of trial drug insulin aspart continued without changes but the dose of S BA/comparator was decreased due to the event.

On 16-JUL-2010, 93 days after the patient had started using trial drugs, she was in bed asleep and woke her partner up by thrashing around in bed. The patient's partner tried to wake up the patient and treat her with glucose gel but was unable to bring the patient round and therefore called the paramedics. Upon arrival the paramedics were able to treat the patient with oral glucose. The blood glucose was not measured. There were no changes in physical activity or diet. The last dose of S BA/comparator was taken at 23:00. The patient had her last main meal at 19:00.

The patient recovered the same day.

There were no action taken to trial product insulin aspart but the dose for SIBA/comparator was decreased due to the event.

Investigator's causality for AE "serious hypoglycaemia": SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: Unlikely

Investigator's causality for AE "unconscious hypo": SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: Possible

Sponsor's causality for AE "serious hypoglycaemia": SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Sponsor's causality for AE "unconscious hypo": SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission of the case, the following information has been added;- Action taken to trial products updated- The dose of trial drug insulin aspart added- Narrative updated accordingly

Comment: Company comment: Hypoglycaemia is the most frequent and serious complication of insulin therapy and is three times more common in those who are intensively treated. With severe hypoglycaemia, consciousness can be lost when the blood glucose level falls below 2.5mmol/l in younger people, and below 3mmol/l in older people. Novo Nordisk cannot rule out a causal relationship between the suspected product and the event.


54 YearsMale





11-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered25-MAY-2010 [HYPOGLYCAEMIA]30-MAY-2010 [HYPOGLYCAEMIA]31-MAY-2010 [HYPOGLYCAEMIA]



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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a



This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Asymptomatic hypoglycaemic event" (AE no. 3), "Asymptomatic hypoglycaemic event" (AE no. 4) (both reported as non-serious), "severe asymptomatic hypoglycaemic event" (AE no. 6) and "Asymptomatic hypoglycaemic event" (AE no.9). It concerns a 54-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 23-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid Flexpen (insulin aspart) from 23-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 1972, peripheral neuropathy, proliferative retinopathy, right hemiplegia and autonomic neuropathy, some evidence of autonomic neuropathy causing pastural hypotension but no gastroparesis.

On 30-MAY-2010, 69 days after the patient had started on trial drug, he experienced an asymptomatic hypoglycaemic event (AE no. 3, non-serious). The event occurred at 22:30 and last dose of SIBA/comparator was taken at 24 00 and last dose of insulin aspart was taken at 18:30 along with a main meal. There were no recent changes in physical activity or diet. Blood glucose level at the time of episode was 2.65 mmol/l. The patient was treated with Lucozade (sugar drink), given to him by his wife.

The patient recovered on the same day. The dose of insulin aspart and SIBA/comparator was reduced due to the event.

On 31-MAY-2010, 70 days after the patient had started on trial drug, he experienced another asymptomatic hypoglycaemic event (AE no. 4, non-serious). The event occurred at 12:30 and last dose of insulin aspart was taken at 08:30 along with a main meal. There were no recent changes in physical activity or diet.Blood glucose level at time of the event was 2.3 mmol/l.The patient was treated with Lucozade (sugar drink) given to him by his wife. The patient says that previously he has always had warning signs and always has been able to treat himself when having hypoglycaemic events.

The patient recovered on the same day.The dose of insulin aspart and SIBA/comparator was reduced due to the event.

On 11-JUN-2010, 81 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced a severe asymptomatic hypoglycaemic event (AE no. 6). His wife woke up to find him clammy and blood sugar was 1.4 mmol/l. The patient was unable to swallow). He was unconscious at the time and put in recovery position by his son. Paramedics were called, Glucagon 1mg intramuscularly was administered and blood sugar came up to 4.9. The event occurred at 06:00 and last dose of basal insulin were at 22:30, last dose of insulin aspart was taken at 18 30 along with a main meal. The event was not related to exercise.The patient recovered on the same day.

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AgeSex




PatientOutcome


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The dose of insulin aspart and SIBA/comparator was reduced due to the event. On 25-MAY-2010 the patient experienced an asymptomatic hypoglycaemic event (AE no. 9). Patient had an episode of severe hypoglycaemia on 25-MAY-2010 at 16 30 when he fell in the garden. No symptoms. Time of last basal insulin was at 22 30 hours on 24-MAY-2010. Time of last Aspart was at 12.30 hours. Time of last main meal was at 12.30 hours. The event was not related to exercise. A low blood sugar did not reoccur in the next 24 hours. Patient was not able to treat self. Patient sustained an injury to right knee and ankles (AE5 non-serious).

The patient recovered from this event on 25-MAY-2010.The dose of insulin aspart and SIBA/comparator was reduced due to the event.

Investigator's causality:Hypoglycaemia 30-MAY-2010 (AE no. 3)SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: ProbableHypoglycaemia 31-MAY-2010 (AE no. 4)SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: ProbableHypoglycaemia 11-JUN-2010 (AE no. 6)SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: PossibleHypoglycaemia 25-MAY-2010 (AE no. 9)SIBA/comparator: probableInsulin aspart: probable

Sponsor's causality for all events: Hypoglycaemia 30-MAY-2010 (AE no. 3)SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible Hypoglycaemia 31-MAY-2010 (AE no. 4)SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible Hypoglycaemia 11-JUN-2010 (AE no. 6)SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: PossibleHypoglycaemia 25-MAY-2010 (AE no. 9)SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Since last submission of the case, the following has been updated:- Stop date for AE # 9 has been updatedNarrative updated accordingly

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AgeSex




PatientOutcome


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42 YearsMale





03-SEP-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered




Trial title: A 26-week confirmatory, randomised, controlled, open label, multicentre,multinational, parallel, treat-to-target trial comparing efficacy and safety of Soluble Insulin Basal Analogue (SIBA(IDeg)) and insulin detemir in a basal-bolus regimen with insulin aspart as mealtime insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus.

Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA (IDeg) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 405005

Patient's height: 183 cmPatient's weight: 109 3 kg

This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Error in insulin administration, used S BA/comparator instead of Aspart and vice versa" and concerns a 42-year-old male patient. The patient was treated with S BA( Deg)/comparator from 30-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 30-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 1985. Latest HbA1c level was 7.7% on 04-OCT-2010.

On 03-SEP-2010, 157 days after the patient had started on trial drug, there was a mix-up in the use of the trial products. The patient was injecting with the S BA( Deg)/comparator pen at meal times and gave himself the Aspart dose level. At bedtime he used the Aspart pen to give the number of units he was supposed to be giving of S BA( Deg)/comparator. i.e. normal doses and times of injections but wrong insulin. The problem began on 03-SEP-2010, but not realised until 05-SEP-2010. The reason for this medication error was considered as the patient mixed the two insulins up accidentally (took wrong insulin). The colours of the pens were SIBA(Ideg)/comparator top blue, Aspart insulin Orange top. Due to taking SIBA(IDeg)/comparator instead of the insulin aspart the patient had hypos, but then had hyperglycaemia during the day time. Blood glucose levels were measued between low and 23.6 mmol/l.

On 06-SEP-2010, the patient was considered as recovered.

Dose of SIBA(IDeg)/comparator and insulin aspart was reduced. On the 05-SEP-2010, the patient was advised to reduce doses of trial drugs then on 08-SEP-2010 the patient was back to normal dose.

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AgeSex




PatientOutcome


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Investigator's causality: SIBA(IDeg)/comparator: ProbableInsulin aspart: Probable


Since last submission of the case the following has been updated:- Clinical summary updated- Medical history updated- Lab data added- Trial drugs are ongoing-Narrative updated accordingly


59 YearsMale










Phase: 3a


Patient ID: 407002


This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Dose error subject took 51 units of Aspart instead of SIBA/comparator" and concerns a 59-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product insulin aspart from 30-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

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AgeSex




PatientOutcome


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Medical history includes type 1diabetes mellitus since 1985, retinopathy since 1999, peripheral neuropathy since 1996 and hypertension since 2003. Latest HbA1c prior to the event was 7 3 % on 21-JUL-2010.

On 21-AUG-2010, 144 days after the patient had started on trial drugs, he reported that on the evening of 21-AUG-2010 he got out his insulin's from the fridge, and due to be distracted as he was talking to his wife he wrongly gave himself 51 units of insulin aspart instead of 51 units of SIBA/comparator. He tried to counteract the insulin aspart by eating carbohydrates, but he did wake in the night and found his blood glucose to be 1.8 mmols. He was able to treat himself, and when he woke in the morning the blood glucose was 11.4 mmols.On 22-AUG-2010 the patient had recovered from the event.

Insulin regimen had not changed recently.

There were no changes to trial drug due to the event. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Probable



45 YearsFemale





16-AUG-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered





Phase: 3a



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AgeSex




PatientOutcome


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This clinical trial case from United Kingdom was reported as "severe hypoglycaemia" and concerns a 45-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 15-APR-2010 and ongoing , and other suspected product insulin aspart from 15-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 01-JAN-1988, high cholesterol, hypertension, anxiety attacks and hay fever.

On 16-AUG-2010 at 03:40, 123 days after the patient had started on trial drug, she experienced severe hypoglycaemia. During phone visit 20, the patient reported she had 1 hypoglycaemia but that it was a really a bad one. The patient woke in the middle of the night covered in sweat. Her husband went to fetch her some orange juice which she was able to drink. The patient said the she did not think that she would had been able to get the orange juice by herself if her husband wasn't there. Blood sugar was not recorded during the event but a little time after post orange juice it was 3.7mmols.On 16-AUG-2010, the patient was considered recovered from the event.

The last dose of trial product prior to the event was on 15-AUG-2010 at 18 30 insulin aspart and at 22:00 SIBA/comparator. The last main meal prior to episode was taken at 19:00.There were no recent changes in physical activity level and/or diet/omitted meals, but the patient is under a great deal of stress.There were no factors which may cause hypoglycaemic unawareness.The latest glycosylated haemoglobin was taken at visit 28 and it was 9.2%.

Due to the event, the dose of trial drug SIBA/comparator was decreased. There was no change to trial product insulin aspart.

Since last submission, the case was updated with following information:- Time of the event- Date and time of last dose of trial products prior to the event- Time of last main meal prior to the episode- Latest glycosylated haemoglobin level- There were no recent changes in physical activity level and/or diet/omitted meals, but the patient is under a great deal of stress- There were no factors which may cause hypoglycaemic unawareness- Start date of diabetes- Narrative

Investigator's causality: SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: Possible

Sponsor's causality: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart Possible


50 YearsMale








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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 408002


This clinical trial case from United kingdom was reported as "Medication error. injected basal insulin at breakfast time and lunchtime on 27-JUN in error" and concerns a 50-year-old male patient. The patient was treated with S BA/comparator and other suspected product insulin aspart from 10-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 29-MAY-2003.

On 27-JUN-2010, 109 days after the patient had started on trial drugs, he experienced to inject basal insulin instead of bolus insulin dose at breakfast and lunch. The patient realised error after lunch, when he noticed his blood glucose readings remained high throughout the morning. He subsequently took 60 units of insulin aspart one hour after lunch, then took insulin aspart with his next meal in the evening. He took a reduced dose of basal insulin that evening to compensate. Self monitoring plasma glucose (SMPG) before breakfast was 15.0 mmol/l, before lunch 17 mmol/l, before dinner 6.9 mmol/l and bedtime 3.4 mmol/l. No treatment was given.The reason for this medication error was a human error, the patient selected wrong insulin pen.The insulin regime had not changed recently, and the patient received basal/bolus since May 2003.No tests, medical history or concomitant medications are applicable.On 27-JUN-2010, the patient was onsidered recovered.

No changes were made to trial drugs. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

Sponsor's causality: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: possible

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AgeSex




PatientOutcome


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34 YearsFemale









Trial title: A 26-week confirmatory, randomised, controlled, open label, multicentre,multinational, parallel, treat-to-target trial comparing efficacy and safety of Soluble Insulin Basal Analogue (SIBA) and insulin detemir in a basal-bolus regimen with insulin aspart as mealtime insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus

Phase: 3a


Patient ID: 408005


This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Medication error: subject injected bolus insulin instead of basal insulin at bedtime" and concerns a 34-year-old female patient. The patient was treated with S BA/comparator and other suspected product Insulin aspart from 31-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.


On 11-JUL-2010, 102 days after the patient had started on trial drugs, she injected bolus insulin instead of basal insulin at bedtime. The patient ate some food to avoid hypoglycaemia. Lowest blood glucose following error was 4.2 mmol/l. Suspected reason for medication error was human error. The patient has two types of pen. Blue/orange FlexPen and Blue/Green FlexPen.The insulin regime has not changed recently.

On 12-JUL-2010 the patient had recovered from the event.

There were no changes to trial drugs due to the event. Investigator's causality: SIBA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

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AgeSex




PatientOutcome


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58 YearsMale





13-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered22-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA]





Phase: 3a


Patient ID: 410003

Patient height: 173cmPatient weight: 90.1kg

This clinical trial case from United Kingdom was reported as "hypoglycaemia" (AE no. 1) and "hypoglycaemia" (AE no. 2) and concerns a 58-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator and other suspected product insulin aspart both from 21-APR-2010 for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 11-AUG-1980, angina pectoris, stroke, depression, hypothyroidism, hypertension, dyslipidaemia and anaemia.

On 13-JUN-2010 at 01:55 am, 53 days after the patient had started on trial drugs, he experienced nocturnal hypoglycaemia (AE no. 1) requiring assistance from family. No blood glucose taken at the time of the event. Pre-bed blood glucose was 4.1 mmol/l. The patient had not taken supper that evening.The event resolved with oral carbohydrates.On 13-JUN-2010, the patient was considered recovered from the event.

The last dose of insulin taken prior to the event was SIBA(IDeg)/comparator at 22:30 hrs. There were no changes in physical activity level or diet.

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AgeSex




PatientOutcome


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Due to hypoglycaemia (AE no. 1), there was no change to trial product SIBA(IDeg)/comparator. The action taken to trial product insulin aspart was dose reduced. On 22-JUN-2010 at 23:30, 62 days after the patient had started on trial drug, he experienced hypoglycaemia (AE no. 2). The patient's family noticed the hypoglycaemia on the patient who was sleeping in a chair and sweating profusely. The patient was unable to treat himself therefore it was required with assistance from family, who helped him with drinks. Blood glucose at the time of the event was 1 9 mmol/l.The event resolved with oral carbohydrates.On 22-JUN-2010, the patient was considered recovered from the event.

The last dose of insulin taken prior to the event was insulin aspart at 19:00 hrs and the last main meal was at 19:30 hrs.

Most recent glycosylated haemoglobin measured was 10.1 % on 23-APR-2010

There were no changes in physical activity level or diet. The patient has been on a small dose of Atenolol (beta-blocker) for years. The patient has a past history of reduced awareness of hypoglycaemia. Not known to have autonomic neuropathy. No hypoglycaemia recorded in previous 48 hours.

Due to hypoglycaemia (AE no. 2) the action taken to trial product SIBA(IDeg)/comparator was not changed. The dose of trial product insulin aspart was reduced. Investigator's causality: Hypoglycaemia (AE no.1)SIBA(IDeg)/comparator: possibleInsulin aspart: unlikely

Hypoglycaemia (AE no 2)SIBA(IDeg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality: Hypoglycaemia (AE no.1)SIBA(IDeg)/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Hypoglycaemia (AE no 2)SIBA(IDeg)/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Since last submission the case has been updated with the following:- Action taken to SIBA(IDeg)/comparator added for AE no. 2- Narrative

Comment: company comment:The sponsor disagrees the Investigator's causality assessment of "hypoglycaemia" (AE 2) as unlikely. Hypoglycaemia is the most frequent and serious complication of insulin therapy. The patient experienced hypoglycaemia after he initiated treatment with study drugs. The investigator has not provided an alternative aetiology for the occurrence of hypoglycaemia. A causal relationship between study drugs and hypoglycaemia could not be ruled out to be possible-related.

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AgeSex




PatientOutcome


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58 YearsMale





UNK [48 Iu-qd] Subcutaneous 11-AUG-2010 Ongoing

08-AUG-2010 [VICTIM OF CR ME] Not recovered





Phase: 3a


Patient ID: 410003


This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Facial swelling (assault victim)" and concerns a 58-year-old male patient. The patient was treated with S BA( Deg)/comparator and other suspected product insulin aspart from 21-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 1980, angina pectoris, hypertension, stroke in 1999, hyperlipidaemia, hypothyroidism, anaemia and depression.

On 08-AUG-2010, 109 days after the patient had started on trial drugs, he was assaulted causing facial swelling. The patient was seen in casualty and had no fractures were detected on X-rays; X-ray facial bones: No fracture seen. There is left side periorbital soft tissue swelling. X-ray .X-ray Mandible: No fracture or dislocation seen.On 09-AUG-2010, the patient was admitted to hospital as he was unable to eat. There was no signs of hypoglycaemia. The patient was treated with nasogastric feeds and a sliding scale of insulin using Actrapid and analgesia.


By the time of last reporting, the outcome was not recovered and the patient was still attending Maxillofacial as outpatient. The event is not considered a chronic condition and the patient is expected to recover. t could take 2-years to heal, based on surgeon's opinion on extent of soft tissue injury - original massive haematoma which was not evacuated and rate of resolution.

Due to the event, trial product Insulin aspart was temporarily discontinued on 09-AUG-2010 and the dose of SIBA(IDeg)/comparator was decreased.

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AgeSex




PatientOutcome


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Trial product insulin aspart was re-introduced on 11-AUG-2010.


Sponsor's causality: SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


58 YearsMale


Subcutaneous 21-APR-2010 to 20-OCT-2010



20-OCT-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered




Trial title: A 26-week confirmatory, randomised, controlled, open label, multicentre, multinational, parallel, treat-to-target trial comparing efficacy and safety of Soluble Insulin Basal Analogue (SIBA) and insulin detemir in a basal-bolus regimen with insulin aspart as mealtime insulin in subjects with type 1 Diabetes Mellitus.

Phase: 3a


Patient ID: 410003


This clinical trial case from the United Kingdom was reported as "Hypoglycaemia" and concerns a 58-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator 21-APR-2010 to 20-OCT-2010 and other suspected product NovoRapid (Insulin Aspart) from 21-APR-2010 and ongoing for Type 1 Diabetes Mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus (duration for 30 years). On 19-OCT-2010 the patient exerienced a non-serious non-MESI hypoglycaemia which he dealt with himself.

On 20-OCT-2010, 182 days after the patient had started on trial drug, he experienced Hypoglycaemia. At 9 30 hrs the patient started having hypoglycaemic symptoms - he was incoherent. His wife recognised the symptoms and gave him a sports drink "Lucozade".

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AgeSex




PatientOutcome


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On 20-OCT-2010 the patient recovered from the event.

No blood glucose levels available at the time of the event.A contributing factor to the hypoglycaemic event could be that the patient's life and usual daily routine was disrupted by family illness.

There has been a past history of reduced awareness of hypoglycamia. It is not known if the patient has autonomic neuropathy.

Action taken to S BA/Comparator is reported as "Not applicable" since the patient ended this trial drug according to protocol the day before the event.Action take to Insulin Aspart is reported as "Dose not changed".



Since last submission the case has been updated with the following:- Action taken to trial products- Reporter details updated on general tab- Description of the event and treatment.- Start date for trial drugs- Duration of diabetes- Reason for the hypo- Narrative updated accordingly

Comment: company commentDate and time of the last insulin doses prior to the event were not reported. Due to insulin's pharmacological effect of reducing blood glucose level, it can not be excluded that both trial products have contributed to the occurrence of the event.The reporter stated that a contributing factor to the hypoglycaemic event could be that the patient's life and usual daily routine was disrupted by family illness.


65 YearsMale

NovoRapid FlexPen / Solution for injectionUNK [qd]


30 Iu [30 Iu-qd] Subcutaneous






Study Center ID: 411Product Name Report Inclusion: IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 31U, dose: 31U, qd, Subcutaneous

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, qd, Subcutaneous

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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 411003Patient height: 180.5 cmPatient weight: 97.4 kg

This clinical trial case from United Kingdom was reported as "subject injected wrong type of insulin" and concerns a 65-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator and other suspected product insulin aspart both from 26-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus (start date not reported).Other relevant medical history and family history was not reported.

On 05-AUG-2010 at visit 21 the patient was taking insulin aspart on DAFNE (Dose adjustment for normal eating) and the daily dose of S BA( Deg)/comparator was 31 units.On 10-AUG-2010, 137 days after the patient had started on trial drug, the patient was attending for a visit, and he reported an event of "administered wrong insulin at bedtime". The patient injected insulin Aspart instead of his basal insulin. The exact date for this event was unknown, but it happened on one occasion just before the visit on 10-AUG-2010. The patient developed hypoglycaemia, which was not severe and the patient treated himself. The patient complained "the labels are very poor to distinguish on both pens especially at night when lighting is poor".The patient now keeps his insulins separately.On the same day, the patient was considered recovered from the event.

There were no changes to trial products due to the event. Investigator's causality: SIBA(IDeg)/comparator: probableInsulin aspart: probable

Sponsor's causality: SIBA(IDeg)/comparator: possibleInsulin aspart: possible

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AgeSex




PatientOutcome


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39 YearsFemale






24-MAR-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered





Phase: 3a



This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Hypoglycaemic event" and concerns a 39-year-old female patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator from 15-MAR-2010, and other suspected trial drug NovoRapid FlexPen (rapid-acting insulin aspart) from 15-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 31-DEC-2001 and hypothyroidism. The patient has young children so physical activity level and meal times fluctuate. The patient is not always aware of hypoglycaemic episodes, but her husband is aware and checks the patient's blood glucose values. There are no factors which may cause hypoglycaemic unawareness.

On 24-MAR-2010, 9 days after the patient had started on trial drug, she experienced a hypoglycemic event. The patient's husband became aware in signs and symptoms that his wife was having a hypoglycemic event. The patient was unaware of the episode and unable to treat herself.The event occurred at 06:00 and the last dose of trial drug S BA/comparator was taken on 23-MAR-2010 at 22 00. The patient had her last meal on 23-MAR-2010 at 18:30.Blood glucose value at the time of the episode was 1 0 mmol/l. Treatment with Lucozade (Ascorbic Acid, Caffeine, Glucose, Lactic Acid) was given and blood glucose increased to 12 mmol/l at 7:30 on 24-MAR-2010.

The patient was considered recovered on 24-MAR-2010 within minutes of the first sign. The patient reported that she was unaware of doing more exercise or eating less than usual.

Treatment with trial drug insulin aspart continued with no changes and the dose of S BA/comparator was reduced due to the event.

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AgeSex




PatientOutcome


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Investigator's causality: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible


Since last submission of the case, the following information has been updated:- Patient's age- Investigator's alternative aetiology- Narrative


39 YearsFemale





26-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered27-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA]





Phase: 3a


Patient ID: 412001


This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Hypoglycaemia" (AE No 6) and "Hypoglycaemia" (AE No.7), and concerns a 39-year-old female patient. The patient was treated with S BA/comparator from 15-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 15-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 31-DEC-2001.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 26-JUN-2010, 103 days after the patient had started on trial drugs, she experienced an asymptomatic hypoglycaemic episode. The husband responded to the episode by giving lucozade as the patient was unable to treat herself. The patient was not unconscious. The event occurred at 04:00 hrs, last dose of SIBA/comparator was taken at 22 00 hrs on 25-JUN-2010, and last dose of insulin aspart was taken at 18:00 hrs on 25-JUN-2010. The patient had her last meal at 18:00 hrs. Blood glucose level at the time of episode was 1.0 mmol/lThe event did not relate to physical exercise.The patient recovered within 10 minutes on the same day.

On 27-JUN-2010, 104 days after the patient started on trial drugs, she experienced a new asymptomatic hypoglycaemic event without unconsciousness. The event occurred at 04:30 hrs, last dose of SIBA/comparator was taken at 22:30 hrs, and the last meal prior to the event was taken at 18:30 hrs. The blood glucose was 4 5 mmol/l before bed and 2 0 mmol/l at time of the event. There were no change in physical activity level or diet and no omitted meals or medication. The husband assisted patient to drink lucozade to which she responded and recovered without need for further intervention.

There were no history of autonomic neuropathy or treatment with beta blockers. The patient reports hypoglycemic episodes prior to trial where was unaware and husband woke her and helped her to take lucozade. Furthermore, the patient reports that diabetes is better controlled since on trial and no less hypo aware.

The latest HbA1c was 7.2% on 30-JUL-2010

The trial drug administration continued without changes.

Investigator's causality for both events: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Sponsor's causality for both events: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Since last submission of the case, the following has been updated:- Lab data updated with blood glucose values and HbA1c- Time of events added- detailed description of AE no.7- Narrative updated accordingly


42 YearsFemale



15 Iu [15 Iu-qd] Subcutaneous 06-JUN-2010 to 06-JUN-2010

17 Iu [17 Iu-qd] Subcutaneous 07-JUN-2010 Ongoing




06-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered


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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 412003


This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Hypoglycaemia" and concerns a 42-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 06-APR-2010 and ongoing, and other suspected trial drug NovoRapid Flexpen (rapid acting insulin aspart) from 06-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 21-JAN-2004, Sore throat, Hay fever and Sore left shoulder. Hypos have not increased since baseline. Lataest HbA1c was 7 9 %.

On 06-JUN-2010, 61 days after the patient had started on trial drug, the patient presented with hypoglycaemia. At 00:30 hrs the patient took 16 units basal insulin. Patient had eaten 3 course meal of pasta plus 6 glases wine. The partner realised that the patient was hypoglycaemic. Blood glucose at time of the event was 3.5 mmol/l. At 02:30 hrs the patient s blood glucose level was 1.4 mmol/l. The partner was able to get her to take dextrose tabs x 3. The patient then became unresponsive, so her partner called 999. The paramedics arrived approximately 02:50 hrs, by which time the patient was responsive and able to take dextrose tabs. The patient was also given hypostop and digestive biscuit by the paramedics. The patient was unresponsive briefly but not unconscius. She was able to mumble, move arms and legs. The blood glucose level increased to 2.4 and then 3.5. The paramedics left 3.20 hrs, the patient was not taken to hospital. The patient reports, that she had not eaten, after the blood glucose level was 3.5 pre bed. The patient took dextrose to compensate at 00.45 hrs. The patient did not go to sleep. The patient was still awake at 02.30 hrs, when her blood glucose decreased to 1.4.

On 06-JUN-2010, the outcome was reported as recovered.

Action taken to trial drugs was dose decreased: Reduced SIBA/comparator from 16 units to 15 units on 06-JUN-2010 but increased back to 17 units on 07-JUN-2010. Reduced bolus insulin to 2 units on 06-JUN-2010 for breakfast only.

Investigator's causality: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: possible


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AgeSex




PatientOutcome


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Since last submission of the case the following has been updated:- NovoRapid reduced dose


37 YearsMale



NovoRapid FlexPen / Solution for injectionUNK [UNK]

Subcutaneous 10-MAR-2010 to 28-JUL-2010

10 Iu [10 Iu-single] Subcutaneous 28-JUL-2010 to 28-JUL-2010


28-JUL-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS] Recovered



NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, SubcutaneousCase Narrative: Trial D: NN1250-3585


Phase: 3a


Patient ID: Patient height: 77kgPatient weight: 184.5 cm

This clinical trial case from United Kingdom was reported as "hypoglycaemic unconsciousness" and concerns a 37-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product insulin aspart both from 10-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 02-APR-2004 , Intermittent raised liver function tests, Mild depression and retinopathy. Most recent HbA1C (glycosylated haemoglobin) was measured 8.2% on 30-JUN-2010. Recent changes in physical activity level and/or diet/omitted meals was reported as Creon started 30-JUN-2010 for pancreatic exocrine deficiency. No change in physical activity or diet.

On 28-JUL-2010 at 17:17 hrs, 140 days after the patient had started on trial drug, he experienced hypoglycaemic unconsciousness at home. An ambulance was called, and he was treated by the ambulance crew at home. Paramedics verified loss of consciousness. The patient's wife was present. At the time of the event, his capillary blood glucose was 1 on SIBA/comparator 13 IU. The patient had taken 10 IU of insulin aspart at 12.30 hrs with lunch followed by alcohol and collapsed with severe hypoglycaemia. The patient took 22 units insulin aspart on the previous day. The blood glucose was high. Usually he takes 5-6 IU. Blood glucose was measured to 1.0 mmol/L at 17:17 hrs, 1.6 mmol/L at 17 25 hrs and 9.6 mmol/L at 17 35 hrs.

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AgeSex




PatientOutcome


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Treatment with 100 ml 10% glucose I.V. at 17:26 hrs and repeated at 17:31 hrs.The patient was considered recovered on the same day.

The patient adjusts bolus dose in response to carbohydrate content of food intake between 5-10 units with each meal. The patient was advised following the event to restart insulin aspart at dose 5/6/8 with adjustments for activity and carbohydrate content of meals but actually gave 4/5/4 with meals 2 extra.

There was no change to SIBA/comparator. Insulin aspart was discontinued temporarily on 28-JUL-2010 and re-started on 03-AUG-2010. At his own choice, the patient has not taken any further insulin aspart after the hypoglycaemic event. The total documented dose on the day of the event was 10 units. The patient has taken 22 units insulin aspart on the previous day. Investigator's causality: SIBA/comparator: possibleInsulin aspart: probable


Since last submission the case has been updated with the following information:- SAE changed from "Hypoglycaemic episode" to "Hypoglycaemic unconsciouness" re-coded in MedDRA- Narrative updated accordingly


30 YearsMale





06-MAY-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 413003

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient's height: 179 5 centimetresPatient's weight: 98.4 kilograms

This clinical trial case from the United Kingdom was reported as "Hypoglycaemic unconsciusness" and concerns a 30-year-old male patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator from 10-MAR-2010 and ongoing, and other suspected trial drug NovoRapid FlexPen (rapid-acting insulin aspart) from 10-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus and hypercholesterolaemia.

On 06-MAY-2010, 57 days after the patient had started on trial drug, he experienced hypoglycaemia without warning, leading to lack of consciousness requiring third party assistance.At 08:30 the patient had his usual dose of insulin aspart in connection with breakfast.At 12:30 p.m. the patient had blood glucose values of 5.2 to 5.3 mmol/L.At 13:30 the patient had lunch (a large portion of chips).The patient was about to go for a meal when he suddenly collapsed while eating chocolate. Paramedics were called and the patient's blood glucose value was measured to be 3.0 mmol/L at 17:48. The patient was found to be agitated and confused with a slight cut to his lip as a consequence of the fall. The patient was administered hypostop (glucose) 25 grams.At 18:00 hrs the blood glucose was up to 4.7 mmol/l. The same evening the patient regained his normal wellbeing.

On 06-MAY-2010 the patient had recovered from the event.

On the day before the event, the patient had not experienced anything abnormal and there had been no alcohol intake. However the patient had bereavement and was tired.

No action was taken to trial drug S BA/comparator and Insulin aspart was no change. Investigator's causality: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible


Since last submission the case has been updated with the following:- Outcome date changed- Tiredness and bereavement includedNarrative updated accordingly


35 YearsFemale


Subcutaneous 18-MAR-2010 to 22-AUG-2010




22-AUG-2010 [DIABETIC KETOACIDOSIS] Recovered



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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a



This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Diabetic ketosis" and concerns a 35-year-old female patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator from 18-MAR-2010 and ongoing and insulin aspart from 18-MAR-2010 discontinued temporarily on 22-AUG-2010 and re-introduced on 23-AUG-2010 for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus for 34 years. The subject had a prior history of hyperglycaemia. The patient had a viral gastritis (non-serious event) from 20-AUG-2010 to 23-AUG-2010. The patient first felt sick and then vomited, the event abated on 21-AUG-2010, but recurred during the night from 21-AUG-2010 to 22-AUG-2010.

On 22-AUG-2010, 157 days after the patient had started on trial drug, she presented with "Diabetic ketosis". The patient was hospitalised due to 3+urine ketones, vomiting and unable to eat. She was treated with glucose, insulin and potassium intravenously and continued with SIBA(IDeg)/comparator and domperidone. Blood glucose was 17 2 mmol/l (reference range: 3-7.8) and white blood cell count 7500x10E9/L (reference range: 4-10) on 22-AUG-2010. HbA1c was 8.2% on 15-AUG-2010.

On 23-AUG-2010 the patient was considered recovered from the event and discharged from hospital.

Due to the event, there was no change to trial product SIBA(IDeg)/comparator. Trial product insulin aspart was discontinued temporarily. After withdrawal of insulin aspart symptoms improved with intravenous insulin as sliding scale. No reaction appeared with reintroduction of suspected products. Investigator's causality: SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


Since last submission of the case, the following has been updated:- The event has been changed from "severe ketosis" to "diabetic ketosis". The event has been recoded in MedDRA.- All relevant fields and narrative updated accordingly.

Comment: company comment

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient has a co-infection at the time of the event, which increases the patient's insulin requirements. The insulin doses patient received could have been inadequate; therefore both trial drugs can not be excluded to have contributed to the occurrence of the event.


20 YearsMale





14-SEP-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 413006


This clinical trial case from United Kingdom was reported as "Severe hypoglycaemia" and concerns a 20-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 22-APR-2010 and ongoing, and other suspected product insulin aspart from 22-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus and asthma.The patient was not taking any relevant concomitant medication at the time of onset of the adverse event.Relevant medical history also included persistent excess nutrition supplements in September 2010.

The most recent glycosylated haemoglobin (HbA1c) was 7,9% on 12-AUG-2010.

On 13-SEP-2010, the patient took extra monster mass, high calorie high protein supplements with extra insulin aspart 15IU as well as power exercises. On 14-SEP-2010 by 05 30 , 145 days after the patient had started on trial drug, he experienced severe hypoglycemia. No blood glucose was controlled but the patient's mother gave him coca cola, golden syrup and cereal and then went back to bed. The patient awoke up on 14-SEP-2010 at 12 midday with headache and blood glucose at 1 9 mmol/L. The patient ate a meal, and did not take insulin.

On 14-SEP-2010, the patient was considered recovered from the event.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 13-SEP-2010 the last dose of trial drugs prior the event was taken at 21 30 and last meal prior to the event was at 21:30.

The patient had not been treated with betablockers.

There were no changes to trial drugs due to the event. The insulin aspart was not reduced after the hypo as patient was varying his aspart according to diet and activity. He was however advised to avoid suppliments and extra insulin aspart correction doses. Investigator's causality SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Sponsor's causalitySIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission, the following has been updated: - Event term updated to "severe hypoglycemia" - Event details - Last insulin dose and last main meal prior to the event - Action taken for Insulin Aspart is "no change" - Lab data - Medical history - Narrative updated accordingly

314330 FINLANDClinical Trial

32 YearsMale





20-MAY-2010 [SKIN SENSITISATION] Not recovered





Phase: 3a


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AgeSex




PatientOutcome


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This clinical trial case from Finland was reported as "Skin sensitisation" and concerns a 32-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product insulin aspart from 31-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 2005. The patient had intolerance against potatoes and tomatoes before the age of seven.

On 20-MAY-2010, 50 days after the patient had started on trial drugs, he experienced "Skin sensitisation". Patient developed acute eczemic skin reaction when using wading clothes partly made out of neoprene; the symptoms were itchy papules, redness and flush of the area which were in contact with rubber (neoprene). The reaction was very irritating and occurred straight after contact with foot beds and in wrists, where the close contact to neoprene was inescapable. The reaction (allergic eczema) repeated after every contact to neoprene, but occurred first time in MAY-2010. The patient has used the same wading clothes during a couple of years, without reactions. Yet he has experienced the same kind of reaction with other clothes and footwear made of rubber/neoprene.

The patient did not receive any treatment for the event.

The event resolved every time the patient had not been in contact with neoprene/rubber for a week. The event only occurred during study not earlier. The patient did not experience any unexplained increase in insulin requirements.

No anti-insulin antibody test, antibody test against insulin preparation preservatives or other antibody tests have been performed.

The patient has not recovered from the event. The final outcome will be available in the spring 2011 when the patient continues with his hobby. The expected update will be in middle of JUN-2011.

Both trial products continued unchanged.

Investigator's causality: SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: Unlikely



43 YearsMale





23-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA] Recovered



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AgeSex




PatientOutcome


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Product Name Report Inclusion: Insulin Detemir FlexPen (Insulin Detemir FlexPen) Suspect, Solution for injection, .0024mol/l, daily dose: 36Iu, dose: 36Iu, qd, SubcutaneousNovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 46Iu, dose: 46Iu, qd, Subcutaneous



Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 503002


This clinical trial case from Finland was reported as "hypoglycaemia" and concerns a 43 years-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product insulin aspart from 23-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since DEC-1979.The patient was not taking any relevant concomitant medication at the time of onset of the event.

On 23-JUN-2010, 92 days after the patient had started on trial drugs, the patient experienced hypoglycaemia. The patient got low blood sugar symptoms at work after an unusually light breakfast. The first aid unit was called but as the situation was fast over with oral carbohydrates the patient was not transferred to the hospital.The patient did not receive any other treatment then oral carbohydrates.On 23-JUN-2010 the patient was considered recovered from the event.

The most recent glycosylated haemoglobin was 8 0%.Blood glucose level at the time of the event was reported as 1.1 mmol/l.The last dose of insulin prior to the event was insulin aspart (16 IU) taken at 06:30 hr.The last main meal was taken at 17 30 hr and a light snack was taken at 06:30 hr. There were no factors which may have caused hypoglycaemic unawareness.

Dose of insulin aspart was reduced due to the eventThere was no change to trial product S BA/comparator.

Investigator's causality: SIBA/comparator: PossibleInsulin aspart: probable

Sponsor's causality: SIBA/comparator: possible

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AgeSex




PatientOutcome


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Insulin aspart: possible


64 YearsMale





05-MAY-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 503003


This clinical trial case from Finland was reported as "Wrong drug administered" and concerns a 64-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected trial product insulin aspart from 25-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus from 1986.

On 05-MAY-2010 the patient accidentally injected wrong drug. The patient took by mistake Insulin aspart instead of S BA/comparator, as both long-acting and short-acting insulin was lying side by side on the table in the evening. The patient went to the primary care emergency and was followed for a couple of hours and continued feeling well. The blood glucose level did not drop below 5.5 mmol/l. The patient was treated with oral carbohydrates.

On 06-MAY-2010 he was treated with glucose infusion.

On 06-MAY-2010 the patient had recovered.

There were no changes to trial drugs due to the event.

Investigator's causality:SIBA/comparator: Unlikely

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AgeSex




PatientOutcome


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Insulin Aspart: Probable

Sponsor's causality:SIBA/comparator: PossibleInsulin Aspart: Possible


35 YearsMale





06-APR-2010 [ACCIDENTAL OVERDOSE] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 508004


This clinical trial case from Finland was reported as "accidental overdose" and concerns a 35-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected trial product insulin aspart from 24-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since NOV-2007.

On 05-APR-2010, 13 days the patient started on trial products the patient experienced accidental overdose. The patient forgot to inject basal insulin in the evening. He injected 50 Iu (normal daily dose) of basal insulin in the morning on 06-APR-2010 and again in the evening on 06-APR-2010. A mild hypoglycaemic event followed on 07-APR-2010 at 03 30 hr. The patient measured a blood glucose level of 2 8 mmol/l from fingertip. On 06-APR-2010, the patient was considered recovered from the event.The patient did not receive any treatment for the hypoglycaemic episode.

Recently, it has not been any change in insulin regimen. The suspected reason for the accidental overdose was that the patient forgot to inject basal insulin on previous evening and did it on the next morning.

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AgeSex




PatientOutcome


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There were no changes to both trial drugs

Investigator's causality: SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: Unlikely


311918 BRAZILClinical Trial

26 YearsMale


Subcutaneous 02-JUN-2010 Ongoing








Phase: 3a



This clinical trial case from Brazil was reported as "hypoglycemia" it concerns a 26-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product insulin aspart both from 02-JUN-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 1993. Latest glycosylated haemoglobin (HbA1c) level on 02-JUN-2010 was 7.2%. No recent changes in physical activity level and/or omitted meals.

On 14-JUL-2010, 42 days after the patient had started on trial drug, he presented with symptoms of hypoglycaemia. The patient was not able to provide any measure or help himself so his wife helped him, introducing sugar into his mouth. The patient was not unconscious. Blood glucose was 39 mg/dl at the time of episode.

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AgeSex




PatientOutcome


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The event occurred at 09:00 hrs and last dose of SIBA/comparator was taken at 23 30 hrs. The patient had his last meal at 23 00 hrs.The patient did not have enough intake of food for the bolus dose taken which lead to the hypoglycaemia.

On 14-JUL-2010 the patient recovered the event


Investigator's causality: SIBA/comparator: ProbableInsulin aspart: Probable


Since last submission of the case the following has been updated:-DUN number removed-Ethnicity changed to "Other"-The patient did not have enough intake of food for the bolus dose taken which lead to the hypoglycaemia-Narrative


28 YearsFemale


Subcutaneous 01-JUN-2010 to 07-JUN-2010


Subcutaneous 01-JUN-2010 to 08-JUN-2010

15-DEC-2010 [PREMATURE LABOUR] Recovered08-JUN-2010 [DRUG EXPOSURE DURING PREGNANCY]





Phase: 3a


Patient ID: 603008Patient height: 160 cm

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient weight: 70.2 kg

This clinical trial case from Brazil was reported as "pregnancy" and "Premature uterine contractions" and concerns a 28-year-old female patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator from 01-JUN-2010 to 07-JUN-2010, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 01-JUN-2010 to 08-JUN-2010 for type 1 diabetes mellitus. The patient was in gestational week 5, when trial products were withdrawn. The patient was treated with NovoRapid and NPH after withdrawal from the study from AUG-2010 to JAN-2011.

Medical history includes type 1 diabetes since OCT-2003, Hasimoto's disease and gastritis. The patient has no previous pregnancies and had regular mestrual cycles. The patient has used condoms and spermicedes as contraception prior to the pregnancy.The patient did not receive fertility therapy.Paternal information included date of birth on 28-MAR-1980 and no other relevant medical history.

The first day of last menstrual period was on 25-APR-2010. On 06-JUN-2010, the patient started with nausea, vomiting and headache. The patient went to the emergency room and a pregnancy was suspected. On 08-JUN-2010, the patient was confirmed pregnant by blood human chorionic gonadotropin (Beta-HCG) increased to 5445 mui/ml (normal range under 25).

SIBA(IDeg)/comparator was discontinued on 07-JUN-2010 and NovoRapid FlexPen discontinued on 08-JUN-2010 due to the pregnancy. The patient was treated with NovoRapid and NPH after withdrawal from the study from AUG-2010 to JAN-2011.

The patient received regular prenatal endocrinologist and nutricional care with regular glucaemic control. The patient s HbA1c level during pregnancy was between 6 5 and 5.7 %.

On 01-DEC-2010, obstetric echography was performed.

On 14-DEC-2010, obstetric ultrasonography was performed.

On 15-DEC-2010 the patient started with premature uterine contractions and was treated with salbutamol. The reason for the premature uterine contractions was unknown.Treatment with salbutamol was discontinued on 01-JAN-2011.

On 22-DEC-2010, obstetric echography with fetal biophysical profile was performed.

On 02-JAN-2011 at gestational week 35+0, the patient had an emergency caesarean section and delivered a life female newborn child due to premature uterine contractions. The child's birth weight of 3450 gr and a birth length of 47 cm. Apgar score after 1 minute was 8, and after 5 minutes was 9. No congenital anomalies were diagnosed after birth. There was no assistance or abnormalities during delivery. The patient s HbA1c at the time of the delivery was 5.7%.On 03-JAN-2011 the newborn child was diagnosed with neonatal jaundice and treated with phototherapy. The patient and the newborn child were hospitalised for the delivery and for monitoring of the child. On the next day, there was improvement in neonatal jaundice and phototherapy was discontinued.On 09-JAN-2011 both the patient and the newborn child were discharged from hospital. The newborn child was considered recovered from neonatal jaundice and prematurity on the same day.

This case is linked to child case no. 324347 (neonatal jaundince and premature baby).

Investigator's causality for "Premature uterine contractions": SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyTrial product: Insulin aspart: UnlikelyNPH: UnlikelyInsulin aspart: Unknown

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AgeSex




PatientOutcome


Page 79 of 81

Investigator's causality for "pregnancy": SIBA(IDeg)/comparator: UnknownTrial product: Insulin aspart: UnknownNPH: UnknownInsulin aspart: Unknown

Sponsor's causality for both events: SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyTrial product: Insulin aspart: UnlikelyNPH: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


28 YearsFemale


Subcutaneous 01-JUN-2010 to 09-NOV-2010

UNK [UNK] Subcutaneous 11-NOV-2010 Ongoing



10-NOV-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 603011


This clinical trial case from Brazil was reported as "Wrong drug administered" and concerns a 28-year-old female patient. The patient was treated with S BA( Deg)/comparator from 01-JUN-2010 and ongoing and other suspected product Insulin Aspart from 01-JUN-2010 and ongoing for Type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 2004. No drug history, allergy or alcohol abuse.

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AgeSex




PatientOutcome


Page 80 of 81

On 10-NOV-2010, 162 days after the patient had started on trial drug she administered the wrong insulin by mistake.On 10-NOV-2010 at night, the patient injected 26 iu of Insulin Aspart instead of SIBA( Deg)/comparator. The patient did not inject S BA( Deg)/comparator on 10-NOV-2010. The patient ate more and performed frequent blood glucose tests. The patients lowest blood glucose value was 50 mg/dl without any symptoms.

The patient was switched from NPH to SIBA(IDeg)/comparator and Insulin Aspart on 01-JUN-2010. The patient had one orange pen (Insulin Aspart) and one yellow pen (SIBA(IDeg)/comparator).

Action taken to trial drug Insulin Aspart was "No change" and action taken to trial drug SIBA/Comparator was "Drug discontinued temporarily" on 09-JUN-2010 and re-introduced on 11-JUN-2010 (dose not applicable).

On 10-NOV-2010 the patient was reported as "Recovered".



307982 ITALYClinical Trial

49 YearsMale



NovoRapid FlexPen / Solution for injectionUNK [UNK]

12-APR-2010 [INCORRECT DOSE ADMINISTERED] Recovered



NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml,Case Narrative: Trial D: NN1250-3585


Phase: 3a


Patient ID: 700002

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AgeSex




PatientOutcome


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This clinical trial case from Italy was reported as "wrong dose administered" and concerns a 49-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 26-MAR-2010 and insulin aspart from 26-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 1997 other relevant medical history was not reported.The patient was treated with Glargine prior to entering the study.There was no change in insulin regimen recently.Glycosylated haemoglobin (HbA1c) was 7.4 % on 26-MAR-2010.

On 12-APR-2010, 17 days after the patient had started on trial drug, he administered 22 IU of SIBA/comparator instead of 20 IU.Blood glucose at time of the event is unknown.The patient did not experience any adverse event due to the medication error.The patient administered the wrong dose from 12-APR-2010 to 19-APR-2010. The reason for the event is reported as "distraction of the patient".On 19-Apr-2010 the patient was reported as recovered from the event.

Action taken to suspected product was reported as no change to SIBA/comparator and insulin aspart.

Investigator's causality: SIBA/comparator: Probable.Inulin aspart: Unlikely.

Sponsor's causality: SIBA/comparator: Possible.Insulin aspart: Unlikely.

Total number of case entries printed: 58Total number of cases printed: 58

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Case Number: 324347

General Case InformationReport Type Clinical TrialInitial Receipt Date 02-Mar-2011Case Creation Time 03-Mar-2011 14:30Aware Date:

Closure Date 11-May-2011Country of Incidence BRAZILHealth Care Professional Y

Study InformationStudy Project ID NN1250Study ID NN1250-3585Other ID 2009-011672-29Study Center ID 603Patient ID 603008x

Patient InformationPatient Age 0 DaysDate of Birth 02-JAN-2011Patient Weight 3.400 kgPatient Height in. 45.000 cmEthnicity

Gender FemaleDate of LMP

PregnantClassification

Clinical TrialPhase I - III NN sponsoredPregnancy

Reporter InformationReporter ID

Reporter Type PhysicianReporter Name Jorge GrossInstitution

Department

Reporter Address

Reporter City

Reporter State/Province

Reporter Postal Code

Reporter Country TextBRAZIL

Reporter Phone Number5551 32687464Email Address

Narrative / CommentNarrative

Trial ID: NN1250-3585


Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen

Printed: 13-May-2011 17:40:23PM Page 1 of 9

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Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 603008xPatient height: 47 cmPatient weight: 3450 g

This clinical trial case from Brazil was reported as "premature baby" and "neonatal jaundice" and concerns a newborn female child born on 02-JAN-2011. The mother was treated with SIBA(IDeg)/comparator from 01-JUN-2010 to 07-JUN-2010, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 01-JUN-2010 to 08-JUN-2010 for type 1 diabetes mellitus. The patient was in gestational week 5, when trial products were withdrawn. The mother was treated with NovoRapid and NPH after withdrawal from the study from AUG-2010 to JAN-2011Mother's medical history includes type 1 diabetes since OCT-2003, Hasimoto's disease, and gastritis.The mother had no previous pregnancies.The father's date of birth is on 28-MAR-1980 and she has no relevant medical history.

The mother's last menstruation period was on 25-APR-2010.On 06-JUN-2010 the mother started with nausea, vomiting and headache.On 08-JUN-2010 a beta-HCG test confirmed pregnancy. The mother was withdrawn from the study on the same day and both trial drugs were discontinued due to the pregnancy. The mother was in gestational week 5, when trial products were withdrawn. The mother was treated with NovoRapid and NPH after withdrawal from the study from AUG-2010 to JAN-2011.

On 01-DEC-2010, obstetric echography was performed. On 14-DEC-2010, obstetric ultrasonography was performed.On 15-DEC-2010 the mother started with premature uterine contractions and was treated with salbutamol. On 22-DEC-2010, obstetric echography with fetal biophysical profile was performed.Treatment with salbutamol was discontinued on 01-JAN-2011.

On 02-JAN-2011 at gestational week 35+0, the mother had an acute caesarean section and gave birth to a life born female child due to premature uterine contractions. The reason for the premature uterine contractions was unknown. The child's birth weight of 3450 g and a birth length of 47 cm. Apgar scale score after 1 minute were 8, and after 5 minutes 9. No congenital anomalies were diagnosed after birth. There was no assistance or abnormalities during delivery. The mother and child were hospitalised for the delivery and for monitoring of the newborn child. On 03-JAN-2011 the newborn child was diagnosed with neonatal jaundice. Following she was treated with phototherapy. On the next day, there was improvement in neonatal jaundice and phototherapy was discontinued.On 09-JAN-2011 the child recovered from the events neonatal jaundice and prematurity both mother and child were discharged from hospital.

The action taken to both mother's trial products due to the events is reported as "not applicable".

This case is linked to mother case no. 310476 (pregnancy).


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Investigator's causality (both events):SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyTrial product: Insulin aspart: Unl kelyNPH: UnknownInsulin aspart: Unknown

Sponsor's causality (both events): SIBA(IDeg)/comparator: UnlikelyTrial product: Insulin aspart: Unl kelyNPH: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

Reporter Comment

Investigators alternative aetiology: Unknown.

Abbreviated Narrative

Case Serious

YesListedness Determination

UnlistedCompany Agent Causal

NoCase Outcome

Recovered

Medications - Suspect

Product Name Total Dosage Time Between First Dechallenge# Reported Indication Duration of Action Taken

Dose/Primary EventAdministration

Generic Name Total Dose to Time between Last Rechallenge

Primary Event Dose/Primary Event

IDeg FlexPen 360 Iu 216 days Unk1 type 1 diabetes mellitus(Type 1 6 days Not ApplicableInsulin Degludec 360 Iu 210 days Unkdiabetes mellitus)

Dosage Regimens

# Start Date Stop Date Duration of Regimen Daily Dose Dose Frequency Route of Administration

1 01-JUN-2010 00:00 07-JUN-2010 00:00 6 days 60 Iu qd TransplacentalNovoRapid FlexPen 70 Iu 216 days Unk2 type 1 diabetes mellitus(Type 1 7 days Not ApplicableInsulin Aspart 70 Iu 209 days Unkdiabetes mellitus)

Dosage Regimens


1 01-JUN-2010 00:00 08-JUN-2010 00:00 7 days 10 Iu qd TransplacentalProtaphane Unk3 Type 1 diabetes mellitus(Type 1 Product INSULIN HUMAN Unkdiabetes mellitus) discontinued


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Product Name Total Dosage Time Between First Dechallenge# Reported Indication Duration of Action Taken

Dose/Primary EventAdministration

Generic Name Total Dose to Time between Last Rechallenge

Primary Event Dose/Primary Event

Dosage Regimens


1 AUG-2010 JAN-2011 U qd TransplacentalNovoRapid Unk4 Type 1 diabetes mellitus(Type 1 Product Insulin Aspart Unkdiabetes mellitus) discontinued

Dosage Regimens


1 AUG-2010 JAN-2011 U qd Transplacental

Medications - Concomitant

# Product Name Generic Name Reported Indication Duration of

Administration

1 SALBUTAMOL SALBUTAMOL premature uterine 17 days contractions(Premature labour)

Dosage Regimens

# Duration of Regimen Daily Dose Dose Frequency Route of Administration

1 17 days 2 mg qd Oral2 OMEPRAZOLE OMEPRAZOLE gastritis(Gastritis)

Dosage Regimens

# Duration of Regimen Daily Dose Dose Frequency Route of Administration

1 20 mg qd Transplacental

DevicesNo Information Present

Events


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# Description as Reported Preferred Term Onset Date/Time Onset LatencyDuration of Event Lack of Efficacy Serious Criteria Outcome of Event

Event Included Term Event Stop Onset From Last

Date/Time Dose

1 neonatal jaundice Jaundice neonatal 03-JAN-2011 269 days6 days No Yes Recovered00:00 Hospitalized

Neonatal jaundice 09-JAN-2011 216 days00:00

2 premature baby Premature baby 02-JAN-2011 209 days7 days No Yes Recovered00:00 Hospitalized

Premature baby 09-JAN-2011 215 days00:00

Event Assessment

Event (Description as Reported) Serious Agent Datasheet Listedness As Reported As DeterminedCausality Causality

neonatal jaundice Y 100 U/ml IDeg FlexPen, Solution for Unlikely Unlikely

injection SD #1CCDS/IB HQ degludec Unlisted

CCDS/IB HQ degludec Unlisted

US IND degludec Unknown

UK IB degludec Unknown

DE IB degludec Unknown

US NDA degludec Unknown

UK SPC degludec Unknown

DE SPC degludec Unknown

CN IB degludec Unknown

CN CSL degludec Unknown

100 U/ml NovoRapid FlexPen, Unlikely Unlikely

Solution for injection SD #2US Insulin Aspart Unknown

CCDS/IB HQ NovoRapid Unlisted



DE SPC NovoRapid Unknown



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UK SPC NovoRapid Unknown

CN CSL NovoRapid Unknown

Protaphane Unknown Unlikely

CCDS/IB HQ Long acting insulinUnlisted


US NDA Long acting insulin Unknown

UK SPC Long acting insulin Unknown

DE SPC Long acting insulin Unknown




US IND Long acting insulin Unknown

CN CSL Long acting insulin Unknown

NovoRapid Unknown Unlikely

US Insulin Aspart Unknown




US IND Insulin Aspart Unknown







premature baby Y 100 U/ml IDeg FlexPen, Solution for Unlikely Unlikely

injection SD #1CCDS/IB HQ degludec Unlisted

CCDS/IB HQ degludec Unlisted

US IND degludec Unknown

UK IB degludec Unknown

DE IB degludec Unknown

US NDA degludec Unknown

UK SPC degludec Unknown

DE SPC degludec Unknown


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CN IB degludec Unknown

CN CSL degludec Unknown

100 U/ml NovoRapid FlexPen, Unlikely Unlikely

Solution for injection SD #2US Insulin Aspart Unknown







CN CSL NovoRapid Unknown

Protaphane Unknown Unlikely



US NDA Long acting insulin Unknown

UK SPC Long acting insulin Unknown





US IND Long acting insulin Unknown

CN CSL Long acting insulin Unknown

NovoRapid Unknown Unlikely

US Insulin Aspart Unknown




US IND Insulin Aspart Unknown








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Hospitalization Information

Description as Reported Hospitalization Hospitalization End Duration of Event Caused Hospitalization Hospital

Start Date Date Hospitalization Hospitalization Prolonged Discharge

Summary

Available

neonatal jaundice 02-JAN-2011 09-JAN-2011 7 days No Yes Nopremature baby 02-JAN-2011 09-JAN-2011 7 days Yes No No

Patient Relevant History

# Relevant History Start Date Relevant History Stop Date Condition Type Coded PT

1 Indication type 1 (Type 1 diabetes mellitus)

Notes: Mater diabetes

Patient Lab TestsNo Information Present

Relevant Tests

On 01-DEC-2010, obstetric echography:One fetus in longitudinal lie, cephalic presentation and fetal back to the left. Fetal heartbeat present. Placenta located on posterior uterine wall (corporal). Increased volume of amniotic fluid (AFI 27.4 cm). Fetal biometric:Biparietal diameter: 8.5 cmCephalic circumference: 30.1 cmFemur length: 6.2 cmAbdominal circumference: 29.9 cmFetal weight: 2165 g (+/- 316 g)Conclusion:Gestation compatible with 30 weeks and 05 days, according to patient information, with fetal weight estimation in 75-90 percentile. The abdominal circumference is above 95 percentile. Polyhydramnios. There is no previous exam to be compared.


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On 14-DEC-2010, obstetric ultrasonography:One fetus, with vitality, in longitudinal lie, cephalic presentation and fetal back to the left. Placenta inserted on posterior uterine wall. Increased volume of amniotic fluid (AFI 28.3 cm). Biparietal cephalic diameter 8.8 cm. Femur length 6.4 cm. Cephalic circumference 32.0 cm. Abdominal circumference 32.1 cm. Estimated fetal weight 2650 g (+/- 15%). Gestation compatible with 32-33 weeks, according to the previous exam, above 90 percentile.Fetal biophysical profile:Fetal breathing: present (2)Fetal movement: present (2)Fetal tone: present (2)Amniotic fluid volume: present (2)Total: 8/8

On 22-DEC-2010, obstetric echography with fetal biophysical profile:One fetus in longitudinal lie, cephalic presentation and fetal back to the right. Fetal heartbeat present (148 bpm). Amniotic fluid with increased volume (AFI 25.4 cm). Placenta inserted on posterior uterine wall.Fetal biometric:- Biparietal diameter: 9.3 cm- Cephalic perimeter: 32.6 cm- Femur length: 6.8 cm- Abdominal circumference: 33.8 cm- Fetal weight: 3056 g +/-15%- Estimated height: 46 cmConclusion: 33 weeks and 05 days gestation, above 97 percentile according to the previous exam dated 19-JUL-2010 with 11 weeks and 03 days.Fetal biophysical profile:Fetal breathing: 2Fetal movement: 2Fetal tone: 2Amniotic fluid volume: 2Total: 8/8


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Study ID: NN1250-3585106023IDeg Gastritis atrophic

A 57-year-old female with a medical history of type 1 diabetes mellitus since 2005, was diagnosed with “as atrophic gastritis” (non-serious adverse event, mild in severity) on study day 5 while treated with IDeg and IAsp. Before entering the trial the subject was treated with insulin glargine and insulin lispro for 1½ months. Outcome was reported as ‘not recovered’. The relationship was assessed as unlikely related to investigational product.

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Non-serious Adverse Events Leading to Withdrawal

Subject 203012 - IDeg

This case concerned a 20-year old male with a BMI of 25.8 and no prior history of hypoglycaemic unconsciousness. No concomitant medications were reported. The subjectexperienced severe hypoglycaemic unconsciousness 60 days after starting IDeg. Hebecame unconscious approximately seven hours after his last meal and insulin dose and was taken to the emergency room. His blood glucose level was 44 mg/dl and he was given iv glucose. He recovered within 10 minutes and was not hospitalised. He reported delayed intake of food including breakfast and lunch. The dose of insulin aspart was decreased due to the event and the patient voluntarily withdrew from the trial. The Investigator considered the event to be probably related to IDeg and possibly related to IAsp.

Subject 709004 - IDeg

This case concerned a 43-year old male with a BMI of 23.8. No medical history or concomitant medications were reported. The subject experienced non-serious hyperglycaemia and pyrexia 117 days after starting IDeg. Both events were of mild severity and continued for a duration of two days. The trial product was permanently withdrawn due to the events and the subject recovered. The Investigator considered thehyperglycaemia to be possibly related to IDeg and IAsp and the pyrexia to be probably related to IDeg and IAsp.

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2.7.6.61 有害事象に関する一覧(NN1250-3725)

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表 2.7.6.61-1 重篤な有害事象が報告された被験者の有害事象一覧- 安全性解析対象（3725 試験）

_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 101001 / 1 N 代謝および栄養障害/ 05APR2010/ 13/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED MILD DOSE NOT 48/F/23.50/ Hypoglycaemia CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 代謝および栄養障害/ 05APR2010/ 13/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED MILD DOSE Hypoglycaemia REDUCED

2 N 代謝および栄養障害/ 15JUN2010/ 84/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hypoglycaemic Consciousness CHANGED Disturbance 2 N 代謝および栄養障害/ 15JUN2010/ 84/2 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MILD DOSE Hypoglycaemic Consciousness REDUCED Disturbance 3 N 皮膚および皮下組織障害/ 06APR2010/ 14/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 湿疹/ NOT MILD DOSE NOT Worsened Hand Eczema RECOVERED CHANGED 3 N 皮膚および皮下組織障害/ 06APR2010/ 14/ N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 湿疹/ NOT MILD DOSE NOT Worsened Hand Eczema RECOVERED CHANGED 4 N 胃腸障害/ 01AUG2010/ 131/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 腹部不快感/ NOT MILD DOSE NOT Stomach Feeling Heavy RECOVERED CHANGED 4 N 胃腸障害/ 01AUG2010/ 131/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 腹部不快感/ NOT MILD DOSE NOT Stomach Feeling Heavy RECOVERED CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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All Treatment Emergent Adverse Events in Subjects who Reported Treatment Emergent Serious Adverse Events- Trial 3585-3725 - Safety Analysis Set

_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 101001 / 5 N 神経系障害/ 13JUL2010/ 112/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 糖尿病性ニューロパチー/ NOT MILD DOSE NOT 48/F/23.50/ Diabetic Neuropathy RECOVERED CHANGED Japan/Asian Non-Indian 5 N 神経系障害/ 13JUL2010/ 112/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ニューロパチー/ NOT MILD DOSE NOT Diabetic Neuropathy RECOVERED CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 01DEC2010/ 253/23 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Commn Cold CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 01DEC2010/ 253/23 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Commn Cold CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 01DEC2010/ 253/23 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA Commn Cold 102 N 胃腸障害/ 15DEC2010/ 267/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 裂孔ヘルニア/ NOT MILD DOSE NOT Esophageal Hiatal Hernia RECOVERED CHANGED 102 N 胃腸障害/ 15DEC2010/ 267/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 裂孔ヘルニア/ NOT MILD DOSE NOT Esophageal Hiatal Hernia RECOVERED CHANGED 102 N 胃腸障害/ 15DEC2010/ 267/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 裂孔ヘルニア/ NOT MILD NA Esophageal Hiatal Hernia RECOVERED 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 20JAN2011/ 303/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT Right Hand Pain RECOVERED CHANGED

_____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 101001 / 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 20JAN2011/ 303/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT 48/F/23.50/ Right Hand Pain RECOVERED CHANGED Japan/Asian Non-Indian 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 20JAN2011/ 303/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 四肢痛/ NOT MILD NA Right Hand Pain RECOVERED 101002 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 03MAY2010/ 41/30 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 44/M/20.93/ Common Cold CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 感染症および寄生虫症/ 03MAY2010/ 41/30 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 29SEP2010/ 190/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Unconsciousness 101 N 代謝および栄養障害/ 29SEP2010/ 190/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 29SEP2010/ 190/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Unconsciousness 102 N 代謝および栄養障害/ 01OCT2010/ 192/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 101002 / 102 N 代謝および栄養障害/ 01OCT2010/ 192/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE 44/M/20.93/ Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED Japan/Asian Non-Indian 102 N 代謝および栄養障害/ 01OCT2010/ 192/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Unconsciousness 103 N 神経系障害/ 26OCT2010/ 217/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Coma REDUCED 103 N 神経系障害/ 26OCT2010/ 217/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Coma REDUCED 103 N 神経系障害/ 26OCT2010/ 217/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Coma 101005 / 1 N 眼障害/ 09JUN2010/ 71/115 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 糖尿病網膜症/ RECOVERING MILD DOSE NOT 75/F/21.53/ Worsening Of Simple Diabetic CHANGED Japan/Asian Retinopathy(Pre-Proliferative Non-Indian Diabetic Retinopathy) 1 N 眼障害/ 09JUN2010/ 71/115 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 糖尿病網膜症/ RECOVERING MILD DOSE NOT Worsening Of Simple Diabetic CHANGED Retinopathy(Pre-Proliferative Diabetic Retinopathy)


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 101005 / 2 N 眼障害/ 09JUN2010/ 71/115 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 糖尿病網膜症/ RECOVERING MILD DOSE NOT 75/F/21.53/ Worsening Of Diabetic CHANGED Japan/Asian Maculopathy Non-Indian 2 N 眼障害/ 09JUN2010/ 71/115 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 糖尿病網膜症/ RECOVERING MILD DOSE NOT Worsening Of Diabetic CHANGED Maculopathy 3 N 眼障害/ 09JUN2010/ 71/122 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 後嚢部混濁/ RECOVERED MILD DOSE NOT Aftercataract CHANGED 3 N 眼障害/ 09JUN2010/ 71/122 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 後嚢部混濁/ RECOVERED MILD DOSE NOT Aftercataract CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 24JUN2010/ 86/13 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 尿路感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Urinary Tract Infection CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 24JUN2010/ 86/13 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 尿路感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Urinary Tract Infection CHANGED 5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 13SEP2010/ 167/24 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 変形性関節症/ RECOVERING MILD DOSE NOT Gonarhrosis(Right) CHANGED 5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 13SEP2010/ 167/24 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 変形性関節症/ RECOVERING MILD DOSE NOT Gonarhrosis(Right) CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 101005 / 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 28NOV2010/ 243/7 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 筋痙縮/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 75/F/21.53/ Worsened Muscle Fatigue(Cramp CHANGED Japan/Asian Legs) Non-Indian 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 28NOV2010/ 243/7 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 筋痙縮/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Worsened Muscle Fatigue(Cramp CHANGED Legs) 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 28NOV2010/ 243/7 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 筋痙縮/ RECOVERED MODERATE NA Worsened Muscle Fatigue(Cramp Legs) 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 10DEC2010/ 255/126 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 橈骨骨折/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Fracture Of The Left Distal CHANGED Radius 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 10DEC2010/ 255/126 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 橈骨骨折/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Fracture Of The Left Distal CHANGED Radius 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 10DEC2010/ 255/126 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 橈骨骨折/ RECOVERED MODERATE NA Fracture Of The Left Distal Radius 103 N 感染症および寄生虫症/ 23FEB2011/ 330/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 23FEB2011/ 330/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 101005 / 103 N 感染症および寄生虫症/ 23FEB2011/ 330/6 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA 75/F/21.53/ Common Cold Japan/Asian Non-Indian 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 10DEC2010/ 255/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 転倒/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Fall CHANGED 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 10DEC2010/ 255/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 転倒/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Fall CHANGED 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 10DEC2010/ 255/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 転倒/ RECOVERED MODERATE NA Fall 102004 / 1 N 胃腸障害/ 09MAY2010/ 19/3 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT 65/F/26.45/ Epigastric Pain CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 胃腸障害/ 09MAY2010/ 19/3 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Epigastric Pain CHANGED 2 N 肝胆道系障害/ 09MAY2010/ 19/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 肝機能異常/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hepatic Function Abnormal CHANGED 2 N 肝胆道系障害/ 09MAY2010/ 19/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 肝機能異常/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hepatic Function Abnormal CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 102004 / 3 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 20MAY2010/ 30/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻漏/ RECOVERED MILD DOSE NOT 65/F/26.45/ Nasal Discharge CHANGED Japan/Asian Non-Indian 3 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 20MAY2010/ 30/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻漏/ RECOVERED MILD DOSE NOT Nasal Discharge CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 06JUN2010/ 47/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 06JUN2010/ 47/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 29AUG2010/ 131/12 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 節足動物刺傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Sting CHANGED 5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 29AUG2010/ 131/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 節足動物刺傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Sting CHANGED 6 N 血管障害/ 07OCT2010/ 170/22 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 起立性低血圧/ RECOVERING MILD DOSE NOT Orthostatic Hypotension CHANGED 6 N 血管障害/ 07OCT2010/ 170/22 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 起立性低血圧/ RECOVERING MILD DOSE NOT Orthostatic Hypotension CHANGED 7 N 胃腸障害/ 21OCT2010/ 184/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 腹部不快感/ RECOVERING MILD NA Stomach Feeling Heavy _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 102004 / 7 N 胃腸障害/ 21OCT2010/ 184/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 腹部不快感/ RECOVERING MILD DOSE NOT 65/F/26.45/ Stomach Feeling Heavy CHANGED Japan/Asian Non-Indian 101 N 感染症および寄生虫症/ 25NOV2010/ 219/57 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Rhinitis CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 25NOV2010/ 219/57 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Rhinitis CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 25NOV2010/ 219/57 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 鼻炎/ RECOVERED MILD NA Rhinitis 102 N 眼障害/ 14APR2011/ 359/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 白内障/ NOT MILD DOSE NOT Worsening Of Cataract RECOVERED CHANGED 102 N 眼障害/ 14APR2011/ 359/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 白内障/ NOT MILD DOSE NOT Worsening Of Cataract RECOVERED CHANGED 102 N 眼障害/ 14APR2011/ 359/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 白内障/ NOT MILD NA Worsening Of Cataract RECOVERED 103 N 腎および尿路障害/ 17FEB2011/ 303/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 糖尿病性腎症/ NOT MILD DOSE NOT Diabetic Nephropathy RECOVERED CHANGED 103 N 腎および尿路障害/ 17FEB2011/ 303/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病性腎症/ NOT MILD DOSE NOT Diabetic Nephropathy RECOVERED CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 102004 / 103 N 腎および尿路障害/ 17FEB2011/ 303/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 糖尿病性腎症/ NOT MILD NA 65/F/26.45/ Diabetic Nephropathy RECOVERED Japan/Asian Non-Indian 104004 / 1 N 代謝および栄養障害/ 09JUL2010/ 91/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE 63/M/21.49/ Severe Hypoglycaemia REDUCED Japan/Asian Non-Indian 1 N 代謝および栄養障害/ 09JUL2010/ 91/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 104007 / 1 N 内分泌障害/ 20APR2010/ 46/19 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 甲状腺機能亢進症/ RECOVERING MODERATE PRODUCT 23/F/21.35/ Hyperthyroidism WITHDRAWNJapan/Asian TEMPORARINon-Indian LY 1 N 内分泌障害/ 20APR2010/ 46/19 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 甲状腺機能亢進症/ RECOVERING MODERATE PRODUCT Hyperthyroidism WITHDRAWN TEMPORARI LY 105003 / 1 N 肝胆道系障害/ 11MAR2010/ 1/29 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ アルコール性肝疾患/ RECOVERED MILD DOSE NOT 53/M/22.89/ Worsening Of Hepatopathy CHANGED Japan/Asian Alcoholic Non-Indian


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 105003 / 1 N 肝胆道系障害/ 11MAR2010/ 1/29 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ アルコール性肝疾患/ RECOVERED MILD DOSE NOT 53/M/22.89/ Worsening Of Hepatopathy CHANGED Japan/Asian Alcoholic Non-Indian 2 N 肝胆道系障害/ 28JUL2010/ 140/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ アルコール性肝疾患/ NOT MILD DOSE NOT Worsening Of Hepatopathy RECOVERED CHANGED Alcoholic 2 N 肝胆道系障害/ 28JUL2010/ 140/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ アルコール性肝疾患/ NOT MILD DOSE NOT Worsening Of Hepatopathy RECOVERED CHANGED Alcoholic 3 N 眼障害/ 25AUG2010/ 168/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Worsening Of Diabetic Simple RECOVERED CHANGED Retinopathy 3 N 眼障害/ 25AUG2010/ 168/ N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Worsening Of Diabetic Simple RECOVERED CHANGED Retinopathy 102 N 代謝および栄養障害/ 21MAR2011/ 376/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Unconsciousness 102 N 代謝および栄養障害/ 21MAR2011/ 376/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 102 N 代謝および栄養障害/ 21MAR2011/ 376/1 Y/ NPH INSULIN N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 105003 / 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 21MAR2011/ 376/37 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 背部痛/ RECOVERED SEVERE NA 53/M/22.89/ Acute Lumbago Japan/Asian Non-Indian 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 21MAR2011/ 376/37 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Acute Lumbago CHANGED 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 21MAR2011/ 376/37 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Acute Lumbago CHANGED 105008 / 1 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 139/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 66/M/19.26/ Hypoglycemic Coma CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 139/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycemic Coma REDUCED 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27AUG2010/ 165/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 熱射病/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Heat Stroke CHANGED 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27AUG2010/ 165/2 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 熱射病/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Heat Stroke CHANGED 3 N 臨床検査/ 31AUG2010/ 169/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 血中アミラーゼ増加/ NOT MILD DOSE NOT Elevated Serum Amylase RECOVERED CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 105008 / 3 N 臨床検査/ 31AUG2010/ 169/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 血中アミラーゼ増加/ NOT MILD DOSE NOT 66/M/19.26/ Elevated Serum Amylase RECOVERED CHANGED Japan/Asian Non-Indian 4 N 腎および尿路障害/ 01SEP2010/ 170/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頻尿/ NOT MILD DOSE NOT Frequent Urination RECOVERED CHANGED 4 N 腎および尿路障害/ 01SEP2010/ 170/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頻尿/ NOT MILD DOSE NOT Frequent Urination RECOVERED CHANGED 5 N 精神障害/ 01SEP2010/ 170/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 不眠症/ NOT MILD DOSE NOT Insomnia RECOVERED CHANGED 5 N 精神障害/ 01SEP2010/ 170/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 不眠症/ NOT MILD DOSE NOT Insomnia RECOVERED CHANGED 6 N 臨床検査/ 21SEP2010/ 190/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 尿中ケトン体陽性/ NOT MILD NA Elevated Ketones In Urine RECOVERED 6 N 臨床検査/ 21SEP2010/ 190/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 尿中ケトン体陽性/ NOT MILD DOSE NOT Elevated Ketones In Urine RECOVERED CHANGED 6 N 臨床検査/ 21SEP2010/ 190/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 尿中ケトン体陽性/ NOT MILD DOSE NOT Elevated Ketones In Urine RECOVERED CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 16NOV2010/ 246/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 気管支肺炎/ NOT MILD DOSE NOT Bronchopneumonia RECOVERED CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 105008 / 101 N 感染症および寄生虫症/ 16NOV2010/ 246/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 気管支肺炎/ NOT MILD DOSE NOT 66/M/19.26/ Bronchopneumonia RECOVERED CHANGED Japan/Asian Non-Indian 101 N 感染症および寄生虫症/ 16NOV2010/ 246/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 気管支肺炎/ NOT MILD NA Bronchopneumonia RECOVERED 105019 / 1 N 神経系障害/ 29JUN2010/ 104/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 69/M/18.92/ Hypoglycemic Coma CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 神経系障害/ 29JUN2010/ 104/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycemic Coma REDUCED 2 N 臨床検査/ 24JUN2010/ 99/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 体重増加/ NOT MILD DOSE NOT Weight Gain RECOVERED CHANGED 2 N 臨床検査/ 24JUN2010/ 99/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 体重増加/ NOT MILD DOSE NOT Weight Gain RECOVERED CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 11JAN2011/ 300/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 11JAN2011/ 300/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 105019 / 101 N 感染症および寄生虫症/ 11JAN2011/ 300/6 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA 69/M/18.92/ Common Cold Japan/Asian Non-Indian 103 N 生殖系および乳房障害/ 10FEB2011/ 330/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 良性前立腺肥大症/ NOT MILD DOSE NOT Prostatic Hyperplasia RECOVERED CHANGED 103 N 生殖系および乳房障害/ 10FEB2011/ 330/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 良性前立腺肥大症/ NOT MILD DOSE NOT Prostatic Hyperplasia RECOVERED CHANGED 103 N 生殖系および乳房障害/ 10FEB2011/ 330/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 良性前立腺肥大症/ NOT MILD NA Prostatic Hyperplasia RECOVERED 106011 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 16MAY2010/ 65/112 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 腎盂腎炎/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 45/F/22.56/ Right Pyelonephritis WITHDRAWNJapan/Asian TEMPORARINon-Indian LY 1 N 感染症および寄生虫症/ 16MAY2010/ 65/112 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 腎盂腎炎/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Right Pyelonephritis WITHDRAWN TEMPORARI LY 2 N 代謝および栄養障害/ 16MAY2010/ 65/6 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ ケトーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Ketosis WITHDRAWN TEMPORARI LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 106011 / 2 N 代謝および栄養障害/ 16MAY2010/ 65/6 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ ケトーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 45/F/22.56/ Ketosis WITHDRAWNJapan/Asian TEMPORARINon-Indian LY 3 N 良性、悪性および詳細不明の新生物 17MAY2010/ 66/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ （嚢胞およびポリープを含む）/ NOT MILD DOSE NOT 子宮平滑筋腫/ RECOVERED CHANGED Benign Uterine Myoma 3 N 良性、悪性および詳細不明の新生物 17MAY2010/ 66/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ （嚢胞およびポリープを含む）/ NOT MILD DOSE NOT 子宮平滑筋腫/ RECOVERED CHANGED Benign Uterine Myoma 4 N 胃腸障害/ 20MAY2010/ 69/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MILD PRODUCT Queasy WITHDRAWN TEMPORARI LY 4 N 胃腸障害/ 20MAY2010/ 69/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MILD PRODUCT Queasy WITHDRAWN TEMPORARI LY 5 N 腎および尿路障害/ 18MAY2010/ 67/25 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頻尿/ RECOVERED MILD PRODUCT Urinary Flequency WITHDRAWN TEMPORARI LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 106011 / 5 N 腎および尿路障害/ 18MAY2010/ 67/25 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 頻尿/ RECOVERED MILD PRODUCT 45/F/22.56/ Urinary Flequency WITHDRAWNJapan/Asian TEMPORARINon-Indian LY 6 N 胃腸障害/ 19JUN2010/ 99/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

下腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Right Lower Quadrant Pain CHANGED 6 N 胃腸障害/ 19JUN2010/ 99/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 下腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Right Lower Quadrant Pain CHANGED 7 N 筋骨格系および結合組織障害/ 12MAY2010/ 61/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Lumbar Pain CHANGED 7 N 筋骨格系および結合組織障害/ 12MAY2010/ 61/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Lumbar Pain CHANGED 101 N 胃腸障害/ 02NOV2010/ 235/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 食中毒/ RECOVERED MILD DOSE NOT Food Poisoning CHANGED 101 N 胃腸障害/ 02NOV2010/ 235/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 食中毒/ RECOVERED MILD DOSE NOT Food Poisoning CHANGED 101 N 胃腸障害/ 02NOV2010/ 235/3 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 食中毒/ RECOVERED MILD NA Food Poisoning 102 N 耳および迷路障害/ 02FEB2011/ 327/53 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 聴力低下/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Hearing Decline CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 106011 / 102 N 耳および迷路障害/ 02FEB2011/ 327/53 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 聴力低下/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 45/F/22.56/ Hearing Decline CHANGED Japan/Asian Non-Indian 102 N 耳および迷路障害/ 02FEB2011/ 327/53 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 聴力低下/ RECOVERED MODERATE NA Hearing Decline 107002 / 3 N 胃腸障害/ 05AUG2010/ 143/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 31/F/18.18/ Gastritis CHANGED Japan/Asian Non-Indian 3 N 胃腸障害/ 05AUG2010/ 143/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastritis CHANGED 4 N 傷害、中毒および処置合併症/ 03SEP2010/ 172/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 熱中症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Heat Illness CHANGED 4 N 傷害、中毒および処置合併症/ 03SEP2010/ 172/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 熱中症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Heat Illness CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 07OCT2010/ 206/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 101 N 代謝および栄養障害/ 07OCT2010/ 206/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 107002 / 101 N 代謝および栄養障害/ 07OCT2010/ 206/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA 31/F/18.18/ Hypoglycaemic Unconsciousness Japan/Asian Non-Indian 102 N 感染症および寄生虫症/ 10NOV2010/ 240/11 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 102 N 感染症および寄生虫症/ 10NOV2010/ 240/11 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 102 N 感染症および寄生虫症/ 10NOV2010/ 240/11 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA Common Cold 103 N 感染症および寄生虫症/ 03JAN2011/ 294/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 03JAN2011/ 294/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 03JAN2011/ 294/8 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD NA Gastroenteritis 104 N 感染症および寄生虫症/ 03JAN2011/ 294/15 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 104 N 感染症および寄生虫症/ 03JAN2011/ 294/15 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 107002 / 104 N 感染症および寄生虫症/ 03JAN2011/ 294/15 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA 31/F/18.18/ Common Cold Japan/Asian Non-Indian 105 N 感染症および寄生虫症/ 19JAN2011/ 310/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ インフルエンザ/ RECOVERED MILD DOSE NOT Influenza CHANGED 105 N 感染症および寄生虫症/ 19JAN2011/ 310/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ インフルエンザ/ RECOVERED MILD DOSE NOT Influenza CHANGED 105 N 感染症および寄生虫症/ 19JAN2011/ 310/6 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ インフルエンザ/ RECOVERED MILD NA Influenza 107011 / 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 14MAR2010/ 2/20 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 上気道の炎症/ RECOVERED MILD DOSE NOT 35/M/18.19/ Upper Respiratory Inflammation CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 14MAR2010/ 2/20 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上気道の炎症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Inflammation CHANGED 2 N 感染症および寄生虫症/ 14MAR2010/ 2/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 2 N 感染症および寄生虫症/ 14MAR2010/ 2/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 107011 / 3 N 胃腸障害/ 04APR2010/ 23/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 悪心/ RECOVERED MILD DOSE NOT 35/M/18.19/ Churning Of Stomach CHANGED Japan/Asian Non-Indian 3 N 胃腸障害/ 04APR2010/ 23/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MILD DOSE NOT Churning Of Stomach CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 06MAY2010/ 55/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 06MAY2010/ 55/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 5 N 感染症および寄生虫症/ 24JUN2010/ 104/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE Common Cold INCREASED 5 N 感染症および寄生虫症/ 24JUN2010/ 104/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 04DEC2010/ 267/11 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE PRODUCT Acute Gastroenteritis WITHDRAWN TEMPORARI LY 101 N 感染症および寄生虫症/ 04DEC2010/ 267/11 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE PRODUCT Acute Gastroenteritis WITHDRAWN TEMPORARI LY _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 107011 / 101 N 感染症および寄生虫症/ 04DEC2010/ 267/11 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDet/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE NA 35/M/18.19/ Acute Gastroenteritis Japan/Asian Non-Indian 102 N 代謝および栄養障害/ 07DEC2010/ 270/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED MODERATE PRODUCT Diabetic Ketosis WITHDRAWN TEMPORARI LY

102 N 代謝および栄養障害/ 07DEC2010/ 270/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED MODERATE PRODUCT Diabetic Ketosis WITHDRAWN TEMPORARI LY 102 N 代謝および栄養障害/ 07DEC2010/ 270/3 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED MODERATE NA Diabetic Ketosis 108006 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 坐骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 46/F/19.09/ Ishium Fracture WITHDRAWNJapan/Asian PERMANENTNon-Indian LY 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 坐骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Ishium Fracture WITHDRAWN PERMANENT LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 108006 / 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 肋骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 46/F/19.09/ Rib Fracture WITHDRAWNJapan/Asian PERMANENTNon-Indian LY 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 肋骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Rib Fracture WITHDRAWN PERMANENT LY 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 関節痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain Of Left Knee CHANGED 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 関節痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain Of Left Knee CHANGED 108010 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06JUN2010/ 53/19 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 熱傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT 81/M/22.11/ Burn CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06JUN2010/ 53/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 熱傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Burn CHANGED 2 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 高血糖/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Hyperglycemia WITHDRAWN TEMPORARI LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 108010 / 2 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/IDet/ 高血糖/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 81/M/22.11/ Hyperglycemia WITHDRAWNJapan/Asian TEMPORARINon-Indian LY 3 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 脱水/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Dehydration WITHDRAWN TEMPORARI LY 3 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 脱水/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Dehydration WITHDRAWN TEMPORARI LY 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 18AUG2010/ 126/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 疲労/ CHANGED General Fatigue 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 18AUG2010/ 126/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 疲労/ CHANGED General Fatigue 5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 02SEP2010/ 141/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 背部痛/ NOT MILD DOSE NOT Lumbago RECOVERED CHANGED 5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 02SEP2010/ 141/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 背部痛/ NOT MILD DOSE NOT Lumbago RECOVERED CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 108010 / 6 N 皮膚および皮下組織障害/ 14OCT2010/ 183/31 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 接触性皮膚炎/ RECOVERED MILD NA 81/M/22.11/ Contact Dermatitis Japan/Asian Non-Indian 6 N 皮膚および皮下組織障害/ 14OCT2010/ 183/31 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 接触性皮膚炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Contact Dermatitis CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 15DEC2010/ 245/28 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Diabetic Ketosis WITHDRAWN PERMANENT LY 101 N 代謝および栄養障害/ 15DEC2010/ 245/28 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Diabetic Ketosis WITHDRAWN PERMANENT LY 101 N 代謝および栄養障害/ 15DEC2010/ 245/28 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE NA Diabetic Ketosis 110002 / 1 N 筋骨格系および結合組織障害/ 05APR2010/ 21/41 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 腰部脊柱管狭窄症/ RECOVERING SEVERE PRODUCT 79/F/16.87/ Lumber Spinal Canal Stenosis WITHDRAWNJapan/Asian TEMPORARINon-Indian LY 1 N 筋骨格系および結合組織障害/ 05APR2010/ 21/41 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 腰部脊柱管狭窄症/ RECOVERING SEVERE PRODUCT Lumber Spinal Canal Stenosis WITHDRAWN TEMPORARI LY _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 110002 / 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 28APR2010/ 44/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT 79/F/16.87/ Right Log Pain RECOVERED CHANGED Japan/Asian Non-Indian 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 28APR2010/ 44/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT Right Log Pain RECOVERED CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 20JUN2010/ 97/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 20JUN2010/ 97/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 4 N 胃腸障害/ 30JUN2010/ 107/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 歯周炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pericementitis CHANGED 4 N 胃腸障害/ 30JUN2010/ 107/8 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 歯周炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pericementitis CHANGED 5 N 一般・全身障害および投与部位の状 20JUN2010/ 97/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ NOT MILD DOSE NOT 浮腫/ RECOVERED CHANGED Edema 5 N 一般・全身障害および投与部位の状 20JUN2010/ 97/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ NOT MILD DOSE NOT 浮腫/ RECOVERED CHANGED Edema


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 110002 / 102 N 感染症および寄生虫症/ 16MAR2011/ 366/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 79/F/16.87/ Common Cold CHANGED Japan/Asian Non-Indian 102 N 感染症および寄生虫症/ 16MAR2011/ 366/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 102 N 感染症および寄生虫症/ 16MAR2011/ 366/4 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA Common Cold 103 N 眼障害/ 22MAR2011/ 372/78 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 糖尿病網膜症/ RECOVERED MILD NA Simple Retinopathy 103 N 眼障害/ 22MAR2011/ 372/78 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 糖尿病網膜症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Simple Retinopathy CHANGED

103 N 眼障害/ 22MAR2011/ 372/78 N/ NPH INSULIN N/N POSSIBLE/ 糖尿病網膜症/ RECOVERED MILD NA Simple Retinopathy 110004 / 101 N 感染症および寄生虫症/ 12MAR2011/ 321/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ インフルエンザ/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 63/M/20.80/ Influenza A Type Infection CHANGED Japan/Asian Non-Indian 101 N 感染症および寄生虫症/ 12MAR2011/ 321/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ インフルエンザ/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Influenza A Type Infection CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 12MAR2011/ 321/6 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ インフルエンザ/ RECOVERED MODERATE NA Influenza A Type Infection _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 110004 / 102 N 代謝および栄養障害/ 21MAR2011/ 330/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 63/M/20.80/ Severe Hypoglycaemia CHANGED Japan/Asian Non-Indian 102 N 代謝および栄養障害/ 21MAR2011/ 330/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 102 N 代謝および栄養障害/ 21MAR2011/ 330/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Hypoglycaemia 111002 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 05JUN2010/ 82/25 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 気管支炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 52/F/26.43/ Acute Bronchitis CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 感染症および寄生虫症/ 05JUN2010/ 82/25 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 気管支炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Acute Bronchitis CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 07JAN2011/ 298/8 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Diabetic Ketoacidosis CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 07JAN2011/ 298/8 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Diabetic Ketoacidosis CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 07JAN2011/ 298/8 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE NA Diabetic Ketoacidosis


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 111002 / 102 N 感染症および寄生虫症/ 28DEC2010/ 288/25 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT 52/F/26.43/ Acute Upper Respiratory Tract CHANGED Japan/Asian Infection Non-Indian 102 N 感染症および寄生虫症/ 28DEC2010/ 288/25 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Acute Upper Respiratory Tract CHANGED Infection 102 N 感染症および寄生虫症/ 28DEC2010/ 288/25 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD NA Acute Upper Respiratory Tract Infection 103 N 眼障害/ 08JAN2011/ 299/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 眼充血/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hyperaemia Of Right Eye CHANGED 103 N 眼障害/ 08JAN2011/ 299/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 眼充血/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hyperaemia Of Right Eye CHANGED 103 N 眼障害/ 08JAN2011/ 299/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 眼充血/ RECOVERED MILD NA Hyperaemia Of Right Eye 104 N 一般・全身障害および投与部位の状 08JAN2011/ 299/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 注射部位腫脹/ CHANGED Swelling At Injection Site 104 N 一般・全身障害および投与部位の状 08JAN2011/ 299/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 注射部位腫脹/ CHANGED Swelling At Injection Site


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 111002 / 104 N 一般・全身障害および投与部位の状 08JAN2011/ 299/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD NA 52/F/26.43/ 注射部位腫脹/ Japan/Asian Swelling At Injection Site Non-Indian 105 N 眼障害/ 16MAR2011/ 366/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Simple Retinopathy RECOVERED CHANGED 105 N 眼障害/ 16MAR2011/ 366/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Simple Retinopathy RECOVERED CHANGED 105 N 眼障害/ 16MAR2011/ 366/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD NA Simple Retinopathy RECOVERED 111007 / 1 N 胃腸障害/ 23JUL2010/ 127/20 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE 42/F/27.69/ Worsening Of Acute Gastritis REDUCED Japan/Asian Non-Indian 1 N 胃腸障害/ 23JUL2010/ 127/20 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Worsening Of Acute Gastritis CHANGED 2 N 胃腸障害/ 25AUG2010/ 160/23 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Worsening Of Acute Gastritis CHANGED 2 N 胃腸障害/ 25AUG2010/ 160/23 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Worsening Of Acute Gastritis CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 111007 / 101 N 感染症および寄生虫症/ 19OCT2010/ 215/11 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT 42/F/27.69/ Acute Upper Respiratory Tract CHANGED Japan/Asian Infection Non-Indian 101 N 感染症および寄生虫症/ 19OCT2010/ 215/11 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Acute Upper Respiratory Tract CHANGED Infection 101 N 感染症および寄生虫症/ 19OCT2010/ 215/11 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD NA Acute Upper Respiratory Tract Infection 102 N 代謝および栄養障害/ 16NOV2010/ 243/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 102 N 代謝および栄養障害/ 16NOV2010/ 243/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 102 N 代謝および栄養障害/ 16NOV2010/ 243/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Hypoglycaemia 103 N 感染症および寄生虫症/ 04DEC2010/ 261/47 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 帯状疱疹/ RECOVERED MILD DOSE NOT Herpes Zoster CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 04DEC2010/ 261/47 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 帯状疱疹/ RECOVERED MILD DOSE NOT Herpes Zoster CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 04DEC2010/ 261/47 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 帯状疱疹/ RECOVERED MILD NA Herpes Zoster _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 111007 / 104 N 感染症および寄生虫症/ 12MAR2011/ 359/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ インフルエンザ/ RECOVERED MILD DOSE NOT 42/F/27.69/ Influenza Typeb CHANGED Japan/Asian Non-Indian 104 N 感染症および寄生虫症/ 12MAR2011/ 359/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ インフルエンザ/ RECOVERED MILD DOSE NOT Influenza Typeb CHANGED 104 N 感染症および寄生虫症/ 12MAR2011/ 359/6 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ インフルエンザ/ RECOVERED MILD NA Influenza Typeb 113005 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 蜂巣炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 29/M/25.09/ Phlegmon CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 蜂巣炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Phlegmon CHANGED 2 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 口腔膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Abscess Oral CHANGED 2 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 87/19 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 口腔膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Abscess Oral CHANGED 114001 / 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 12APR2010/ 43/102 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 38/F/20.45/ 穿刺部位疼痛/ CHANGED Japan/Asian Puncture Part Sharp Pain Non-Indian _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 114001 / 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 12APR2010/ 43/102 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 38/F/20.45/ 穿刺部位疼痛/ CHANGED Japan/Asian Puncture Part Sharp Pain Non-Indian 5 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 102/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 5 N 感染症および寄生虫症/ 10JUN2010/ 102/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 6 N 胃腸障害/ 01JUN2010/ 93/52 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Stomachache CHANGED 6 N 胃腸障害/ 01JUN2010/ 93/52 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Stomachache CHANGED 7 N 血管障害/ 02JUL2010/ 124/19 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血圧/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hypo Tension CHANGED 7 N 血管障害/ 02JUL2010/ 124/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血圧/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hypo Tension CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 10MAY2010/ 71/44 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 尿路感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Urinary Tract Infection CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 10MAY2010/ 71/44 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 尿路感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Urinary Tract Infection CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 114001 / 10 N 神経系障害/ 30AUG2010/ 183/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 38/F/20.45/ Hypoglycaemia Coma CHANGED Japan/Asian Non-Indian 10 N 神経系障害/ 30AUG2010/ 183/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia Coma CHANGED 101 N 血管障害/ 01OCT2010/ 215/70 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血圧/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hypotension CHANGED 101 N 血管障害/ 01OCT2010/ 215/70 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血圧/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hypotension CHANGED 101 N 血管障害/ 01OCT2010/ 215/70 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血圧/ RECOVERED MILD NA Hypotension 102 N 皮膚および皮下組織障害/ 03NOV2010/ 248/37 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 皮膚病変/ RECOVERED MILD DOSE NOT Right Neck Skin Lesion CHANGED 102 N 皮膚および皮下組織障害/ 03NOV2010/ 248/37 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 皮膚病変/ RECOVERED MILD DOSE NOT Right Neck Skin Lesion CHANGED 102 N 皮膚および皮下組織障害/ 03NOV2010/ 248/37 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 皮膚病変/ RECOVERED MILD NA Right Neck Skin Lesion 103 N 血液およびリンパ系障害/ 04NOV2010/ 249/36 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ リンパ節症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Right Rubmaxillary Gland CHANGED Lymphadenopathy _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 114001 / 103 N 血液およびリンパ系障害/ 04NOV2010/ 249/36 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ リンパ節症/ RECOVERED MILD DOSE NOT 38/F/20.45/ Right Rubmaxillary Gland CHANGED Japan/Asian Lymphadenopathy Non-Indian 103 N 血液およびリンパ系障害/ 04NOV2010/ 249/36 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ リンパ節症/ RECOVERED MILD NA Right Rubmaxillary Gland Lymphadenopathy 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 09MAR2011/ 374/69 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 挫傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Bruise Of Waist CHANGED 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 09MAR2011/ 374/69 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 挫傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Bruise Of Waist CHANGED 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 09MAR2011/ 374/69 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 挫傷/ RECOVERED MODERATE NA Bruise Of Waist 105 N 代謝および栄養障害/ 09MAR2011/ 374/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Hypoglycaemia Unconsciousness CHANGED 105 N 代謝および栄養障害/ 09MAR2011/ 374/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Hypoglycaemia Unconsciousness CHANGED 105 N 代謝および栄養障害/ 09MAR2011/ 374/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE NA Hypoglycaemia Unconsciousness 106 N 胃腸障害/ 11MAR2011/ 376/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 下痢/ NOT MILD NA Diarrhea RECOVERED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 114001 / 106 N 胃腸障害/ 11MAR2011/ 376/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 下痢/ NOT MILD DOSE NOT 38/F/20.45/ Diarrhea RECOVERED CHANGED Japan/Asian Non-Indian 106 N 胃腸障害/ 11MAR2011/ 376/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 下痢/ NOT MILD DOSE NOT Diarrhea RECOVERED CHANGED 107 N 心臓障害/ 28FEB2011/ 365/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頻脈/ NOT MILD DOSE NOT Tachycardia RECOVERED CHANGED 107 N 心臓障害/ 28FEB2011/ 365/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頻脈/ NOT MILD DOSE NOT Tachycardia RECOVERED CHANGED 107 N 心臓障害/ 28FEB2011/ 365/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 頻脈/ NOT MILD NA Tachycardia RECOVERED 108 N 胃腸障害/ 01OCT2010/ 215/35 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 下腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Right Hypogastriumache CHANGED 108 N 胃腸障害/ 01OCT2010/ 215/35 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 下腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Right Hypogastriumache CHANGED 108 N 胃腸障害/ 01OCT2010/ 215/35 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 下腹部痛/ RECOVERED MILD NA Right Hypogastriumache


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 115001 / 1 N 代謝および栄養障害/ 25JUN2010/ 108/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 68/F/19.46/ Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 代謝および栄養障害/ 25JUN2010/ 108/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18MAY2010/ 70/11 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 皮膚損傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Skin Injuries( L Knee) CHANGED 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18MAY2010/ 70/11 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 皮膚損傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Skin Injuries( L Knee) CHANGED 115004 / 1 N 眼障害/ 07APR2010/ 27/34 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ アレルギー性結膜炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 40/F/21.46/ Conjunctivitis Allergic CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 眼障害/ 07APR2010/ 27/34 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ アレルギー性結膜炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Conjunctivitis Allergic CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 09DEC2010/ 273/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 09DEC2010/ 273/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 115004 / 101 N 代謝および栄養障害/ 09DEC2010/ 273/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED MODERATE NA 40/F/21.46/ Hypoglycaemic Unconsciousness Japan/Asian Non-Indian 207009 / 1 N 神経系障害/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 大発作痙攣/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 25/M/20.86/ Generalised Tonic Clonic WITHDRAWNIndia/Asian Seizures TEMPORARIIndian LY 1 N 神経系障害/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 大発作痙攣/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Generalised Tonic Clonic WITHDRAWN Seizures TEMPORARI LY 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

硬膜下血腫/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Subdural Hematoma WITHDRAWN TEMPORARI LY 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 21JUN2010/ 59/10 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 硬膜下血腫/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Subdural Hematoma WITHDRAWN TEMPORARI LY 4 N 代謝および栄養障害/ 21JUN2010/ 59/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE PRODUCT Severe Hypoglycaemia WITHDRAWN TEMPORARI LY _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 207009 / 4 N 代謝および栄養障害/ 21JUN2010/ 59/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE PRODUCT 25/M/20.86/ Severe Hypoglycaemia WITHDRAWNIndia/Asian TEMPORARIIndian LY 5 N 感染症および寄生虫症/ 14MAY2010/ 21/12 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Tract CHANGED Infection 5 N 感染症および寄生虫症/ 14MAY2010/ 21/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Tract CHANGED Infection 6 N 神経系障害/ 28MAY2010/ 35/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 6 N 神経系障害/ 28MAY2010/ 35/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 7 N 一般・全身障害および投与部位の状 14MAY2010/ 21/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 発熱/ CHANGED Fever 7 N 一般・全身障害および投与部位の状 14MAY2010/ 21/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 発熱/ CHANGED Fever


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 207009 / 8 N 感染症および寄生虫症/ 14MAY2010/ 21/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 25/M/20.86/ Commom Cold CHANGED India/Asian Indian 8 N 感染症および寄生虫症/ 14MAY2010/ 21/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Commom Cold CHANGED 9 N 感染症および寄生虫症/ 18AUG2010/ 117/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 9 N 感染症および寄生虫症/ 18AUG2010/ 117/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 10 N 感染症および寄生虫症/ 11OCT2010/ 171/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 10 N 感染症および寄生虫症/ 11OCT2010/ 171/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 11 N 神経系障害/ 11OCT2010/ 171/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 11 N 神経系障害/ 11OCT2010/ 171/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209004 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 07MAY2010/ 15/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 偶発的過量投与/ RECOVERED MILD DOSE NOT 22/M/25.70/ Accidentally Overdose CHANGED India/Asian Indian 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 07MAY2010/ 15/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 偶発的過量投与/ RECOVERED MILD DOSE NOT Accidentally Overdose CHANGED 2 N 代謝および栄養障害/ 23JUL2010/ 92/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 2 N 代謝および栄養障害/ 23JUL2010/ 92/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 3 N 一般・全身障害および投与部位の状 28OCT2010/ 189/ N/ INSULIN ASPART Y/N UNLIKELY/ 態/ NOT MILD DOSE NOT 注射部位疼痛/ RECOVERED CHANGED Pain At Injection Site 3 N 一般・全身障害および投与部位の状 28OCT2010/ 189/ N/ NPH INSULIN Y/N UNLIKELY/ 態/ NOT MILD DOSE NOT 注射部位疼痛/ RECOVERED CHANGED Pain At Injection Site 101 N 代謝および栄養障害/ 01DEC2010/ 223/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Severe Hypoglycaemia WITHDRAWN TEMPORARI LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209004 / 101 N 代謝および栄養障害/ 01DEC2010/ 223/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 22/M/25.70/ Severe Hypoglycaemia WITHDRAWNIndia/Asian TEMPORARIIndian LY 101 N 代謝および栄養障害/ 01DEC2010/ 223/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Hypoglycaemia 102 N 胃腸障害/ 21MAR2011/ 333/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Acute Gastritis CHANGED 102 N 胃腸障害/ 21MAR2011/ 333/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Acute Gastritis CHANGED 102 N 胃腸障害/ 21MAR2011/ 333/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 胃炎/ RECOVERED MILD NA Acute Gastritis 103 N 代謝および栄養障害/ 17APR2011/ 360/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Severe Hypoglycaemia WITHDRAWN TEMPORARI LY 103 N 代謝および栄養障害/ 17APR2011/ 360/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Hypoglycaemia REDUCED 103 N 代謝および栄養障害/ 17APR2011/ 360/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Hypoglycaemia


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209005 / 1 N 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 31/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE 18/M/18.47/ Severe Hypoglycemia REDUCED India/Asian Indian 1 N 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 31/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Hypoglycemia REDUCED 2 N 神経系障害/ 17MAY2010/ 23/120 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 小発作てんかん/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Absence Attacks CHANGED 2 N 神経系障害/ 17MAY2010/ 23/120 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 小発作てんかん/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Absence Attacks CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 08AUG2010/ 106/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cold CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 08AUG2010/ 106/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cold CHANGED 4 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 08AUG2010/ 106/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cough CHANGED 4 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 08AUG2010/ 106/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cough CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209005 / 6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27SEP2010/ 156/21 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 足骨折/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 18/M/18.47/ Fracture Right 5th Metatarsal CHANGED India/Asian Right Foot Indian 6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 27SEP2010/ 156/21 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 足骨折/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Fracture Right 5th Metatarsal CHANGED Right Foot 101 N 代謝および栄養障害/ 29NOV2010/ 219/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 29NOV2010/ 219/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 29NOV2010/ 219/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Hypoglycaemia 102 N 感染症および寄生虫症/ 04APR2011/ 345/7 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Infection CHANGED 102 N 感染症および寄生虫症/ 04APR2011/ 345/7 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Infection CHANGED 102 N 感染症および寄生虫症/ 04APR2011/ 345/7 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD NA Upper Respiratory Infection


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209006 / 1 N 胃腸障害/ 26MAY2010/ 29/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ アフタ性口内炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 27/F/18.11/ Aphthous Ulcers CHANGED India/Asian Indian 1 N 胃腸障害/ 26MAY2010/ 29/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ アフタ性口内炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Aphthous Ulcers CHANGED 2 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 22JUN2010/ 56/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain In Throat CHANGED 2 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 22JUN2010/ 56/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain In Throat CHANGED 3 N 一般・全身障害および投与部位の状 22JUN2010/ 56/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 発熱/ CHANGED Fever 3 N 一般・全身障害および投与部位の状 22JUN2010/ 56/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 発熱/ CHANGED Fever 4 Y/ 感染症および寄生虫症/ 22JUN2010/ 56/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 2 3 咽頭扁桃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Tonsillopharyngitis CHANGED 4 Y/ 感染症および寄生虫症/ 22JUN2010/ 56/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 2 3 咽頭扁桃炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Tonsillopharyngitis CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209006 / 5 N 代謝および栄養障害/ 26JUN2010/ 60/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 27/F/18.11/ Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED India/Asian Indian 5 N 代謝および栄養障害/ 26JUN2010/ 60/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 6 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 61/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 6 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 61/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 7 N 代謝および栄養障害/ 28JUN2010/ 62/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 7 N 代謝および栄養障害/ 28JUN2010/ 62/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 8 N 代謝および栄養障害/ 29JUN2010/ 63/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 8 N 代謝および栄養障害/ 29JUN2010/ 63/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 9 N 代謝および栄養障害/ 30JUN2010/ 64/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209006 / 9 N 代謝および栄養障害/ 30JUN2010/ 64/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE 27/F/18.11/ Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED India/Asian Indian 10 N 代謝および栄養障害/ 04JUL2010/ 68/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconsciousness CHANGED 10 N 代謝および栄養障害/ 04JUL2010/ 68/2 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 11 N 胃腸障害/ 05JUL2010/ 69/21 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 舌痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain At Tongue Bite Site CHANGED 11 N 胃腸障害/ 05JUL2010/ 69/21 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 舌痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain At Tongue Bite Site CHANGED 12 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 101/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 12 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 101/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Hypoglycaemia REDUCED 13 N 代謝および栄養障害/ 31OCT2010/ 187/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 高血糖/ NOT MILD DOSE Hyperglycaemia RECOVERED INCREASED 13 N 代謝および栄養障害/ 31OCT2010/ 187/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 高血糖/ NOT MILD DOSE Hyperglycaemia RECOVERED INCREASED_____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209006 / 101 N 代謝および栄養障害/ 11JAN2011/ 259/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDet/ 低血糖性痙攣/ RECOVERED SEVERE DOSE 27/F/18.11/ Hypoglycaemic Seizure REDUCED India/Asian Indian 101 N 代謝および栄養障害/ 11JAN2011/ 259/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性痙攣/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Seizure REDUCED 101 N 代謝および栄養障害/ 11JAN2011/ 259/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖性痙攣/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Seizure 102 N 感染症および寄生虫症/ 11JAN2011/ 259/3 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED SEVERE DOSE Acute Gastroenteritis REDUCED 102 N 感染症および寄生虫症/ 11JAN2011/ 259/3 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED SEVERE DOSE Acute Gastroenteritis REDUCED 102 N 感染症および寄生虫症/ 11JAN2011/ 259/3 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED SEVERE NA Acute Gastroenteritis 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 01FEB2011/ 280/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 筋骨格系胸痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT

Pain Right Side Of CHANGED Chest(Musculoskeletal) 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 01FEB2011/ 280/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 筋骨格系胸痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain Right Side Of CHANGED Chest(Musculoskeletal)


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 209006 / 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 01FEB2011/ 280/4 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDet/ 筋骨格系胸痛/ RECOVERED MILD NA 27/F/18.11/ Pain Right Side Of India/Asian Chest(Musculoskeletal) Indian 104 N 感染症および寄生虫症/ 03MAR2011/ 310/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Acute Gastroenteritis CHANGED 104 N 感染症および寄生虫症/ 03MAR2011/ 310/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Acute Gastroenteritis CHANGED 104 N 感染症および寄生虫症/ 03MAR2011/ 310/5 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD NA Acute Gastroenteritis 401007 / 1 N 眼障害/ 18OCT2010/ 180/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 網膜滲出物/ NOT MODERATE NA 45/F/25.95/ Circinate Exudate. Within I RECOVERED United Disc Diameter Of Macula.Eye Kingdom/White Referral Made 1 N 眼障害/ 18OCT2010/ 180/ N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 網膜滲出物/ NOT MODERATE DOSE NOT Circinate Exudate. Within I RECOVERED CHANGED Disc Diameter Of Macula.Eye Referral Made 101 N 一般・全身障害および投与部位の状 30JAN2011/ 284/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 倦怠感/ CHANGED General Malaise


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 401007 / 101 N 一般・全身障害および投与部位の状 30JAN2011/ 284/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 45/F/25.95/ 倦怠感/ CHANGED United General Malaise Kingdom/White 101 N 一般・全身障害および投与部位の状 30JAN2011/ 284/3 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD NA 倦怠感/ General Malaise 102 N 代謝および栄養障害/ 07APR2011/ 351/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Episode Of Hypoglycaemia CHANGED 102 N 代謝および栄養障害/ 07APR2011/ 351/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Episode Of Hypoglycaemia REDUCED 102 N 代謝および栄養障害/ 07APR2011/ 351/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Episode Of Hypoglycaemia 402004 / 1 N 胃腸障害/ 24APR2010/ 6/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 64/M/27.89/ Upset Stomach CHANGED United Kingdom/White 1 N 胃腸障害/ 24APR2010/ 6/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Upset Stomach CHANGED 2 N 代謝および栄養障害/ 24MAY2010/ 36/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 402004 / 2 N 代謝および栄養障害/ 24MAY2010/ 36/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/IDet/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE 64/M/27.89/ Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED United Kingdom/White 3 N 代謝および栄養障害/ 27MAY2010/ 39/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Severe Hypoglycaemic Episode WITHDRAWN PERMANENT LY 3 N 代謝および栄養障害/ 27MAY2010/ 39/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Severe Hypoglycaemic Episode WITHDRAWN PERMANENT LY 403002 / 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 26APR2010/ 28/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT 54/M/26.67/ Cough CHANGED United Kingdom/White 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 26APR2010/ 28/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cough CHANGED 2 N 皮膚および皮下組織障害/ 15JUL2010/ 108/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ アレルギー性皮膚炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 'allergic' Rash On Both Arms CHANGED And Upper Body


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 403002 / 2 N 皮膚および皮下組織障害/ 15JUL2010/ 108/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDet/ アレルギー性皮膚炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 54/M/26.67/ 'allergic' Rash On Both Arms CHANGED United And Upper Body Kingdom/White 3 N 皮膚および皮下組織障害/ 24JUL2010/ 117/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 発疹/ RECOVERED MILD DOSE NOT Rash On Legs CHANGED 3 N 皮膚および皮下組織障害/ 24JUL2010/ 117/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 発疹/ RECOVERED MILD DOSE NOT Rash On Legs CHANGED 4 N 皮膚および皮下組織障害/ 17AUG2010/ 141/67 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 発疹/ RECOVERED MILD DOSE NOT Intermittant Rash On Legs CHANGED 4 N 皮膚および皮下組織障害/ 17AUG2010/ 141/67 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 発疹/ RECOVERED MILD DOSE NOT Intermittant Rash On Legs CHANGED 5 N 代謝および栄養障害/ 13SEP2010/ 168/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 5 N 代謝および栄養障害/ 13SEP2010/ 168/2 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 転倒/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Fall CHANGED 6 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 転倒/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Fall CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 403002 / 7 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/28 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 眼外傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 54/M/26.67/ Bruising To Left Eye CHANGED United Kingdom/White 7 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/28 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 眼外傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Bruising To Left Eye CHANGED 8 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/28 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 関節損傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Cut To Left Elbow CHANGED 8 N 傷害、中毒および処置合併症/ 13SEP2010/ 168/28 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 関節損傷/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Cut To Left Elbow CHANGED 101 N 皮膚および皮下組織障害/ 23OCT2010/ 208/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 発疹/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Rash On Both Hands CHANGED 101 N 皮膚および皮下組織障害/ 23OCT2010/ 208/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 発疹/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Rash On Both Hands CHANGED 101 N 皮膚および皮下組織障害/ 23OCT2010/ 208/9 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 発疹/ RECOVERED MODERATE NA Rash On Both Hands 102 N 代謝および栄養障害/ 25OCT2010/ 210/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 無自覚性低血糖/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia Unawareness CHANGED 102 N 代謝および栄養障害/ 25OCT2010/ 210/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 無自覚性低血糖/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemia Unawareness REDUCED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 403002 / 102 N 代謝および栄養障害/ 25OCT2010/ 210/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDet/ 無自覚性低血糖/ RECOVERED SEVERE NA 54/M/26.67/ Hypoglycaemia Unawareness United Kingdom/White 103 N 代謝および栄養障害/ 01FEB2011/ 309/113 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 無自覚性低血糖/ RECOVERED SEVERE DOSE Reduced Awareness Of REDUCED Hypoglycaemic Events 103 N 代謝および栄養障害/ 01FEB2011/ 309/113 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 無自覚性低血糖/ RECOVERED SEVERE DOSE Reduced Awareness Of REDUCED Hypoglycaemic Events 103 N 代謝および栄養障害/ 01FEB2011/ 309/113 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 無自覚性低血糖/ RECOVERED SEVERE NA Reduced Awareness Of Hypoglycaemic Events 403005 / 2 N 感染症および寄生虫症/ 26APR2010/ 13/12 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 歯膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 27/F/24.31/ Tooth Abcess CHANGED United Kingdom/White 2 N 感染症および寄生虫症/ 26APR2010/ 13/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 歯膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Tooth Abcess CHANGED 6 N 胃腸障害/ 15MAY2010/ 32/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 齲歯/ RECOVERED MILD DOSE NOT Tooth Cavity CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 403005 / 6 N 胃腸障害/ 15MAY2010/ 32/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDet/ 齲歯/ RECOVERED MILD DOSE NOT 27/F/24.31/ Tooth Cavity CHANGED United Kingdom/White 7 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 75/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Serious Hypoglycaemia REDUCED 7 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 75/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Serious Hypoglycaemia CHANGED 8 N 代謝および栄養障害/ 16JUL2010/ 94/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Unconscious Hypo REDUCED 8 N 代謝および栄養障害/ 16JUL2010/ 94/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Unconscious Hypo CHANGED 404007 / 2 N 精神障害/ 10APR2010/ 4/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ うつ病/ RECOVERED MILD DOSE NOT 60/F/28.22/ Episode Of Depression, Caused CHANGED United By An Increased Workload In Kingdom/White University. 2 N 精神障害/ 10APR2010/ 4/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ うつ病/ RECOVERED MILD DOSE NOT Episode Of Depression, Caused CHANGED By An Increased Workload In University.


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 404007 / 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 22JUN2010/ 77/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 背部痛/ NOT MILD DOSE NOT 60/F/28.22/ Lower Back Pain RECOVERED CHANGED United Kingdom/White 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 22JUN2010/ 77/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 背部痛/ NOT MILD DOSE NOT Lower Back Pain RECOVERED CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 06JUL2010/ 91/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 歯肉膿瘍/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gum Abscess CHANGED 4 N 感染症および寄生虫症/ 06JUL2010/ 91/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 歯肉膿瘍/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gum Abscess CHANGED 5 N 感染症および寄生虫症/ 09AUG2010/ 125/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 歯肉膿瘍/ NOT MILD DOSE NOT Gum Abcess RECOVERED CHANGED 5 N 感染症および寄生虫症/ 09AUG2010/ 125/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 歯肉膿瘍/ NOT MILD DOSE NOT Gum Abcess RECOVERED CHANGED 6 N 筋骨格系および結合組織障害/ 08OCT2010/ 185/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Back Pain CHANGED 6 N 筋骨格系および結合組織障害/ 08OCT2010/ 185/4 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Back Pain CHANGED 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 19OCT2010/ 196/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MILD DOSE NOT Painful Shoulder RECOVERED CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 404007 / 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 19OCT2010/ 196/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 筋骨格痛/ NOT MILD DOSE NOT 60/F/28.22/ Painful Shoulder RECOVERED CHANGED United Kingdom/White 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 19OCT2010/ 196/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MILD NA Painful Shoulder RECOVERED 102 N 筋骨格系および結合組織障害/ 19OCT2010/ 196/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT Painful Hands RECOVERED CHANGED 102 N 筋骨格系および結合組織障害/ 19OCT2010/ 196/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 四肢痛/ NOT MILD DOSE NOT Painful Hands RECOVERED CHANGED 102 N 筋骨格系および結合組織障害/ 19OCT2010/ 196/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 四肢痛/ NOT MILD NA Painful Hands RECOVERED 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 11DEC2010/ 249/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 関節痛/ NOT MILD DOSE NOT Painful Right Wrist RECOVERED CHANGED 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 11DEC2010/ 249/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 関節痛/ NOT MILD DOSE NOT Painful Right Wrist RECOVERED CHANGED 103 N 筋骨格系および結合組織障害/ 11DEC2010/ 249/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 関節痛/ NOT MILD NA Painful Right Wrist RECOVERED 104 N 代謝および栄養障害/ 07FEB2011/ 307/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconscious REDUCED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 404007 / 104 N 代謝および栄養障害/ 07FEB2011/ 307/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE 60/F/28.22/ Hypoglycaemic Unconscious REDUCED United Kingdom/White 104 N 代謝および栄養障害/ 07FEB2011/ 307/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Unconscious 105 N 感染症および寄生虫症/ 08FEB2011/ 308/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 下気道感染/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Cough/Chest Infection CHANGED 105 N 感染症および寄生虫症/ 08FEB2011/ 308/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 下気道感染/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Cough/Chest Infection CHANGED 105 N 感染症および寄生虫症/ 08FEB2011/ 308/10 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 下気道感染/ RECOVERED MODERATE NA Cough/Chest Infection 106 N 筋骨格系および結合組織障害/ 11MAR2011/ 339/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MODERATE DOSE NOT Painful Right Shoulder RECOVERED CHANGED 106 N 筋骨格系および結合組織障害/ 11MAR2011/ 339/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MODERATE DOSE NOT Painful Right Shoulder RECOVERED CHANGED 106 N 筋骨格系および結合組織障害/ 11MAR2011/ 339/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MODERATE NA Painful Right Shoulder RECOVERED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405003 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 24APR2010/ 33/7 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 54/M/24.54/ Symptoms Of A Cold CHANGED United Kingdom/White 1 N 感染症および寄生虫症/ 24APR2010/ 33/7 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Symptoms Of A Cold CHANGED 2 N 耳および迷路障害/ 30APR2010/ 39/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 外耳の炎症/ NOT MILD DOSE NOT Outer Inflamed Ear RECOVERED CHANGED 2 N 耳および迷路障害/ 30APR2010/ 39/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 外耳の炎症/ NOT MILD DOSE Outer Inflamed Ear RECOVERED INCREASED 3 N 代謝および栄養障害/ 30MAY2010/ 69/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE Asymptomatic Hypoglycaemic Event REDUCED 3 N 代謝および栄養障害/ 30MAY2010/ 69/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE Asymptomatic Hypoglycaemic Event REDUCED 4 N 代謝および栄養障害/ 31MAY2010/ 70/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE Asymptomatic Hypoglycaemic Event REDUCED 4 N 代謝および栄養障害/ 31MAY2010/ 70/1 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE Asymptomatic Hypoglycaemic Event REDUCED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405003 / 5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 64/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 転倒/ NOT MILD DOSE 54/M/24.54/ Fall Sustaining Injury To Right RECOVERED REDUCED United Ankle And Right Knee Kingdom/White 5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 64/ N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 転倒/ NOT MILD DOSE Fall Sustaining Injury To Right RECOVERED REDUCED Ankle And Right Knee 6 N 代謝および栄養障害/ 11JUN2010/ 81/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Asymptomatic REDUCED Hypoglycaemic Event 6 N 代謝および栄養障害/ 11JUN2010/ 81/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Asymptomatic REDUCED Hypoglycaemic Event 7 Y/ 筋骨格系および結合組織障害/ 08JUN2010/ 78/80 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 5 神経障害性関節症/ RECOVERED SEVERE DOSE Charcot Joint Of Right Ankle REDUCED 7 Y/ 筋骨格系および結合組織障害/ 08JUN2010/ 78/80 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 5 神経障害性関節症/ RECOVERED SEVERE DOSE Charcot Joint Of Right Ankle REDUCED 9 Y/ 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 64/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 5 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Asymptomatic Hypoglycaemic Event REDUCED 9 Y/ 代謝および栄養障害/ 25MAY2010/ 64/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 5 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Asymptomatic Hypoglycaemic Event REDUCED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405003 / 101 N 傷害、中毒および処置合併症/ 23OCT2010/ 215/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ ワクチン接種合併症/ RECOVERED MILD DOSE NOT 54/M/24.54/ Runny Nose (Cold) Following Flu CHANGED United Vaccination On 23/10/10 Kingdom/White 101 N 傷害、中毒および処置合併症/ 23OCT2010/ 215/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ ワクチン接種合併症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Runny Nose (Cold) Following Flu CHANGED Vaccination On 23/10/10 101 N 傷害、中毒および処置合併症/ 23OCT2010/ 215/2 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ ワクチン接種合併症/ RECOVERED MILD NA Runny Nose (Cold) Following Flu Vaccination On 23/10/10 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 23OCT2010/ 215/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ ワクチン接種合併症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache Following Flu CHANGED Vaccination 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 23OCT2010/ 215/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ ワクチン接種合併症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache Following Flu CHANGED Vaccination 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 23OCT2010/ 215/2 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ ワクチン接種合併症/ RECOVERED MILD NA Headache Following Flu Vaccination 103 N 胃腸障害/ 10NOV2010/ 233/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Vomiting CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405003 / 103 N 胃腸障害/ 10NOV2010/ 233/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 嘔吐/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 54/M/24.54/ Vomiting WITHDRAWNUnited TEMPORARIKingdom/White LY 103 N 胃腸障害/ 10NOV2010/ 233/4 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ RECOVERED SEVERE NA Vomiting 104 N 外科および内科処置/ 24DEC2010/ 277/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 白内障手術/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Left Cataract Extraction And CHANGED New Lens Insertion Left Eye 104 N 外科および内科処置/ 24DEC2010/ 277/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 白内障手術/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Left Cataract Extraction And CHANGED New Lens Insertion Left Eye 104 N 外科および内科処置/ 24DEC2010/ 277/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 白内障手術/ RECOVERED MODERATE NA Left Cataract Extraction And New Lens Insertion Left Eye 105 Y/ 一般・全身障害および投与部位の状 10NOV2010/ 233/12 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 103 106 態/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 無力症/ CHANGED General Weakness 105 Y/ 一般・全身障害および投与部位の状 10NOV2010/ 233/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 103 106 態/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 無力症/ WITHDRAWN General Weakness TEMPORARI LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405003 / 105 Y/ 一般・全身障害および投与部位の状 10NOV2010/ 233/12 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 103 106 態/ RECOVERED SEVERE NA 54/M/24.54/ 無力症/ United General Weakness Kingdom/White 106 Y/ 胃腸障害/ 10NOV2010/ 233/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 103 食道破裂/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Haematemesis ?torn Oesophagus CHANGED 106 Y/ 胃腸障害/ 10NOV2010/ 233/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 103 食道破裂/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Haematemesis ?torn Oesophagus WITHDRAWN TEMPORARI LY 106 Y/ 胃腸障害/ 10NOV2010/ 233/3 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 103 食道破裂/ RECOVERED SEVERE NA Haematemesis ?torn Oesophagus 107 N 神経系障害/ 17FEB2011/ 332/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 錯感覚/ NOT MODERATE DOSE NOT Worsening Of Tingling Of RECOVERED CHANGED Fingers In Both Hands 107 N 神経系障害/ 17FEB2011/ 332/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 錯感覚/ NOT MODERATE DOSE NOT Worsening Of Tingling Of RECOVERED CHANGED Fingers In Both Hands 107 N 神経系障害/ 17FEB2011/ 332/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 錯感覚/ NOT MODERATE NA Worsening Of Tingling Of RECOVERED Fingers In Both Hands


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405005 / 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 12APR2010/ 14/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT 42/M/32.17/ Sore Throat CHANGED United Kingdom/White 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 12APR2010/ 14/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE Sore Throat REDUCED 2 N 神経系障害/ 12APR2010/ 14/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 2 N 神経系障害/ 12APR2010/ 14/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 3 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 57/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 肉離れ/ RECOVERED MILD DOSE NOT Strain Right Hip CHANGED 3 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 57/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 肉離れ/ RECOVERED MILD DOSE NOT Strain Right Hip CHANGED

4 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 57/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 関節捻挫/ RECOVERED MILD DOSE NOT Strain Right Ankle CHANGED 4 N 傷害、中毒および処置合併症/ 25MAY2010/ 57/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 関節捻挫/ RECOVERED MILD DOSE NOT Strain Right Ankle CHANGED 5 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 03JUN2010/ 66/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE Sore Throat REDUCED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405005 / 5 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 03JUN2010/ 66/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 42/M/32.17/ Sore Throat CHANGED United Kingdom/White 6 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 04JUN2010/ 67/27 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE Chesty Cough REDUCED 6 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 04JUN2010/ 67/27 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT Chesty Cough CHANGED 7 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 125/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 7 N 神経系障害/ 01AUG2010/ 125/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 8 N 傷害、中毒および処置合併症/ 03SEP2010/ 158/4 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 誤薬投与/ RECOVERED MODERATE DOSE Error In Insulin REDUCED Administration, Used Siba Instead Of Aspart And Vice Versa. 8 N 傷害、中毒および処置合併症/ 03SEP2010/ 158/4 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 誤薬投与/ RECOVERED MODERATE DOSE Error In Insulin REDUCED Administration, Used Siba Instead Of Aspart And Vice

Versa. _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 405005 / 101 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 13FEB2011/ 321/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT 42/M/32.17/ Sore Throat CHANGED United Kingdom/White 101 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 13FEB2011/ 321/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Sore Throat CHANGED 101 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 13FEB2011/ 321/3 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD NA Sore Throat 102 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 29MAR2011/ 365/7 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Sore Throat CHANGED 102 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 29MAR2011/ 365/7 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Sore Throat CHANGED 102 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 29MAR2011/ 365/7 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MODERATE NA Sore Throat 103 N 感染症および寄生虫症/ 29MAR2011/ 365/7 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Symptoms Of A Cold CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 29MAR2011/ 365/7 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Symptoms Of A Cold CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 29MAR2011/ 365/7 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MODERATE NA Symptoms Of A Cold


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 407007 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 16APR2010/ 2/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 45/F/31.93/ Common Cold CHANGED United Kingdom/White 1 N 感染症および寄生虫症/ 16APR2010/ 2/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 24JUL2010/ 101/7 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Lower Backpain CHANGED 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 24JUL2010/ 101/7 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 背部痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Lower Backpain CHANGED 3 N 胃腸障害/ 26JUL2010/ 103/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Vomiting CHANGED 3 N 胃腸障害/ 26JUL2010/ 103/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Vomiting CHANGED 4 N 代謝および栄養障害/ 16AUG2010/ 124/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Hypoglycaemia REDUCED 4 N 代謝および栄養障害/ 16AUG2010/ 124/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 410003 / 1 N 代謝および栄養障害/ 13JUN2010/ 54/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 58/M/30.10/ Hypoglycaemia CHANGED United Kingdom/White 1 N 代謝および栄養障害/ 13JUN2010/ 54/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemia REDUCED 2 N 代謝および栄養障害/ 22JUN2010/ 63/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 2 N 代謝および栄養障害/ 22JUN2010/ 63/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemia REDUCED 3 N 感染症および寄生虫症/ 23JUL2010/ 94/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 副鼻腔炎/ NOT MODERATE DOSE Sinusitis RECOVERED REDUCED 3 N 感染症および寄生虫症/ 23JUL2010/ 94/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 副鼻腔炎/ NOT MODERATE DOSE Sinusitis RECOVERED REDUCED 4 N 代謝および栄養障害/ 26JUL2010/ 97/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Nocturnal Hypoglycaemic Event REDUCED 4 N 代謝および栄養障害/ 26JUL2010/ 97/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Nocturnal Hypoglycaemic Event REDUCED 5 N 皮膚および皮下組織障害/ 08AUG2010/ 110/ Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 顔面腫脹/ NOT SEVERE DOSE Facial Swelling (Assault Victim) RECOVERED REDUCED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 410003 / 5 N 皮膚および皮下組織障害/ 08AUG2010/ 110/ Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 顔面腫脹/ NOT SEVERE PRODUCT 58/M/30.10/ Facial Swelling (Assault Victim) RECOVERED WITHDRAWNUnited TEMPORARIKingdom/White LY 6 N 代謝および栄養障害/ 20OCT2010/ 183/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemia 6 N 代謝および栄養障害/ 20OCT2010/ 183/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 9 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 98/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MILD DOSE Nausea REDUCED 9 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 98/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MILD DOSE Nausea REDUCED 10 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 98/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ RECOVERED MILD DOSE Vomiting REDUCED 10 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 98/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ RECOVERED MILD DOSE Vomiting REDUCED 11 N 臨床検査/ 21OCT2010/ 184/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 尿中アルブミン／クレアチニン比増 NOT MILD NA 加/ RECOVERED Raised Albumin Creatinine Ratio


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 410003 / 11 N 臨床検査/ 21OCT2010/ 184/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 尿中アルブミン／クレアチニン比増 NOT MILD DOSE NOT 58/M/30.10/ 加/ RECOVERED CHANGED United Raised Albumin Creatinine Ratio Kingdom/White 101 N 代謝および栄養障害/ 06DEC2010/ 230/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 06DEC2010/ 230/1 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 06DEC2010/ 230/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemia 102 N 代謝および栄養障害/ 25JAN2011/ 280/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 高血糖/ NOT MILD DOSE Hyperglycaemia RECOVERED INCREASED 102 N 代謝および栄養障害/ 25JAN2011/ 280/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 高血糖/ NOT MILD DOSE NOT Hyperglycaemia RECOVERED CHANGED 102 N 代謝および栄養障害/ 25JAN2011/ 280/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 高血糖/ NOT MILD NA Hyperglycaemia RECOVERED 103 N 臨床検査/ 25JAN2011/ 280/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ グリコヘモグロビン増加/ NOT MILD DOSE Increased Hba1c Result RECOVERED INCREASED 103 N 臨床検査/ 25JAN2011/ 280/ N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ グリコヘモグロビン増加/ NOT MILD DOSE NOT Increased Hba1c Result RECOVERED CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 410003 / 103 N 臨床検査/ 25JAN2011/ 280/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ グリコヘモグロビン増加/ NOT MILD NA 58/M/30.10/ Increased Hba1c Result RECOVERED United Kingdom/White 105 N 感染症および寄生虫症/ 06DEC2010/ 230/51 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 下気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Chest Infection CHANGED 105 N 感染症および寄生虫症/ 06DEC2010/ 230/51 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 下気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Chest Infection CHANGED 105 N 感染症および寄生虫症/ 06DEC2010/ 230/51 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 下気道感染/ RECOVERED MILD NA Chest Infection 106 N 代謝および栄養障害/ 23FEB2011/ 309/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemic Attack CHANGED 106 N 代謝および栄養障害/ 23FEB2011/ 309/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemic Attack CHANGED 106 N 代謝および栄養障害/ 23FEB2011/ 309/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Hypoglycaemic Attack 107 N 神経系障害/ 01MAY2011/ 376/3 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 失神/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Cough Syncope CHANGED 107 N 神経系障害/ 01MAY2011/ 376/3 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 失神/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Cough Syncope CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 410003 / 107 N 神経系障害/ 01MAY2011/ 376/3 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 失神/ RECOVERED SEVERE NA 58/M/30.10/ Cough Syncope United Kingdom/White 108 Y/ 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 06DEC2010/ 230/ Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 105 107 喘息/ NOT MODERATE DOSE NOT Asthma RECOVERED CHANGED

108 Y/ 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 06DEC2010/ 230/ Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 105 107 喘息/ NOT MODERATE DOSE NOT Asthma RECOVERED CHANGED 108 Y/ 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 06DEC2010/ 230/ Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 105 107 喘息/ NOT MODERATE NA Asthma RECOVERED 109 N 神経系障害/ 16MAY2011/ 391/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 末梢性ニューロパチー/ NOT MILD DOSE NOT Neuropathy RECOVERED CHANGED 109 N 神経系障害/ 16MAY2011/ 391/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 末梢性ニューロパチー/ NOT MILD DOSE NOT Neuropathy RECOVERED CHANGED 109 N 神経系障害/ 16MAY2011/ 391/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 末梢性ニューロパチー/ NOT MILD NA Neuropathy RECOVERED 110 N 傷害、中毒および処置合併症/ 16MAY2011/ 391/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 眼レーザー瘢痕/ NOT MILD DOSE NOT Laser Scars, Left Eye RECOVERED CHANGED 110 N 傷害、中毒および処置合併症/ 16MAY2011/ 391/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 眼レーザー瘢痕/ NOT MILD DOSE NOT Laser Scars, Left Eye RECOVERED CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 410003 / 110 N 傷害、中毒および処置合併症/ 16MAY2011/ 391/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 眼レーザー瘢痕/ NOT MILD NA 58/M/30.10/ Laser Scars, Left Eye RECOVERED United Kingdom/White 111 N 眼障害/ 16MAY2011/ 391/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Background Retinopathy Right Eye RECOVERED CHANGED 111 N 眼障害/ 16MAY2011/ 391/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Background Retinopathy Right Eye RECOVERED CHANGED 111 N 眼障害/ 16MAY2011/ 391/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD NA Background Retinopathy Right Eye RECOVERED 412001 / 1 N 代謝および栄養障害/ 24MAR2010/ 10/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE 39/F/25.10/ Hypoglyceamic Event REDUCED United Kingdom/White 1 N 代謝および栄養障害/ 24MAR2010/ 10/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglyceamic Event CHANGED 2 N 感染症および寄生虫症/ 12APR2010/ 29/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 副鼻腔炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Naso-Pharyngeal Sinus Infection CHANGED 2 N 感染症および寄生虫症/ 12APR2010/ 29/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 副鼻腔炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Naso-Pharyngeal Sinus Infection CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412001 / 4 N 感染症および寄生虫症/ 17JUN2010/ 95/12 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 副鼻腔炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 39/F/25.10/ Sinus Infection CHANGED United Kingdom/White 4 N 感染症および寄生虫症/ 17JUN2010/ 95/12 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

副鼻腔炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Sinus Infection CHANGED 5 N 感染症および寄生虫症/ 17JUN2010/ 95/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 耳感染/ NOT MODERATE DOSE NOT Ear Infection RECOVERED CHANGED 5 N 感染症および寄生虫症/ 17JUN2010/ 95/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 耳感染/ NOT MODERATE DOSE NOT Ear Infection RECOVERED CHANGED 6 N 代謝および栄養障害/ 26JUN2010/ 104/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 6 N 代謝および栄養障害/ 26JUN2010/ 104/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 7 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 105/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 7 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 105/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 12 N 胃腸障害/ 16AUG2010/ 155/36 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ メレナ/ RECOVERED MILD DOSE NOT Meleana CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412001 / 12 N 胃腸障害/ 16AUG2010/ 155/36 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDet/ メレナ/ RECOVERED MILD DOSE NOT 39/F/25.10/ Meleana CHANGED United Kingdom/White 13 Y/ 臨床検査/ 16AUG2010/ 155/36 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 12 結腸内視鏡検査/ RECOVERED MILD DOSE NOT Day Case Colonoscopy For CHANGED Previously Reported Melaena 13 Y/ 臨床検査/ 16AUG2010/ 155/36 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

12 結腸内視鏡検査/ RECOVERED MILD DOSE NOT Day Case Colonoscopy For CHANGED Previously Reported Melaena 101 N 生殖系および乳房障害/ 04OCT2010/ 204/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 子宮頚管ポリープ/ NOT MILD DOSE NOT Cervical Smear Found Polyp RECOVERED CHANGED 101 N 生殖系および乳房障害/ 04OCT2010/ 204/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 子宮頚管ポリープ/ NOT MILD DOSE NOT Cervical Smear Found Polyp RECOVERED CHANGED 101 N 生殖系および乳房障害/ 04OCT2010/ 204/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 子宮頚管ポリープ/ NOT MILD DOSE NOT Cervical Smear Found Polyp RECOVERED CHANGED 102 N 免疫系障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 食物アレルギー/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Possible Allergic Reaction To CHANGED Scollop 102 N 免疫系障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 食物アレルギー/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Possible Allergic Reaction To CHANGED Scollop _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412001 / 102 N 免疫系障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDet/ 食物アレルギー/ RECOVERED SEVERE NA 39/F/25.10/ Possible Allergic Reaction To United Scollop Kingdom/White 103 N 胃腸障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 食中毒/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Possible Food Poisoning CHANGED 103 N 胃腸障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 食中毒/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Possible Food Poisoning CHANGED 103 N 胃腸障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 食中毒/ RECOVERED SEVERE NA Possible Food Poisoning 104 Y/ 代謝および栄養障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 102 103 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 104 Y/ 代謝および栄養障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 102 103 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 104 Y/ 代謝および栄養障害/ 14FEB2011/ 337/2 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 102 103 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemia 412003 / 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 03JUN2010/ 59/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 筋骨格痛/ RECOVERED MODERATE DOSE 43/F/23.01/ Muscular Left Shoulder Pain INCREASEDUnited After Decorating (Painting) Kingdom/White


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412003 / 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 03JUN2010/ 59/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 筋骨格痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 43/F/23.01/ Muscular Left Shoulder Pain CHANGED United After Decorating (Painting) Kingdom/White 3 N 免疫系障害/ 12MAY2010/ 37/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 季節性アレルギー/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hay Fever CHANGED 3 N 免疫系障害/ 12MAY2010/ 37/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 季節性アレルギー/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hay Fever CHANGED 4 N 代謝および栄養障害/ 06JUN2010/ 62/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemia REDUCED 4 N 代謝および栄養障害/ 06JUN2010/ 62/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemia REDUCED 5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 26JUN2010/ 82/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 節足動物咬傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Insect Bite CHANGED 5 N 傷害、中毒および処置合併症/ 26JUN2010/ 82/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 節足動物咬傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Insect Bite CHANGED 6 N 免疫系障害/ 26JUN2010/ 82/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 季節性アレルギー/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hay Fever CHANGED 6 N 免疫系障害/ 26JUN2010/ 82/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 季節性アレルギー/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hay Fever CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412003 / 7 N 一般・全身障害および投与部位の状 13APR2010/ 8/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT43/F/23.01/ 注射部位血腫/ CHANGED United Bruising At Injection Site Kingdom/White 7 N 一般・全身障害および投与部位の状 13APR2010/ 8/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 注射部位血腫/ CHANGED Bruising At Injection Site 8 N 感染症および寄生虫症/ 06SEP2010/ 154/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Commoncold CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 06SEP2010/ 154/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE Commoncold INCREASED 101 N 胃腸障害/ 20OCT2010/ 198/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 下痢/ RECOVERED MILD DOSE NOT Diarrhoea CHANGED 101 N 胃腸障害/ 20OCT2010/ 198/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 下痢/ RECOVERED MILD DOSE NOT Diarrhoea CHANGED 101 N 胃腸障害/ 20OCT2010/ 198/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 下痢/ RECOVERED MILD DOSE NOT Diarrhoea CHANGED 102 N 一般・全身障害および投与部位の状 25OCT2010/ 203/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED Flu Like Symptoms Due To Flu Innoculation


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412003 / 102 N 一般・全身障害および投与部位の状 25OCT2010/ 203/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 43/F/23.01/ インフルエンザ様疾患/ CHANGED United Flu Like Symptoms Due To Flu Kingdom/White Innoculation 102 N 一般・全身障害および投与部位の状 25OCT2010/ 203/2 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED Flu Like Symptoms Due To Flu Innoculation 103 N 神経系障害/ 02MAR2011/ 331/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Headache CHANGED 103 N 神経系障害/ 02MAR2011/ 331/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Headache CHANGED 103 N 神経系障害/ 02MAR2011/ 331/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Headache CHANGED 104 N 筋骨格系および結合組織障害/ 27MAR2011/ 356/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MODERATE DOSE NOT Painful Shoulder RECOVERED CHANGED 104 N 筋骨格系および結合組織障害/ 27MAR2011/ 356/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MODERATE DOSE NOT Painful Shoulder RECOVERED CHANGED 104 N 筋骨格系および結合組織障害/ 27MAR2011/ 356/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ NOT MODERATE DOSE NOT Painful Shoulder RECOVERED CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412003 / 105 N 神経系障害/ 17APR2011/ 377/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT 43/F/23.01/ Headache CHANGED United Kingdom/White 105 N 神経系障害/ 17APR2011/ 377/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 105 N 神経系障害/ 17APR2011/ 377/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 106 N 筋骨格系および結合組織障害/ 18APR2011/ 378/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Sore Shoulder After Climbing - CHANGED Not Cardiac In Origin 106 N 筋骨格系および結合組織障害/ 18APR2011/ 378/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Sore Shoulder After Climbing - CHANGED Not Cardiac In Origin 106 N 筋骨格系および結合組織障害/ 18APR2011/ 378/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 筋骨格痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Sore Shoulder After Climbing - CHANGED Not Cardiac In Origin 107 N 神経系障害/ 24APR2011/ 384/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/

頭痛/ RECOVERED MODERATE NA Headache 107 N 神経系障害/ 24APR2011/ 384/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Headache CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 412003 / 107 N 神経系障害/ 24APR2011/ 384/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 頭痛/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 43/F/23.01/ Headache CHANGED United Kingdom/White 413002 / 1 N 眼障害/ 01APR2010/ 23/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 網膜症/ NOT SEVERE DOSE NOT 37/M/23.46/ Retinopathy R1 In Left Eye RECOVERED CHANGED United Requiring Laser Treatment Kingdom/White 1 N 眼障害/ 01APR2010/ 23/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 網膜症/ NOT SEVERE DOSE NOT Retinopathy R1 In Left Eye RECOVERED CHANGED Requiring Laser Treatment 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18APR2010/ 40/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 交通事故/ RECOVERED MILD DOSE NOT Bicycle Accident Resulting In CHANGED Bruises To Head When Brake Cable Broke. Not Hypo Related Had Checked Gloucose Before And After 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 18APR2010/ 40/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 交通事故/ RECOVERED MILD DOSE NOT Bicycle Accident Resulting In CHANGED Bruises To Head When Brake Cable Broke. Not Hypo Related Had Checked Gloucose Before And After


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413002 / 3 Y/ 眼障害/ 01APR2010/ 23/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 1 糖尿病網膜症/ NOT MODERATE DOSE NOT 37/M/23.46/ Diabetic Maculopathy M1 Left Eye RECOVERED CHANGED United Kingdom/White 3 Y/ 眼障害/ 01APR2010/ 23/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 1 糖尿病網膜症/ NOT MODERATE DOSE NOT Diabetic Maculopathy M1 Left Eye RECOVERED CHANGED 4 N 臨床検査/ 16JUN2010/ 99/22 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 膵外分泌機能検査異常/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Severe Fatty Diarrhoea Now CHANGED Confirmed As Pancreatic Exocrine Deficiency 4 N 臨床検査/ 16JUN2010/ 99/22 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 膵外分泌機能検査異常/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Severe Fatty Diarrhoea Now CHANGED Confirmed As Pancreatic Exocrine Deficiency 5 N 代謝および栄養障害/ 28JUL2010/ 141/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconciousness CHANGED 5 N 代謝および栄養障害/ 28JUL2010/ 141/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Hypoglycaemic Unconciousness WITHDRAWN TEMPORARI LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413002 / 6 N 一般・全身障害および投与部位の状 11SEP2010/ 186/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 37/M/23.46/ 注射部位血腫/ CHANGED United Bruising At Injection Site Of Kingdom/White Basal Insulin Nph 6 N 一般・全身障害および投与部位の状 11SEP2010/ 186/19 N/ NPH INSULIN N/N POSSIBLE/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 注射部位血腫/ CHANGED Bruising At Injection Site Of Basal Insulin Nph 101 N 代謝および栄養障害/ 26DEC2010/ 292/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconciousness CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 26DEC2010/ 292/2 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconciousness CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 26DEC2010/ 292/2 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemic Unconciousness 102 N 一般・全身障害および投与部位の状 14JAN2011/ 311/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED Flu Like Symptoms 102 N 一般・全身障害および投与部位の状 14JAN2011/ 311/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED Flu Like Symptoms 102 N 一般・全身障害および投与部位の状 14JAN2011/ 311/5 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED Flu Like Symptoms _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413002 / 103 Y/ 傷害、中毒および処置合併症/ 26DEC2010/ 292/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDeg OD/ 101 投薬過誤/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 37/M/23.46/ Medication Error CHANGED United Kingdom/White 103 Y/ 傷害、中毒および処置合併症/ 26DEC2010/ 292/2 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 101 投薬過誤/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Medication Error CHANGED 103 Y/ 傷害、中毒および処置合併症/ 26DEC2010/ 292/2 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 101 投薬過誤/ RECOVERED SEVERE NA Medication Error 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 21MAR2011/ 377/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 眼窩周囲血腫/ NOT MODERATE NA Persistant Bruising Medial To RECOVERED Macula/For Further Laser Treatment Next Week 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 21MAR2011/ 377/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 眼窩周囲血腫/ NOT MODERATE DOSE NOT Persistant Bruising Medial To RECOVERED CHANGED Macula/For Further Laser Treatment Next Week 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 21MAR2011/ 377/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 眼窩周囲血腫/ NOT MODERATE NA Persistant Bruising Medial To RECOVERED Macula/For Further Laser Treatment Next Week 413003 / 2 N 胃腸障害/ 05APR2010/ 27/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 31/M/30.68/ Gastro-Intestinal Upset CHANGED United Kingdom/White _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413003 / 2 N 胃腸障害/ 05APR2010/ 27/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 31/M/30.68/ Gastro-Intestinal Upset CHANGED United Kingdom/White 3 N 神経系障害/ 09APR2010/ 31/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 3 N 神経系障害/ 09APR2010/ 31/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 4 Y/ 胃腸障害/ 05APR2010/ 27/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 2 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Stomach Pains CHANGED 4 Y/ 胃腸障害/ 05APR2010/ 27/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 2 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Stomach Pains CHANGED 5 N 代謝および栄養障害/ 06MAY2010/ 58/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconciousness CHANGED 5 N 代謝および栄養障害/ 06MAY2010/ 58/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemic Unconciousness CHANGED 6 N 感染症および寄生虫症/ 30JUN2010/ 113/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ ノロウイルス性胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Suspected Norwalk Virus CHANGED Gastroenteritis


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413003 / 6 N 感染症および寄生虫症/ 30JUN2010/ 113/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ ノロウイルス性胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 31/M/30.68/ Suspected Norwalk Virus CHANGED United Gastroenteritis Kingdom/White 7 N 免疫系障害/ 27JUL2010/ 140/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 季節性アレルギー/ NOT MILD DOSE NOT Hayfever RECOVERED CHANGED 7 N 免疫系障害/ 27JUL2010/ 140/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 季節性アレルギー/ NOT MILD DOSE NOT Hayfever RECOVERED CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 31JUL2010/ 144/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 8 N 感染症および寄生虫症/ 31JUL2010/ 144/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 9 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Background Retinopathy R1 Both RECOVERED CHANGED Eyes Noted On Retinal Screening 9 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病網膜症/ NOT MILD DOSE NOT Background Retinopathy R1 Both RECOVERED CHANGED Eyes Noted On Retinal Screening 10 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 黄斑症/ NOT MILD DOSE NOT Maculopathy M1 Left Eye Noted RECOVERED CHANGED At Retinal Screening _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413003 / 10 N 眼障害/ 31MAR2010/ 22/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 黄斑症/ NOT MILD DOSE NOT 31/M/30.68/ Maculopathy M1 Left Eye Noted RECOVERED CHANGED United At Retinal Screening Kingdom/White 11 N 臨床検査/ 08SEP2010/ 183/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 血圧上昇/ UNKNOWN MILD DOSE NOT Blood Pressure Significantly CHANGED Higher Than At Baseline. 135/85 On 1-Mar-2010 V1 To 143/102 V28. Subject Stressed And Anxious At Visit Reported To Gp 11 N 臨床検査/ 08SEP2010/ 183/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 血圧上昇/ UNKNOWN MILD DOSE NOT Blood Pressure Significantly CHANGED Higher Than At Baseline. 135/85 On 1-Mar-2010 V1 To 143/102 V28. Subject Stressed And Anxious At Visit Reported To Gp 101 N 一般・全身障害および投与部位の状 21OCT2010/ 226/19 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED F'lu Like Symptoms 101 N 一般・全身障害および投与部位の状 21OCT2010/ 226/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED F'lu Like Symptoms 101 N 一般・全身障害および投与部位の状 21OCT2010/ 226/19 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT インフルエンザ様疾患/ CHANGED F'lu Like Symptoms _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413004 / 1 N 胃腸障害/ 19APR2010/ 33/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 35/F/27.57/ Nausea CHANGED United Kingdom/White 1 N 胃腸障害/ 19APR2010/ 33/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Nausea CHANGED 2 N 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 硝子体浮遊物/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Black "floaters" Left Eye CHANGED 2 N 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 硝子体浮遊物/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Black "floaters" Left Eye CHANGED 3 Y/ 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 2 硝子体出血/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Very Light Vitreous CHANGED Heamorrhages Despite Extensive Panretinal Photocoagultaion 3 Y/ 眼障害/ 17APR2010/ 31/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 2 硝子体出血/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Very Light Vitreous CHANGED Heamorrhages Despite Extensive Panretinal Photocoagultaion

4 N 胃腸障害/ 23MAY2010/ 67/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE Nausea INCREASED 4 N 胃腸障害/ 23MAY2010/ 67/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Nausea CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413004 / 5 N 胃腸障害/ 29JUN2010/ 104/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 35/F/27.57/ Nausea CHANGED United Kingdom/White 5 N 胃腸障害/ 29JUN2010/ 104/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Nausea CHANGED 6 N 代謝および栄養障害/ 22AUG2010/ 158/2 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Diabetic Ketosis CHANGED 6 N 代謝および栄養障害/ 22AUG2010/ 158/2 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Diabetic Ketosis WITHDRAWN TEMPORARI LY 7 N 感染症および寄生虫症/ 20AUG2010/ 156/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 7 N 感染症および寄生虫症/ 20AUG2010/ 156/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE Gastroenteritis INCREASED 8 N 胃腸障害/ 21SEP2010/ 188/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MILD DOSE NOT Nausea CHANGED 8 N 胃腸障害/ 21SEP2010/ 188/1 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 悪心/ RECOVERED MILD DOSE NOT Nausea CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413004 / 101 N 感染症および寄生虫症/ 10DEC2010/ 268/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 歯膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 35/F/27.57/ Toothache Possible Abcess CHANGED United Kingdom/White 101 N 感染症および寄生虫症/ 10DEC2010/ 268/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 歯膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Toothache Possible Abcess CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 10DEC2010/ 268/8 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 歯膿瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Toothache Possible Abcess CHANGED 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 12DEC2010/ 270/18 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 肉離れ/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Strained Muscle In Neck CHANGED 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 12DEC2010/ 270/18 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 肉離れ/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Strained Muscle In Neck CHANGED 102 N 傷害、中毒および処置合併症/ 12DEC2010/ 270/18 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 肉離れ/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Strained Muscle In Neck CHANGED 103 N 眼障害/ 21MAR2011/ 369/41 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 眼出血/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT New Small Peripheral Haemorhage CHANGED Left Eye 103 N 眼障害/ 21MAR2011/ 369/41 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 眼出血/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT New Small Peripheral Haemorhage CHANGED Left Eye


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 413004 / 103 N 眼障害/ 21MAR2011/ 369/41 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 眼出血/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 35/F/27.57/ New Small Peripheral Haemorhage CHANGED United Left Eye Kingdom/White 413006 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 25MAY2010/ 34/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 20/M/20.00/ Gastro-Enteritis CHANGED United Kingdom/White 1 N 感染症および寄生虫症/ 25MAY2010/ 34/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Gastro-Enteritis CHANGED 2 N 胃腸障害/ 24JUL2010/ 94/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ NOT MODERATE DOSE NOT Vomiting RECOVERED CHANGED 2 N 胃腸障害/ 24JUL2010/ 94/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 嘔吐/ NOT MODERATE DOSE NOT Vomiting RECOVERED CHANGED 3 N 代謝および栄養障害/ 14SEP2010/ 146/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 3 N 代謝および栄養障害/ 14SEP2010/ 146/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 503002 / 2 N 感染症および寄生虫症/ 19APR2010/ 28/65 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT 43/M/22.88/ Upper Respiratory Tract CHANGED Finland/White Infection _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 503002 / 2 N 感染症および寄生虫症/ 19APR2010/ 28/65 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDet/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT 43/M/22.88/ Upper Respiratory Tract CHANGED Finland/White Infection 4 N 代謝および栄養障害/ 23JUN2010/ 93/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia CHANGED 4 N 代謝および栄養障害/ 23JUN2010/ 93/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemia REDUCED 5 N 感染症および寄生虫症/ 29AUG2010/ 160/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Tract CHANGED Infection 5 N 感染症および寄生虫症/ 29AUG2010/ 160/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Tract CHANGED Infection 101 N 感染症および寄生虫症/ 12NOV2010/ 235/20 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 扁桃炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Tonsillitis CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 12NOV2010/ 235/20 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 扁桃炎/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Tonsillitis CHANGED 101 N 感染症および寄生虫症/ 12NOV2010/ 235/20 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 扁桃炎/ RECOVERED MODERATE NA Tonsillitis


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 503002 / 102 Y/ 内分泌障害/ 10DEC2010/ 263/160 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 105 甲状腺機能亢進症/ RECOVERING MODERATE DOSE NOT 43/M/22.88/ 106 107 Hypertyreosis (Hypertyreosis CHANGED Finland/White Means Exessive Function Of Thyroid Gland And Is Allmost The Same As Goiter) 102 Y/ 内分泌障害/ 10DEC2010/ 263/160 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 105 甲状腺機能亢進症/ RECOVERING MODERATE DOSE NOT 106 107 Hypertyreosis (Hypertyreosis CHANGED Means Exessive Function Of Thyroid Gland And Is Allmost The Same As Goiter) 102 Y/ 内分泌障害/ 10DEC2010/ 263/160 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 105 甲状腺機能亢進症/ RECOVERING MODERATE NA 106 107 Hypertyreosis (Hypertyreosis Means Exessive Function Of Thyroid Gland And Is Allmost The Same As Goiter) 103 N 感染症および寄生虫症/ 18OCT2010/ 210/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 18OCT2010/ 210/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE Common Cold INCREASED 103 N 感染症および寄生虫症/ 18OCT2010/ 210/9 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA Common Cold 104 N 感染症および寄生虫症/ 22JAN2011/ 306/32 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Common Cold CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 503002 / 104 N 感染症および寄生虫症/ 22JAN2011/ 306/32 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDet/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 43/M/22.88/ Common Cold CHANGED Finland/White 104 N 感染症および寄生虫症/ 22JAN2011/ 306/32 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 鼻咽頭炎/ RECOVERED MILD NA Common Cold 105 N 一般・全身障害および投与部位の状 10DEC2010/ 263/18 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 無力症/ CHANGED Weakness 105 N 一般・全身障害および投与部位の状 10DEC2010/ 263/18 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 無力症/ CHANGED Weakness 105 N 一般・全身障害および投与部位の状 10DEC2010/ 263/18 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD NA 無力症/ Weakness 106 N 心臓障害/ 10DEC2010/ 263/18 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頻脈/ RECOVERED MILD DOSE NOT Tachycardia CHANGED 106 N 心臓障害/ 10DEC2010/ 263/18 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頻脈/ RECOVERED MILD DOSE NOT Tachycardia CHANGED 106 N 心臓障害/ 10DEC2010/ 263/18 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 頻脈/ RECOVERED MILD NA Tachycardia


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 503002 / 107 N 胃腸障害/ 10DEC2010/ 263/15 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 腹痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT 43/M/22.88/ Abdominal Pain CHANGED Finland/White 107 N 胃腸障害/ 10DEC2010/ 263/15 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 腹痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Abdominal Pain CHANGED 107 N 胃腸障害/ 10DEC2010/ 263/15 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 腹痛/ RECOVERED MILD NA Abdominal Pain 108 N 眼障害/ 24MAR2011/ 367/ N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 網膜症/ NOT MODERATE DOSE NOT Worsening Of Retinopathy RECOVERED CHANGED 108 N 眼障害/ 24MAR2011/ 367/ N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 網膜症/ NOT MODERATE DOSE NOT

Worsening Of Retinopathy RECOVERED CHANGED 108 N 眼障害/ 24MAR2011/ 367/ N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 網膜症/ NOT MODERATE NA Worsening Of Retinopathy RECOVERED 110 N 感染症および寄生虫症/ 08APR2011/ 382/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 110 N 感染症および寄生虫症/ 08APR2011/ 382/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 110 N 感染症および寄生虫症/ 08APR2011/ 382/3 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD NA Gastroenteritis


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 505001 / 1 N 皮膚および皮下組織障害/ 17APR2010/ 33/221 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 皮膚潰瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 63/M/20.37/ Ulcera Of Right Lateral Malleoli CHANGED Finland/White 1 N 皮膚および皮下組織障害/ 17APR2010/ 33/221 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 皮膚潰瘍/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Ulcera Of Right Lateral Malleoli CHANGED 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 21JAN2011/ 312/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 筋力低下/ RECOVERED MODERATE PRODUCT Muscle Weakness Of Left Upper WITHDRAWN Limb TEMPORARI LY 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 21JAN2011/ 312/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 筋力低下/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Muscle Weakness Of Left Upper CHANGED Limb 101 N 筋骨格系および結合組織障害/ 21JAN2011/ 312/6 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 筋力低下/ RECOVERED MODERATE NA Muscle Weakness Of Left Upper Limb 102 N 神経系障害/ 21JAN2011/ 312/6 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 脳梗塞/ RECOVERED MILD PRODUCT Cerebral Infarction WITHDRAWN TEMPORARI LY 102 N 神経系障害/ 21JAN2011/ 312/6 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 脳梗塞/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cerebral Infarction CHANGED 102 N 神経系障害/ 21JAN2011/ 312/6 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 脳梗塞/ RECOVERED MILD NA Cerebral Infarction _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 507002 / 1 N 感染症および寄生虫症/ 11APR2010/ 27/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 42/M/25.82/ Gastroenteritis CHANGED Finland/White 1 N 感染症および寄生虫症/ 11APR2010/ 27/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 23JUN2010/ 100/22 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 関節痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Humeral Pain (Icd-10: M75.9) CHANGED 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 23JUN2010/ 100/22 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 関節痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Humeral Pain (Icd-10: M75.9) CHANGED 4 N 神経系障害/ 27JUL2010/ 134/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 4 N 神経系障害/ 27JUL2010/ 134/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 02NOV2010/ 232/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemia Unconsciousness REDUCED 101 N 代謝および栄養障害/ 02NOV2010/ 232/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycaemia Unconsciousness CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 02NOV2010/ 232/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglycaemia Unconsciousness


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 507002 / 102 N 感染症および寄生虫症/ 12JAN2011/ 303/8 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 中耳炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT 42/M/25.82/ Otitis Media CHANGED Finland/White 102 N 感染症および寄生虫症/ 12JAN2011/ 303/8 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 中耳炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Otitis Media CHANGED 102 N 感染症および寄生虫症/ 12JAN2011/ 303/8 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 中耳炎/ RECOVERED MILD NA Otitis Media 508004 / 1 N 代謝および栄養障害/ 17APR2010/ 25/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE 35/M/27.14/ Hypoglycaemia (Mesi) REDUCED Finland/White 1 N 代謝および栄養障害/ 17APR2010/ 25/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Hypoglycaemia (Mesi) CHANGED 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06APR2010/ 14/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 偶発的過量投与/ RECOVERED MILD DOSE NOT Accidental Overdose CHANGED 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06APR2010/ 14/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 偶発的過量投与/ RECOVERED MILD DOSE NOT Accidental Overdose CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 28JUN2010/ 97/6 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Infection CHANGED 3 N 感染症および寄生虫症/ 28JUN2010/ 97/6 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上気道感染/ RECOVERED MILD DOSE NOT Upper Respiratory Infection CHANGED _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 508004 / 4 N 胃腸障害/ 20SEP2010/ 181/10 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 便秘/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 35/M/27.14/ Constipation CHANGED Finland/White 4 N 胃腸障害/ 20SEP2010/ 181/10 N/ NPH INSULIN N/N POSSIBLE/ 便秘/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Constipation CHANGED 5 N 神経系障害/ 26SEP2010/ 187/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 5 N 神経系障害/ 26SEP2010/ 187/2 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Headache CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 16OCT2010/ 207/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Severe Hypoglycaemia CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 16OCT2010/ 207/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Hypoglycaemia REDUCED 101 N 代謝および栄養障害/ 16OCT2010/ 207/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE NA Severe Hypoglycaemia 102 N 筋骨格系および結合組織障害/ 20NOV2010/ 242/5 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 筋骨格不快感/ RECOVERED MILD DOSE NOT Tension And Pain In Shoulder CHANGED Region Muscles 102 N 筋骨格系および結合組織障害/ 20NOV2010/ 242/5 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 筋骨格不快感/ RECOVERED MILD DOSE NOT Tension And Pain In Shoulder CHANGED Region Muscles _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:05 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_sae_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 508004 / 102 N 筋骨格系および結合組織障害/ 20NOV2010/ 242/5 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 筋骨格不快感/ RECOVERED MILD NA 35/M/27.14/ Tension And Pain In Shoulder Finland/White Region Muscles 103 N 感染症および寄生虫症/ 08FEB2011/ 322/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 08FEB2011/ 322/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Gastroenteritis CHANGED 103 N 感染症および寄生虫症/ 08FEB2011/ 322/2 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 胃腸炎/ RECOVERED MILD NA Gastroenteritis 601005 / 1 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 43/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 26/M/20.76/ Hypoglycemia CHANGED Brazil/Other 1 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 43/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT Hypoglycemia CHANGED 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 23NOV2010/ 175/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 四肢痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Leg Pain CHANGED 2 N 筋骨格系および結合組織障害/ 23NOV2010/ 175/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/

四肢痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Leg Pain CHANGED


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 700005 / 101 N 神経系障害/ 19NOV2010/ 239/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE 68/M/28.41/ Hypoglicaemic Coma REDUCED Italy/White 101 N 神経系障害/ 19NOV2010/ 239/1 Y/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglicaemic Coma REDUCED 101 N 神経系障害/ 19NOV2010/ 239/1 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 低血糖昏睡/ RECOVERED SEVERE NA Hypoglicaemic Coma


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表 2.7.6.61 -2 有害事象により治験を中止した被験者の有害事象一覧- 安全性解析対象（3725 試験）

_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 108006 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 坐骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 46/F/19.09/ Ishium Fracture WITHDRAWNJapan/Asian PERMANENTNon-Indian LY 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 坐骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Ishium Fracture WITHDRAWN PERMANENT LY 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 肋骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Rib Fracture WITHDRAWN PERMANENT LY 2 N 傷害、中毒および処置合併症/ 01AUG2010/ 143/32 Y/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 肋骨骨折/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Rib Fracture WITHDRAWN PERMANENT LY 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 関節痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain Of Left Knee CHANGED 3 N 筋骨格系および結合組織障害/ 29JUL2010/ 140/13 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 関節痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pain Of Left Knee CHANGED

_____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:30 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_wthdr_sas_3725.txt

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All Treatment Emergent Adverse Events in Subjects who Withdrew due to Adverse Event- Trial 3585-3725 - Safety Analysis Set

_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 108010 / 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06JUN2010/ 53/19 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 熱傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT 81/M/22.11/ Burn CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 傷害、中毒および処置合併症/ 06JUN2010/ 53/19 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 熱傷/ RECOVERED MILD DOSE NOT Burn CHANGED 2 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 高血糖/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Hyperglycemia WITHDRAWN TEMPORARI LY 2 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 高血糖/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Hyperglycemia WITHDRAWN TEMPORARI LY 3 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 脱水/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Dehydration WITHDRAWN TEMPORARI LY 3 N 代謝および栄養障害/ 06AUG2010/ 114/9 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 脱水/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Dehydration WITHDRAWN TEMPORARI LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 108010 / 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 18AUG2010/ 126/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/IDet/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 81/M/22.11/ 疲労/ CHANGED Japan/Asian General Fatigue Non-Indian 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 18AUG2010/ 126/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 疲労/ CHANGED General Fatigue 5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 02SEP2010/ 141/. N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 背部痛/ NOT MILD DOSE NOT Lumbago RECOVERED CHANGED 5 N 筋骨格系および結合組織障害/ 02SEP2010/ 141/. N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 背部痛/ NOT MILD DOSE NOT Lumbago RECOVERED CHANGED 6 N 皮膚および皮下組織障害/ 14OCT2010/ 183/31 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 接触性皮膚炎/ RECOVERED MILD NA Contact Dermatitis 6 N 皮膚および皮下組織障害/ 14OCT2010/ 183/31 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 接触性皮膚炎/ RECOVERED MILD DOSE NOT Contact Dermatitis CHANGED 101 N 代謝および栄養障害/ 15DEC2010/ 245/28 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Diabetic Ketosis WITHDRAWN PERMANENT LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 108010 / 101 N 代謝および栄養障害/ 15DEC2010/ 245/28 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/IDet/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 81/M/22.11/ Diabetic Ketosis WITHDRAWNJapan/Asian PERMANENTNon-Indian LY 101 N 代謝および栄養障害/ 15DEC2010/ 245/28 Y/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 糖尿病性ケトアシドーシス/ RECOVERED SEVERE NA Diabetic Ketosis 109011 / 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 04APR2010/ 16/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 鼻漏/ RECOVERED MILD DOSE NOT 33/F/19.64/ Runny Nose CHANGED Japan/Asian Non-Indian 1 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 04APR2010/ 16/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 鼻漏/ RECOVERED MILD DOSE NOT Runny Nose CHANGED 2 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 03MAY2010/ 45/3 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cough CHANGED 2 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 03MAY2010/ 45/3 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 咳嗽/ RECOVERED MILD DOSE NOT Cough CHANGED 3 N 一般・全身障害および投与部位の状 15MAY2010/ 57/15 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 末梢性浮腫/ CHANGED Leg Edema 3 N 一般・全身障害および投与部位の状 15MAY2010/ 57/15 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 末梢性浮腫/ CHANGED Leg Edema _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:30 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_wthdr_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 109011 / 4 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 130/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT 33/F/19.64/ Stomachache CHANGED Japan/Asian Non-Indian 4 N 胃腸障害/ 27JUL2010/ 130/1 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 上腹部痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Stomachache CHANGED 5 N 一般・全身障害および投与部位の状 02AUG2010/ 136/9 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 末梢性浮腫/ CHANGED Pretibial Edema 5 N 一般・全身障害および投与部位の状 02AUG2010/ 136/9 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 態/ RECOVERED MILD DOSE NOT 末梢性浮腫/ CHANGED Pretibial Edema 6 N 内分泌障害/ 07AUG2010/ 141/50 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 甲状腺機能亢進症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hyperthyroidism CHANGED 6 N 内分泌障害/ 07AUG2010/ 141/50 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 甲状腺機能亢進症/ RECOVERED MILD DOSE NOT Hyperthyroidism CHANGED 7 N 臨床検査/ 04SEP2010/ 169/50 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ アスパラギン酸アミノトランスフェ RECOVERED MILD DOSE NOT ラーゼ増加/ CHANGED Ast High 7 N 臨床検査/ 04SEP2010/ 169/50 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ アスパラギン酸アミノトランスフェ RECOVERED MILD DOSE NOT ラーゼ増加/ CHANGED Ast High _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:30 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_wthdr_sas_3725.txt

Page 824 of 2131


_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 109011 / 8 N 臨床検査/ 04SEP2010/ 169/50 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDeg OD/ アラニン・アミノトランスフェラー RECOVERED MILD DOSE NOT 33/F/19.64/ ゼ増加/ CHANGED Japan/Asian Alt High Non-Indian 8 N 臨床検査/ 04SEP2010/ 169/50 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ アラニン・アミノトランスフェラー RECOVERED MILD DOSE NOT ゼ増加/ CHANGED Alt High 101 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 12NOV2010/ 238/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pharyngalgia CHANGED 101 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 12NOV2010/ 238/2 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD DOSE NOT Pharyngalgia CHANGED 101 N 呼吸器、胸郭および縦隔障害/ 12NOV2010/ 238/2 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 口腔咽頭痛/ RECOVERED MILD NA Pharyngalgia 102 N 臨床検査/ 18DEC2010/ 274/99 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ アスパラギン酸アミノトランスフェ RECOVERED MILD PRODUCT ラーゼ増加/ WITHDRAWN Ast High PERMANENT LY 102 N 臨床検査/ 18DEC2010/ 274/99 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ アスパラギン酸アミノトランスフェ RECOVERED MILD PRODUCT ラーゼ増加/ WITHDRAWN Ast High PERMANENT LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 109011 / 102 N 臨床検査/ 18DEC2010/ 274/99 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/IDeg OD/ アスパラギン酸アミノトランスフェ RECOVERED MILD NA 33/F/19.64/ ラーゼ増加/ Japan/Asian Ast High Non-Indian

103 N 臨床検査/ 18DEC2010/ 274/99 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ アラニン・アミノトランスフェラー RECOVERED MILD PRODUCT ゼ増加/ WITHDRAWN Alt High PERMANENT LY 103 N 臨床検査/ 18DEC2010/ 274/99 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ アラニン・アミノトランスフェラー RECOVERED MILD PRODUCT ゼ増加/ WITHDRAWN Alt High PERMANENT LY 103 N 臨床検査/ 18DEC2010/ 274/99 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ アラニン・アミノトランスフェラー RECOVERED MILD NA ゼ増加/ Alt High 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 05JAN2011/ 292/46 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 凍瘡/ RECOVERING MILD DOSE NOT Chilblain CHANGED 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 05JAN2011/ 292/46 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 凍瘡/ RECOVERING MILD DOSE NOT Chilblain CHANGED 104 N 傷害、中毒および処置合併症/ 05JAN2011/ 292/46 N/ NPH INSULIN N/N UNLIKELY/ 凍瘡/ RECOVERING MILD NA Chilblain


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 203012 / 1 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 60/1 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/IDeg OD/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE NOT 20/M/25.76/ Severe Hypoglycemia - CHANGED India/Asian Hypoglycemic Unconciousness. Indian 1 N 代謝および栄養障害/ 27JUN2010/ 60/1 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Severe Hypoglycemia - REDUCED Hypoglycemic Unconciousness. 402004 / 1 N 胃腸障害/ 24APR2010/ 6/4 N/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/IDet/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT 64/M/27.89/ Upset Stomach CHANGED United Kingdom/White 1 N 胃腸障害/ 24APR2010/ 6/4 N/ INSULIN ASPART N/N UNLIKELY/ 腹部不快感/ RECOVERED MODERATE DOSE NOT Upset Stomach CHANGED 2 N 代謝および栄養障害/ 24MAY2010/ 36/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N UNLIKELY/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 2 N 代謝および栄養障害/ 24MAY2010/ 36/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 低血糖性意識消失/ RECOVERED SEVERE DOSE Hypoglycaemic Unconsciousness REDUCED 3 N 代謝および栄養障害/ 27MAY2010/ 39/1 Y/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT Severe Hypoglycaemic Episode WITHDRAWN PERMANENT LY


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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 402004 / 3 N 代謝および栄養障害/ 27MAY2010/ 39/1 Y/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/IDet/ 低血糖症/ RECOVERED SEVERE PRODUCT 64/M/27.89/ Severe Hypoglycaemic Episode WITHDRAWNUnited PERMANENTKingdom/White LY 709004 / 2 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 92/20 N/ IDEG/COMPARATOR Y/N POSSIBLE/IDeg OD/ 高血糖/ RECOVERED MILD DOSE NOT 43/M/23.81/ Lack Of Efficacy Of Basal CHANGED Italy/White Insulin; Hyperglycemic Values During Night 2 N 代謝および栄養障害/ 14JUL2010/ 92/20 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 高血糖/ RECOVERED MILD DOSE NOT Lack Of Efficacy Of Basal CHANGED Insulin; Hyperglycemic Values During Night 3 N 代謝および栄養障害/ 08AUG2010/ 117/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N POSSIBLE/ 高血糖/ RECOVERED MILD PRODUCT Lack Of Efficacy Of Basal WITHDRAWN Insulin; Hyperglicemic Values PERMANENT During Night; LY 3 N 代謝および栄養障害/ 08AUG2010/ 117/2 N/ INSULIN ASPART N/N POSSIBLE/ 高血糖/ RECOVERED MILD PRODUCT Lack Of Efficacy Of Basal WITHDRAWN Insulin; Hyperglicemic Values PERMANENT During Night; LY 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 08AUG2010/ 117/2 N/ IDEG/COMPARATOR N/N PROBABLE/ 態/ RECOVERED MILD PRODUCT 発熱/ WITHDRAWN Fever PERMANENT LY _____________________________________________________________________________________________________________________________________________Age: Years, BMI: Body Mass Index (kg/m^2), Device: Device Related, Diag: Is the episode a diagnosis that covers previous signs/symptoms, F: Female, ISR: Injection Site Reaction, Link: Link to symptom, M: Male. Treatment emergent events occur after first trial product administration and no later than 7 days after last trial product administration. nn1250/nn1250-exploratory/susot030/stats 30NOV2011:20:52:30 - J_lis_teae_jp_extra.sas/l_teae_jp_extra_wthdr_sas_3725.txt

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_____________________________________________________________________________________________________________________________________Subject ID/ Treatment/ Diag System Organ Class/ Study Day/ Device/ Age/Sex/BMI/ AE (Y/N)/ Preferred Term/ Onset Date/ Duration Serious (Y/N)/ Trial ISR Relation/Country/Race No. Link Reported Term Outcome (days) Severity Product (Y/N) Action _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 709004 / 4 N 一般・全身障害および投与部位の状 08AUG2010/ 117/2 N/ INSULIN ASPART N/N PROBABLE/IDeg OD/ 態/ RECOVERED MILD PRODUCT 43/M/23.81/ 発熱/ WITHDRAWNItaly/White Fever PERMANENT LY


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表 2.7.6-61-3 死亡例及び因果関係が否定できない重篤な有害事象、その他検討すべき有害事象の叙述（3585/3725 試験）

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


311260 日本

治験

63 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

12 Iu [12 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/10-

不明

2010/07/09 低血糖症回復

10 Iu [10 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/09

継続

NovoRapid FlexPen

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/10

継続



施設番号 104








治験薬：





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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


患者 ID：104004



日本から「重度の低血糖症」として報告された 63 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

対照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトを 2010 年 4 月 10 より開始し、継続中である。


関連併発症はなく、関連併用薬もない。最近の身体的活動の変化や欠食はない。

最後の HbA1C測定は 2010 年 7 月 2 日（来院 14）で 7.4%であった。

2010 年 7 月 8 日午後 7 時 35 分、インスリンアスパルトを注射した。これが事象発現前のインスリン最終投与であった。午

後 7 時 38 分、事象発現前の最後の食事をとった。

2010 年 7 月 9 日午前 4 時 30 分、治験薬の使用を開始して 90 日後に、睡眠中に発作と重度の低血糖症が発現した。家族が

血糖値を測定し、結果は 22 mg/dL であった。家族は患者にグルコースタブレットを食べさせようとした。救急車が呼ば

れ、救急隊が患者にグルコースを投与したが、意識レベルは JCS III-100 であった。午前 5 時 20 分、病院到着時の血糖値は

27 mg/dL で、意識レベルは JCS II-30 であった。50%グルコース注射液 20 mL が投与された。午前 5 時 30 分、患者は意識清

明であった。血糖値は 222 mg/dL であった。血圧 155/105 mmHg、脈拍 66 拍/分であった。

同日（2010 年 7 月 9 日）、事象は回復し、午前 5 時 50 分、患者は帰宅した。

最近、活動レベルや食事に変化はなく、欠食もなかった。

無自覚性低血糖を誘発した可能性のある要因はなかった。

事象のため、IDeg/対照薬は減量された。インスリンアスパルトの投与に変更はなかった。


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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間








-インスリンアスパルトに対して取られた処置が「減量」から「変更なし」に修正された。

-症例の記載欄

確定した因果関係評価：IDeg FlexPen による低血糖症：可能性あり

NovoRapid FlexPen による低血糖症：可能性あり

312488 日本

治験

66 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

6 Iu [6 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/16

継続

2010/08/01 低血糖昏睡回復

NovoRapid FlexPen

19 Iu [19 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/16-

不明

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/02

継続



施設番号 105




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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






治験薬：





患者 ID：105008




薬および併用薬とされたインスリンアスパルト（NovoRapid 充填済ペン型注射器）をいずれも 2010 年 3 月 16 日より開始


既往歴に 1 型糖尿病（17 年間）がある。糖尿病性ニューロパチーがあり、最近、無自覚性低血糖を発現した。

2010 年 8 月 1 日、治験薬の使用を開始して 138 日後、重度の低血糖昏睡に陥った。暑さにもかかわらず、ウォーキングと

除草作業で患者の活動レベルは普段より高かった。事象発現時の血糖値は測定されていない。夕食後、妻とウォーキング

中に患者は意識消失した。妻がグルコースとジュースを与えると患者は意識を回復した。事象発現前最後の食事とインス

リン投与は 18 時 52 分であった。

同日（2010 年 8 月 1 日）事象は回復と判断された。

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2010 年 8 月 2 日、規定受診日のため来院した。前夜の事象のため、Bolus インスリンの投与量が 19 iu/日（6+7+6+0）から

17 iu/日（6+6+5+0）に減量された。

最後の HbA1C測定は 2010 年 7 月 6 日に行われ、結果は 7.4%であった。

事象による IDeg/対照薬の投与変更はなかった。

事象によりインスリンアスパルトの投与量は減量された。








-HbA1C値の臨床試験データ

-既往歴の糖尿病罹病期間を更新

-最終インスリン投与の時刻

-最後の食事の時刻

-身体活動の最近の変化



関連症例：Argus 313947（同一患者の別の事象）

確定した因果関係評価：IDeg FlexPen による低血糖昏睡：可能性あり

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による低血糖昏睡：可能性あり

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


311014 日本

治験

68 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

8 U [8 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/18

継続

2010/06/29 低血糖昏睡回復

NovoRapid FlexPen

24 U [24 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/18-2010/06/30

不明 [16 -1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/30

継続



施設番号




治験の標題：インスリンアスパルト（食事中のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法を実施中の 1 型糖尿病患者を対象と




治験薬：





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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


患者 ID：105019




薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 3 月 18 日から開始し、継続して

いる。

既往歴に 1 型糖尿病（罹患期間記載なし）および糖尿病性ニューロパチーがある。

2010 年 6 月 10 日、HbA1Cは 7.5%であった。

2010 年 6 月 29 日、治験薬の使用を開始して 103 日後、低血糖昏睡を発現した。

患者は 21 時 00 分に入浴した。22 時 00 分、患者が浴槽で虚脱状態になっているのを患者の妻が発見した。患者は Glucose

を 3 錠投与されたが、低血糖昏睡は回復しなかった。妻が電話で看護師と救急車を呼んだ。

22 時 20 分、大量に発汗し、呼びかけには反応した。看護師が患者の血糖値を測定し、Glucagon 1 バイアルを注射した。血

糖値（BG）値は 36 mg/dL であった。5 分後、患者は完全に意識を回復した。

BG は 47 mg/dL であった。5 分間上体を起こして、砂糖水を飲んだ。血糖値（PG）は 68 mg/dL まで改善した。

救急車での搬送は行われず、患者は入院しなかった。

事象は 22 時 00 分に発現し、事象発現前のインスリン最終投与（インスリンアスパルト）は 20 時 00 分で、事象発現前の最

後の食事は 20 時 00 分であった。

この頃、患者の食欲は減退しており、低血糖を何度か発現していた（2010 年 3 月 24 日～2010 年 6 月 28 日）。


NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）は減量され、午後にウォーキングをする場合は夕食前 6 単位、昼食前 4 単位

とされた。

IDeg/対照薬の投与は変更されなかった。

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間









-有害事象用語およびコードが「低血糖症」から「低血糖昏睡」に変更された

-インスリンアスパルトの投与量


-その他の関連既往歴

-症例の記載欄



312709 日本

治験

81 歳

男性


6 Iu [6 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/15-2010/08/06

2010/08/06

2010/08/06

脱水

高血糖

回復

5U [5U-1 日 1 回] 2010/08/16

継続

NovoRapid FlexPen

22 Iu [22 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/15-2010/08/06

12 U [12 U-1 日 1 回] 2010/08/16

継続


Page 837 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



施設番号 108








治験薬：





患者 ID：108010



日本から「高血糖」および「脱水」が報告された 81 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 15 日から 2010 年 8 月 6 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1993 年～）がある。患者に薬物アレルギーはなく、薬物乱用やアルコール乱用もない。家族歴はな

Page 838 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


く、アレルギーを含む関連薬歴もない。

身体活動や食事に変化はなく、欠食もなかった。インスリンの増量を必要とする併発疾患はなかった。頻繁に高血糖（300

～500 mg/dL）や低血糖症を繰り返している。他に関連既往歴は報告されていない。

2010 年 8 月 6 日、治験薬の使用を開始して 113 日後に全身状態が悪化し、空腹時血糖値 483 mg/dL の高血糖および脱水が

認められたため、緊急入院した。

高血糖に対して Humulin R（ヒトインスリン）静脈内投与、脱水に対して静脈内注入（詳細不明）が行われた。

2010 年 8 月 7 日、高血糖の治療として、Novolin R（ヒトインスリン）および Levemir（インスリンデテミル）が開始され

た。

2010 年 8 月 14 日、回復し、退院した。

事象のため、治験薬はいずれも 2010 年 8 月 6 日より一時的に中止とされ、その後、事象は改善した。

2010 年 8 月 16 日、治験施設を受診し、治験薬のインスリンを減量して再開した。IDeg/対照薬は 5 単位で、インスリンアス

パルトは 12 単位で再開された。

報告によると、治験薬再開後に事象の再発はなかった。

治験責任医師による因果関係判定（高血糖及び脱水）：



治験依頼者による因果関係判定（高血糖及び脱水）：




-糖尿病の罹病期間

-治験薬再開後の事象再発なし

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-2010 年 7 月 9 日の HbA1C 8.2％

-症例の記載欄

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による高血糖：可能性あり

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による脱水：可能性あり

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による脱水：可能性あり

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による高血糖：可能性あり

313941 日本

治験

38 歳

女性

IDeg FlexPen

14 U [14 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/01

継続

2010/08/30 低血糖昏睡回復

NovoRapid FlexPen

17 U [17 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/01

継続



施設番号 114

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen)、注射液、100U/ml、1 日量：14U、用量：14U、1 日 1 回、皮下







治験薬：

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






患者 ID：114001



日本から「低血糖昏睡」として報告された 38 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、2010 年 3

月 1 日から IDeg/対照薬および NovoRapid（超速効型インスリンアスパルト）を使用し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1987 年～）および糖尿病性腎症がある。

2010 年 8 月 30 日 3 時 00 分、治験薬開始から 182 日後、患者は飲食後に発汗し、意識消失した。

4 時 48 分、救急車で病院に搬送された。血糖値は 24 mg/dL（基準範囲 72-110）であった。

4 時 58 分、治療としてグルコース点滴が行われた。

5 時 15 分、事象は完全に回復した。

（最近の身体活動の変化についての質問に対し）事象発現前夜に患者は歌手としてライブショーに出演していたことが報

告された。





治験依頼者による因果関係判定

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間





-両治験薬の開始日

-1 型糖尿病の罹病歴の更新



NovoRapid FlexPen による低血糖昏睡：可能性あり

310874 日本

治験

68 歳

女性

NovoRapid FlexPen

13 U [13 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10

継続


Insulin 454 FlexPen

8 U [8 U-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10

継続



施設番号 115








Page 842 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


治験薬：





患者 ID：115001



日本から「低血糖性意識消失」として報告された 68 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）を 2010 年 3 月 10 日より開始し、継続中で

ある。

既往歴に 1 型糖尿病（1975 年～）、高脂血症、逆流性食道炎、びらん性胃炎、腎障害、本態性高血圧症、単純型糖尿病性

網膜症、網膜中心静脈閉塞、白内障（不明～2004 年）がある。

2010 年 6 月 25 日、治験薬開始から 107 日後に低血糖性意識消失が発現した。患者が意識消失しているのを夫が発見した。

事象発現前のインスリン最終投与は 12 時 5 分のインスリンアスパルトであった。事象発現前最後の食事は 12 時 10 分であ

った。14 時 16 分に夫が血糖値（PG）を測定したところ、21 mg/dL であった。患者は自力で対処できず、夫がグルコース

を与えた。グルコース摂取後、患者は徐々に意識を回復し、低血糖症も回復した。

患者に最近の身体活動や食事の変化、欠食はなく、治験責任医師によると、インスリンアスパルト以外に無自覚性低血糖

の原因と思われる要因もなかった。

最後の HbA1C測定は来院 14 に行われ、結果は 7%であった。


Page 843 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


IDeg/対照薬および NovoRapid（インスリンアスパルト）の用量は変更されなかった。





IDeg/対照薬：可能性あり：



-事象発現時期

-事象発現前最後のインスリン投与

-最後の HbA1C値

-1 型糖尿病罹病期間

-症例の記載欄

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による低血糖性意識消失：可能性あり

確定した因果関係評価：IDeg FlexPen による低血糖性意識消失：可能性あり

309284 インド

治験

18 歳

男性


38 Iu [38 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/25-

2010/05/25

2010/05/17

2010/05/25

小発作てんかん

低血糖症

回復

32 U [32 U-1 日 1 回] 2010/05/25-

2010/05/26

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回] 2010/05/26-

不明

24 U [24 U-1 日 1 回]

NovoRapid FlexPen 注射液／皮下 2010/04/25

Page 844 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


67 Iu [67 Iu-1 日 1 回] 継続

59 Iu [59 Iu-1 日 1 回]



施設番号 209








治験薬：





患者 ID：209005



Page 845 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


インドから「欠神発作」および非重篤事象「重度の低血糖症」として報告された 18 歳の男性患者に関する治験症例であ


いずれも 2010 年 4 月 25 日に開始し、継続中である。

既往歴に 1 型糖尿病（2008 年 12 月～）がある。また、EEG（脳波図）（日付不明）は正常であった。最近の身体活動や食

事の変化はなく、無自覚性低血糖の原因となる可能性のある因子はなかった。

2010 年 5 月 17 日、治験薬開始から 23 日後に欠神発作が出現し始めた。

2010 年 5 月 25 日、治験薬開始から 30 日後、重度の低血糖症を発現した。この日は一日中極度の眠気があった。チャパテ

ィを 1 枚食べたが、食事が終わる前にまた眠ってしまった。22 時 00 分に患者の姉妹が治験分担医師に電話をしたところ、

患者の血糖値を測定し、すぐに患者を起こしてグルコース水を飲ませるよう指示された。

しばらくして、患者自身から治験分担医師に電話があった。チャパティ 1 枚を食べ、血糖値は 47 mg/dL であった。患者

は、食事全量をとることと、Basal インスリンを 38 単位から 32 単位に、Bolus インスリンを 26 単位から 20 単位に減量する

よう指示され、臨時受診として翌日午前中に治験施設を受診するよう指示された。

「低血糖症」の事象は同日（2010 年 5 月 25 日）中に回復した。

重度の低血糖症のため、治験薬はいずれも減量された。

2010 年 5 月 26 日、治験施設を受診した。上記指示にもかかわらず、患者はインスリンアスパルトを 29 単位注射したと話

した。患者は低血糖症を自覚できないため、低血糖の調節には第三者の補助が必要である。

同日（2010 年 5 月 26 日）午後、患者より電話で低血糖を 3 度発現したと報告があった。

血糖値（BG）は 6 時 30 分に 48 mg/dL、昼食（13 時 30 分）前に 36 mg/dL、16 時 30 分に 28 mg/dL であった。

治験責任医師は、Basal インスリンを 28 単位に、Bolus インスリンを 12+22+25 単位に減量するよう指示した。さらに、血

糖値を 2 日間厳密に測定し、終了後に（必要ならば終了前に）結果を報告するよう求めた。

この日（2010 年 5 月 26 日）の午前中の臨時診察では、患者より早朝の低血糖は報告されず、検査では、脈拍数 90 拍/分、

血圧 112/70、胸部清明、心電図/S1S2 は正常であった。

Page 846 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2010 年 6 月 16 日、姉妹が患者の血糖値を測定したところ 129 mg/dL であった。患者は治験責任医師に電話で、3～5 分間持

続する発作をここ 1 ヵ月で 3 回発現したと報告した。発現中は完全な失見当識状態で、意識はあるが、言われたことが理

解できなかった。発現後、患者は事象について思い出すことができなかった。そのためほとんどの場合で血糖値は測定さ

れていなかった。

事象の治療は行われていない。

患者は、神経学的精密検査を指示されている。過去に同様の事象を発現したことはない。2010 年 6 月 12 日の治験責任医師

の診察時に患者はこの事象について報告しなかった。

治験責任医師は、事象は中等度の「欠神発作」の可能性があると考えており、欠神発作により永続的もしくは重大な障害

を負うとは考えていない。

最後の報告以降、新たな事象の発現はない。

脳波図は正常であった。

2010 年 9 月 13 日、欠神発作の事象は回復したと判断された。

欠神発作の事象に関連して治験薬に対して取られた処置：

治験薬は事象による変更なく継続された。

「重度の低血糖症」：







「欠神発作」：



Page 847 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






治験責任医師より新たな重篤事象「欠神発作」が報告されたため、2010 年 6 月 17 日に本症例の区分が非重篤症例から重篤

症例に変更された。


-治験薬開始日の更新

-患者体重

-症例の記載欄

2010 年 1 月 6 日、修正が行われた。

前回の報告時以降、以下の情報が修正された：

「2010 年 6 月 16 日、治験薬開始から 23 日後に欠神発作が発現した」の一文は誤りであるため削除された。正確な文は、

「2010 年 5 月 17 日、治験薬開始から 23 日後に欠神発作が発現した」である。


治験責任医師より、18 歳の患者の「欠神発作」の事象が報告された。患者はこれまで神経学的影響があると考えられる低

血糖症も何度か発現している。しかし、一般にインスリン療法と「欠神発作」の因果関係は確認されていない。1 度「欠神

発作」が発現した際に血糖値を測定したところ、結果は正常範囲内であった。患者は過去にこのような事象を発現したこ

とはなく、併用薬も使用していない。欠神発作は、十代後半で診断されることがある若年性ミオクローヌス性てんかんの

初期症状、又はその他の神経学的疾患である可能性がある。ただし、最近行った脳波図は正常であった。

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による低血糖症：可能性あり

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による低血糖症：可能性あり

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による小発作てんかん：なし

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による小発作てんかん：なし

Page 848 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


311137 インド

治験

27 歳

女性

NovoRapid FlexPen

84 Iu [84 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/28-

不明


82 Iu [82 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下不明-

2010/07/04

2010/08/06 低血糖症

72 Iu [72 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/05

継続


72 Iu [72 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/05

継続


60 Iu [60 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/28 低血糖性意識消失


4 Iu [4 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/28-

2010/6/30


6 Iu [6 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/01-

不明


6 Iu [6 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/05-

継続



施設番号 209





Page 849 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間





治験薬：




インスリン NPH (Insulatard�/ Prothaphane�/ Novolin NT/ Novolin�N) 100 IU/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

患者 ID：209006



5 件の「低血糖性意識消失（非重篤）」(AE no 5、6、7、8、9)、1 件の「重度の低血糖症（非重篤）」（AE no 12）及び 1

件の「低血糖性意識消失（重篤）」（AE no 10）が報告されたインドの 27 歳女性の治験症例である。患者は 1 型糖尿病の

ため、IDeg/対照薬と併用薬とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 4 月 28 日か

ら使用を開始し、継続中である。

既往歴として 1 型糖尿病（2002 年 1 月 21 日～）及び低血糖症による入院が報告されている。




血糖値は 70 mg/dL（基準値：70 mg/dL 未満）であった。本事象発現前のインスリンアスパルトの最終投与は 10：30、最後

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


の食事は 10：35 であった。2010 年 6 月 27 日に患者の回復が確認された。








血糖値は 52 mg/dL であった。本事象発現前のインスリンアスパルトの最終投与は 10：30、最後の食事は 10：45 であっ

た。2010 年 6 月 30 日に患者の回復が確認された。

電話コンタクト 11 において、患者は、2010 年 6 月 26 日以降毎日低血糖症（重度、昼食前）を発現していることを治験コ

ーディネーターに報告している。これらの事象を発現している間、患者は意識の低下および過度の眠気を有した状態にあ

り、触覚の反応がなかった。事象が 10-15 分継続した後、患者は意識を回復し、SMPG を測定した。いずれの発現において

も値は 34～70 mg/dL であった。患者の意識が低下した際には患者の父親がグルコースを与えた。

AE no 5、6、7、8、9 により、インスリンアスパルトの投与量を減量した。


2010 年 7 月 4 日（治験薬投与開始から 67 日後）に、患者は重度の低血糖症（AE no 10）を発現した。低血糖症は重度の事

象で、患者は近隣の病院に入院した。患者はインスリンアスパルトを投与（夕食前）し、夕食をとってから就寝した。

21：30 過ぎに父親が Basal インスリンの投与のために起こそうとした際に、患者は突然意識を失い、事象を発現しているこ

とに気づいた。父親は患者にジュースとグルコース水を与えたが、患者は周囲のことがわからない状態だったため、直ち

に入院した。病院で測定した血糖値は 35mg/dＬであった。血糖値は 34 mg/dL であった。本事象発現前のインスリンアスパ

ルトの最終投与は 7：30、最後の食事は 9：30 であった。2010 年 6 月 28 日に患者の回復が確認された。Dextrose を静脈内

投与した。患者は治験の担当医師も受診し、担当医師は Bolus インスリンを 14-36-32 から 12-30-30 へ減量した。Basal イン

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


スリンは 6 単位を継続した。

2010 年 7 月 5 日に患者の回復が確認され、午後には退院した。

AE no 10 によりインスリンアスパルトの投与量を減量した。IDeg/対照薬の投与量は変更しなかった。

2010 年 7 月 22 日の HbA1Cは 7.3%であった。

事象発現前に身体活動、食事の変更はなく、低血糖性意識消失を引き起こす要因は認められなかった。

2010 年 8 月 6 日（治験薬投与開始から 100 日後）、患者は重度の低血糖症（AE no 12）を発現した。

患者は、12：30 にインスリンアスパルト 30 単位投与し、13：00 に昼食をとった。昼食後に血糖値を測定したところ 60

mg/ｄL であった。本事象では、患者は低血糖の兆候を認めなかった。患者は睡眠し、15：15 に目覚めたところ発汗してお

り、めまいがあった。父親が患者にグルコース水と菓子を与えたところ、患者は嘔吐し、改善がみられなかった。患者は

周囲のことがわからなくなっており、父親が直ちに治験の担当医師に連絡したところ入院を勧められた。17：00 に患者は

入院し、血糖値を測定したところ 30 mg/dＬであった。Dextrose（グルコース）の静脈内投与を行い、患者は回復した。

20：00 には患者は退院した。

AE no 12 により、インスリンアスパルトの投与量を減量した。










Page 852 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



-AE no 12 が治験責任医師により非重篤に変更された



治験責任医師はいずれの事象についても IDeg/対照薬との因果関係を「なし」と判定している。低血糖症はインスリン治療

において最も高頻度で発現する重大な有害事象である。患者は事象発現前に IDeg/対照薬とインスリンアスパルトを投与し

ており、いずれの治験薬とも因果関係を否定することはできない。これにより、治験責任者は「可能性あり」と判定し

た。IDeg/対照薬とインスリンアスパルトの投与は継続している。




Insulin Detemir FlexPen による低血糖性意識消失：可能性あり

309327 英国

治験

64 歳

男性


34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/19-

不明

2010/05/24

2010/05/27


低血糖症

回復

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/05/25-

2010/05/26

NovoRapid FlexPen

70 Iu [70 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/19-

不明

60 Iu [60 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/05/25-

2010/05/26



施設番号 402

Page 853 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間









治験薬：





患者 ID：402004



英国より「低血糖性意識消失」および「重度の低血糖症」として報告された 64 歳の男性患者に関する治験症例である。患

者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬とインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 19 日から 2010 年 5 月 26 日まで使用

した。

既往歴に 1 型糖尿病（1971 年 5 月 1 日～）がある。以前にも同様の低血糖を 2、3 年前の休暇中に発現している。

事象発現当日、患者は朝食をとり、気温摂氏 39 度の猛暑の屋外で非常に活動的に午前中を過ごした。14 時まで昼食のため

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


の休憩をとらなかった。14 時の血糖値は 4.1 mmol/L であった。

2010 年 5 月 24 日、治験薬開始から 35 日後、患者は昼食の席に着き、そのあと意識消失した。事象発現前のインスリン最

終投与は同日 14 時 00 分のインスリンアスパルトであった。

17 時 30 分、妻が帰宅し、Glucagon を筋肉内注射して患者は回復した。患者はお茶を飲んだが、インスリンアスパルト注射

を忘れていた。

「低血糖性意識消失」のため治験薬はいずれも減量された。

最近発現した別の低血糖も低血糖性意識消失の原因となった可能性がある。

2010 年 5 月 27 日 2 時 00 分、患者は重篤な有害事象である重度の低血糖を発現した。患者がいびきをかき、発汗している

のに妻が気付いた。低血糖症の症状と思われたので、妻は Glucagon を投与した。投与前に血糖値は測定しなかった。

事象発現前のインスリン最終投与は、就寝前の IDeg/対照薬であった。

上記 Glucagon 注射の 15 分後に Lucozade（ascorbic acid、caffeine、glucose、lactic acid）を経口服用し、同日中に患者は回復

した。

「重度の低血糖症」のため治験薬はいずれも中止され、患者は 2010 年 5 月 27 日に治験を中止した。それ以来、患者の症状

は著明に改善し、血糖値は正常で低血糖は発現していない。

2010 年 6 月 1 日、HbA1Cは 8%であった。

「低血糖性意識消失」に対する治験責任医師による因果関係判定：



「重度の低血糖症」に対する治験責任医師による因果関係判定：



「低血糖性意識消失」に対する治験依頼者による因果関係判定：


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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



「重度の低血糖症」に対する治験依頼者による因果関係判定：




-AE#03 が非重篤から重篤に変更された

-症例の記載欄


治験依頼者は、「重度の低血糖性意識消失」の因果関係を「なし」とした治験責任医師の判定に同意しない。患者は治験

薬開始以後に低血糖性意識消失を発現している。そのため、治験薬と事象の因果関係は否定できず、可能性ありとなる。

本患者では治験薬の投与は中止された。治験責任医師は、過度の運動と高気温がその他の関連因子となり得るとコメント

した。



確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による低血糖性意識消失：可能性あり

Insulin Detemir FlexPen による低血糖症：可能性あり

311256 英国

治験

26 歳

女性


33 Iu [33 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/14-

不明

2010/06/27

2010/07/16

低血糖症


回復

31 Iu [31 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下

32 Iu [32 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/07/16

継続

NovoRapid FlexPen

25 Iu [25 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/14

継続

Page 856 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




施設番号 403








治験薬：





患者 ID：403005



英国から「重篤な低血糖症」および「低血糖性意識消失」として報告された 26 歳の女性患者に関する治験症例である。患

者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれ

Page 857 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


も 2010 年 4 月 14 日に開始し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1988 年～）および低血糖昏睡（1999 年）がある。2010 年 7 月 20 日の HbA1Cは 8.1 %であった。患者

に無自覚性低血糖の原因となり得る因子はなかった。

2010 年 6 月 27 日 13 時 48 分、治験薬の使用を開始して 74 日後に、庭で意識消失しているのをパートナーに発見された。

パートナーは患者の口の端から Dextrogel を何とか投与した。この治療により患者は最終的に意識を回復した。

IDeg/対照薬の最終投与は 11 時 00 分であった。最後の食事は 9 時 30 分であった。身体活動の変化はなかった。朝食は少量

で、朝食時にインスリンは使用していなかった。事象発現時の血糖値測定は「lo」と表示された。


インスリンアスパルト投与は変更なく継続されたが、IDeg/対照薬は事象のため減量された。

2010 年 7 月 16 日、治験薬の使用を開始して 93 日後、睡眠中に患者がベッドの中で激しく動きだしたため、パートナーが

目を覚ました。パートナーは患者の目を覚まそうとして glucose gel を投与したが、覚醒させることができなかったため、

救急隊を呼んだ。

到着時、救急隊は患者にグルコースを経口投与することができた。血糖値は測定されなかった。身体活動や食事の変化は

ない。

IDeg/対照薬の最終投与は 23 時 00 分であった。最後の食事は 19 時 00 分であった。


インスリンアスパルトの投与に変更はなかったが、事象のため、IDeg/対照薬は減量された。

AE「重篤な低血糖症」に対する治験責任医師の因果関係判定：



AE「低血糖性意識消失」に対する治験責任医師の因果関係判定：


Page 858 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



AE「重篤な低血糖症」に対する治験依頼者の因果関係判定：



AE「低血糖性意識消失」に対する治験依頼者の因果関係判定：




-治験薬に対して取られた処置が更新された

-インスリンアスパルトの用量が追加された



低血糖症はインスリン療法における最も頻繁で重篤な合併症であり、強化療法中の患者では発現率は 3 倍となる。重度の

低血糖症では、血糖値が若年者で 2.5 mmol/L 未満、高齢者で 3 mmol/L 未満に減少すると意識消失の可能性がある。Novo

Nordisk 社は、被疑薬と事象の因果関係を完全に否定することはできない。





309542 英国

治験

54 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

48 Iu [48 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明

2010/06/11

2010/05/25

2010/05/30

2010/05/31

低血糖症

低血糖症

低血糖症

低血糖症

回復

Page 859 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


NovoRapid FlexPen

112 Iu [112 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明



施設番号 405








治験薬：





患者 ID：405003



Page 860 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


英国から「無症候性低血糖」（AE No. 3）、「無症候性低血糖」（AE No. 4）（いずれも非重篤事象として報告された）、

「重度の無症候性低血糖」（AE No. 6）、「無症候性低血糖」（AE No. 9）として報告された、54 歳の男性患者に関する治

験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬および併用薬とされた NovoRapid FlexPen（インスリンアスパルト）

をいずれも 2010 年 3 月 23 日より開始し、継続中である。

既往歴に、1 型糖尿病（1972 年～）、末梢性ニューロパチー、増殖性網膜症、右片麻痺および自律神経ニューロパチーが

あり、自律神経ニューロパチーが体位性低血圧を誘発している徴候があるが、胃不全麻痺の徴候はない。

2010 年 5 月 30 日、治験薬使用開始から 69 日後、無症候性低血糖（AE No. 3、非重篤）が発現した。事象は 22 時 30 分に発

現し、IDeg/対照薬の最終投与は 24 時 00 分、インスリンアスパルトの最終投与は食事時の 18 時 30 分であった。最近、身

体活動や食事に変化はなかった。事象発現時の血糖値は 2.65 mmol/L であった。妻が患者に Lucozade（糖飲料）を飲ませ

た。



2010 年 5 月 31 日、治験薬開始から 70 日後、別の無症候性低血糖（AE No. 4、非重篤）が発現した。事象は 12 時 30 分に発

現し、インスリンアスパルトの最終投与は食事時の 8 時 30 分であった。最近、身体活動や食事に変化はなかった。


妻が患者に Lucozade（糖飲料）を飲ませた。

患者によると、以前は低血糖発現時にはほぼ必ず警告症状があり、自力で対処できていた。



2010 年 6 月 11 日、治験薬開始から 81 日後、重度の無症候性低血糖（AE No. 6）が発現した。妻が目覚めて患者が冷汗をか

いていることに気付き、血糖値を測定したところ 1.4 mmol/L であった。患者は嚥下不能であった。このとき意識消失して

おり、息子が回復体位をとらせた。救急隊が呼ばれ、Glucagon 1 mg の筋肉内投与後、血糖値は 4.9 mmol/L に改善した。事

象は 6 時 00 分に発現し、Basal インスリン最終投与は 22 時 30 分、インスリンアスパルト最終投与は食事時の 18 時 30 分で

あった。事象は運動とは関連がなかった。

Page 861 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




2010 年 5 月 25 日、無症候性低血糖（AE No. 9）が発現した。2010 年 5 月 25 日 16 時 30 分、患者は重度の低血糖症を発現

症し、庭で倒れた。無症候性であった。Basal インスリン最終投与は 2010 年 5 月 24 日 22 時 30 分であった。インスリンア

スパルト最終投与は 12 時 30 分であった。事象発現前に摂った最後の食事は 12 時 30 分であった。事象は運動とは関連がな

かった。その後の 24 時間、血糖低下は発現しなかった。患者は自力で対処できなかった。患者は右膝と両足首を負傷した

（AE No. 5、非重篤）。




低血糖症 2010 年 5 月 30 日（AE No. 3）



低血糖症 2010 年 5 月 31 日（AE No. 4）



低血糖症 2010 年 6 月 11 日（AE No. 6）



低血糖症 2010 年 5 月 25 日（AE No. 9）



全事象に対する治験依頼者による因果関係判定：

低血糖症 2010 年 5 月 30 日（AE No. 3）.


Page 862 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



低血糖症 2010 年 5 月 31 日（AE No. 4）



低血糖症 2010 年 6 月 11 日（AE No. 6）



低血糖症 2010 年 5 月 25 日（AE No. 9）




-AE# 9 の終息日が更新された




314312 英国

治験

42 歳

男性

IDeg FlexPen

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/30

継続

2010/09/03 誤薬投与回復

NovoRapid FlexPen

19 Iu [19 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/30

継続



施設番号 405



Page 863 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間







治験薬：





患者 ID：405005



英国から「インスリンの投薬過誤、アスパルトの代わりに IDeg/対照薬を使用し、IDeg/対照薬の代わりにアスパルトを使用

した」として報告された、42 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬と併用薬

NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 3 月 30 日より使用し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1985 年～）がある。最後の HbA1C測定は 2010 年 10 月 4 日で、7.7％であった。

2010 年 9 月 3 日、治験薬開始から 157 日後、治験薬の取り違えが起きた。患者は食事時に IDeg/対照薬ペンをアスパルトの

用量で注射し、就寝時にアスパルトペンを IDeg/対照薬の用量で使用した。つまり、いつもどおりの時間に通常量のインス

リンを注射したが、インスリンの種類を誤った。誤用は 2010 年 9 月 3 日に始まり、2010 年 9 月 5 日まで気付かれなかっ

た。この投薬過誤は、患者が誤って 2 種類のインスリンを混同した（誤ったインスリンを使用した）ことが理由と考えら

Page 864 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


れる。ペンの色は、IDeg/対照薬は上部が青でインスリンアスパルトは上部がオレンジであった。インスリンアスパルトの

代わりに IDeg/対照薬を使用したため患者は低血糖となり、その後、日中に高血糖となった。血糖値は「低値」から 23.6

mmol/L の間であった。

2010 年 9 月 6 日、患者は回復したと判断された。

IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトは減量された。2010 年 9 月 5 日に患者は治験薬を減量するよう指示され、2010 年

9 月 8 日に通常量に戻した。








-臨床概要の更新

-既往歴の更新

-臨床検査データの追加

-治験薬は継続されている


確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による誤薬投与：可能性あり

確定した因果関係評価：IDeg FlexPen による誤薬投与：可能性あり

313534 英国

治験

45 歳

女性

Insulin 454 FlexPen

41 Iu [41 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/15-

不明

2010/08/16 低血糖症回復

NovoRapid FlexPen 注射液／皮下 2010/04/15-

Page 865 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


40 Iu [40 Iu-1 日 1 回] 不明



施設番号 407








治験薬：





患者 ID：407007



Page 866 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


英国から「重度の低血糖症」として報告された 45 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

対照薬および併用薬のインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 15 日に開始し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病（1988 年 1 月 1 日～）、高コレステロール、高血圧、不安発作、花粉症がある。

2010 年 8 月 16 日 3 時 40 分、治験薬使用開始から 123 日後、重度の低血糖が発現した。来院 20（電話）にて、患者は低血

糖が 1 回あり、それは非常に重いものであったと報告した。真夜中に全身に汗をかいて眼を覚ました。夫が持ってきてく

れたオレンジジュースを飲むことができた。患者は、もし夫がいなかったら自力ではオレンジジュースを飲むことができ

なかっただろうと述べた。事象発現時の血糖値は測定しなかったが、オレンジジュース摂取後の血糖値は 3.7mmol であっ

た。


事象発現前の治験薬最終投与はインスリンアスパルトが 2010 年 8 月 15 日 18 時 30 分、IDeg/対照薬が 22 時 00 分であっ

た。


最近の身体活動レベルや食事の変化はなく、欠食もなかったが、非常なストレス下にあった。

無自覚性低血糖の原因となり得る因子はなかった。

最後の HbA1C測定は来院 28 に行われ、結果は 9.2%であった。

事象のため IDeg/対照薬は減量された。インスリンアスパルトの投与に変更はなかった。


-事象発現時刻

-事象発現前の治験薬最終投与日時

-事象発現前の最後の食事時刻

-最新の HbA1C値

-最近の身体活動レベルや食事の変化はなく、欠食もなかったが、非常なストレス下にあった

-無自覚性低血糖の原因となり得る因子はなかった

-糖尿病の開始日

-症例の記載欄

Page 867 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間










310948 英国

治験

58 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/21

継続

2010/06/13

2010/06/22

低血糖症

低血糖症

回復

NovoRapid FlexPen

49 Iu [49 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/21-

不明



施設番号 410







Page 868 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



治験薬：





患者 ID：410003



英国より「低血糖症」（AE No.1）および「低血糖症」（AE No.2）として報告された、58 歳の男性患者に関する治験症例

である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 21 日

より投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1980 年 8 月 11 日～）、狭心症、脳卒中、うつ病、甲状腺機能低下症、高血圧、脂質異常症、貧血が

ある。

2010 年 6 月 13 日午前 1 時 55 分、治験薬開始から 53 日後、家族の介助を必要とする夜間低血糖症（AE No.1）が発現し

た。事象発現時の血糖値は測定されなかった。就寝前の血糖値は 4.1 mmol/L であった。その日、患者は夕食をとらなかっ

た。

事象は炭水化物の経口投与により消失した。


事象発現前の IDeg/対照薬の最終投与は 22 時 30 分であった。身体活動レベルや食事の変化はなかった。

低血糖症（AE No.1）による IDeg/対照薬投与の変更はなかった。インスリンアスパルトは減量された。

Page 869 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2010 年 6 月 22 日 23 時 30 分、治験薬開始から 62 日後に低血糖症（AE No.2）が発現した。患者が椅子で眠りながら大量に

発汗していたため、家族が低血糖症に気付いた。患者は自力で対処できず家族の助けが必要で、家族が飲み物を与えた。


事象は炭水化物の経口投与により回復した。


事象発現前のインスリン最終投与は 19 時 00 分のインスリンアスパルトであり、最後に摂った食事は 19 時 30 分であった。

最後の HbA1C測定は 2010 年 4 月 23 日で 10.1 %であった。

身体活動レベルや食事の変化はなかった。長年にわたり低用量の Atenolol（β 遮断薬）を使用している。過去に、低血糖症

の自覚鈍化の既往がある。判明している限り、患者に自律神経ニューロパチーはない。直前の 48 時間に低血糖症は記録さ

れていない。

低血糖症（AE No.2）による IDeg/対照薬投与の変更はなかった。インスリンアスパルトに対しては減量の処置が取られ

た。












Page 870 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






-AE No. 2 のため IDeg/対照薬に対して取られた処置を追加

-症例の記載欄


治験依頼者は、「低血糖症」（AE No. 2）の因果関係をなしとした治験責任医師による因果関係判定に同意しない。低血糖

症はインスリン療法の最も頻繁で重篤な合併症である。患者は治験薬開始後に低血糖症を発現した。治験責任医師は低血

糖症発現に対するその他の要因を提示していない。治験薬と低血糖症の因果関係は否定できず、可能性ありとなる。



306315 英国

治験

39 歳

女性


30 Iu [30 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15-

不明

2010/03/24 低血糖症回復

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下

NovoRapid FlexPen

22 Iu [22 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15

継続



施設番号 412



Page 871 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間







治験薬：





患者 ID：412001



英国から「低血糖」として報告された 39 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬お

よび併用薬（治験薬）のインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 3 月 15 日より開始し、継続中である。

既往歴に、1 型糖尿病（2001 年 12 月 31 日～）および甲状腺機能低下症がある。患者には小さな子供たちがいるため、活動

レベルと食事時間は一定していない。低血糖の際、患者には必ずしも自覚はないが、夫がいつも気付いて患者の血糖値を

測定している。無自覚性低血糖の原因となり得る因子はない。

2010 年 3 月 24 日、治験薬開始から 9 日後、低血糖が発現した。低血糖の徴候・症状に患者の夫が気付いた。患者には低血

糖の自覚がなく、自力で対処できなかった。

事象は 6 時 00 分に発現し、IDeg/対照薬最終投与は 2010 年 3 月 23 日 22 時 00 分、最後の食事は 2010 年 3 月 23 日 18 時 30

Page 872 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


分であった。事象発現時の血糖値は 1.0 mmol/L であった。Lucozade（ascorbic acid, caffeine, glucose, lactic acid）が投与さ

れ、事象当日（2010 年 3 月 24 日）の 7 時 30 分、血糖値は 12 mmol/L に上昇していた。

2010 年 3 月 24 日、最初の徴候から数分以内に患者は回復したと判断された。

患者によると、通常より運動が多かったり食事量が少なかったりした自覚はない。

インスリンアスパルトの投与は変更なく継続され、IDeg/対照薬は事象のため減量された。








-患者の年齢


-症例の記載欄



311094 英国

治験

39 歳

女性


30 Iu [30 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15

継続

2010/06/26

2010/06/27

低血糖症

低血糖症

回復

NovoRapid FlexPen

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/15

継続


Page 873 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



施設番号 412








治験薬：





患者 ID：412001



英国から「低血糖症（AE No. 6）」、「低血糖症（AE No. 7）」として報告された 39 歳の女性患者に関する治験症例であ


いずれも 2010 年 3 月 15 日より開始し、継続中である。

Page 874 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



2010 年 6 月 26 日、治験薬開始から 103 日後、無症候性低血糖が発現した。患者が自力で対処できなかったため、夫が事象

に対応して患者に Lucozade を飲ませた。患者は意識消失しなかった。事象は 4 時 00 分に発現し、IDeg/対照薬の最終投与

は 2010 年 6 月 25 日 22 時 00 分、インスリンアスパルトの最終投与は 2010 年 6 月 25 日 18 時 00 分であった。最後の食事は

18 時 00 分であった。


事象は身体運動に関連したものではなかった。

患者は同日中に 10 分以内に回復した。

2010 年 6 月 27 日、治験薬開始から 104 日後、意識消失を伴わない新たな無症候性低血糖が発現した。事象は 4 時 30 分に

発現し、IDeg/対照薬の最終投与は 22 時 30 分、事象発現前最後の食事は 18 時 30 分であった。血糖値は就寝前に 4.5

mmol/L、事象発現時に 2.0 mmol/L であった。

身体活動レベルや食事の変化はなく、欠食や怠薬もなかった。夫が患者を助けて Lucozade を飲ませたところ患者は回復

し、それ以上の処置は必要なかった。

自律神経ニューロパチーの既往はなく、β 遮断薬の使用歴もない。患者は治験前にも低血糖を何度か発現しており、そのと

きも患者は自覚がなく、夫が患者を覚醒させて Lucozade を飲ませたと述べた。さらに、患者は治験開始以降、糖尿病はう

まくコントロールされており、低血糖症の自覚に変化はないと報告した。



両事象に対する治験責任医師による因果関係判定：



両事象に対する治験依頼者による因果関係判定：



Page 875 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



-血糖値と HbA1Cの臨床検査データ更新

-事象発現時刻を追加

-AE No. 7 の詳細な記述



Insulin Detemir FlexPen による低血糖症：可能性あり

309942 英国

治験

42 歳

女性

Insulin 454 FlexPen

16 Iu [16 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/06-

2010/06/05

2010/06/06 低血糖症回復

15 Iu [15 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/06-

2010/06/06

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/06/07

継続

NovoRapid FlexPen

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/06-

不明

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下



施設番号 412




Page 876 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






治験薬：





患者 ID：412003



英国から「低血糖症」として報告された 42 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬

および併用（治験薬）とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010 年 4 月 6 日に開始


既往歴に、1 型糖尿病（2004 年 1 月 21 日～）、咽喉痛、花粉症、左肩部痛がある。ベースラインと比較し、低血糖は増加

していない。最後に測定した HbA1Cは 7.9%であった。

2010 年 6 月 6 日、治験薬開始から 61 日後、低血糖症を発現した。00 時 30 分、basal インスリンを 16 単位投与した。患者

は、3 皿コースのパスタ料理を食べ、ワインをグラス 6 杯飲んだ。患者が低血糖状態であることにパートナーが気付いた。

事象時の血糖値は 3.5 mmol/L であった。2 時 30 分、血糖値は 1.4 mmol/L となった。パートナーは患者にグルコース錠 3 錠

を摂取させることができた。その後、患者が無反応となったため、パートナーが救急車を呼んだ。

Page 877 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


2 時 50 分頃に救急隊が到着した時、患者の反応は既に回復しており、グルコース錠を服用することができた。さらに救急

隊が Hypostop (Glucogel)とダイジェスティブビスケットを与えた。患者は少しの間無反応となったが、意識消失はしなかっ

た。患者は口ごもり、四肢を動かすことができた。血糖値は 2.4 mmol/L に上昇し、その後 3.5 mmol/L に上昇した。救急隊

は 3 時 20 分に退出し、患者は病院へは搬送されなかった。患者の報告では、就寝前の血糖値は 3.5 mmol/L であったが、そ

の後何も食べなかった。00 時 45 分にそれを補うためにグルコースを摂取した。その後患者は眠らず起きていた。2 時 30 分

に血中ブドウ糖が 1.4 mmol/L まで低下した時、患者はまだ眠っていなかった。

同日（2010 年 6 月 6 日）、転帰は回復と報告された。

治験薬に対して取られた処置は投与量の減量であった：2010 年 6 月 6 日に IDeg/対照薬が 16 単位から 15 単位に減量された

が、2010 年 6 月 7 日に 17 単位に増量された。Bolus インスリンは 2010 年 6 月 6 日に朝食時のみ減量され、2 単位とされ

た。








-NovoRapid が減量された。



312489 英国

治験

37 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

13 Iu [13 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10-

継続


NovoRapid FlexPen 注射液／皮下 2010/03/10-

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


不明 [不明] 2010/07/28

10 Iu [10 Iu-単回] 注射液／皮下 2010/07/28-

2010/07/28

13 Iu [13 Iu-1 日 1 回] 注射液／皮下 2010/08/03

継続



施設番号 413


NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen)、注射液、100U/ml、皮下






治験薬：





患者 ID：413002

Page 879 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




英国から「低血糖性意識消失」として報告された 37 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、


既往歴には 1 型糖尿病（2004 年 4 月 2 日～）、間欠的な肝機能検査値上昇、軽度うつ病、網膜症がある。

最後の HbA1C測定は 2010 年 6 月 30 日で 8.2%であった。最近の身体活動レベルや食事の変化/欠食については、2010 年 6 月

30 日に膵外分泌機能不全のため Creonを開始と報告されている。

身体活動や食事の変化なし。

2010 年 7 月 28 日 17 時 17 分、治験薬開始から 140 日後、自宅で低血糖性意識消失を発現した。救急車が呼ばれ、患者宅で

救急隊により治療が行われた。救急隊は患者の意識消失を確認した。患者の妻が現場にいた。当時の IDeg/対照薬の使用量

は 13IU で、事象発現時の毛細血管血糖値は 1 であった。12 時 30 分にインスリンアスパルト 10IU を注射して昼食をとっ

た。その後飲酒し、重度の低血糖症で倒れた。前日、患者はインスリンアスパルトを 22 単位使用していた。血糖値が高値

であった。通常、患者は 5～6IU を使用していた。血糖値は 17 時 17 分に 1.0 mmol/L、17 時 25 分に 1.6 mmol/L、17 時 35 分

に 9.6 mmol/L であった。10%グルコース 100 mL が 17 時 26 分と 17 時 31 分に静脈内投与された。

同日、患者は回復したと判断された。

患者は食事時に毎回、食事の炭水化物量に応じて Bolus インスリンの量を 5～10 単位の範囲で調節していた。

事象発現後、患者はインスリンアスパルトを 5-6-8 の用量で再開し、運動量と食事の炭水化物量に応じて用量を調節するよ

う指示されたが、実際には食事を 2 回追加すると共に 4-5-4 を注射していた。

IDeg/対照薬に変更はなかった。インスリンアスパルトは 2010 年 7 月 28 日に一時的に中断され、2010 年 8 月 3 日に再開さ

れた。低血糖発現後は患者自身の判断でインスリンアスパルトを 1 回も使用していなかった。事象発現日の総使用量は 10

単位と記録されている。前日、インスリンアスパルトを 22 単位使用していた。




Page 880 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






-SAE が「低血糖」から「低血糖性意識消失」に変更され、対応する MedDRA のコードも変更された。




308323 英国

治験

30 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

36 Iu [36 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10-

不明


NovoRapid FlexPen

81 Iu [81 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/10-

不明



施設番号 413







Page 881 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



治験薬：





患者 ID：413003



英国から「低血糖性意識消失」として報告された 30 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、治

験薬 IDeg/対照薬および併用薬（治験薬）とされた NovoRapid FlexPen（超速効型インスリンアスパルト）をいずれも 2010

年 3 月 10 日に開始し、継続している。

既往歴に、1 型糖尿病および高コレステロール血症がある。

2010 年 5 月 6 日、治験薬開始から 57 日後、患者は警告症状のない低血糖症を発現し、意識消失したため第三者の助けが必

要であった。

8 時 30 分、朝食時に通常量のインスリンアスパルトを注射した。

12 時 30 分、血糖値は 5.2～5.3 mmol/L であった。

13 時 30 分、昼食をとった（大盛りのポテトフライ）。

チョコレートを食べながら食事に行こうとしていた時に突然倒れた。

救急隊が呼ばれ、17 時 48 分に血糖値が測定された。結果は 3.0 mmol/L であった。

患者は興奮状態で錯乱しており、転倒して口唇にわずかな切創を負っていた。Hypostop（glucose）25 グラムが投与され

た。

18 時 00 分、血糖値は 4.7 mmol/L まで上昇した。同夕、通常の健康状態に回復した。

Page 882 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



事象前日には何も異常はなく、飲酒もしなかった。しかし、患者は最近死別を経験しており、疲労していた。

IDeg/対照薬に対して取られた処置はなく、インスリンアスパルトにも変更はなかった。








-転帰日の変更

-疲労および死別が追加された




314939 英国

治験

20 歳

男性

IDeg FlexPen

23 Iu [23 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/22

継続

2010/09/14 低血糖症回復

NovoRapid FlexPen

40 Iu [40 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/04/22

継続



Page 883 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


施設番号 413








治験薬：





患者 ID：413006



英国から「重度の低血糖症」として報告された 20 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

対照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 4 月 22 日に開始し、継続している。

既往歴に 1 型糖尿病と喘息がある。

有害事象発現時、関連する併用薬の使用はなかった。

関連既往歴には栄養補助食品の持続的な過剰摂取（2010 年 9 月）もあった。

Page 884 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



2010 年 9 月 13 日、追加のインスリンアスパルト 15 IU とともに、過量の Monster Mass（高カロリー高蛋白栄養補助食品）

を摂取し、パワーエクササイズを行った。

2010 年 9 月 14 日 5 時 30 分、治験薬開始から 145 日後、重度の低血糖症を発現した。血糖コントロールはできておらず、

母親が患者にコカコーラ、ゴールデンシロップ（糖蜜）とシリアルを与え、患者はまた就寝した。同日（2010 年 9 月 14

日）昼の 12 時に患者が起床したとき、頭痛があり、血糖値は 1.9 mmol/L であった。患者はインスリン注射をせずに食事を

摂った。


事象発現前の治験薬最終投与及び事象前最後の食事は共に 2010 年 9 月 13 日 21 時 30 分であった。

患者は β 遮断薬を使用したことはない。

事象による治験薬投与の変更はなかった。患者は自分で食事や運動量に合わせてインスリンアスパルト量を調節していた

ため、低血糖症発現後にインスリンアスパルトの減量の処置がとられることはなかった。しかし、栄養補助剤および用量

補正のためにインスリンアスパルトを追加投与するのは避けるよう助言された。








-事象名が「重度の低血糖症」に変更された

-事象の詳細

Page 885 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-事象発現前のインスリン最終投与と正式な食事の日時

-インスリンアスパルトに対してとられた処置「変更なし」


-既往歴




310934 フィン

ランド

治験

43 歳

男性

NovoRapid FlexPen

46 Iu [46 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明

2010/06/23 低血糖症回復


36 Iu [36 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/03/23-

不明



施設番号 503








治験薬：

Page 886 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






患者 ID：503002



フィンランドから「低血糖症」として報告された 43 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、


既往歴に 1 型糖尿病（1979 年 12 月～）がある。

事象発現時、関連する併用薬の使用はなかった。

2010 年 6 月 23 日、治験薬開始から 92 日後、低血糖症が発現した。

この日、患者は非常に少量の朝食しか摂らず、その後仕事中に低血糖症状が現れた。応急治療チームが呼ばれたが、炭水

化物の経口摂取により事態は急速に終息したため、患者は病院へは搬送されなかった。

炭水化物の経口投与以外の治療は行われなかった。


最後に測定した HbA1Cは 8%であった。

事象発現時の血糖値は 1.1 mmol/L と報告されている。

事象発現前のインスリン最終投与は 6 時 30 分のインスリンアスパルト 16IU であった。

最後の食事は 17 時 30 分で、6 時 30 分に軽食を摂った。

無自覚性低血糖の原因となった可能性のある因子はない。

事象のためインスリンアスパルトは減量された。

治験薬 IDeg/対照薬の投与に変更はなかった。

Page 887 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間










311918 ブラジ

ル

治験

26 歳

男性

Insulin 454 FlexPen

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/06/02

継続

2010/07/14 低血糖症回復

NovoRapid FlexPen

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回]

注射液／皮下 2010/06/02

継続



施設番号 601







Page 888 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



治験薬：





患者 ID：601005



ブラジルから「低血糖症」として報告された 26 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対

照薬および併用薬とされたインスリンアスパルトをいずれも 2010 年 6 月 2 日より開始し、継続している。



最近の身体活動レベルの変化や欠食はない。

2010 年 7 月 14 日、治験薬開始から 42 日後、低血糖症の症状が現れた。患者が自力で対処することができなかったため、

妻が患者の口に砂糖を入れるのを手伝った。意識消失はなかった。事象発現時の血糖値は 39 mg/dL であった。

事象は 9 時 00 分に発現し、IDeg/対照薬最終投与は 23 時 30 分であった。最後の食事は 23 時 00 分であった。Bolus 注射の

量に対して患者の食事量が少なかったため、低血糖症が引き起こされた。

同日（2010 年 7 月 14 日）、事象は回復した。

治験薬の投与はいずれも変更なく継続された。


Page 889 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間








-DUN 番号が削除された

-人種が「その他」に変更された

-ボーラス注射の量に対して患者の食事量が少なかったため、低血糖が引き起こされた

-症例の記載欄



315905 日本

治験

44 歳

男性

NovoRapid FlexPen

78 U [78 U-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/24-

2010/09/28

2010/09/29

2010/10/01

[低血糖性意識消失]

[低血糖性意識消失]回復

69 Iu [69 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/29-

2010/10/27

2010/10/26 [低血糖昏睡]

不明 [63 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/28-

不明

Insulatard FlexPen HM(GE)

18 Iu [18 Iu-1 日 1 回]

懸濁注射液／皮

下

2010/09/21-

2010/09/28

不明 [10 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/29-

2010/09/29

Page 890 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



22 Iu [22 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/24-

2010/09/20

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/29-

2010/10/27

不明 [15 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/28-

不明



施設番号 101

投与中の製剤 Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、1 日量：18Iu、用量：18Iu、1 日 1 回

、皮下

Insulin Detemir FlexPen (Insulin Detemir FlexPen) 被疑薬、注射液、.0024mol/l、1 日量：22Iu、用量：22Iu、1 日 1 回、皮下

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、1 日量：78U、用量：78U、1 日 1 回、皮下


治験の標題：インスリンアスパルト（食事時のインスリン）を用いた Basal-Bolus 療法を実施中の 1 型糖尿病患者におけ

る、IDet を対照薬とした IDeg の安全性及び有効性を検討するための NN1250-3585（インスリンアスパルト（食事時のイン

スリン）を併用した IDeg又は IDet の 26 週間投与）の延長試験：多施設共同、多国籍、非盲検、26 週間投与、treat-to-

target、並行群間比較試験


治験薬：

インスリンデグルデク (IDeg)、100 U/ml、3 ml 充填済ペン型注射器；(SIBA: insulin 454)

インスリンデテミル (Levemir) 100 U/ml、3 ml 充填済ペン型注射器


Page 891 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


インスリン NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ NovolinN) 100 IU/ml、3 ml 充填済ペン型注射器

患者 ID：101002



日本から、2 回の「低血糖性意識消失」（AE No. 101 および AE No. 102）および「低血糖昏睡」（AE No. 103）として報告

された、44 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 24 日

から 2010 年 9 月 20 日まで投与された後、延長試験で 2010 年 9 月 29 日から再度投与され、継続中である。NPH インスリ

ンを 2010 年 9 月 21 日から 2010 年 9 月 28 日までと 2010 年 9 月 29 日（単回）に投与され、インスリンアスパルトを主要試

験で 2010 年 3 月 24 日から 2010 年 9 月 28 日まで投与された後、延長試験で 2010 年 9 月 29 日から再度投与され、継続中で

ある。


関連するリスクファクターはない。身体活動レベルの変化/食事の変化/欠食はない。自律神経ニューロパチーなし。最近他

に低血糖は発現しておらず、β 遮断薬の使用もない。

2010 年 9 月 29 日の HbA1Cは 6.4%であった。

2010 年 9 月 29 日、治験薬投与開始から 189 日後、低血糖性意識消失（AE No. 101）が発現した。この日（2010 年 9 月 29

日）、患者は朝の Basal インスリンとして Novolin N（NPH インスリン）10 単位を注射した。12 時 30 分にインスリンアス

パルトを注射した後に昼食をとった。自転車で帰宅する前に空腹を感じたため、グルコース 20g を摂取した。14 時 30 分、

自転車で帰宅途中に突然意識混濁を感じ、自転車から転落した。意識消失し、顔面痙攣を呈した。事象発現時の血糖値は

測定されなかったため、不明である。救急車で治験施設（病院）に搬送された。

病院到着時、患者は意識清明で、血糖値 86 mg/dL（自転車で帰宅する前にグルコース 20g を摂取したためと思われる）、

血圧 190/63 mmHg、呼吸数 24 回/分であった。

同日（2010 年 9 月 29 日）、CT スキャン（コンピュータ断層撮影）は異常所見なしであった（出血巣なし、梗塞なし、腫

瘤なし、正中偏位なし）。心電図（ECG）は心拍数 75 拍/分で PVC（心室性期外収縮）がみられた。臨床検査は大きな問

題なしであった。

治療は、Soldem 1 輸液（ブドウ糖、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム）500 mL の静脈内点滴、グルコースの経口投与、軽

Page 892 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


食の摂取であった。

最近の身体活動レベルの変化、食事の変化、欠食はなかった。無自覚性低血糖を誘発したと考えられる要因はなかった。

同日（2010 年 9 月 29 日）、低血糖性意識消失（AE No. 101）は回復と判断された。

事象（AE No. 101）による治験薬インスリンアスパルトの投与の変更はなかった。インスリン NPH に対して取られた処置

は「該当せず」であった。治験薬 IDeg/対照薬に対して取られた処置は「該当せず」であった。患者は 2010 年 9 月 20 日に

IDeg/対照薬の使用を中止し、以後、AE 101 発現の後まで使用しなかった。

2010 年 10 月 1 日、治験薬投与開始から 191 日後、低血糖性意識消失（AE No. 102）が発現した。13 時 30 分、インスリン

アスパルトを注射し、昼食をとった。14 時 45 分、低血糖症状を自覚したため、グルコースタブレット 2 錠を自力で摂取し

たが、突然意識消失した。患者の家族が砂糖水を飲ませ、5 分後に意識が戻り、患者は回復した。

同日（2010 年 10 月 1 日）、低血糖性意識消失（AE No. 102）は回復と判断された。

低血糖 AE No. 102 のため、2010 年 10 月 2 日よりインスリンアスパルトは 78 単位から 70 単位へ、IDeg/対照薬は 22 単位か

ら 18 単位へ減量された。NPH インスリンに対して取られた処置は「該当せず」であった。

2010 年 10 月 26 日、治験薬投与開始から 216 日後、低血糖昏睡（AE No. 103）が発現した。16 時 5 分にインスリンアスパ

ルトを注射し、昼食をとった。16 時 30 分、低血糖症状の自覚なく、突然痙攣が起きた。意識を回復したときには救急車の

中にいた。治療は行われなかった。同日（2010 年 10 月 26 日）、低血糖昏睡（AE No. 103）は回復したと判断された。最

近の身体活動レベルの変化/食事の変化/欠食はない。無自覚性低血糖を誘発する要因はなかった。

2010 年 10 月 27 日、治験施設を受診した。低血糖昏睡（AE No. 103）のため、治験薬インスリンアスパルトおよび IDeg/対

照薬はいずれも減量された。治験薬 NPH インスリンに対して取られた処置は報告されていない。

最新の HbA1C測定は 2010 年 11 月 4 日の 6.6％であった。


AE No. 101 「低血糖性意識消失」：



NPH インスリン（Insulatard）：なし

Page 893 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間








AE No. 103 「低血糖昏睡」：








NPH インスリン（Insulatard）：可能性あり







AE No. 103 「低血糖昏睡」：




Page 894 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



- NPH に対する治験責任医師による因果関係判定が追加された

- 臨床検査結果

- AE No. 102 の治験依頼者による因果関係判定が「なし」に変更された。

- 症例の記載欄が更新された。


NovoRapid FlexPen による低血糖性意識消失：可能性あり

確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による低血糖昏睡：なし

Insulatard FlexPen HM（GE）による低血糖性意識消失：可能性あり

Insulin Detemir FlexPen による低血糖性意識消失：なし

確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による低血糖性意識消失：なし

Insulin Detemir FlexPen による低血糖性意識消失：可能性あり

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による低血糖昏睡：可能性あり

319258 日本

治験

75 歳

女性

IDeg FlexPen

5 Iu [5 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/31-

2010/09/29

2010/11/28 [筋痙縮] 回復

5 Iu [5 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/07

継続

NovoRapid FlexPen

29 Iu [29 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/31-

2010/10/06

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/07

継続


5 Iu [5 Iu-1 日 1 回]


下

2010/09/30-

2010/10/06


Page 895 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



施設番号 101

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、1 日量：5Iu、用量：5Iu、1 日 1 回、皮下

Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、1 日量：5Iu、用量：5Iu、1 日 1 回、

皮下

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、1 日量：29Iu、用量：29Iu、1 日 1 回、皮下







治験薬：





患者 ID：101005



日本から、「筋肉疲労悪化（両下肢痙攣）」として報告された、75 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖

尿病のため、IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 31 日から 2010 年 9 月 29 日まで投与された後、延長試験で 2010 年 10

月 7 日から再度投与され、継続中である。別の治験薬インスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 31 日から 2010 年 10

Page 896 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


月 6 日まで投与された後、延長試験で 2010 年 10 月 7 日から再度投与され、継続中である。NPH インスリンをウォッシュ

アウト期間の 2010 年 9 月 30 日から 2010 年 10 月 6 日まで投与された。

既往歴に、1 型糖尿病（2004 年 8 月 31 日～）、筋肉疲労（2010 年 5 月 24 日～）、糖尿病性網膜症（1994 年 8 月 13 日

～）、糖尿病性黄斑症（2005 年 4 月 4 日～）、糖尿病性末梢性ニューロパチー（1997 年 12 月 20 日～）がある。

2010 年 11 月 28 日、主要試験で治験薬投与を開始してから 242 日後、「筋肉疲労悪化（両下肢痙攣）」を発現した。報告

によると、患者は昼間、運動のため太極拳をした。夕方、下肢の筋痙攣と重苦しい痛みのため、入浴した。その後、低血

糖を発現し、グルコースタブレット 4 錠を摂取した。インスリンアスパルト最終投与は昼食の直前、12 時 30 分であっ

た。」

しばらく後、患者は血糖値がさらに低下したと感じたが、下肢痛（非 MESI、非重篤）のため測定することができなかっ

た。同日 20 時 30 分、持続的な下肢痛と趾屈曲のため、病院（本治験の治験施設）を受診した。

下肢冷感が認められたが、筋強直は認められなかった。下肢には「受動的な可動性」が認められ、これは患者の下肢を物

理的に動かすことは可能であることを意味するが、疼痛のため患者が自力で下肢を動かすことはできなかった。

血糖値は 72 mg/dL で、50%グルコース 1 アンプルが静脈内投与された。経過観察のため 1 晩入院した。

2010 年 11 月 29 日、患者は気分がよく、朝食もとることができた。下肢痙攣は持続していたが改善してきており、患者は

退院した。

2010 年 12 月 4 日、回復した。

IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトに対して取られた処置は「投与量の変更なし」であり、NPH インスリンに対して

は「該当せず」であった。


-最終転帰および回復日

-事象はいずれの治験薬の投与器具にも関連していない

-糖尿病の罹病期間が追加された

-「下肢の受動的な可動性」という表現の具体的な意味と説明

Page 897 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-HbA1C測定値が追加された

-事象発現前最後のインスリンアスパルト投与と食事の時刻

-既往歴が更新された





NPH：なし




NPH：なし

コメント：企業のコメント：75 歳の女性患者には関連既往歴として筋肉疲労があり、運動（太極拳）後の筋痙攣悪化を報

告した。これは事象の原因となり得るものである。患者はこのとき低血糖症も報告しており、これも事象に関与した可能

性がある。被疑薬が変更なく継続されたことが注目される。これらを踏まえて、治験依頼者は事象と被疑薬の因果関係を

「なし」と評価する。

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による筋痙縮：なし

確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による筋痙縮：なし

確定した因果関係評価：IDeg FlexPen による筋痙縮：なし

316281 日本

治験

31 歳

女性

IDeg FlexPen

8 U [8 U-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/16-

2010/09/13

2010/10/07 [低血糖性意識消失] 回復

8 U [8 U-1 日 1 回] 皮下 2010/09/21-

2010/10/04

Page 898 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


10 U [10 U-1 日 1 回] 皮下 2010/10/05-

2010/10/06

8 U [8 U-1 日 1 回] 皮下 2010/10/07

継続

NovoRapid FlexPen

不明 [16 U-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/16-

2010/09/20

16 U [16 U-1 日 1 回] 皮下 2010/09/21

継続


6 U [6 U-1 日 1 回]


下

2010/09/14-

2010/09/20



施設番号 107

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、1 日量：8U、用量：8U、1 日 1 回、皮下

Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、1 日量：6U、用量：6U、1 日 1 回、

皮下

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、用量：16U、1 日 1 回、皮下






Page 899 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



治験薬：





患者 ID：107002



日本から「低血糖性意識消失」として報告された、31 歳の女性患者に関する治験症例でありる。患者は 1 型糖尿病のた

め、IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 16 日から 2010 年 9 月 13 日まで、また延長試験で 2010 年 9 月 21 日から投与され

継続中であった。併用被疑薬であるインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 16 日から 2010 年 9 月 20 日まで、また

延長試験で 2010 年 9 月 21 日から投与され継続中であり、他の併用被疑薬である NPH インスリンを 2010 年 9 月 14 日から

2010 年 9 月 20 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病がある（発症時期の報告なし）。

患者は以前にも主要試験で低血糖性意識消失を 1 回発現している（関連症例 305749）。他に無自覚性低血糖の原因となる

関連既往歴や危険因子はない。

2010 年 9 月 21 日、HbA1Cは 7.8 であった。

2010 年 10 月 7 日 4 時 00 分、主要試験で治験薬投与を開始してから 205 日後に、意識消失を伴う重度低血糖症が発現し

た。事象発現時の血糖値は 13 mg/dL であった。患者は救急車で病院に搬送され、5%グルコース 750 mL の静脈内投与によ

り意識を回復した。帰宅し、同日、仕事へ行った。

2010 年 10 月 7 日から IDeg/対照薬の 1 日量を 10 単位から 8 単位に減量するよう指示された。

2010 年 10 月 7 日に事象は回復したと判断された。

事象前、最近の身体活動レベルや食事に変化はなく、欠食もなかった。

Page 900 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


事象発現前の最後の食事は 18 時 30 分で、インスリン最終投与は 23 時 30 分の IDeg/対照薬 10 単位であった。

事象のため、IDeg/対照薬が減量された。

インスリンアスパルトは事象による変更なく継続された。

前回の報告以降、以下の情報が更新された：

-IDeg/対照薬の開始日と終了日が訂正された。用量が訂正された。




NPH：なし




NPH：なし




320237 日本

治験

81 歳

男性


不明 [6 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/04/15-

2010/10/13

2010/12/15 [糖尿病性ケトアシドーシ

ス]回復

7 Iu [7 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/22-

2010/12/15

NovoRapid FlexPen

18 Iu [18 Iu-1 日 1 回]注射液 2010/04/15-

2010/10/21

Page 901 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


21 Iu [21 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/22-

2010/12/15


4 Iu [4 Iu-1 日 1 回]


下

2010/10/14-

2010/10/21



施設番号 108

投与中の製剤 Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、1 日量：4Iu、用量：4Iu、1 日 1 回、

皮下

Insulin Detemir FlexPen (Insulin Detemir FlexPen) 被疑薬、注射液、.0024mol/l、用量：6Iu、1 日 1 回、皮下

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、1 日量：18Iu、用量：18Iu、1 日 1 回、







治験薬：

インスリンデグルデク (IDeg)、100 U/ml、3 ml 充填済ペン型注射器； (SIBA: insulin 454)




Page 902 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


患者 ID：108010



日本から「糖尿病性ケトーシス」（AE#101）として報告された、81 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖

尿病のため、IDeg/対照薬を主要試験 NN1250-3585 で 2010 年 4 月 15 日から 2010 年 10 月 13 日まで、延長試験 NN1250-3725

で 2010 年 10 月 22 日から 2010 年 12 月 15 日まで投与された。併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験 NN1250-3585

で 2010 年 4 月 15 日から 2010 年 10 月 21 日まで、延長試験 NN1250-3725 で 2010 年 10 月 22 日から 2010 年 12 月 15 日まで

投与された。NPH インスリンをウォッシュアウト期間の 2010 年 10 月 14 日から 2010 年 10 月 21 日まで投与された。


2010 年 8 月 6 日、主要試験 NN1250-3585 中に別の高血糖を発現している（関連症例番号 320237 に記載）。

他に関連既往歴はなく、併用薬もない。

2010 年 12 月 15 日、主要試験で治験薬投与を開始してから 244 日後、高血糖および糖尿病性ケトーシスを発症し、同日入

院した。全身状態が悪化しており、血糖値が 500 mg/dL を超える高血糖と脱水が認められた。全身疲労、食欲喪失、意識状

態悪化を呈した。事象直前にはインスリンを注射しなかった可能性もあった。

入院中、治療として静脈内注入を受けた（詳細不明）。

同日（2010 年 12 月 15 日）入院中に NovoRapid 18 単位と Levemir 4 単位が投与された。

入院中の臨床検査データは不明である。

2011 年 1 月 11 日、患者は退院し、事象はいずれも回復と判断された。

事象前、予期しないインスリン必要量増加はなかった。

最近、身体活動や食事の変化はなかった。

インスリン増量を必要とする状態であったかどうかは不明である。

事象発現前の治験薬最終投与は 2010 年 12 月 14 日であった。最後の投与量は不明である。

事象のため、治験薬 IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトは完全に中止とされた。

Page 903 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


治験薬インスリン NPH に対して取られた処置は該当せずとされた。

HbA1cは、2010 年 10 月 22 日に中央測定機関での測定で 9.1%、2010 年 11 月 18 日に院内検査室の測定で 8.1%であった。

2011 年 1 月 15 日、患者は治験から永久に離脱した。




NPH：なし




NPH：なし


-AE No 101（高血糖）削除

-AE No 102 を AE No 101 に変更

-症例の記載欄に治療を追加


確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による高血糖：可能性あり

確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による高血糖：なし

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による糖尿病性ケトアシドーシス：可能性あり

Insulatard FlexPen HM（GE）による糖尿病性ケトアシドーシス：なし

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による高血糖：可能性あり

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による糖尿病性ケトアシドーシス：可能性あり

325433 日本 63 歳 NovoRapid FlexPen

62 Iu [62 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/04/26-

2010/11/01

2011/03/21 [低血糖症] 回復

Page 904 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


治験男性 48 Iu [48 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/11/01

継続

IDeg FlexPen

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/04/26-

2010/10/24

22 Iu [22 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/11/01

継続


24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]


下

2010/10/25-

2010/10/31



施設番号 110


Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、1 日量：24Iu、用量：24Iu、1 日 1 回

、皮下








治験薬：

Page 905 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






患者 ID：110004



日本から「重度低血糖症」として報告された、63 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

対照薬を主要試験で 2010 年 4 月 26 日から 2010 年 10 月 24 日まで投与され、また延長試験で 2010 年 11 月 1 日から再投与

され継続中であった。併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 4 月 26 日から 2010 年 11 月 1 日まで、また

延長試験で 2010 年 11 月 1 日から投与され継続中であり、NPH インスリンをウォッシュアウト期間の 2010 年 10 月 25 日か

ら 2010 年 10 月 31 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（2006 年～）がある。併発症はなく、併用薬もない。

2011 年 3 月 21 日、主要試験で治験薬投与を開始してから 329 日後、重度低血糖症が発現した。患者は 12 時 00 分に昼食を

とり、15 時 00 分に飲酒した。17 時 00 分にインスリンアスパルト 10 単位を注射し、意識消失して救急車で病院に搬送され

た。救急車内で意識を回復した。19 時 30 分、病院到着時の血糖値は 62 mg/dL であった。グルコース注入が行われ、血糖

値が増加した（数値の記載なし）。CT スキャンは「問題なし」であった。同日、退院した。

2011 年 3 月 21 日、事象は回復したと判断された。

事象による IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトの投与変更はなかった。NPH インスリン（Insulatard）に対して取られ

た処置は「該当せず」であった。


-症例は「生命を脅かす」から「医学的に重大」に格下げされた

-治験責任医師情報

-事象の詳細

Page 906 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-臨床検査の詳細

-事象の治療

症例の記載欄と関連記入欄が全て上記更新に対応して更新された




NPH：なし




NPH：なし



確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen（GE）による低血糖症：なし

324737 日本

治験

39 歳

女性

IDeg FlexPen

不明 [不明]注射液 2010/03/01-

2010/08/31

2011/03/09

2011/03/09

[低血糖性意識消失]

[挫傷]回復

14 Iu [14 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/10

継続

NovoRapid FlexPen

不明 [不明]注射液 2010/03/01-

2010/09/09

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/10

継続


不明 [不明]


下

2010/09/01-

2010/09/09

Page 907 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




施設番号 114

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、

Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、皮下

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、







治験薬：





患者 ID：114001



日本から「低血糖性意識消失」および「腰の挫傷」として報告された、39 歳の女性に関する治験症例である。患者は 1 型

糖尿病のため、IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 1 日から 2010 年 8 月 31 日まで、また延長試験で 2010 年 9 月 10 日か

ら再投与され、継続中である。さらに、併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 1 日から 2010 年 9 月

Page 908 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


9 日まで、また延長試験で 2010 年 9 月 10 日から再投与され、継続中である。ウォッシュアウト期間に NPH インスリンを

2010 年 9 月 1 日から 2010 年 9 月 9 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1987 年～）がある。関連する併発症や併用薬は報告されていない。

2011 年 3 月 8 日夕方 19 時 30 分、インスリンアスパルト 7 単位を注射してすぐに夕食をとり、深夜 2011 年 3 月 9 日 0 時 00

分に Basal インスリン 14 単位を注射した。

2011 年 3 月 9 日、主要試験で治験薬投与を開始してから 373 日後、母親との会話で混乱がみられた。その後すぐに家の階

段から落ち、腰に挫傷を負った。事象時、患者は意識消失状態で、階段から落ちたことは覚えていない。10 時 22 分、血糖

値（FPG）は 29 mg/dL であった。

患者は入院し、病院到着時の血糖値は 84 mg/dL であった。到着後、重度低血糖症の治療は行われなかった。MRI スキャン

では骨折は認められなかった。

2011 年 3 月 11 日、退院した。

2011 年 3 月 22 日、HbA1Cは 6.7%であった。

身体活動レベルや食事の変化はなく、欠食もなかった。確認された限り、無自覚性低血糖の因子はなかった。

低血糖性意識消失は 2011 年 3 月 9 日に回復した。

2011 年 5 月 16 日、「腰の挫傷」は回復と判断された。

事象による IDeg/対照薬およびインスリンアスパルト投与の変更はなかった。インスリン NPH に対して取られた処置は

「該当せず」であった。

治験責任医師による「低血糖性意識消失」の因果関係判定：



NPH：なし

治験依頼者による「低血糖性意識消失」の因果関係判定：

Page 909 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




NPH：なし

治験責任医師による「腰の挫傷」の因果関係判定：



NPH：なし

治験依頼者による「腰の挫傷」の因果関係判定：



NPH：なし


-「腰の挫傷」の事象の最終転帰と回復日－2011 年 5 月 16 日に回復


確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による挫傷：なし


Insulatard FlexPen HM（GE）による低血糖性意識消失：なし


確定した因果関係評価：IDeg FlexPen による挫傷：なし

Insulatard FlexPen HM（GE）による挫傷：なし

319880 日本

治験

40 歳

女性


39 Iu [39 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/12-

2010/09/09


36 Iu [36 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/17

継続

Page 910 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


NovoRapid FlexPen

25 Iu [25 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/12-

2010/09/16

23 Iu [23 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/17

継続


32 Iu [32 Iu-1 日 1 回]


下

2010/09/10-

2010/09/16



施設番号 115

投与中の製剤 Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、1 日量：32Iu、用量：32Iu、1 日 1 回

、皮下









治験薬：



Page 911 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




患者 ID：115004



日本から「低血糖性意識消失」として報告された、40 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 12 日から 2010 年 9 月 9 日まで、また延長試験で 2010 年 9 月 17 日から投与され継続

中である。併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 12 日から 2010 年 9 月 16 日まで、また延長試験で

2010 年 9 月 17 日から投与され継続中であり、NPH インスリンをウォッシュアウト期間の 2010 年 9 月 10 日から 2010 年 9

月 16 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（発症時期の記載なし）および橋本病がある。

2010 年 12 月 9 日、主要試験で治験薬投与を開始してから 272 日後、低血糖性意識消失を発現した。10 時 1 分、血糖値は

44 mg/dL で、患者はグルコース 10g をとった。10 時 10 分、インスリンアスパルト 10 単位を注射し、10 時 20 分に昼食をと

って仕事に行った。14 時 00 分に空腹を感じてグルコース 5g をとったが、血糖値の測定はしなかった。

14 時 30 分、トイレへ行き、意識消失した。同僚らが患者を発見してグルコースをとらせようとしたが、患者は譫妄状態で

あり、グルコースをとるのを拒否した。同僚らは患者の夫を呼び、夫がコーラを飲ませた。15 時 20 分頃、意識を回復し

た。寒気、冷汗があり、疲労感を覚えた。同日 16 時 30 分、低血糖症は回復した。

2010 年 12 月 9 日、転帰は回復と報告された。

事象発現前最後の食事は 10 時 20 分であった。

最近、身体活動レベルや食事の変化はなかった。

低血糖性意識消失につながる因子はなかった。

過去に類似の事象の既往はない。

最後の HbA1c測定は 2010 年 12 月 10 日に行われ、7.3%であった。

IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトに対して取られた処置は「変更なし」であった。NPH に対して取られた処置は

Page 912 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


「該当せず」と報告された。


-治験薬 IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトに対して取られた処置が更新された


-事象発現前最後の食事は 10 時 20 分であった

-最近、身体活動レベルや食事の変化はなかった

-低血糖性意識消失につながる因子はなかった

-過去に類似のエピソードの既往はない

-症例の記載欄




NPH：なし




NPH：なし



Insulatard FlexPen HM（GE）による低血糖性意識消失：なし

319394 インド

治験

22 歳

男性

IDeg FlexPen

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/04/23-

2010/10/23

2010/12/01 [低血糖症] 回復

不明 [不明] 皮下 2010/11/01-

2010/11/30

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


34 Iu [34 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/11/30-

2010/12/01

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/12/02

継続

NovoRapid FlexPen

60 Iu [60 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/04/23-

2010/11/01

不明 [不明] 皮下 2010/11/01-

2010/11/30

61 Iu [61 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/11/30-

2010/12/01

61 Iu [61 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/12/02

継続


不明 [不明]


下

2010/10/23-

2010/11/01



施設番号 209


Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、皮下




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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間






治験薬：





患者 ID：209004



インドから「重度低血糖症」として報告された、22 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため IDeg/

対照薬を主要試験で 2010 年 4 月 23 日から 2010 年 10 月 23 日まで、また 2010 年 11 月 1 日から 2010 年 12 月 1 日まで投与

され、2010 年 12 月 2 日に再開した。併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 4 月 23 日からら 2010 年 11

月 1 日まで、また 2010 年 11 月 1 日から 2010 年 12 月 1 日まで投与され、2010 年 12 月 2 日に再開した。NPH インスリンを

2010 年 10 月 23 日から 2010 年 11 月 1 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（2008 年 6 月～）および関連症例 311865 に記載された低血糖性意識消失（2010 年 7 月 23 日）があ

る。患者には他にも症例番号 311643 および 326853 に記載された関連症例がある。

2010 年 12 月 1 日、主要試験 NN1250-3585 で治験薬投与を開始してから 222 日後に重度低血糖症を発症し、入院した。患者

の父親が治験分担医師に連絡し、20 時 00 分に発現した重度低血糖発作について報告した。

この日（2010 年 12 月 1 日）15 時 00 分に事象発現前最後のインスリンアスパルトを注射した。

15 時 30 分に昼食を食べ、その後睡眠をとった。

Page 915 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


起床した後、20 時 00 分頃、半意識状態で発汗していた。母親がグルコース水を飲ませたが、その前に Glucometer で血糖値

を測定しなかった。その後、患者は徐々に意識を回復した。

20 時 30 分、Glucometer の測定は 104 mg/dL であった。30 分後の 21 時 00 分には 84 mg/dL であった。

治験分担医師は IDeg/対照薬を 6 単位、夕食前のインスリンアスパルトを 4 単位減量するよう指示したが、21 時 35 分頃、

治験分担医師に父親から再度連絡があり、患者が 2 回嘔吐して、血糖値が 54 mg/dL だと伝えられた。父親は患者を入院さ

せるよう指示された。入院時、Zofer（ondansetron hydrochloride）静脈内投与、10%グルコース投与、Rantac（ranitidine

hydrochloride）静脈内投与が行われた。

入院時、血糖値（SMPG）60 mg/dL、脈拍 94 拍/分、血圧 110/70 mmHg で、軽度心窩部圧痛があり、全身の診察は正常であ

った。この日（2010 年 12 月 1 日）の血糖値は 54 mg/dL から 193 mg/dL の間で変動した。

2010 年 12 月 1 日、事象は回復と判断された。

2010 年 12 月 2 日、空腹時血糖値は 248 mg/dL で、血糖値は 15 時 00 分に 123 mg/dL、16 時 30 分に 174 mg/dL であった。

夜間より、嘔気・嘔吐の訴えはとまった。夕刻まで観察下におかれ、インスリンアスパルト 15 単位が 1 回投与された。

2010 年 11 月 2 日の HbA1C値は 5.7%であった。

2010 年 12 月 2 日夕刻、1 週間後の再診を指示され退院した。退院時処方：IDeg/対照薬：30 単位、インスリンアスパルト：

朝食前 15 単位、昼食前 22 単位、夕食前 24 単位、pantoprazole 錠：40 mg、1 日 2 回、8 日間、Zofer MD 錠（ondansetron）：

1 錠 SOS。

事象は運動に関連して発現したものではない。

治験薬に対して取られた処置：

治験薬 IDeg/対照薬は 2010 年 12 月 1 日に一時中止され、2010 年 12 月 2 日に減量して再開。治験薬インスリンアスパルト

は 2010 年 12 月 1 日に一時中止され、2010 年 12 月 2 日に以前と同量で再開。2010 年 12 月 1 日夜の IDeg/対照薬およびイン

スリンアスパルトの投与は行われていない。NPH インスリンに対して取られた処置は該当せず。

前回の報告以降、症例には以下の修正が加えられた：

-IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトに 2010 年 11 月 1 日から 2010 年 11 月 30 日の投与が追加された（この期間の 1 日

量の報告なし）



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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




NPH：なし




NPH：なし


低血糖症は最も頻度の高いインスリン療法の合併症である。患者は延長試験で IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトを

開始後に重度低血糖症を発症した。IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトと低血糖症の因果関係は「可能性あり」と評

価できる。治験薬の投与は継続されている。NPH インスリンは事象の 1 ヵ月前に中止されているため、因果関係はなし

（unlikely related）とされた。


確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による低血糖症：なし


326604 英国

治験

45 歳

女性

IDeg FlexPen

不明 [不明]注射液 2010/04/22-

2010/10/26

2011/04/07 [低血糖症] 回復

26 Iu [26 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/27

継続

NovoRapid FlexPen

不明 [不明]注射液 2010/04/22-

2010/10/26

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/27

継続


懸濁注射液 2010/10/18-

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


不明 [不明] 2010/10/26



施設番号 401

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、

Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、

NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、







治験薬：





患者 ID：401007



英国から「重度低血糖症」として報告された、45 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、IDeg/

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


対照薬を 2010 年 4 月 22 日から 2010 年 10 月 26 日まで、また 2010 年 10 月 27 日から再投与され継続中である。併用被疑薬

とされた NovoRapid FlexPen を 2010 年 4 月 22 日から 2010 年 10 月 26 日まで、また 2010 年 10 月 27 から再投与され継続中

であり、NPH インスリンを事後調査期間の 2010 年 10 月 18 日から 2010 年 10 月 26 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1982 年 12 月～）、甲状腺機能低下症（2005 年 6 月～）、高血圧（2003 年 11 月～）がある。自律神

経ニューロパチー、最近の低血糖、β 遮断薬の使用など、無自覚性低血糖を引き起こす因子はない。

事象発現前のインスリン最終投与は IDeg/対照薬の 23 時 25 分で、事象発現前最後の食事は 17 時 50 分であった。最新の

HbA1C値は 2011 年 1 月 19 日の 7.9%であった。

主要試験で治験薬投与を開始してから 350 日後の 2011 年 4 月 7 日 4 時 00 分、患者がベッドから転落したのを母親が気づい

た。血糖値は 2.1 mmol/L であった。患者は錯乱状態で、言う事を聞かなかった。母親を認識できなかった。4 時 25 分、救

急隊が到着し、グルカゴン 1mg を投与したが、患者の反応が戻らなかったため、その後の 1 時間で合計 150 mL の 20%グル

コースが静脈内投与された。救急隊がその場にいた時間は合計で 1 時間 45 分であった。患者は中間作用型の炭水化物も与

えられた。救急隊退出時、患者の血中ブドウ糖は 4.9 mmol/L であった。この事象以降、低血糖症は発現していない。食事

および軽食時、インスリンは炭水化物 10g に対し 1 単位に減量された。患者は飲酒や運動はしておらず、食事の変化もな

かった。患者は前夜、通常量のインスリンを注射し、就寝前の血糖値は 10.0 mmol/L であった。

同日（2011 年 4 月 7 日）、患者は回復した。

IDeg/対照薬の投与は変更なく継続された。インスリンアスパルトは減量された。NPH インスリンに対して取られた処置は


2011 年 6 月 10 日、報告が訂正された。前回の報告以降、以下の情報が訂正された：NPH インスリンに対する治験責任医師

による因果関係判定が「不明」から「なし」に訂正された。


-事象発現前最後に投与されたインスリンの種類と投与時刻

-事象発現前最後の食事

-無自覚性低血糖を引き起こす因子はない

-臨床検査データの更新

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-既往歴の更新





NPH：なし




NPH：なし




318254 英国

治験

55 歳

男性


44 Iu [44 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/30-

2010/10/03

2010/10/25 [無自覚性低血糖] 回復

44 Iu [44 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/12

継続

NovoRapid FlexPen

不明 [不明]注射液／皮下 2010/03/30-

2010/10/11

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/12

継続


不明 [不明]


下

2010/10/04-

2010/10/11

Page 920 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




施設番号 403

投与中の製剤 Insulatard FlexPen HM(GE) (Insulatard FlexPen HM(GE)) 被疑薬、懸濁注射液、100iu/ml、皮下


NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、皮下







治験薬：





患者 ID：403002



英国から「無自覚性低血糖」として報告された、55 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬を主要試験 NN1250-3585 で 2010 年 3 月 30 日から 2010 年 10 月 3 日まで、また延長試験で 2010 年 10 月 12 日か

ら投与され継続中である。併用被疑薬とされたインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 30 日から 2010 年 10 月 11

Page 921 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


日まで、また延長試験で 2010 年 10 月 12 日から投与され継続中であり、インスリン NPH をウォッシュアウト期間の 2010

年 10 月 4 日から 2010 年 10 月 11 日まで投与された。


他に関連既往歴や臨床検査データはない。

併用薬には勃起不全のための sildenafil（頓用）があった。

2010 年 10 月 25 日 14 時 00 分、主要試験で治験薬投与を開始してから 209 日後、仕事中に重度低血糖症が発現した。患者

は意識を消失してはいなかったが低血糖に全く気づいていなかったため、低血糖に対処するのに助けが必要であった。仕

事中に、「ぼんやりとした」行動がみられた。同僚らが治療として Lucozade を飲ませた。約 20 分後に回復し、食物をとっ

た。

同日、事象は回復したと判断された。

事象発現前のインスリンアスパルト最終投与は 12 時 30 分であった。

最後の食事は 13 時 00 分であった。

事象時の血糖値は 1.3 mmol/L であった。

最後の HbA1C値は 2010 年 10 月 4 日の 7.3%であった。

最近、食事/運動の変化はなかったが、仕事で多忙なシフトにいた。

無自覚性低血糖を引き起こす因子は「仕事で多忙」であった。他に関連因子はなかった。

事象のため、治験薬インスリンアスパルトは減量された。現在、インスリンアスパルトの投与量は毎食事前に炭水化物量

に応じて調節されている。治験薬 IDeg/対照薬の投与に変更はなかった。治験薬 NPH インスリンに対して取られた処置は



-事象名が「重度低血糖症」から「無自覚性低血糖」に変更された。事象は MedDRA に従い再コード化された。

-症例の記載欄



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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



NPH：なし




NPH：なし

確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による無自覚性低血糖：なし

確定した因果関係評価：Insulin Detemir FlexPen による無自覚性低血糖：可能性あり

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による無自覚性低血糖：可能性あり

323116 英国

治験

60 歳

女性

IDeg FlexPen

20 Iu [20 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/04/07-

2010/10/04


15 Iu [15 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/12

継続

不明 [不明]

NovoRapid FlexPen

18 Iu [18 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/04/07-

2010/10/04

不明 [不明] 2010/10/05-

2010/10/11

14 Iu [14 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/12

継続

不明 [12 Iu-1 日 1 回] 2011/02/07

不明


不明 [不明]

懸濁注射液 2010/10/05-

2010/10/11

Page 923 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




施設番号 404










治験薬：





患者 ID：404007

患者身長：169cm

患者体重：85kg

英国から「低血糖性意識消失」として報告された、60 歳の女性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬を主要試験 NN1250-3585 で 2010 年 4 月 7 日から 2010 年 10 月 4 日まで、また延長試験 NN1250-3725 で 2010 年

10 月 12 日から投与され継続中である。併用被疑薬とされたインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 4 月 7 日から 2010

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


年 10 月 11 日まで、また延長試験で 2010 年 10 月 12 日から投与され継続中である。さらに、NPH（ヒトインスリン）をウ

ォッシュアウト期間の 2010 年 10 月 5 日から 2010 年 10 月 11 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1975 年～）がある。他に関連既往歴やリスクファクターなし。

事象発現時、併用薬はなかった。

最後の HbA1c測定は 2010 年 10 月 13 日で 7.6%であった。

無自覚性低血糖を引き起こす因子はなかった。

2011 年 2 月 6 日、10 時 00 分にジムで運動した。事象発現前最後の食事は 2011 年 2 月 6 日 18 時 00 分であった。インスリ

ンアスパルト最終投与は 2011 年 2 月 6 日 18 時 00 分、IDeg/対照薬最終投与は同日 22 時 30 分であった。

2011 年 2 月 7 日、主要試験で治験薬投与を開始してから 306 日後、夜間（2011 年 2 月 7 日の 3 時 00 分頃）に嘔吐と下痢が

発現した。重度低血糖症となり、意識消失した。夫の助けが必要であり、夫は自宅で患者に水を飲ませ、砂糖ペースト、

お菓子 5 つを食べさせた。患者は入院しなかった。エピソードは 2 時間半続いたが、同日中に完全に回復した。事象時の

血糖値は記録されていない。

事象のため、IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトは 2011 年 2 月 7 日から減量された。NPH インスリンに対してとられ

た処置は「該当せず」であった。

前回の報告以降、症例に以下の更新が加えられた：

-有害事象名が「無自覚性低血糖」から「低血糖性意識消失」に変更された。

-症例の記載欄




NPH：なし




Page 925 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


NPH：なし




320858 英国

治験

37 歳

男性

IDeg FlexPen

13 Iu [13 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/10-

2010/09/08

2010/12/26

2010/12/26

[投薬過誤]

- [低血糖性意識消失]回復

不明 [14 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/20

継続

NovoRapid FlexPen

24 Iu [24 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/10-

2010/09/19

22 Iu [22 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/20-

継続

Insulatard FlexPenHM(GE)

15 Iu [15 Iu-1 日 1 回]


下

2010/09/09-

2010/09/20



施設番号 413



、皮下



Page 926 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間







治験薬：





患者 ID：413002


患者体重：82.9kg

英国から「低血糖性意識消失」および投薬過誤として報告された、37 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型

糖尿病のため、IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 10 日から 2010 年 9 月 8 日まで、また 2010 年 9 月 20 日から投与され

継続中である。併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 10 日から 2010 年 9 月 19 日まで、また 2010

年 9 月 20 日から投与され継続中であり、NPH インスリンをウォッシュアウト期間の 2010 年 9 月 8 日から 2010 年 9 月 19 日

まで投与された。

既往歴に、1 型糖尿病（2004 年 1 月 23 日～）、軽度うつ病、非増殖性（背景/単純）糖尿病網膜症、膵外分泌不全、間欠的

な肝機能検査値上昇がある。

最新の HbA1C測定は 2010 年 12 月 15 日で 8.3%であった。

主要試験で治験薬投与を開始してから 291 日後の 2010 年 12 月 26 日 17 時 00 分にインスリンアスパルト 8 単位と IDeg/対照

薬 14 単位を注射し、睡眠をとった。20 時 00 分、IDeg/対照薬を注射し忘れたと思い、再度 IDeg/対照薬もしくはインスリ

Page 927 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


ンアスパルト 14 単位を注射した。患者はどちらを注射したのか確信がもてず、IDeg だったと思っているが確実ではない。

その後、同日中に低血糖性意識消失を発現し、妻に発見された。救急隊が呼ばれた。23 時 00 分、毛細血管血糖値（CBS）

は 0.7 mmol/L であった。グルコースを静脈内投与され、23 時 30 分に CBS は 8.4 mmol/L に改善した。

通常の生活活動からの唯一の変化は、2010 年 12 月 25 日と 26 日の祝祭で、患者は家族や幼い娘とくつろいで過ごした。患

者はクリスマスのお祭り気分で高揚し、非常に早い時刻に 6 歳の娘と共に起床した。


患者に自律神経ニューロパチーはなく、β 遮断薬も使用していなかった。

2010 年 12 月 27 日、事象はいずれも回復したと判断された。

治験薬 IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトは、事象の経過を通じて終始変更なく継続された。NPH インスリンに対し

て取られた処置は「該当せず」であった。

前回の報告以降、症例に以下の改訂が加えられた：

-新たな事象として「投薬過誤」（AE No. 103）が症例に追加された

-患者はどちらを注射したのか確信がもてず、IDeg だったと思っているが確実ではない。

-血糖値が 8.4 mmol/L となった時刻を 23 時 00 分から 23 時 30 分に変更した

-治験責任医師のコメント

-症例の記載欄全般

治験責任医師による因果関係判定（両事象）：



NPH：なし

治験依頼者による因果関係判定（両事象）：



NPH：なし


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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



NovoRapid FlexPen による投薬過誤：可能性あり


確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による投薬過誤：なし

3322614 フィン

ランド

治験

63 歳

男性

IDeg FlexPen

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/26-

2010/09/13

2011/01/21 [脳梗塞] 回復

不明 [26 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/28-

2011/01/25

不明 [26 Iu-1 日 1 回] 皮下 2011/01/27

継続

NovoRapid FlexPen

36 Iu [36 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/26-

2010/09/27

42 Iu [42 Iu-1 日 1 回] 皮下 2011/09/28-

2011/04/05


26 Iu [26 Iu-1 日 1 回]


下

2010/09/14-

2010/09/28



施設番号 505



、皮下


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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間








治験薬：

インスリンデグルデク (IDeg) 100 U/ml、3 ml 充填済ペン型注射器； (SIBA: insulin 454)




患者 ID：505001



フィンランドから、「脳梗塞」として報告された、63 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬を主要試験 NN1250-3585 で 2010 年 3 月 26 日から 2010 年 9 月 13 日まで、また延長試験で 2010 年 9 月 28 日か

ら投与された。IDeg/対照薬は 2011 年 1 月 25 日に一時的に中止とされ、2011 年 1 月 27 日に再開された。併用被疑薬のイン

スリンアスパルトを主要試験 NN1250-3585 で 2010 年 3 月 26 日から 2010 年 9 月 27 日まで、また延長試験で 2010 年 9 月 28

日から投与され継続中である。さらに被疑治験薬インスリン NPH を事後調査期間に 2010 年 9 月 14 日から 2010 年 9 月 28

日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1997～）、高血圧、糖尿病性多発ニューロパチーがある。過去に左手の手根管手術を受けた。2011

年 1 月の胸部 X 線：記録によると正常所見であった。

2011 年 1 月 21 日午前、主要試験で治験薬投与を開始してから 301 日後、仕事中に患者は左上肢を挙げた時に突然、左上肢

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


の脱力感を初めて自覚した。道具を適切に握れなかった。症状は数時間で消失した。それ以来、連日 1 日に 1 回～数回、

症状が現れるようになった。症状は常に回復した。患者は最近、頻繁に天井パネルの取り付け作業をしており、腕を挙上

した状態で仕事をしなくてはならなかった。視覚障害、会話障害、下肢症状はなかった。ほかに左頚部～肩部の疼痛と肩

痛があった。

2011 年 1 月 25 日、左上肢の筋力低下のため、予定外の受診をした。

2011 年 1 月 26 日、観察のため入院した。全般的な状態は良好であった。行動は適正で、見当識は完全に正常であった。こ

の状況に冷静さを失い、泣き出しやすくなっていた。通常歩行、直線歩行は問題なしであった。上肢を含め、四肢の筋力

は全て良好で対称性であった。指示検査は特に所見なしであった。ロンベルク検査の結果は、安定であった。左肩は触診

により前面および側方に若干の圧痛を認めたが、左腕の可動域は正常である。視診：肩の腫脹なし、紅斑なし、その他感

染症状なし。腱伸展反射は上下肢とも左右差なく正常であった。バビンスキー反射は両側とも陰性であった。知覚は左右

対称であった。

瞳孔は左右対称で、対光反射は正常。視野は異常なし。眼球運動は特に所見なく、眼振なし。頸椎の可動域は正常。neck

provocation 検査は特に所見なし。血圧 178/91、心拍数 83、体温 36.3、酸素飽和度 95%（室内気）であった。

臨床検査では INR 0.88、グルコース 16.8、カリウム 4.5、ナトリウム 137、ヘモグロビン 124 であった。他に特記すべき結

果なし。

心電図は洞調律で 78 bpm であった。

頭部コンピュータ断層撮影（CT スキャン）では新鮮脳梗塞の徴候は認められなかったが、上前頭部に陳旧性虚血性病変を

認めた。

胸部 X 線では最近の所見なしであった。頚椎 X 線で第 5、第 6 頸椎の変性と初期の後方すべり症が認められたが、それ以

外は特記すべき最近の所見なし。単純画像法にて孔狭窄はなかった。

神経学的状態は良好であった。既往歴から一過性脳虚血発作（TIA）は除外できないが、症状は頚性である可能性もある。

Primaspan（acetylsalicylic acid）を補完するため降圧薬 Asasatnin retard（acetylsalicylic acid/dipyridamole）の投与が開始され

た。「一過性脳虚血発作疑い」と診断された。

2011 年 1 月 26 日、筋力低下は消失し、事象は回復と判断された。

2011 年 1 月 27 日、専門医の診察を受けた。全般的な状態は良好であった。脱衣での視診では左側項部に軽度僧帽筋萎縮が

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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


みられた。上肢に明確な筋萎縮は見られなかった。手根管部での正中神経ティネル検査で第 3 指と第 4 指にピリピリ感が

誘発された。肘の肘部管での尺骨神経ティネル検査では、第 4 指と第 5 指にティネル徴候が陽性で、肘部に肘部管狭窄の

可能性が認められた。肩関節および上肢の他の部分に、触診時の圧痛はなかった。

神経科医の意見では、中枢神経系の神経学的異常は認められなかった。尺骨神経の絞扼が臨床的に疑われたが、それが受

診の目的である肩痛の原因であるかどうかは確認できなかった。

同日（2011 年 1 月 27 日）、患者は退院した。入院中、患者の筋力について特に問題はなかった。患者の症状は尺骨神経絞

扼と見られたため、外来での筋電図検査が計画された。それ以外に神経科の診察予約はなかった。

2011 年 3 月 22 日、左上肢の筋電図にて、かなり広範囲に中等度の多発ニューロパチーを認めたが、神経絞扼ではないよう

であった。多発ニューロパチーはおそらく糖尿病に関連した症状であると考えられた。脳血管障害のリスクが高い患者で

あるため、Aspirin および Asasantin の投与が勧められた。一過性脳虚血発作は確実であった。

2011 年 4 月、頚動脈 CT スキャンにて左頚部動脈の完全閉塞が確認され、右脳梗塞の診断が確定した。近位左内頚動脈が完

全に閉塞していた。両側総頸動脈に軽度かつ血液動態的な重大性のない狭窄が認められた。左椎骨動脈閉塞も確認され

た。

2011 年 4 月 11 日、神経科の経過観察にて、左上肢の症状は虚血性で、左内頚動脈閉塞が原因であるに相違ないと説明され

た。この時点で行われていた薬物療法は継続された。禁煙補助剤として Champix（varenicline tartrate）が開始され、に 1 mg

錠、1 錠、1 日 2 回まで漸増された。最終診断は右側脳梗塞であった。

心原性塞栓症ではないことを確認するため、循環器科医の診察が要請された。

事象のため、治験薬 IDeg/対照薬は 2011 年 1 月 25 日に一時的に中止され、代わりに Lantus（インスリングラルギン）が使

用された。2011 年 1 月 27 日に治験薬 IDeg/対照薬が再開された。

治験薬インスリンアスパルトの投与に変更はなかった。

治験薬インスリン NPH に対して取られた処置は該当せずと報告された。




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症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


インスリン NPH：なし





確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による脳梗塞：なし

確定した因果関係評価：IDeg FlexPen による脳梗塞：なし

確定した因果関係評価：NovoRapid FlexPen による脳梗塞：なし

317826 フィン

ランド

治験

42 歳

男性

NovoRapid FlexPen

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/16-

2010/09/23


36 Iu [36 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/24

継続

不明 [10 Iu-必要時] 皮下 2010/09/24-

継続

IDeg FlexPen

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/16-

2010/09/15

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/24-

2010/09/29

26 Iu [26 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/30-

2010/10/07

28 Iu [28 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/08

継続



下

2010/09/16-

2010/09/24

Page 933 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


26 Iu [26 Iu-1 日 1 回]



施設番号 507



、皮下








治験薬：





患者 ID：507002



Page 934 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


フィンランドから「低血糖性意識消失」として報告された、42 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病

のため、IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 16 日から 2010 年 9 月 15 日まで、また延長試験で 2010 年 9 月 24 日から投与

され継続中である。併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 16 日から 2010 年 9 月 23 日まで、また延

長試験で 2010 年 9 月 24 日から投与され継続中であり、NPH インスリンをウォッシュアウト期間の 2010 年 9 月 16 日から

2010 年 9 月 24 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1990 年 2 月 20 日～）、甲状腺機能低下症（2000 年～）、高コレステロール血症（2007 年～）があ

る。

2010 年 11 月 2 日午前 5 時 58 分、主要試験で治験薬投与を開始してから 231 日後に、勤務時間中の通常以上の身体的活動

を主因とする重度低血糖症を発現した。意識を消失した。数分前にチョコバーを一口食べたが、血糖値を上昇させて低血

糖性意識消失を予防するには不十分であった。同僚らが簡易血糖測定を行った結果、1.3 mmol/L であった。その後、同僚

らが救急隊を呼び、救急隊がグルカゴン 1mg の筋肉内投与および 10%グルコースの静脈内投与を行った。これらの処置に

より低血糖症は急速に回復した。IDeg/対照薬の最終投与は事象発現 11 時間前であり、インスリンアスパルト最終投与は事

象発現 5 時間前であった。

事象前最後の食事は午前 1 時 30 分であった。最近の食事の変化や欠食はなかった。身体活動以外に低血糖症の原因と思わ

れる要因はなかった。低血糖症は患者の勤務中に発現しており、患者は過大な身体的ストレスと身体活動を要する作業に

従事していた。

2010 年 11 月 2 日、事象は回復した。以後、患者は順調に勤務を継続している。

最新の HbA1Cは 8.5%であった。

インスリンアスパルトの投与量に変更はなかった。IDeg/対照薬に対して取られた処置は減量であった。NPH は「該当せ

ず」であった。

本症例は 2011 年 2 月 22 日に医学的に重大な事象と判断され、非重篤症例から重篤症例に再分類された。




Page 935 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


NPH：なし




NPH：なし




317191 フィン

ランド

治験

35 歳

男性

IDeg FlexPen

44 Iu [44 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/24-

2010/09/16

2010/10/16 [低血糖症] 回復

43 Iu [43 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/29

継続

NovoRapid FlexPen

10 Iu [10 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/24-

2010/09/28

20 Iu [20 Iu-1 日 1 回] 2010/09/29-

2010/10/16

17 Iu [17 Iu-1 日 1 回] 2010/10/16

継続


46 Iu [46 Iu-1 日 1 回]


下

2010/09/17-

2010/09/28



Page 936 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


施設番号 508



、皮下








治験薬：





患者 ID：508004



フィンランドから「重度低血糖症」として報告された、35 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のた

め、IDeg/対照薬を 2010 年 3 月 24 日から 2010 年 9 月 16 日まで、また 2010 年 9 月 29 日から投与され継続中である。インス

リンアスパルトを 2010 年 3 月 24 日から 2010 年 9 月 28 日まで、また 2010 年 9 月 29 日から投与され継続中であり、インス

リン NPH を 2010 年 9 月 17 日から 2010 年 9 月 28 日まで投与された。

Page 937 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


既往歴に 1 型糖尿病（2007 年 11 月～）があり、2007 年 11 月から 2010 年 3 月 23 日までインスリンアスパルトと Levemir

にてコントロールしていた。患者には SUR 1 遺伝子突然変異が確認されているが、今回の低血糖症とは無関係と報告され

ている。他に関連既往歴や併用薬はない。

2010 年 10 月 16 日、主要試験で治験薬を開始してから 206 日後に重度低血糖症を発現した。

2010 年 10 月 15 日、患者はサマーコテージ（休暇で過ごす別荘）におり、その日はたくさん運動した。同日（2010 年 10 月

15 日）夕方、ビールを 6 杯飲んだ。午前 4 時に目覚めてトイレに行ったが、このとき低血糖症状はなかった。

2010 年 10 月 16 日午前 8 時 00 分、妻が目覚めると患者が不明瞭に何か話していた。妻が患者の血糖値を測定したところ

1.2 mmol/L であったため、救急車を呼んだ。このとき患者は意識消失状態で、妻がグルコースを患者の口に入れようとし

たが、患者は強く抵抗した。血糖値が再測定され、1.0 mmol/L であった。30 分後に救急車が到着し、グルコースを静脈内

投与した。患者は急速に回復した。

同日（2010 年 10 月 16 日）午前 9 時 30 分、事象は回復と判断された。

事象発現前最後の食事は 2010 年 10 月 15 日 20 時 00 分で、インスリン最終投与は 21 時 00 分の IDeg/対照薬であった。

2010 年 9 月 29 日の HbA1Cは 8.6%であった（最新の測定値）。

他に無自覚性低血糖を引き起こす要因はなかった。

事象による治験薬 IDeg/対照薬の投与変更はなかった。治験薬インスリンアスパルトは減量された。治験薬インスリン NPH

に対して取られた処置は「該当せず」とされた。








Page 938 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間




-延長試験でのインスリンアスパルトの投与開始日が追加された

-インスリンアスパルト減量の日付

-減量後のインスリンアスパルト投与量





319071 イタリ

ア

治験

68 歳

男性

IDeg FlexPen

34 U [34 U-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/26-

2010/09/27

2010/11/19 [低血糖昏睡] 回復

34 Iu [34 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/04-

2010/10/07

35 Iu [35 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/08-

2010/11/24

30 Iu [30 Iu-1 日 1 回] 2010/11/25

継続

NovoRapid FlexPen

20 Iu [20 Iu-1 日 1 回]注射液／皮下 2010/03/26-

2010/09/27

20 Iu [20 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/09/28-

2010/10/14

21 Iu [21 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/15-

2010/10/28

22 Iu [22 Iu-1 日 1 回] 皮下 2010/10/29

Page 939 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


継続


不明 [不明]

懸濁注射液 2010/09/28-

2010/10/03



施設番号 700

投与中の製剤 IDeg FlexPen (IDeg FlexPen) 被疑薬、注射液、100U/ml、1 日量：34U、用量：34U、1 日 1 回、皮下









治験薬：





患者 ID：700005

Page 940 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間



患者体重：86kg

イタリアから「低血糖性昏睡」として報告された、68 歳の男性患者に関する治験症例である。患者は 1 型糖尿病のため、

IDeg/対照薬を主要試験で 2010 年 3 月 26 日から 2010 年 9 月 27 日まで、また延長試験で 2010 年 10 月 4 日から投与され継続

中である。併用被疑薬のインスリンアスパルトを主要試験で 2010 年 3 月 26 日から 2010 年 9 月 27 日まで、また延長試験で

2010 年 10 月 4 日から投与され継続中である。NPH インスリンをウォッシュアウト期間の 2010 年 9 月 28 日から 2010 年 10

月 3 日まで投与された。

既往歴に 1 型糖尿病（1976 年～）、高血圧、脂質異常症がある。

2010 年 11 月 19 日、主要試験で治験薬投与を開始してから 238 日後、低血糖昏睡を伴う重篤な低血糖症が発現した（血糖

値 17 mg/dL）。低血糖症は 4 時間持続し、14 時 15 分から 17 時 15 分までの 3 時間は低血糖昏睡の状態であった。治療とし

てグルコースが投与された。入院中に新たに低血糖を夜間に 1 回、午後に 1 回の計 2 回発現した。

事象発現前最後のインスリン投与と食事は以下の通りである：

2010 年 11 月 18 日 23 時 30 分、事象発現前に IDeg/対照薬を注射。

2010 年 11 月 19 日 12 時 30 分、事象発現前にインスリンアスパルトを注射。

2010 年 11 月 19 日 12 時 30 分、事象発現前最後の食事。

最近の身体活動レベル、食事の変化や欠食はなかった。

患者は 3 日間入院した。

2010 年 11 月 19 日、患者は回復したと報告された。

2010 年 11 月 22 日、退院した。

事象のため、IDeg/対照薬およびインスリンアスパルトに対して取られた処置はいずれも「減量」であった。NPH インスリ

ンに対して取られた処置は「該当せず」であった。

前回の報告以降、以下の変更が加えられた：

Page 941 of 2131

症例管

理番号

国

情報源

年齢

性別


は投与期間

事象発現日

又は発現ま

での期間


-NPH に対して取られた処置が追加された

-併用薬の詳細

-治験責任医師の NPH インスリンに対する因果関係判定

-IDeg およびインスリンアスパルトの投与詳細





NPH：なし




NPH：なし

確定した因果関係評価：Insulatard FlexPen HM（GE）による低血糖昏睡：なし



治験の中止に至った非重篤の有害事象

患者 ID 203012

20 歳男性患者に関する治験症例である。BMI は 25.8kg/m2、低血糖性意識消失の既往歴なし。

併用薬については報告されていない。患者は IDeg の投与開始 60 日後に重度の低血糖性意識消失を発現した。

患者は最後に摂った食事及びインスリン投与の約 7 時間後に意識を消失し、緊急治療室に運ばれた。

血糖値は 44 mg/dL で、グルコース静脈内投与を受けた。患者は 10 分以内に回復し、入院はしなかった。患者は、朝食及び昼食も含め、食事を摂る時

間が遅かったと報告した。インスリンアスパルトは本事象により減量され、患者の意思により治験を中止した。

治験責任医師による本事象と治験薬との因果関係は、IDeg は「あり」、インスリンアスパルトについては「可能性あり」であった。

Page 942 of 2131

患者 ID 709004

43 歳男性患者に関する治験症例である。BMI は 23.8 kg/m2、既往歴や併用薬については報告されていない。患者は IDeg投与開始 117 日後に非重篤の

高血糖及び発熱を発現した。両事象の重症度は軽度で、事象は 2 日間継続した。治験薬は本事象により投与中止となった。患者の回復は確認された。

治験責任医師によるによる治験薬との因果関係は、「低血糖症」では IDeg 及び IAsp と「可能性あり」、「発熱」では IDeg 及び IAsp と「あり」であ

った。

患者 ID 109011

AST 増加及び ALT 増加

33 歳女性患者に関する治験症例である。1 型糖尿病（2003 年～）の既往歴を有り。当該被験者は非重篤の AST 及び ALT 値の増加を発現した。3 ヶ月

前には AST 及び ALT 異常と診断されていた。治験責任医師は本事象の重症度を軽度としたが、事象が再発であったことから患者への治験薬投与を中

止することとした。事象と治験薬との因果関係は「可能性あり」と判断された。

Page 943 of 2131

表 2.7.6-61-4 死亡、その他の重篤な有害事象及び他のいくつかの重要な有害事象の叙述（英語版）（3585/3725 試験）

Page 944 of 2131

Date: 08-Aug-2011 14:08:35 Case Narrative Report - NN1250-3585 and NN1250-3725 -- FinalReport #:

Period: 01-Jan-1900 Through 13-Jul-2011

i

Advanced Condition used in this report:

Advanced Condition: VQS_ Deg_CTR_Serious_Neoplasms_Allergy_Med_Error (Created by Per B. Larsen - Production)Query Set Selection Criteria:VAC_Case_Serious_YesUNIONVAC_SMQ_Breast_Neoplasm_malign_and_unspec_NarrowUNIONVAC_SMQ_Breast_Neoplasm_malign_and_unspec_BroadUNIONVAC_SMQ_Malignant_or_unspecified_tumors_NarrowUNIONVAC_SMQ_Tumor_markers_NarrowUNIONVAC_SMQ_Ovarian_Neoplasms_malign_and_unspec_NarrowUNIONVAC_SMQ_Ovarian_Neoplasms_malign_and_unspec_BroadUNIONVAC_SMQ_Blood_premalignant_disorders_NarrowUNIONVAC_SMQ_Blood_premalignant_disorders_BroadUNIONVAC_SMQ_Gastrointestinal_premalign_disorders_BroadUNIONVAC_SMQ_Premalignant_disorders_general_cond_BroadUNIONVAC_SMQ_Reproductive_premalignant_disorders_BroadUNIONVAC_SMQ_Skin_premalignant_disorders_BroadUNIONVAC_SMQ_Prostate_neoplasms_malign_and_unspe_NarrowUNIONVAC_SMQ_Prostate_neoplasms_malign_and_unspe_BroadUNIONVAC_SMQ_Skin_neoplasms_malign_and_unspec_NarrowUNIONVAC_SMQ_Skin_neoplasms_malign_and_unspec_BroadUNIONVAC_SMQ_Uterine_and_fall_tube_neop_malign_NarrowUNIONVAC_SMQ_Uterine_and_fall_tube_neop_malign_BroadUNIONVAC_SOC_NeoplasmsUNIONVAC_NNMQ_Allergic_ReactionsUNIONVAC_MESI_CODE_Yes_and_MESI_Com_MESI_ImmunogenicityUNIONVAC_HLGT_Medication_Errors

Advanced Conditions used in this query set:Advanced Condition: VAC_Case_Serious_Yes (Created by Martin Erik Nyeland)Selection Criteria:Case Seriousness?equal toYesAdvanced Condition: VAC_SMQ_Breast_Neoplasm_malign_and_unspec_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toBreast neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Breast_Neoplasm_malign_and_unspec_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toBreast neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Malignant_or_unspecified_tumors_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toMalignant or unspecified tumours (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Tumor_markers_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toTumour markers (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Ovarian_Neoplasms_malign_and_unspec_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toOvarian neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Ovarian_Neoplasms_malign_and_unspec_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toOvarian neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Blood_premalignant_disorders_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:

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ii

Event SMQ (Narrow)equal toBlood premalignant disorders (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Blood_premalignant_disorders_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toBlood premalignant disorders (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Gastrointestinal_premalign_disorders_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toGastrointestinal premalignant disorders (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Premalignant_disorders_general_cond_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toPremalignant disorders, general conditions and other site specific disorders (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Reproductive_premalignant_disorders_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toReproductive premalignant disorders (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Skin_premalignant_disorders_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toSkin premalignant disorders (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Prostate_neoplasms_malign_and_unspe_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toProstate neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Prostate_neoplasms_malign_and_unspe_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toProstate neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Skin_neoplasms_malign_and_unspec_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toSkin neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Skin_neoplasms_malign_and_unspec_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toSkin neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Uterine_and_fall_tube_neop_malign_Narrow (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toUterine and fallopian tube neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SMQ_Uterine_and_fall_tube_neop_malign_Broad (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Broad)equal toUterine and fallopian tube neoplasms, malignant and unspecified (SMQ)Advanced Condition: VAC_SOC_Neoplasms (Created by Martin Egerhill)Selection Criteria:Event System Organ ClassNeoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)Advanced Condition: VAC_NNMQ_Allergic_Reactions (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:Event SMQ (Narrow)equal toAnaphylactic reaction (SMQ)OREvent SMQ (Narrow)equal toAngioedema (SMQ)OREvent SMQ (Narrow)equal toSevere cutaneous adverse reactions (SMQ)Advanced Condition: VAC_MESI_CODE_Yes_and_MESI_Com_MESI_Immunogenicity (Created by Per B. Larsen - Production)Selection Criteria:User Defined Text 4equal toYesANDUser Defined Text 5equal toMESI ImmunogenicityAdvanced Condition: VAC_HLGT_Medication_Errors (Created by Martin Egerhill)Selection Criteria:Event High Level Group Term Codeequal to10064289

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Ingredient: Insulin Degludec


AgeSex




PatientOutcome

2 Non-Medically Confirmed. 3 Unlocked Case.

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Study ID: NN1250-3585 (59)310733 JAPAN

Clinical Trial48 YearsFemale



UNK [28 Iu-qd] 15-JUN-2010 Ongoing






NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 29Iu, dose: 29Iu, qd, SubcutaneousCase Narrative: Trial ID: NN1250-3585


Phase: 3a

Investigational drugs: S BA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 101001

Patient's height: 153.0 cmPatient's weight: 55 6 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic consciousness disturbance" and concerns a 48-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 24-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid- acting insulin aspart) from 23-MAR-2010 and ongoing for type I diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 30-APR-1971, chronic thyroiditis and non-proliferative diabetic retinopathy. The patient has previously experienced "close to" hypoglycaemic unconsciousness" during this trial (reported as non-serious event).

On 15-JUN-2010, 3 months after the patient had started on trial drug, she experienced hypoglycaemic with disturbed consciousness. The last dose of Insulin given prior the event was Insulin Aspart on 15-JUN-2010 at 19:30.After dinner the patient took a nap. The patient's family tried to wake her up, but she did not react at all. At 23:37, the family measured her blood glucose level. It was 20 mg/dl. They noticed that she was in a hypoglycaemic state. The family made her immediately drink glucose (30 g) and made her eat one banana and a piece of chocolate.At 23:48, her blood glucose was increased to 36 mg/dl.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 16-JUN-2010 at 00:09, her blood glucose level was increased to 40 mg/dl.At 00:21, the blood glucose level was increased to 47 mg/dl and the patient was able to talk.At 01:02 the blood glucose was increased to 163 mg/dl. On 16-JUN-2010 the patient was considered recovered from the event.

No change in physical activity or diet and no factors which may cause hypoglycaemic unawareness.

There were no change to SIBA/Comparator, but the evening dose for insulin aspart was reduced from 13 IU to 12 IU. Investigator's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Probable

Sponsor's causality: S BA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission of the case the following has been updated:- Relevant medical history- Confirmed recovered date on 16-JUN-2010- Narrative

Comment: company comment:The investigator evaluated the causality of Siba/comparator as unlikely related to the reported event "hypoglycaemic consciousness disturbance". Hypoglycaemia is the most frequent and serious complication of insulin therapy. As the patient has taken both SIBA/comparator and Insulin Aspart, a causal relationship between the study drugs and the event cannot be excluded, and has thus been judged as "possible" by the sponsor. Treatment with both SIBA/comparator and insulin aspart are ongoing.

As Determined Causality: Possible Hypoglycaemic unconsciousness from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Hypoglycaemic unconsciousness from Insulin 454 FlexPen


48 YearsFemale





06-APR-2010 [ECZEMA] Not recovered





Phase 3a

Patient ID: 101001

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AgeSex




PatientOutcome


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This clinical trial case from Japan was reported as "worsened hand eczema" and concerned a 48-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 24-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid ( insulin aspart) from 23-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history included type 1 diabetes, hand and facial eczema; every year from autumn to winter the patient develops hand eczema. The patient was treated with Sato Salbe 10 % from OCT-2009 to 15-MAY-2010 for hand eczema. t is unknown if there was any family history of allergies or intolerance.

On 06-APR-2010, 13 days after the patient had started on trial drugs, she presented with worsened hand eczema. The patient was treated by dermatologist, however, hand eczema persisted despite treatment with myser (cycloserine), talion (bepotastine), diflal (diflorasone diacetate), nerisona universal 0.1 % (diflucortolone valerate), allelock (olopatadine hydrochloride), cetirizine hydrochloride and hirudiod 0 3 % (heparinoid; both ointment and cream).t is unknown whether the patient had experienced any unexplained increase in insulin requirements.

No anti-insulin antibody, anti-insulin preparation preservatives, anti-pancreatic beta cell antibodies or other antibody tests were performed.

On 29-MAR-2011 the patient was reconsidered not recovered. The event was considered a chronic condition and will remain not recovered. According to the investigator, the condition was slowly getting better.

Trial drugs continued unchanged as the severity of the event was mild. Investigator's causality: S BA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Sponsor's causality: S BA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Linked to Argus case. 310733 and 306811 (same patient, different events)As Determined Causality: Unlikely Eczema from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Eczema from Insulin 454 FlexPen


65 YearsFemale


Subcutaneous



09-MAY-2010 [ABDOMINAL PAIN UPPER] Recovered




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AgeSex




PatientOutcome


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Case Narrative: Trial ID: NN1250-3585


Phase: 3a


Patient ID: 102004Patient's height: not reportedPatient's weight: not reported

This clinical trial case from Japan was reported as "epigastric pain" and concerns a 65-year-old female patient. The patient was treated with S BA/ comparator from 21-APR-2010 and ongoing , and other suspected product NovoRapid (rapid-acting insulin aspart) from 21-APR-2010 and ongoing date for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus for 2 years.No relevant medical history was reported.

On 09-MAY-2010, the patient experienced epigastric pain. The patient symptoms of chest tightness and was hospitalised. Abdominal echocardiogram and ultrasonic cardiogram showed "no particular". Heart-type fatty acid-binding protein test was positive.On 10-MAY-2010 a coronary angiography showed no significant stenosis and it was confirmed not to be a cardiac event. The patient was diagnosed with epigastric pain.The patient did not receive any treatment for the event.On 11-MAY-2010, the patient was discharged from hospital and considered recovered from the event.

There were no changes to trial products due to the event. Investigator's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

Sponsor's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

As Determined Causality: Unlikely Abdominal pain upper from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Abdominal pain upper from NovoRapid FlexPen

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AgeSex




PatientOutcome


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53 YearsFemale








NovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 14U, dose: 14U, qd, SubcutaneousCase Narrative: Trial ID: NN1250-3585


Phase: 3a


Patient ID: 102009


This clinical trial case from Japan was reported as "wrong drug administration" and concerns a 53-year-old female patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator and other suspected trial drug insulin aspart from 26-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 24-JAN-2007. The patient started using insulin in 1994.

On 02-JUN-2010, 68 days after the patient had started using trial drugs, she administered the wrong trial drug.

The patient recovered from the event on 02-JUN-2010.

On 03-JUN-2010 at 03:40 hrs, the patient experienced hypoglycaemia (considered non-serious). Blood glucose was 50 mg/dl at 3:40 hrs. The symptoms appeared strongly and it took longer time to recover than usual. The patient was able to treat herself. Blood glucose levels on 03-JUN-2010 were higher than ususal. Subsequently the patient suspected that she may have administered bolus insulin by mistake on 02-JUN-2010.

Both trial drugs continued unchanged throughout the event.

Investigator's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

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AgeSex




PatientOutcome


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As Determined Causality: Possible Wrong drug administered from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Wrong drug administered from Insulin 454 FlexPen


51 YearsMale





17-MAR-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered07-MAY-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED]





Phase: 3a

Investigational drugs: SIBA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen, Insulin aspart (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen, Insulin detemir (Levemir), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen, Insulin NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 103001

Patient's height: 168.9 centimetersPatient's weight: 60.4 kilograms

This clinical trial case from Japan was reported as "wrong drug administration" (AE number 1) and "wrong drug administration" (AE number 2) and concerns a 51-year-old male patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator and other suspected trial drug insulin aspart from 15-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.


On 17-MAR-2010 at 07:15 hrs, before breakfast, 2 days after the patient had started on trial drugs, he mistakenly injected 11 units of basal insulin (SIBA/comparator) instead of bolus insulin (Insulin aspart) before having breakfast. The blood glucose level was measured to be 51 mmol/L before the injection. When the patient discovered the mistake, he injected 11 units of bolus insulin as prescribed.At 08:21 hrs, the patient contacted the investigator and was advised to have a large lunch, to measure his blood glucose levels frequently, to take sugar if the blood glucose level was low and to not administer basal insulin in the evening. The dose of each bolus insulin was changed to 6 units. 120 minutes after breakfast, the blood glucose level was 104 mg/dl. At about 18:00, the patient experienced a hypoglycaemic episode with a blood glucose level of 63 mg/dL. The patient was able to treat himself. The patient didn't administer any SIBA/comparator in the evening.NovoRapid dose was 11 IU before breakfast, 8 IU before lunch and 6 IU before dinner.

The patient recovered from the event on 17-MAR-2010.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 18-MAR-2010, there was a change in the insulin regimen; before breakfast the patient administered 3 units of basal insulin (SIBA/Comparator) and 11 units of Insulin Aspart. 90 minutes after the breakfast, the patient experienced hyperglycaemia (non-serious, non-MESI AE) and injected 4 units of insulin aspart. On 18-MAR-2010, the patient ate less lunch than usual.After this change, the patient went back to the insulin units which were prescribed at the previous visit. At bedtime, the patient administered 10 IU of S BA/comparator.

On 07-MAY-2010, before breakfast, 53 days after the patient had started on trial drug, he mistakenly administered 10 units of basal insulin instead of 10 units of bolus insulin. Therefore, the patient administered less bolus insulin (8 units) than the prescribed dose (9 units). On 07-MAY-2010, after breakfast, the patient's blood sugar level was measured to be 183 mg/dL. No hypoglycaemia was observed.

On 07-MAY-2010, the patient recovered from the event.


Investigator's causality for AE number 1: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart : Unlikely

Sponsor's causality AE number 1: S BA/comparator: PossibleInsulin aspart : Possible

Investigator's causality for AE number 2: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart : Unlikely

Sponsor's causality AE number 2: S BA/comparator: PossibleInsulin aspart : Possible

As Determined Causality: Possible Wrong drug administered from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Wrong drug administered from Insulin Detemir FlexPen


63 YearsMale



10 Iu [10 Iu-qd] Subcutaneous 09-JUL-2010 Ongoing







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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a

Investigational drugs: S BA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 104004


This clinical trial case from Japan was reported as "severe hypoglycaemia" and concerns a 63-year-old male patient. The patient was treated with trial drug S BA/comparator and other suspected trial drug insulin aspart since 10-APR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 22-DEC-2005.The patient did not have any relevant concomitant diseases and received no relevant concomitant medications. the patient had no recent changes in physical activity or omitted meals.

The most recent glycosylated haemoglobin (HbA1c) was 7.4%, on 02-JUL-2010 at visit 14.

On 08-JUL-2010 at 7:35pm the patient took insulin aspart that was the last dose of insulin prior to the event. At 7:38pm, the patient had his last main meal prior to the event.

On 09-JUL-2010 at 4:30am, 90 days after the patient had started using trial drugs, he experienced seizure and severe hypoglycaemia in the early morning during sleep. The patients family measured his blood glucose level which was 22 mg/dL. The patient's family tried to give him glucose tablets and called an ambulance. The rescue team administered glucose but the patient's level of consciousness was III - 100 (Japanese coma scale). At 5:20 am, upon arrival to the hospital, the patients blood sugar was measured to be 27 mg/dL and his level of consciousness was II - 30 (Japanese coma scale). The patient was given 20 ml 50% Glucose infusion solution. At 5 30am the patient was alert. His blood glucose value was 222 mg/dl. The patients blood pressure was 155/105 mmHg, and pulse was 66 bpm.On the same day, 09-JUL-2010, the patient had recovered from the event and at 05:50am the patient left the hospital.

There were no recent changes in physical activity level and/or diet or omitted meals.There were no factors which may have caused hypoglycaemic unawareness.

The dose of SIBA/comparator was decreased due to the event. No change was made for insulin aspart.

Investigator's causality: S BA/comparator: ProbableInsulin aspart: Probable


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AgeSex




PatientOutcome


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Since last submission, the case has been updated with following information:- Action taken for insulin aspart updated form dose decreased to no change- Narrative

As Determined Causality: Possible Hypoglycaemia from Insulin 454 FlexPenPossible Hypoglycaemia from NovoRapid FlexPen


23 YearsFemale





20-APR-2010 [HYPERTHYROIDISM] Recovering/resolving





Phase: 3a



This clinical trial case from Japan was reported as "hyperthyroidism" and concerns a 23-year-old female patient. The patient was treated with trial drug SIBA(IDeg)/comparator and other suspected trial drug insulin aspart from 06-MAR-2010 to 22-APR-2010 for type 1 diabetes mellitus.


On 20-APR-2010, 45 days after the patient had started on trial drugs, she experienced hyperthyroidism including nausea. On 23-APR-2010 the patient was hospitalised as the nausea did not improve. Blood thyroid stimulating hormone (TSH) was low and Tri-iodothyronine free (fT3) and Thyroxine free (fT4) were elevated.On 24-APR-2010 the patient was diagnosed with hyperthyroidism. Treatment with beta-blockers was necessary and subsequently the patient was withdrawn from trial.On 26-APR-2010 vital signs had improved.On 27-PR-2010 the diagnosis of hyperthyroidism was confirmed by thyroid VSG examination. On 04-MAY-2010 the patient was discharged in improved condition. On 08-MAY-2010 the condition was still improving. The condition is considered chronic and the symptoms are therefore considered stationary.On 08-MAY-2010 the patient was considered recovering from the event.

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AgeSex




PatientOutcome


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Action taken for both trial drugs were reported as "product withdrawn temporarily" on 22-APR-2010 due to the event.

Investigator's causality: S BA( Deg)/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

Sponsor's causality: S BA( Deg)/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

As Determined Causality: Unlikely Hyperthyroidism from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Hyperthyroidism from Insulin 454 FlexPen


66 YearsMale











Phase: 3a


Patient ID: 105008

Patient's height: 169.0 cmPatient's weight: 56 5 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic coma" and concerns a 66-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product Insulin Aspart (NovoRapid pre-filled pen) from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus for 17 years. The patient suffers from diabetic neuropathy, and recently he experienced hypoglycaemic unawareness.

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AgeSex




PatientOutcome


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On 01-AUG-2010, 138 days after the patient started on trial drugs, the patient experienced severe hypoglycaemic coma. The patient's activity level had increased both by walking and weeding despite of hot weather. The blood glucose level was not measured at time of the event. The patient lost consciousness when he and his wife were walking after dinner.The wife gave him glucose and juice, and he regained consciousness. The last main meal and insulin dose prior to the event was at taken at 18:52 hrs. On 01-AUG-2010, the patient was considered recovered from the event.

On 02-AUG-2010 the patient came to the hospital for a scheduled visit. Due to the event the evening before the dose of bolus insulin was decreased from 19 iu/day (6+7+6+0) to 17 iu/day (6+6+5+0).

The latest HbA1c was 7.4% measured on 06-JUL-2010.

The dose of SIBA/comparator was unchanged due to the event.The dose of Insulin Aspart was decreased due to the event. Investigator's causality: S BA/comparator: PossibleInsulin aspart: Probable


Since last submission the case has been updated with the following:- Lab data with HbA1c value- Medical history updated with duration of diabetes- time of the last insulin dose- time of the last main meal- recent change in physical activity- Investigator's alternative aetiology- Narrative updated

Linked to Argus 313947 (same patient; different event).As Determined Causality: Possible Hypoglycaemic coma from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Possible Hypoglycaemic coma from NovoRapid FlexPen


66 YearsMale





27-AUG-2010 [HEAT STROKE] Recovered


Study Center ID: 105Product Name Report Inclusion: Deg FlexPen ( Deg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 6Iu, dose: 6Iu, qd, Subcutaneous


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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 105008


This clinical trial case from Japan was reported as "heat stroke" and concerns a 66-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product insulin aspart from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.


On 27-AUG-2010, 164 days after the patient had started on trial drugs, the patient experienced a heat stroke. At about 13 00 hours the patient suffered a heat stroke, after having weeded for four hours in a high temperature, and lost consciousness.A passer-by called a ambulance and the patient was hospitalised at 13 30 hours.At 15:00 hours the patient regained consciousness after having received intravenous feeding. The blood glucose level was 320 mg/dl and creatine phosphokinase was 286 U/L.On 28-AUG-2010, the patient was rehydrated. Blood glucose was 292 mg/dl. The patient recovered from the event and was discharged from the hospital.

Trial drugs continued unchanged.

Investigator's causality: S BA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely Sponsor's causality: S BA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Linked to Argus 312488 (same patient; different event).As Determined Causality: Unlikely Heat stroke from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Heat stroke from IDeg FlexPen

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AgeSex




PatientOutcome


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68 YearsMale




Subcutaneous 18-MAR-2010 to 30-JUN-2010

UNK [16 -qd] Subcutaneous 30-JUN-2010 Ongoing

29-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIC COMA] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 105019


This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic coma" and concerns a 68-year-old male patient. The patient was treated with trial drug SIBA/comparator from 18-MAR-2010 and ongoing, and other suspected trial drug NovoRapid FlexPen (insulin aspart) from 18-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus (duration not reported) and diabetic neuropathy.On 10-JUN-2010 the patient s glycosylated haemoglobin (HbA1c) value was 7 5%.

On 29-JUN-2010, 103 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic coma. At 21:00 hours the patient took a bath. At 22:00 hours the patient's wife found the patient collapsed in the bath. The patient was given 3 tablets of Glucose but the patient did not recover from the hypoglycaemic coma. The patient's wife called a nurse and an ambulance.At 22:20 hours the patient had excessive sweating and responded to being called. The nurse measured the patient's blood glucose and injected 1 vial of Glucagon. The patient's blood glucose (BG) value was 36 mg/dl. The patient regained full consciousness after 5 minutes. BG value was 47 mg/dl. The patient drank sugar water while sitting up for 5 minutes. Plasma glucose (PG) value went up to 68 mg/dl.The patient did not use the ambulance and was not hospitalised.

The event occurred at 22:00 hours and the time of his last dose of insulin (insulin aspart) was taken at 20:00 hours, and the patient had his last main meal prior tot the event at 20:00 hours.Lately, the patient's appetite had deteriorated and the patient had recently experienced hypoglycaemic episodes (from 24-MAR-2010 to 28-JUN-2010).

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AgeSex




PatientOutcome


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On 29-JUN-2010 the patient recovered the event.

The dose of trial drug NovoRapid FlexPen (insulin aspart) was reduced to 6 units before the main evening meal and 4 units before lunch where the patient goes out walking in the afternoon.The dose of trial drug S BA/comparator was not changed. Investigator's causality: S BA/comparator: possibleInsulin aspart: probable

Sponsor's causality: S BA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Since last submission of the case, the following information has been updated:- Adverse event term and coding changed from "hypoglycaemia" to "hypoglycaemic coma"- Dose of trial drug insulin aspart- Laboratory data- Other relevant medical history- Narrative

As Determined Causality: Possible Hypoglycaemic coma from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Hypoglycaemic coma from Insulin 454 FlexPen


64 YearsFemale





24-SEP-2010 [GASTRIC POLYPS] Not recovered


Study Center ID: 105Product Name Report Inclusion: Deg FlexPen ( Deg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 19Iu, dose: 19Iu, qd, Subcutaneous



Phase: 3a


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AgeSex




PatientOutcome


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Patient ID: 105020


This clinical trial case from Japan was reported as "gastric polyp" and concerns a 64-year-old female patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator, and other suspected product insulin aspart from 24-MAR-2010 and ongoing for type I diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 1961. Mastopathy in 1987. Family history includes grandchild died of leukemia in 2004. No risk factors. The condition was not present at trial start.

On 24-SEP-2010, six months after the patient had started on trial drugs, she had an endoscopy of the stomach performed. A gastric polyp was discovered. On 30-SEP-2010, histopathological diagnosis was hyperplastic polyp, mixed type, of the stomach. No evidence of malignancy. Microscopic examination revealed hyperplastic fundic gland, foveolar epithelium, hyperemia, mild infiltration of inflammatory cell, syperficial erosive and regenerative changes, mixed foveolar and fundic gland type of hyperplastic polyp, H. pylori (-) group 1.

The patient has not recovered from the event. The event is considered as a chronic condition. The patient is not expecting to recover.

Action taken to SIBA(IDeg)/comparator was reported as "Not applicable" and insulin aspart as "Dose not changed". Investigator's causality: S BA( Deg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality: S BA( Deg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

As Determined Causality: Unlikely Gastric polyps from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Gastric polyps from Deg FlexPen


45 YearsFemale





Subcutaneous 13-MAY-2010 to 17-MAY-2010


16-MAY-2010 [KETOSIS] Recovered16-MAY-2010 [PYELONEPHRITIS]




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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 106011


This clinical trial case from Japan was reported as "right pyelonephritis" and "ketosis" it concerns a 45-year-old female patient. The patient was treated with S BA/comparator from 13-MAR-2010 to 16-MAY-2010 and other suspected product Insulin Aspart from 13-MAY-2010 to 17-MAY-2010 for type 1 diabetes mellitus.


On 16-MAY-2010, 64 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced right pyelonephritis and ketosis. The patient had disturbed blood sugar control and body temperature of 38 degrees Celsius.On 17-MAY-2010, the patient was hospitalised due to fever, right "cestover tebral angle" (CTA) knock pain, and general malaise. White blood cell count was 16100, C-reactive protein was 9.75 and vein total ketones was 548. The patient was diagnosed with ketosis. There was no ketoacidosis though there was ketosis.The patient was treated with normal saline solution (Solita -T no. 3G), HumulinR, Meropen (meropenem) and 'Neoparem' (not coded).On 19-MAY-2010 it was confirmed additional diagnosis of right pyelonephritis and white blood cell count was 10400, C-reactive protein was 9.10 and the fever was alleviated. On 21-MAY-2010, the patient was considered recovered from the ketosis.The patient was treated with Levemir from 21-MAY-2010.On 25-MAY-2010 the patient was discharged from hospital. On 04-SEP-2010, the patient was reported as recovered from right pyelonephritis.

The investigator did not consider the events a diagnosis that covers previously reported signs or symptoms and therefore the events are not considered a progression of disease related to study conduct.

Due to the events, trial product SIBA/comparator was temporarily discontinued on 16-MAY-2010 and trial product Insulin aspart was temporarily discontinued on 17-MAY-2010.Both products were re-introduced on 25-MAY-2010.

Investigator's causality: Right pyelonephritisS BA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikelyKetoacidosisS BA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

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AgeSex




PatientOutcome


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Sponsor's causality: Right pyelonephritisS BA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikelyKetoacidosisS BA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Comment: company commentDespite the presence of infection in this patient, the reported ketosis can not be excluded to have been caused by a lack of control of blood sugar and the sponsor disagrees with the causality rating of the reporter.

Since last submission of the case the following has been updated (not submitted / non-essential):- The investigator did not consider the events a diagnosis that covers previously reported signs or symptoms and therefore the events are not considered a progression of disease related to study conduct- Narrative

As Determined Causality: Possible Ketosis from Insulin 454 FlexPenPossible Ketosis from NovoRapid FlexPen

As Determined Causality: Unlikely Pyelonephritis from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Pyelonephritis from Insulin 454 FlexPen


45 YearsFemale






17-MAY-2010 [UTERINE LEIOMYOMA] Not recovered





Phase: 3a


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AgeSex




PatientOutcome


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Patient ID: 106011

Patient's height: 162 centimetres.Patient's weight: 58 8 kilograms.

This clinical trial case from Japan was reported as "Benign uterine myoma" and concerns a 45-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 13-MAR-2010 and ongoing and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 13-MAR-2010 to 17-MAY-2010 and agian from 25-MAY-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes for eight years and benign goiter.The patient has no family history of benign neoplasmas or cancer and does not have any risk factors

On 17-MAY-2010, 65 days after the patient had started on trial drug, she had a CT examination of the pelvis which revealed a benign uterine myoma of 7 centimetres. The myoma was not considered clinically significant. The myoma is not a recurrence of a prior neoplasm.The patient received no treatment for the event.

The CT was performed during a hospitalisation described in linked argus case number 309109.

No biochemical tests or biopsy were performed.

There were no changes to trial products due to the event.

Outcome of event was reported as not recovered. The event was considered as a chronic condition. The patient is not expecting to recover. Investigator's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


As Determined Causality: Unlikely Uterine leiomyoma from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Uterine leiomyoma from NovoRapid FlexPen


57 YearsFemale





06-JUL-2010 [HYPERPLASTIC CHOLECYSTOPATHY] Not recovered03-AUG-2010 [GASTRIC POLYPS]




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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a



This clinical trial case from Japan was reported as "benign gallbladder adenomyomatosis" (AE#01) and "benign gastric polyps" (AE#04) and concerns a 57-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus for five years. The patient has no family history of benign neoplasms or cancer.There was no relevant concomitant medication.

On 06-JUL-2010, 112 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced benign gallbladder adenomyomatosis (AE#01). The patient had a routine examination including an abdominal ultrasound which showed benign gallbladder adenomyomatosis. The patient did not receive any treatment for the event.By the time of last report, the patient was considered not recovered from benign gallbladder adenomyomatosis (AE#01).

On 03-AUG-2010, 140 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced benign gastric polyps (AE#04). The patient an endoscopy and a benign polyp was found. The patient did not receive any treatment for the event and no treatment has been planned. No follow-up is scheduled for benign events.By the time of last report, the patient was considered not recovered from benign gastric polyps (AE#04). However, the patient is not expected to recover from the events as they are considered chronic conditions.

Treatment with trial drugs continued withouth changes, for both events.

Benign gallbladder adenomyomatosis (AE#01)Investigator's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


Benign gastric polyps (AE#04)

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AgeSex




PatientOutcome


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As Determined Causality: Unlikely Gastric polyps from Insulin 454 FlexPenUnlikely Hyperplastic cholecystopathy from NovoRapid FlexPen

As Determined Causality: Unlikely Gastric polyps from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Hyperplastic cholecystopathy from Insulin 454 FlexPen


31 YearsFemale

No drug given / N/AUNK [UNK]

15-MAR-2010 [HYPOGLYCAEMIC UNCONSCIOUSNESS] Recovered


Study Center ID: 107Product Name Report Inclusion: No drug given (No drug given) Suspect, N/A, ,



Phase: 3a


Patient ID: 107002

Patient's height: 166.1 cmPatient's weight: 51 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic unconsciousness" and concerns a 31-year-old female patient. The patient was not treated with trial drug, but was treated with suspected product Insulin Aspart from 20-OCT-2008 to 15-MAR-2010 and other suspected product Insulin Glargine from 06-SEP-2004 to 15-MAR-2010 for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes for unknown duration.

On 15-MAR-2010, before the patient had started on trial drug, he had less lunch than usual and ran a few minutes after lunch. At 14:30 hrs he became sweaty and experienced hypoglycaemia with loss of consciousness. The blood glucose value at the time of the event was 15 mg/dl. The patient was "urgently transported". The patient was treated with glucose 5 % intravenously. At 16:00 hrs the had regained consciousness, the blood glucose level was 136 mg/dl and at 16:30 hrs the patient returned home.

On 09-MAR-2010 the HbA1c value was 8.0 %.

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AgeSex




PatientOutcome


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The outcome was reported as recovered on the 15-MAR-2010.

On 15-MAR-2010 both suspected products were discontinued because of change to trial product. On 16-MAR-2010 the patient started treatment with trial drugs.

Investigator's causality:No drug given: UnknownInsulin Aspart: Possible

Sponsor's causality: No drug given: UnlikelyInsulin Aspart: Possible

Company Comment:This case was reported as a no drug given, however the patient was treated with Insulin Aspart and insulin glargine at the time of the event, which have been entered as suspected products.

Since last submission of the case, following has been updated:- Adverse event term updated to hypoglycaemic unconsciousness- Causality for Insulin Aspart- Laboratory data- Narrative

As Determined Causality: Possible Hypoglycaemic unconsciousness from NovoRapid CHUAs Determined Causality: Unlikely Hypoglycaemic unconsciousness from No drug given


52 YearsFemale





14-APR-2010 [THYROID NEOPLASM] Not recovered





Phase: 3a

Investigational drugs: S BA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen

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AgeSex




PatientOutcome


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Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolin?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 107013


This clinical trial case from JAPAN was reported as "Left thyroid tumor" and concerns a 52-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 10-APR-2010 and ongoing and Insulin Aspart from 10-APR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus. The patient had no medical or family history of begnin neoplams or cancer. Risk factors include alcohol, the patient drinks three glasses of whiskey with water a day.

On 14-APR-2010, 4 days after the patient had started on trial drug, the patient presented with a left thyroid tumor. The condition was not present at trial start. The patient had subjective symptoms of throat pain, and cervical swelling. The patient noticed that her thyroid gland swelled up for the first time in the morning on 14-APR-2010. There was no sign or symptom before that. A thyroid ultrasound scan was performed, and a left thyroid tumor was detected 20x21 mm. On 19-MAY-2010 a re-examination confirmed left thyroid tumor, no change in size of tumor.On 29-MAY-2010 a biopsy was performed. The biopsy showed benign tumor (class II).

On 02-JUN-2010: A lab test of bio-chemistry was performed, the results were anti-thyroglobulin antibody 15 IU/ml (H), TPO-Ab; 91 IU/ml, TSH; 1.998 IU/ml, F-T3 3 Opg/ml, F-T4 0.95 ng/dl.

There are no treatment due to tumor is benign and there are no problem in the size to the patient.

The patient has not recoved.

Action taken to trial drugs was no change. Investigator's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


As Determined Causality: Unlikely Thyroid neoplasm from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Thyroid neoplasm from NovoRapid FlexPen


46 YearsFemale





01-AUG-2010 [FRACTURED ISCHIUM] Recovered01-AUG-2010 [RIB FRACTURE]



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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 108006Patient's height: 152.0 cmPatient's weight: 47 5 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "ishium fracture" and "rib fracture" and concerns a 46 year old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product insulin aspart from 12-MAY-2010 to 01-AUG-2010 for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 23-FEB-2007.The patient has no other medical history.

On 01-AUG-2010, 81 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced ishium fracture and rib fracture leading to hospitalisation. Ischial bone and limbs were broken at a traffic accident. No blood glucose values from the time of the event are available. The patient did not want to give details about the event.The patient was treated with Tabl. Takepron, Tabl. Loxoprofen, Tabl. Lysozyme and Tabl. Rebamipide.After the hospitalisation, the patient stopped using the trial products.

From the 02-AUG-2010 the patient switched to insulin aspart and insulin glargine.

On 04-AUG-2010 the patient was transferred to another hospital due to patient's wish to stay at a hospital near her house.

Treatment details for both events are unknown.Laboratory results and x-ray results are unknown.


On 01-SEP-2010, the patient was considered as recovered from both events. The patient switched diabetes treatment again to insulin aspart 27IU and insulin detemir 9IU.

Due to the events, trial products were withdrawn permanently on 01-AUG-2010. The investigator thought it was difficult to continue to use trials drugs for this patient and decided to discontinue the trial. Investigator's causality (both events): S BA/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

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AgeSex




PatientOutcome


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Sponsor's causality (both events): S BA/comparator: unlikelyInsulin aspart:: unlikely

As Determined Causality: Unlikely Fractured ischium from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Rib fracture from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Fractured ischium from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Rib fracture from Insulin 454 FlexPen


36 YearsMale





21-JUN-2010 [GASTRIC POLYPS] Not recovered





Phase: 3a


Patient ID: 108009


This clinical trial case from Japan was reported as "Gastric polyp" and concerns a 36-year-old male patient. The patient was treated with S BA/comparator from 15-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 15-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since JUL-2007. The patient had no medical history of begnin neoplasms or cancer and no family history. The patient did not have any risk factors. No biochemical tests was performed.

On 21-JUN-2010, 98 days after the patient had started on trial drug, he had a gastric endoscope and a gastric polyp was discovered by coincidence. The final diagnosis was Gastric polyp (Hyperplastic foveolar polyp) accompanied with slight inflammatory cell infiltrate. There was no malignant finding.

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AgeSex




PatientOutcome


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The patient received no treatment for the event.

Outcome of event was reported as not recovered.

Both trial drugs were continued without change. Investigator's causality: S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


As Determined Causality: Unlikely Gastric polyps from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Gastric polyps from Insulin 454 FlexPen


81 YearsMale







06-AUG-2010 [DEHYDRATION] Recovered06-AUG-2010 [HYPERGLYCAEMIA]





Phase: 3a


Patient ID: 108010

Patient's height: 158 centimetres.

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AgeSex




PatientOutcome


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Patient's weight: 54.7 kilograms.

This clinical trial case from Japan was reported as "hyperglycaemia" and "dehydration" and concerns an 81-year-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator and Insulin Aspart, both from 15-APR-2010 to 06-AUG-2010 due type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1diabetes mellitus since 1993. The patient did not have any drug allergy or drug or alcohol abuse. The patient did not have any family history or relevant drug history including allergy.The patient had no changes in physical activity and diet or omitted meals. The patient did not have any co-existing conditions requiring insulin. The patient often has hyperglycaemia (300-500 mg/dl) or hypoglycaemia. No other relevant history was reported.

On 06-AUG-2010, 113 days after the patient had started on trial drug, his general condition had worsened and he presented with hyperglycaemia with fasting blood glucose of 483 mg/dl and dehydration leading to urgent hospitalisation. The patient received Humulin R (insulin human) intravenous for the hyperglycaemia and an unspecified infusion intravenous for the dehydration.

On 07-AUG-2010 the patient commenced Novolin R (insulin human) and Levemir (insulin detemir) as treatment for the hyperglycaemia.

On 14-AUG-2010 the patient was recovered and discharged from the hospital.

Due to the event, both trial products were withdrawn temporarily on 06-AUG-2010 subsequently the events abated.

On 16-AUG-2010 the patient visited the site and restarted the trial insulin at a decreased dosage. SIBA/Comparator was re-introduced on 5 U and Insulin Aspart was re-introduced on 12 U.

t was reported that reaction did not re-appear after re-introduction of the trial drugs.

Investigator's causality (both events)S BA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Sponsor's causality (both events)S BA/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

Since last submission the following has been updated:-Duration of diabetes -Reaction did not re-appear after re-introduction of the trial drugs.-HbA1c 8.2% from 09-JUL-2010-Narrative

As Determined Causality: Possible Hyperglycaemia from Insulin Detemir FlexPenAs Determined Causality: Possible Dehydration from Insulin Detemir FlexPenAs Determined Causality: Possible Dehydration from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Hyperglycaemia from NovoRapid FlexPen

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AgeSex




PatientOutcome


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37 YearsMale





20-APR-2010 [WRONG DRUG ADMINISTERED] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 109001


This clinical trial case from Japan was reported as "Wrong drug administration" and concerns a 37-year-old patient. The patient was treated with SIBA/comparator and insulin aspart from 13-MAR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 03-APR-2006.

The patient started insulin treatment on 05-APR-2006. Prior to entering the trial the patient was treated with Levemir (insulin detemir) and NovoRapid (rapid acting insulin aspart).

On 20-APR-2010, 38 days after the patient had started on trial drug, he should have administered SIBA/comparator 19 units before bed. However, he administered insulin aspart 19 units by mistake. The patient noticed his wrong administration of insulin and took supplementary diet, but the hypoglycaemia occurred. At that time, the blood glucose was 22 mg/dl. The patient retained consciousness and could treat himself. On 21-APR-2010 the patient was recovered where his blood sugar level increased to 140 mg/dl at 01 30 hrs, and after recovery he administered 18 units of S BA/comparator. The patient had been drinking at the time of the event and had become sleepy.

Action taken to trial drugs was no change. Investigator's causality:

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AgeSex




PatientOutcome


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S BA/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely


As Determined Causality: Possible Wrong drug administered from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Possible Wrong drug administered from NovoRapid FlexPen


57 YearsFemale







Product Name Report Inclusion: Deg FlexPen ( Deg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 13Iu, dose: 13Iu, qd, SubcutaneousNovoRapid FlexPen (NovoRapid FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 20Iu, dose: 20Iu, qd, Subcutaneous



Phase: 3a

Investigational drugs: S BA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir®), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard®/Prothaphane®/Novolin NT/ Novolian?N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 109014


This clinical trial case from Japan was reported as "Wrong drug administration" and concerns a 57-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator and Insulin Aspart from 10-MAR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 09-JAN-2008

On 27-AUG-2010 before lunch, 170 days after the patient started on trial drug, the patient mistakenly administered SIBA/comparator 8 IU instead of NovoRapid. The patient had plans and hurried to go out. The investigator recommended the patient to take SIBA/comparator 5 IU before dinner and NovoRapid 6 IU before dinner. The patient presented with a hypoglycaemic episode (not severe) due to wrong administration of insulin.The patient has two types of Pens to use. The S BA Pen has blue injection button and the insulin aspart has orange injection button. The patient has used insulin since 09-JAN-2010

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AgeSex




PatientOutcome


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where the patient started basal/bolus treatment. The patient changed treatment for this clinical trial on 10-MAR-2010 where basal insulin was changed from Levemir to SIBA and bolus insulin was not changed.

On 27-AUG-2010, the outcome was reported as recovered.

Action taken to trial drugs was SIBA/comparator dose continued with no change and Insulin aspart dose was reduced.



As Determined Causality: Possible Wrong drug administered from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Wrong drug administered from IDeg FlexPen


78 YearsFemale







05-APR-2010 [LUMBAR SPINAL STENOSIS] Recovering/resolving





Phase: 3a


Patient ID: 110002

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AgeSex




PatientOutcome


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This clinical trial case from Japan was reported as "Lumber spinal canal stenosis" and concerns a 78-year-old female patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator and Insulin aspart from 16-MAR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1diabetes and operation for lumbar hernia in 1984.

The patient has had numbness after a lumbar hernia operation in 1984. In 2009 the numbness increased along with heavy feeling in lower leg and on 12-FEB-2010 the patient went to an orthopaedic who diagnosed the lumbar spinal stenosis. The event got worse before sccreening visit, conservative treatment with Opalmon did not have an effect. On 23-MAR-2010, after sccreening visit, the orthopedic doctor recommended operation was necessary. On 05-APR-2010, 20 days after the patient had started on trial drug, the patient presented with "lumbar spinal canal stenosis". The decision of hospitalisation on 15-APR-2010 was made. On 20-APR-2010, endoscopic operation was performed. S BA/Comparator and Insulin aspart was discontinued temporarily on 20-APR-2010. During the day, the patient was treated with Veen-D, Veen-F, Adona, Primperan, Pantol, Normal Saline, KN no 1, Atropine Sulfate, entagin and Transamin. Treatment with Penmalin was started.On 21-APR-2010 S BA/Comparator and Insulin aspart was reintroduced and Penmalin was ended. Treatment with Loxonin started.On 22-APR-2010 treatment with Opalmon started.On 30-APR-2010 treatment with Voltaren started.On 03-MAY-2010 treatment with Solita-T no 1, Prostandin (not coded) and Neuroptin started.On 14-MAY-2010 treatment with Solita-T no 1, Prostandin and Neuroptin ended.On 15-MAY-2010 the patient was considered as recovering and discharged from hospital. The event has been considered as a chronic condition.

Trial drugs was temporarily discontinued on 21-APR-2010 and re-introduced on 22-APR-2010 at same dose. Investigator's causality: S BA( Deg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality: S BA( Deg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

As Determined Causality: Unlikely Lumbar spinal stenosis from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Lumbar spinal stenosis from Insulin 454 FlexPen


29 YearsMale





10-JUN-2010 [CELLULITIS] Recovered10-JUN-2010 [ABSCESS ORAL]




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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a


Patient ID: 113005Patient's height: 170 cmPatient's weight: 71 9 kg

This clinical trial case from Japan was reported as "abscess oral" and "phlegmon" and concerns a 29-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator from 16-MAR-2010 and ongoing, and other suspected product NovoRapid FlexPen (rapid acting insulin aspart) from 16-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history included type 1 diabetes since 26-OCT-2003 and atopic dermatitis. No prior history of oral abscess or phlegmon.

On 10-JUN-2010, 86 days after the patient had started on trial drug, he presented with an oral abscess and phlegmon. The patient complained of oral discomfort and consulted the hospital. Blood samples were collected and oral drug therapy was started (not specified).On 12-JUN-2010 the symptoms worsened and the patient was hospitalised. C-reactive proteine (CRP ) was 6,0 mg/dl and White blood cell count (WBC)) was 15000 /ul. The patient was treated with Dalacin S 1 2 g intravenous, Pentcillin (piperacillin sodium) 4g, Loxonin (loxoprofen) 60 mg oral and Azunol Gargle liquide (sodium gualenate) 3-4 times daily.

On 19-JUN-2010, the patient was discharged from hospital with remaining swelling.The patient continued under follow up.

On 28-JUN-2010, the patient was considered recovered from both events.

Both trial drugs continued unchanged throughout the course of both events. Investigator's causality (both events): S BA( Deg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

Sponsor's causality (both events): S BA( Deg)/comparator: unlikelyInsulin aspart: unlikely

As Determined Causality: Unlikely Abscess oral from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Abscess oral from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Cellulitis from Insulin 454 FlexPen

Unlikely Cellulitis from NovoRapid FlexPen

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AgeSex




PatientOutcome


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59 YearsMale










Phase: 3a



This clinical trial case from Japan was reported as "Wrong drug administration" and concerns a 59-year-old male patient. The patient was treated with SIBA(IDeg)/comparator and other suspected trial product insulin aspart from 27-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus since 16-JUL-1993. On 06-JUL-2010, 101 days after the patient had started on trial drugs, he mistakenly injected 14 units insulin aspart instead of 14 units basal insulin before bedtime.This was reported as "just a mistake of patient".

On 07-JUL-2010 fasting blood glucose was measured to 97 mg/dl.

Outcome was reported as recovered as of 07-JUL-2010.

The dose of the trial drugs was not changed due to the event.

Investigator's causality: S BA( Deg)/comparator: UnlikelyInsulin aspart: Unlikely

Sponsor's causality:

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AgeSex




PatientOutcome


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S BA( Deg)/comparator: PossibleInsulin aspart: Possible

As Determined Causality: Possible Wrong drug administered from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Wrong drug administered from Insulin 454 FlexPen


38 YearsFemale







Study Center ID: 114Product Name Report Inclusion: Deg FlexPen ( Deg FlexPen) Suspect, Solution for injection, 100U/ml, daily dose: 14U, dose: 14U, qd, Subcutaneous



Phase: 3a


Patient ID: 114001


This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemia coma" and concerns a 38-year-old female patient. The patient was treated with S BA/comparator and NovoRapid (rapid-acting insulin aspart) from 01-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes since 1987, and diabetic nephropathy.

On 30-AUG-2010 at 3:00, 182 days after the patient had started on trial drug, the patient developed sweating and unconsciousness after drinking and eating. At 4:48, the patient was taken to hospital by ambulance. Blood glucose was 24mg/dl (reference range 72-110).At 4 58 the patient was treated with glucose drop infusion. At 5:15 the patient recovered completely from the event.

t was reported that the patient performed as a vocalist in a live show the night before the event (when asked about any recent changes in physical activity).

Treatment with trial drugs continued unchanged.

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AgeSex




PatientOutcome


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Investigator's causality: S BA/comparator: probableInsulin aspart: probable

Sponsor's causality: S BA/comparator: possibleInsulin aspart: possible

Since last submission following has been updated:- Start date of both trial drugs - Start date of type 1 diabetes mellitus updated- Narrative updated accordingly

As Determined Causality: Possible Hypoglycaemic coma from Deg FlexPenPossible Hypoglycaemic coma from NovoRapid FlexPen


68 YearsFemale










Phase: 3a


Patient ID: 115001


This clinical trial case from Japan was reported as "hypoglycaemic unconsciousness" and concerns a 68-year-old female patient. The patient was treated with SIBA/comparator and other suspected product NovoRapid FlexPen (insulin aspart) from 10-MAR-2010 and ongoing for type 1 diabetes mellitus.

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AgeSex




PatientOutcome


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Medical history includes type 1 diabetes since 1975, hyperlipidemia, reflux oesophagitis, gastritis erosive, renal disorder, essential hypertension, simple diabetic retinopathy an central retinal vein occlusion. The patient's medical history also includes cataract with stop date in 2004.

On 25-JUN-2010, 107 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced hypoglycaemic unconsciousness. The patient's husband found the patient unconscious. The last dose of insulin, prior to the event was Insulin Aspart, at 12 05 hours. The last main meal prior to the episode was at 12:10 hours. Plasma glucose (PG) was measured by the patient's husband and the value was 21 mg/dl at 14:16 hours. The patient could not treat herself, so the patient's husband gave glucose to the patient. After ingesting glucose the patient gradually became conscious and recovered from hypoglycaemia.

The patient had no recent changes in physical activity or diet and omitted meals, and there were no other factors that could have caused hypoglycaemic unawareness other other than Insulin Aspart according to the investigator.

The most recent HbA1c was 7% measured at the patient s visit 14.

On 25-JUN-2010 the patient recovered from the event

Dose of S BA/comparator and NovoRapid (insulin aspart) was not changed. Investigator's causality: S BA/comparator: PossibleInsulin aspart: Probable


Since last submission the following has been updated:-Time of the event-Last dose of insulin prior to the event-most recent HbA1c-Duration of type 1 diabetes mellitus-Narrative

As Determined Causality: Possible Hypoglycaemic unconsciousness from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Possible Hypoglycaemic unconsciousness from Insulin 454 FlexPen

310460 INDIAClinical Trial

25 YearsMale







21-JUN-2010 [GRAND MAL CONVULSION] Recovered21-JUN-2010 [SUBDURAL HAEMATOMA]21-JUN-2010 [HYPOGLYCAEMIA]



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AgeSex




PatientOutcome


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Phase: 3a

Investigational drugs: S BA 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin aspart (NovoRapid/NovoLog) 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin detemir (Levemir), 100 U/ml, 3 ml pre-filled pen Insulin NPH (Insulatard/Prothaphane/Novolin NT/ Novolin N) 100 IU/ml, 3 ml pre-filled pen

Patient ID: 207009Patient's height: 165.8 cmPatient's weight: Not reported

This clinical trial case from India was reported as "generalised tonic clonic seizure" (AE# 1), "subdural haematoma" (AE # 2) and "severe hypoglycaemia" (AE # 4) and concerns a 25-years-old male patient. The patient was treated with SIBA/comparator from 24-APR-2010 and ongoing, and NovoRapid FlexPen (Insulin Aspart) from 24-APR-2010 and ongoing due to type 1 diabetes mellitus.

Medical history includes type 1 diabetes mellitus, adrenal insufficiency (Addison's disease) and lower respiratory tract infection.

On 21-JUN-2010, 58 days after the patient had started on trial drug, the patient experienced generalised tonic clonic seizure (AE# 1), subdural haematoma (AE # 2) and severe hypoglycaemia (AE #4).The patient was feeling well after waking up and did the usual activities in the morning. At 06.30 am, the mother noticed him to have a sudden clenching of teeth, and a hoarse cry. The patient fell on his back hitting his head. It was an episode of GTCS (generalized tonic-clonic seizure). The patient remained unarousable for 15 minutes following in which his sensory improved. The patient was irritable and confused. ½ an hour later, while the patient was on his way to a local hospital, he was complaining of persistent headache. At arrival, blood glucose was 100 mg/dl. The patient had not received any oral or intravenous dextrose prior to this. He was given infusion of 10% dextrose and hydrocortisone 50 mg IV. The patient's sensory improved slowly over two hours. Later, the patient was brought to another hospital for further treatment.

Upon arrival at the other hospital, the patient was conscious oriented and able to walk by himself, but complaining of severe frontal headache and nausea. The patient was able to take liquids. On examination, the patient was conscious oriented and had no focal deficits. The patient was referred to MRI and EEG for evaluation of cause of seizure. As beds were not available, the patient was waiting in queue. During wait, the patient administered the usual dose of Aspart, 25 units. He was however unable to eat due to nausea and had two episodes of vomiting.

The patient developed symptomatic hypoglycaemia around 2:30 pm with blood glucose at 36 mg/dl. He was treated with intravenous infusion to terminate the hypoglycaemia. The patient was conscious oriented.

In view of persistent nausea, vomiting and headache his subcutaneous insulin was suspended and the patient was maintained on dextrose infusion.

On 21-JUN-2010, magnetic resonance image (MRI) of the brain showed EDH (Extradural Hemorrhage) 3.6*0.6 cm biconvex in the RT Parieto occipital region with suggestion of thin SDH inferior to right. Based on these findings, the patient was reviewed by both neurosurgery and neurology. As per advice taken from neurosurgeon, the patient was transferred to SICU, where he was frequently monitored - GCS (Glasgow Coma Scale) I/O chart and pupil reaction. The patient was started on parenteral antibiotics and anti-epileptics and was kept fasting. Sugars were well controlled with insulin injections. Serum creatinine was monitored frequently (as he was on Ceftriaxone, Amikacin and mannitol). Furthermore, he was treated with Aspart

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AgeSex




PatientOutcome


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infusion, dextrose infusion and stress doses of IV hydrocortisone. The patient's condition improved over the course of 4 days and there were no neurological deficits. The patient was able to tolerate food intake well. The patient's sensory remained stable with no further hypoglycaemia.

From 23-JUN-2010 the patient was managed on same regime with occasional vomiting with no further change in sensory.

On 24-JUN-2010 the patient shifted to another ward in the evening. The patient had no hypoglycaemia or deterioration in sensory.

On 24-JUN-2010, computed tomography (CT) brain revealed SAH along b/l inferior frontal lobes with hemorrhagic contusion of adjacent brain parenchyma thin R1. parietal SDH.

On 25-JUN-2010 in the evening the patient was re-initiated on SIBA/Comparator.

On 28-JUN-2010, electroencephalogram (EEG) was abnormal.

On 30-JUN-2010 10 days after hospitalisation, the patient was discharged. He had no seizures during hospitalisation. The patient continued on Phenytoin for seizure prophylaxis. The dose of steroid Wysolone was increased to 15 mg/day to cover stressful period. The patient was discharged with SIBA/Comparator of 28 U and NovoRapid 50 U before meals. He will review with neurology outpatient department and with investigator on outpatient department basis on 05-JUL-2010. There were no further hypoglycaemias during hospital stay after 21-JUN-2010.At discharge, medication advise included : Inj. SIBA/Comparator , Inj. NovoRapid, Tab. Eptoin, Tab. Wysolone, Tab. Dolo, Tab. Paniocid and oral fluid glycerol.On 30-JUN-2010 the patient was considered recovered from all the events.

Action taken to trial products:S BA/comparator: temporarily discontinued on 21-JUN-2010 and reintroduced on 25-JUN-2010 at a lower dose. Insulin Aspart: temporarily discontinued on 21-JUN-2010 and reintroduced on 25-JUN-2010 at a lower dose.

Investigator's causality

"Generalised Tonic Clonic Seizure" (AE #1): S BA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

"Subdural haematoma" (AE#2)S BA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

"Severe hypoglycaemia" (AE # 4):S BA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

Sponsor's causality

"Generalised Tonic Clonic Seizure" (AE #1): S BA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Ulikely

"Subdural haematoma" (AE#2)S BA/Comparator: UnlikelyInsulin Aspart: Unlikely

"Severe hypoglycaemia" (AE # 4):

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AgeSex




PatientOutcome


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S BA/Comparator: PossibleInsulin Aspart: Possible

"On 06-JUL-2010 the causality assessment of the event "Hypoglycaemia" was downgraded from serious to non-serious by Investigator. The case does not qualify for expedited reporting any longer.

Comment: Company comment:Investigator evaluated AE #4 "Severe Hypoglycaemia" as unlikely related to the trial drug Insulin Aspart. Due to insulin's pharmacological effect of reducing blood glucose level, it can not be excluded that the suspected product has contributed to the occurrence of the event.

As Determined Causality: Unlikely Vomiting from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Possible Hypoglycaemia from NovoRapid FlexPen

Unlikely Nausea from NovoRapid FlexPenUnlikely Vomiting from NovoRapid FlexPen

As Determined Causality: Unlikely Grand mal convulsion from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Nausea from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Grand mal convulsion from NovoRapid FlexPen

Unlikely Subdural haematoma from NovoRapid FlexPenAs Determined Causality: Unlikely Subdural haematoma from Insulin 454 FlexPenAs Determined Causality: Possible Hypoglycaemia from Insulin 454 FlexPen

311643 INDIAClinical Trial

22 YearsMale





07-MAY-2010 [ACC DENTAL OVERDOSE] Recovered





Phase: 3a


Patient ID: 209004


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