Pain Management in Hepatic and Pain Management in Hepatic and Renal Dysfunction

fReview the pharmacologic basis for medications used in pain managementd f d h h h ld bIdentify pain medications which should be avoided in patients with hepatic dysfunctiond f d h h h ld bIdentify pain medications which should be avoided in patients with renal dysfunction

hDetermine the most appropriate pain regimen if given a patient with hepatic and/or 

l d frenal dysfunction

Chronic Lasting longer than 6 months

NociceptivePain coming from injured body tissues

NeuropathicPain involving damage to the nervous system

MixedCombination of nociceptive and neuropathic

Bope ET, et al.  J Am Board Fam Pract 2004;17:S1‐S12.

Symptom Patient 

Disease Specific Tx

Patient

Relief Patient Education

Patient

Specialist Referral Psychology

Occupational and Physical Therapy

Bope ET, et al.  J Am Board Fam Pract 2004;17:S1‐S12.

Opioid

+/‐ non‐opioid3 Moderate-

Severe+/‐ adjuvant

Opioid2Mild-

Moderate+/‐ non‐opioid

+/‐ adjuvant

2 Moderate

Non‐opioid

+/‐ adjuvant1 Mild

+/ adjuvant

h f b l fLiver is the major site of metabolism for most opioidsOxidation is the major metabolic pathway for most Oxidation is the major metabolic pathway for most opioids

Reduced in hepatic dysfunctionReduced in hepatic dysfunction▪ Decreased drug clearance▪ Increased oral bioavailability (reduced 1st pass metabolism)

Gl id ti    i    f   i idGlucuronidation occurs in a few opioidsGenerally managed by reducing dose or extending dosing intervalsdosing intervals

fAnalgesic therapy is commonly prescribed for people with renal disease 

f h d l37‐50% of hemodialysis patients experience chronic pain of which 82% is moderate –severe painPain is often multi‐factorial ff hDifferentiate nociceptive versus neuropathic 

pain

Davison SN, et al.  J Palliat Med 2007;10:1277‐87.

Etiology Percentage

Osteoarthritis + osteoporosis 31%

Inflammatory arthritis 7%

Renal osteodystrophy 5%Renal osteodystrophy 5%

Peripheral polyneuropathy 13%

Carpel tunnel 2%

Peripheral vascular disease 9%

Osteomyelitis 2%

R l d   di l i   d %Related to dialysis procedure 14%

Not yet diagnosed 18%

Other (trauma, caicphylaxis, etc) 18%Other (trauma, caicphylaxis, etc) 18%

Many patients have more than 1 cause for their pain

Davison SN, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:1239‐47.

Analgesic and antipyreticMetabolized by the liverDose reduction or avoidance in liver disease

Does not require dosage adjustment in chronic kidney disease (CKD) or end‐state renal disease (ESRD)Non‐narcotic of choice for mild to moderate pain in patients with CKD

Kurella M, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:217‐228.HenrichWL, et al.  Am J Kidney Dis 1996;27:162‐165.

C  i  bl di   i k Can increase bleeding risk Decrease platelet function and gastrointestinal mucosamucosa

Generally avoid in liver diseaseShould be used for precise indications and a Should be used for precise indications and a limited time in ESRD (ie, gout flare)Can exacerbate HTN and lead to edema Reversible reduction in GFRHighest risk in patients with CHF, cirrhosis, ld l d h d d d helderly, dehyrdated, or receiving diuretic therapy

Kurella M, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:217‐228.

h Ib fAcetaminophen325‐650 mg q4‐6 hrs prn       d il  

Ibuprofen400 mg q4‐6 hr prnMax dose:  3200 mg/24 1 gm 3‐4 x daily 

Max dose: 4gm/24hrASA

Max dose:  3200 mg/24 hr

Naproxen   BID ASA

325‐650 mg q4‐6 hrs prn500 mg q3hr prn

250‐500 mg BID prnMax dose:  1500 mg/24 hrg q p

1000 mg q6hr prnMax dose: 4 gm/24hr

Celecoxib200 mg/day or 100 mg BID BID 

Katz WA, et al.  American Journal of Therapeutics 2008;15:256‐64.

fIndicated for neuropathy painUndergoes primary hepatic metabolism

l d lAmitriptyline is converted to nortriptyline in the liver

l d d d d lLittle data to indicate dose reduction in renal dysfunction

h b d h lTCAs have been associated with acute liver failure (2‐10% increase in LFTs)

h d f d dIn hepatic dysfunction contraindicated

Indicated in neuropathic painInducer of hepatic enzymes

d h b lUndergoes primary hepatic metabolismLess than 1% excreted unchanged in the urine

d d hContraindicated in severe hepatic dysfunction

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.

fIndicated for neuropathic painPrimary renal excretion

d d hT ½ extended in ESRD (up to 132 hrs)Cleared by hemodialysis

d d l f lDose reduction required in renal failureSafe to use in hepatic dysfunction

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.

APAPAPAPRenal▪ EstCrCl 10‐50 ml/min:  Administer q6hr▪ EstCrCl < 10 ml/min:  Administer q8hr

Hepatic▪ Avoid if possible▪ < 2 gm/24hr

TCAsRenal▪ Not dialyzable

Hepatic▪ Contraindicated

C b iCarbamazepineRenal▪ No dosing change

Hepatic▪ Contraindicated in severe dysfunction

GapapentinRenal▪ EstCrCl ≥60 ml/min:  300‐1200 mg 3 times/day ▪ EstCrCl >30‐59 ml/min:  200‐700 mg twice/day ▪ EstCrCl >15‐29 ml/min:  200‐700 mg/day ▪ EstCrCl < 15 mL/minute: 100‐300 mg/day 

Hepaticp▪ No dosing change

P i   i   f  b li  i   h  li  Primary site of metabolism is the liver GlucoronidatonP i i l   b li  i   hi l id  Principle metabolite is morphine‐3‐glucuronide (M3G) – no opioid agonist activityMorphine‐6‐glucuronide is a metabolite highly Morphine‐6‐glucuronide is a metabolite highly cleared through kidneys

Extrahepatic metabolism contributes to 40% pof total body clearanceAbout 10% of morphine excreted unchanged i   h   iin the urine

Tegeder I, et al.  Clin Pharmacokinet 1999;37:17‐40.

f fT ½ of M6G can be prolonged from 2.1 hrs up to 27 hrs in ESRD

l d ll l hOral doses will cause more accumulation than parenterally administered doses 

b l b dMetabolites can be removed via hemofiltration (47‐100%) and hemodialysis(24‐84%) in ESRD

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.

fSemi‐synthetic derivative of morphineMetabolized to hydromorphone‐3‐l dglucuronide (H3G)

H3G can accumulate in renal failure (4 fold increase)May be safe in renal dysfunctionDose reduce and extend dosing interval

Undergoes 1st pass metabolism Increased bioavailability in hepatic disease

fNot the best choice for acute painUtility in controlling chronic pain

h b l b l fHigh bioavailability of 80%20% renally excreted as unchanged 

l d fIn renal dysfunctionInitiate lower starting dose

Contraindicated in hepatic dysfunction

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.

Subject to high hepatic extraction ratioDecreased clearance in altered hepatic blood flow

No active metabolitesIdeal agent for use in renal failureException is presence of uremia▪ Prolonged clearance (requires ½ of usual dose)

f l l k l lHepatic failure is likely to impair clearanceRequires dose reduction

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.

Metabolized in liver to active metabolite (O‐demethyl tramadol) which is excreted renally

dT ½  is increased x 2 in CKD patients (10 hours)

f dReports of respiratory depression in CKD patients

d d hAvoid concomitant administration with SSRIs

Kurella M, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:217‐228.

Mainly metabolized in liver10% metabolized to morphine

f l d dCase reports of prolonged CNS depression in ESRD

h dUse with caution in ESRD (reported T ½ up to 27 hrs)

d d h lNot recommended to use in hepatic or renal dysfunction

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.Kurella M, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:217‐228.

Greater potency than codeine Commonly combined with APAP 

b d l dCombo products limit dose titration APAP and risk of hepatoxicityLimit APAP to 2gm/day max in liver disease

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.Kurella M, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:217‐228.

Metabolized to noroxycodone and oxymorphone

h d h dLess than 10% excreted unchanged in urineT ½ prolonged in ESRD

l d fIn renal dysfunctionInitiate low dose and titrate cautiously

Decreased metabolism in liver diseaseInitiate low dose and titrate cautiously

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.Kurella M, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:217‐228.

McCarberg BH, et al.  American Journal of Therapeutics 2001;8:181‐86.

Tegeder I, et al.  Clin Pharmacokinet 1999;37:17‐40.

Katz WA, et al.  American Journal of Therapeutics 2008;15:256‐64.

“B   th” “By mouth” Give orally whenever possible

“By the clock” By the clock  Schedule doses over 24 hrs on a regular basis

“By the ladder” WHO analgesic ladder

“For the individual”The “right” dose is the dose that relieves pain without The  right  dose is the dose that relieves pain without causing unacceptable side effects

Attention to detailP i   h    ti  A  RPain changes over time; Assess; Reassess

Davison SN, et al.  Geriatrics 2007;62:17‐23.

Not Recommended  Use with Caution Safest in Liver Disease

Methadone Morphine Fentanyl

Codeine Oxycodone

Hydromorphone

Tramadol

Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.Tegeder I, et al.  Clin Pharmacokinet 1999;37:17‐40.

Not Recommended  Use with Caution Safest in Renal Disease

Meperidine Hydromorphone Fentanyl

Codeine Oxycodone Methadone

Morphine Oxymorphone

Propoxyphene Tramadol

Kurella M, et al.  Am J Kidney Dis 2003;42:217‐228.Murphy EJ, et al.  Anaesth Intensive Care 2005;33:311‐322.Davison SN, et al.  J Palliat Med 2007;10:1277‐87.

M hiMorphineRenal (Avoid if possible)▪ EstCrCl 10‐ 50 ml/min:  75 % normal dose▪ EstCrCl < 10 ml/min:  50% normal dose

Hepatic▪ Severe dysfunction reduce dose 

OxycodoneRenal▪ Severe dysfunction reduce dose

Hepatic▪ Severe dysfunction reduce dose

H d hHydromorphoneRenal ▪ Severe dysfunction reduce dose

Hepatic▪ Severe dysfunction reduce dose

Codeine Renal (Avoid if possible)▪ EstCrCl 10‐ 50 ml/min:  75 % normal dose▪ EstCrCl < 10 ml/min:  50% normal dose

Hepatic ▪ Contraindicated in severe dysfunction

F t lFentanylRenal▪ No adjustment needed

Hepatic▪ No adjustment needed

MethadoneRenal▪ EstCrCrl < 10 ml/min:  50‐75% normal dose

Hepaticp▪ Contraindicated in severe dysfunction

M idiMeperidineRenal▪ Contraindicated

Hepatic▪ Reduce dose in severe dysfunction

PropoxypheneRenal (Avoid if possible)▪ Contraindicated if EstCrCl < 10 ml/min

Hepaticp▪ Reduce dose in severe dysfunction

T d lTramadolRenal▪ EstCrCl < 30 m/min:  50‐100 mg po q12h (max 200 mg/day of IR formulation▪ ER formulation contraindicated if EstCrCl < 30 ml/min

Hepatic▪ Cirrhosis:  50 mg po q12h (IR formulation)▪ ER formulation contraindicated in severe (Child‐Pugh Class C) hepatic 

dysfunction.