patent-us 20100145053 a1-modified release clopidogrel formulation

8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation

1/13

US

20100145053A1

( 1 2 ) Patent

Application

Publication ( 1 0 )

P u b .

N o . :

US 2 0 1 0 / 0 1 4 5 0 5 3 A 1

( 1 9 ) United

S t a t e s

P a t e l et a l .

( 4 3 )

P u b .

D a t e : Jun. 1 0 , 2010

( 5 4 )

MODIFIED RELEASE CLOPIDOGREL

FORMULATION

( 7 5 )

I n v e n t o r s :

P a n k a j

Ramanbhai

a t e l ,

Ahmedabad I N ) ;

S u n i l e n d u

Bhushan

o y ,

Ahmedabad I N ) ;

J a y S h a n t i l a l

K o t h a r i , Ahmedabad

( 1 N )

C o r r e s p o n d e n c e A d d r e s s :

IPHORGAN, LTD.

1130

LAKE

COOK

ROAD,

SUITE 240

BUFFALO GROVE, IL 6 0 0 8 9 ( U S )

( 7 3 )

A s s i g n e e : CADILA HEALTHCARE

LIMITED,

h m e d a b a d , G u j a r a t

( I N )

( 2 1 )

A p p l .

N o . :

1 2 / 2 9 5 , 9 3 2

( 2 2 ) PCT i l e d :

A p r .

3 , 2 0 0 7

( 8 6 ) PCT o . : PCT/IN07/00142

3 7 1 ( 0 X 1 ) ,

( 2 ) ,

( 4 )

D a t e :

F e b .

2 3 ,

2 0 1 0

( 3 0 ) F o r e i g n

A p p l i c a t i o n

P r i o r i t y D a t a

Apr.

5 , 2 0 06 (IN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528/MUM/2006

P u b l i c a t i o n

C l a s s i ? c a t i o n

( 5 1 )

I n t .

C 1 .

007 0 4 9 5 / 0 4

( 2 0 0 6 . 0 1 )

( 5 2 )

us.

c1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

546/114

( 5 7 )

A B S T R A C T

A n c e d a i l y d o s a g e form o m p r i s i n g C l o p i d o g r e l o r

a

s a l t o f

C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t t o

5 0

mg

o

1 5 0 mg l o p i d o g r e l

i s

d i s c l o s e d .

S a i d

d o s a g e form r o v i d e s a t l e a s t

o n e o f

t h e

f o l

l o W i n g i n

v i v o

p l a s m a p r o ? l e

o f C l o p i d o g r e l s e l e c t e d f r o m :

( a ) Mean Tmax of

about

3

o r more

o u r s .

( b ) Mean Cmax

o t

a b o v e 1 0 0 0

p i c o g r a m / m l .

( 0 )

Mean

U C O _ 4 9 h

o f more h a n 2 5 0 0

p i c o g r a m / m l / h r .


2/13

P a t e n t



J u n .

1 0 ,

2010 S h e e t 1

of3

US 2010/0145053 A 1

g g r e g a t i o n

D i s s o l u t i o n

p r o ? l e o f C l o p i d o g r e l f o r m u l a t i o n s

i n

0 . 1 N C I

1 0 5

90

o \ ' 75

u

0

g 60 ~

2

o

n: 45

5

5 3 0 _ -~e--Example 10

+Plavix

1 5

+Example 1

o

l l I

O 2

T i m e ,

h r 4 6

8

F i g u r e 1

I P l a v i x I R

100- - l o p i d o g r e l SR

90-

i

i r s t dose

F i g u r e 2


3/13

P a t e n t A p p l i c a t i o n P u b l i c a t i o n J u n . 1 0 ,

2010 S h e e t 2 0 f 3 US 2 0 1 0 / 0 1 4 5 0 5 3 A 1

P l a v i x V s . Example 1 0 Pharmacodynamic

S t u d y ,

Measurement

o f

g g r e g a t e

s i z e

1 0 0

( O O

O ) O

O

r

I

f

s e l i n e

A

x a r r ' p l e 1 0

l a v i x

\

0

O

|

1 2 1 8 24 30

3 6

42 48

? m e ,

h r s

0

0 7

F i g u r e 3

P l a v i x V s .

Example

1 1 ,

Pharmacodynamic

S t u d y ,

Measurement

f

A g g r e g a t e s i z e

80

Q

v

O

E

50 A n :

3

{r

5

O

B e 40

so

l a v i x

2 o -

- xample 11

1o

o

o e 1 2 1 a 24 so as 42 4a

T l m e , h r s

F i g u r e 4


4/13

P a t e n t



J u n .

1 0 , 2010

S h e e t

3 of3

US

2 0 1 0 / 0 1 4 5 0 5 3 A 1

C l o p i d o g r er b o x yc i de t a b o l i t eg l m l

MEAN PLASMA CONCENTRATION TIME PROFILES OF CLOPIDOGREL

CARBOXY CID

METABOLITE

FOLLOWING A SINGLE DOSE OF L A V I X , 7 5 MG,

3500

CLOPIDOGREL

TABLETS

75

MG

EXAMPLE 0 &

1

3000

2500

2 0 0 0

1500

-I

xample 1 0

A l a v i x

xample 1

4 8 1 2

1 6

20 24

T i m e , h r s

F i g u r e

5


5/13

US

2010/0145053 A 1

MODIFIED RELEASE CLOPIDOGREL

FORMULATION

BACKGROUND

OF THE INVENTION

[ 0 0 0 1 ] 1 . F i e l d o f t h e I n v e n t i o n

[ 0 0 0 2 ] The p r e s e n t i n v e n t i o n r e l a t e s t o p h a r m a c e u t i c a l

c o m p o s i t i o n o f C l o p i d o g r e l a n d / o r i t s p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

s a l t s / s o l v a t e s . P a r t i c u l a r l y , t h e p r e s e n t i n v e n t i o n

r e l a t e s

t o t h e

modi?ed r e l e a s e f o r m u l a t i o n s o f C l o p i d o g r e l

a n d / o r i t s p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p ta b l e s a l t s / s o l v a t e s . T h e

p r e s e n t i n v e n t i o n f u r t h e r p r o v i d e s a p r o c e s s f o r p r e p a r i n g

modi?ed e le a s e f o r m u l a t i o n s

o f C l o p i d o g r e l

a n d / o r

t s p h a r

m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

s a l t s / s o l v a t e s t h e r e o f . T h e p r e s e n t

i n v e n t i o n

f u r t h e r p r o v i d e s o n c e

d a i l y

d o s a g e f o r m c o m p r i s

i n g C l o p i d o g r e l o r

a

s a l t

o f

C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t t o 5 0 mg o

1 5 0 m g l o p i d o g r e l , s a i d d o s a g e f o r m

p r o v i d i n g

p l a s m a

p r o

? l e Wherein h e Mean Tmax

s

of about 3 o r more hours

and

Mean Cmax

s n o t

a b o v e

1 0 0 0

p i c o g r a m / m l f o r

C l o p i d o g r e l .

The o r m u l a t i o n s o f p r e s e n t

i n v e n t i o n

o f C l o p i d o g r e l p r o v i d e

s u b s t a n t i a l l y

l o W e r

l e v e l s

o f

i n a c t i v e

C l o p i d o g r e l c a r b o x y

a c i d m e t a b o l i t e

as

compared o Brand r o d u c t , P l a v i x ,

C l o

p i d o g r e l t a b l e t s 7 5 m g a r k e t e d b y

S a n o ? .

[ 0 0 0 3 ]

C l o p i d o g r e l

s

c h e m i c a l l y knoWn

s M e t h y l

( + ) - ( S )

a l p h a - ( o - c h l o r o p h e n y l ) - 6 , 7 - d i h y d r o t h i e n o ( 3 , 2 - c ) p y r i d i n e - 5

( 4 H ) - a c e t a t e a n d r e p r e s e n t e d b y f o l l o W i n g s t r u c t u r e

o f

f o r

m u l a ( I ) :

( 1 )

0 1

S

[ 0 0 0 4 ]

2 . B a c k g r o u n d

A r t

[ 0 0 0 5 ] C l o p i d o g r e l

i s a n i n h i b i t o r o f

l a t e l e t a g g r e g a t i o n .

A

v a r i e t y

o f d r u g s t h a t

i n h i b i t p l a t e l e t f u n c t i o n h a v e b e e n

shoWn

to

d e c r e a s e

morbid e v e n t s

i n

p e o p l e W i t h e s t a b l i sh e d c a r d i o

v a s c u l a r

a t h e r o s c l e r o t i c d i s e a s e a s

evidenced

by s t r o k e

o r

t r a n s i e n t i s c h e m i c a t t a c k s , m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , u n s t a b l e

a n g i n a

o r

t h e need f o r v a s c u l a r b y p a s s o r a n g i o p l a s t y . T h i s

i n d i c a t e s t h a t

p l a t e l e t s p a r t i c i p a t e

i n t h e

i n i t i a t i o n a n d / o r e v o

l u t i o n o f t h e s e e v e n t s and h a t i n h i b i t i n g them

a n

r e d u c e t h e

event r a t e .

[ 0 0 0 6 ]


s e l e c t i v e l y i n h i b i t s t h e

b i n d i n g o f

a d e n o s i n e d i p h o s p h a t e (ADP)

o i t s

p l a t e l e t r e c e p t o r

a n d

t h e

s u b s e q u e n t

A D P - m e d i a t e d a c t i v a t i o n o f t h e g l y c o p r o t e i n

G P I I b / I I I a

c o m p l e x ,

t h e r e b y

i n h i b i t i n g p l a t e l e t

a g g r e g a t i o n .

B i o t r a n s f o r m a t i o n o f C l o p i d o g r e l

i s

n e c e s s a r y t o

p r o d u c e

i n h i b i t i o n o f

p l a t e l e t a g g r e g a t i o n . C l o p i d o g r e l

a l s o i n h i b i t s

p l a t e l e t a g g r e g a t i o n

i n d u c e d b y a g o n i s t s o t h e r

t h a n

AD P y

b l o c k i n g

t h e

a m p l i ? c a t i o n

o f p l a t e l e t a c t i v a t i o n b y r e l e a s e d

ADP. C l o p i d o g r e l d o e s n o t i n h i b i t p h o s p h o d i e s t e r a s e a c t i v

i t y .

[ 0 0 0 7 ] C l o p i d o g r e l a c t s

b y

i r r e v e r s i b l y m o d i f y i n g

t h e

p l a t e l e t AD P e c e p t o r .

C o n s e q u e n t l y ,

p l a t e l e t s e x p o s e d t o


a r e a f f e c t e d f o r t h e r e m a i n d e r o f t h e i r l i f e s p a n .

[ 0 0 0 8 ]

D o s e

d e p e n d e n t i n h i b i t i o n o f p l a t e l e t a g g r e g a t i o n

c a n

be s e e n 2 h o u r s a f t e r s i n g l e o r a l d o s e s o f C l o p i d o g r e l .

R e p e a t e d d o s e s o f 7 5 m g

l o p i d o g r e l p e r

d a y i n h i b i t ADP

i n d u c e d p l a t e l e t a g g r e g a t i o n on t h e

? r s t d a y ,

a n d

i n h i b i t i o n

J u n . 1 0 , 2 0 1 0

r e a c h e s

s t e a d y s t a t e b e t W e e n

Day a n d

Day

. A t

s t e a d y s t a t e ,

t h e

a v e r a g e

i n h i b i t i o n l e v e l

observed With

a

dose

of 75 mg

C l o p i d o g r e l p e r d a y Was betWeen

40%

and

60%.

P l a t e l e t

a g g r e g a t i o n

a n d

b l e e d i n g t i m e

g r a d u a l l y r e t u r n t o

b a s e l i n e

v a l u e s

a f t e r

t r e a t m e n t

i s

d i s c o n t i n u e d , g e n e r a l l y

i n

a b o u t

5

d a y s .

[ 0 0 0 9 ] C l o p i d o g r e l i s a v a i l a b l e i n t h e m a r k e t

i n

t h e f o r m o f

c r y s t a l l i n e

b i s u l f a t e s a l t n a m e l y C l o p i d o g r e l

b i s u l f a t e

a n d

s o l d under

Brand

name Plavix.

[ 0 0 1 0 ]

T h e t h e r a p e u t i c

a p p l i c a t i o n

o f


a s

b l o o d - p l a t e l e t

a g g r e g a t i o n i n h i b i t i n g

a g e n t s a n d a n t i t h r o m

b o t i c

a g e n t

a n d i t s p r e p a r a t i o n i s d i s c l o s e d i n Us. a t . N o .

4 , 5 2 9 , 5 9 6 .

[ 0 0 1 1 ] Us. a t .

N o .

6 , 4 2 9 , 2 1 0 d i s c l o s e d a c r y s t a l l i n e form

o f C l o p i d o g r e l h y d r o g e n s u l f a t e d e s i g n a t e d a s f o r m I I . The

p r o c e s s d e s c r i b e d

i n

EP 8 1 4 5 9

f o r

t h e p r e p a r a t i o n o f C l o p i

d o g r e l

h y d r o g e n

s u l f a t e l e a d s t o a c r y s t a l l i n e f o r m ( f o r m 1 ) .

I n t h e m a r k e t e d p r o d u c t ,

P l a v i x

c r y s t a l l i n e C l o p i d o g r e l

h y d r o g e n s u l f a t e W a s

u s e d

i n

p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s.

[ 0 0 1 2 ]

US2006/0264636

d i s c l o s e s

neW

s a l t s

o f

C l o p i

d o g r e l

v i Z .

C l o p i d o g r e l m e s y l a t e ,

C l o p i d o g r e l b e s y l a t e

a n d

C l o p i d o g r e l t o s y l a t e , m e t h o d s f o r t h e i r p r e p a r a t i o n a n d p h a r

m a c e u t i c a l

c o m p o s i t i o n s

c o n t a i n i n g t h e m .

[ 0 0 1 3 ]

U S 2 0 0 7 / 0 0 4 8 3 7 0 d i s c l o s e f o r m u l a t i o n o f

C l o p i

d o g r e l o r t h e

s o l v a t e s

o r h y d r a t e s t h e r e o f , W i t h t h e

p r o v i s o

t h a t

t h e

s a l t

i s n o t C l o p i d o g r e l

h y d r o - i o d i d e ,

W h e r e i n

t h e

t a b l e t c o n t a i n s no o n i c a n d / r b a s i c t a b l e t ti n g e x c i p i e n t ,

and

n o p o l y e t h y l e n e g l y c o l 6 0 0 0 .

[ 0 0 1 4 ] C l o p i d o g r e l i s a p r o d r u g . The c t i v e m e t a b o l i t e , a

t h i o l d e r i v a t i v e ,

i s

f o r m e d b y o x i d a t i o n


t o

2 - o x o - C l o p i d o g r e l

a n d

s u b s e q u e n t

h y d r o l y s i s .

T h e

o x i d a t i v e

s t e p

i s

r e g u l a t e d p r i m a r i l y b y C y t o c h r o m e

P 4 5 0 i s o e n Z y m e s

2 B6 and

3 A 4

and t o

a

l e s s e r e x t e n t by 1 A 1 , 1 A 2 and 2Cl9.

The

c t i v e

t h i o l m e t a b o l i t e , Which a s b e e n

i s o l a t e d i n

v i t r o ,

b i n d s r a p i d l y a n d r r e v e r s i b l y

t o p l a t e l e t

r e c e p t o r s , t h u s i n h i b

i t i n g

p l a t e l e t

a g g r e g a t i o n . T h i s m e t a b o l i t e

h a s

n o t b e e n

d e t e c t e d i n

p l a s m a .

[ 0 0 1 5 ] The

i n e t i c s

o f

t h e

main i r c u l a t i n g m e t a b o l i t e

Were

l i n e a r ( p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s i n c r e a s e d i n p r o p o r t i o n t o

d o s e )

i n t h e

d o s e r a n g e o f 5 0

t o

1 5 0 mg f C l o p i d o g r e l .

R e f :

IPHA E l e c t r o n i c

M e d i c i n e s

c o m p e n d i u m ,

d a t e d

1 5 S e p . ,

2 0 0 6 .

[ 0 0 1 6 ]

A l t h o u g h p l a t e l e t s

l a c k

n u c l e i a n d a r e t h e s m a l l e s t

c i r c u l a t i n g

human

e l l s ,

t h e y p l a y a n i n t e g r a l a n d c o m p l e x

r o l e i n

t h e

p r o c e s s

o f

t h r o m b o s i s , b o t h

p h y s i o l o g i c a l

a n d

p a t h o - p h y s i o l o g i c a l . A c t i v a t i o n

a n d a g g r e g a t i o n o f p l a t e l e t s

p l a y a

c e n t r a l

r o l e i n t h e p r o p a g a t i o n o f

i n t r a c o r o n a r y

t h r o m b i

a f t e r ( 1 ) s p o n t a n e o u s

a t h e r o s c l e r o t i c

p l a q u e

d i s r u p t i o n

t h a t

r e s u l t s i n

myocardial ischemia

r i n f a r c t i o n i n

t h e a c u t e c o r o

n a r y

s y n d r o m e s

( A C S ) , o r ( 2 ) t h e m e c h a n i c a l d i s r u p t i o n t h a t

r e s u l t s

f r o m p e r c u t a n e o u s c o r o n a r y i n t e r v e n ti o n ( P C I ) . P l a t e

l e t s

i n i t i a l l y

a d h e r e t o

c o l l a g e n

and von i l l e b r a n d f a c t o r a t

t h e

s i t e o f

t h e

d i s r u p t e d p l a q u e , r e s u l t i n g i n a n i n i t i a l p l a t e l e t

m o n o l a y e r . A f t e r a c t i v a t i o n , p l a t e l e t s r e l e a s e s e c o n d ar y a g o

n i s t s s u c h

a s t h r o m b o x a n e

A2

a n d

a d e n o s i n e d i p h o s p h a t e

( A D P ) , W h i c h i n c o m b i n a t i o n W i t h t h r o m b i n

g e n e r a t e d b y t h e

c o a g u l a t i o n c a s c a d e r e s u l t

i n s t i m u l a t i o n a n d

r e c r u i t m e n t

o f

a d d i t i o n a l

p l a t e l e t s . W i t h

t h i s

p a t h o - p h y s i o l o g i c a l b a c k

g r o u n d ,

i t

i s n o t

s u r p r i s i n g

t h a t a n t i p l a t e l e t t h e r a p y

i s a

c o r

n e r s t o n e o f t h e management f a t i e n t s W i t h ACS,

e s p e c i a l l y

t h o s e u n d e r g o i n g

P C I .

[ 0 0 1 7 ] S t u d i e s h a v e

shoWn

a d o s e - a n d t i m e - d e p e n d e n t

v a r i a b i l i t y

i n

r e s p o n s e

t o


a s m e a s u r e d

b y o p t i c a l

p l a t e l e t a g g r e g o m e t r y

i n

r e s p o n s e

t o

ADP. I n a s t u d y b y


6/13

US

2010/0145053 A 1

G u r b e l e t a l , 9 6 p a t i e n t s u n d e r g o i n g

e l e c t i v e

c o r o n a r y s t e n t

i n g W e r e m o n i t o r e d

b e f o r e

a n d a t

m u l t i p l e t i m e

p o i n t s

a f t e r

s t a n d a r d C l o p i d o g r e l t h e r a p y

( 3 0 0 - m g

l o a d i n g d o s e f o l l o W e d

b y

7 5

m g

a i l y ) .

[ 0 0 1 8 ]


r e s i s t a n c e ,

e m p i r i c a l l y

d e ? n e d

a s


7/13

US

2010/0145053 A 1

1 5 0

mg

l o p i d o g r e l ,

s a i d d o s a g e f o r m

p r o v i d i n g a t l e a s t

o n e

o f

t h e

f o l l o w i n g

i n

v i v o

p l a s m a p r o ? l e


s e l e c t e d f r o m :

[ 0 0 3 2 ] ( a )

Mean

T ma x

of

b o u t

3

o r more

o u r s .

[ 0 0 3 3 ]

( b )

Mean Cmax

o t

a b o v e 1 0 0 0

p i c o g r a m / m l .

[ 0 0 3 4 ] ( c ) MeanAUCO_49h f more h a n 2 5 0 0 p i c o g r a m /

m l / h r .

[ 0 0 3 5 ]

P r e f e r a b l y , t h e o n c e d a i l y d o s a g e f o r m c o m p r i s e s


o r

a s a l t o f C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t t o 5 0 mg

t o 1 5 0

mg

l o p i d o g r e l ,

s a i d

d o s a g e

f o r m p r o v i d i n g a n i n

v i v o p l a s m a

p r o ? l e

o f C l o p i d o r e l c a r b o x y

a c i d

m e t a b o

l i t e h a v i n g Mean Cmax

o t a b o v e

1 4 0 0

n g / m l .

[ 0 0 3 6 ]

P r e f e r a b l y , t h e d o s a g e f o r m c o m p r i s e s

C l o p i

d o g r e l o r

a s a l t

o f C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t

to

7 5

mg

C l o p i d o g r e l .

[ 0 0 3 7 ] P r e f e r a b l y , t h e

s a i d

mean

Cmax s

l e s s

t h a n a b o u t

9 0 0 p i c o g r a m / m l .

[ 0 0 3 8 ] P r e f e r a b l y , t h e s a i d mean Cmax

s

l e s s

t h a n

a b o u t

9 0 0 p i c o g r a m / m l .

[ 0 0 3 9 ]

P r e f e r a b l y ,

t h e

s a i d

mean

Cmax

s

l e s s

t h a n a b o u t

8 0 0 p i c o g r a m / m l .

[ 0 0 4 0 ]

P r e f e r a b l y ,

t h e s a i d mean Cmax s n o t

above

1200

n g / m l . ,

more

r e f e r a b l y , n o t more

t h a n

1100 n g / m l .

BRIEF

DESCRIPTION

OF THE

DRAWINGS

[ 0 0 4 1 ]

F I G .

1 : C o m p a r a t i v e

d i s s o l u t i o n

p r o ? l e

o f

P l a v i x .

[ 0 0 4 2 ] F I G .

2 :

C o m p a r a t i v e p l a t e l e t


e f f e c t

o f

P l a v i x ,


T a b l e t s 7 5 m g .

[ 0 0 4 3 ]

F I G .

3 : C o m p a r a t i v e

g g r e g a t e

s i Z e

o f

l a t e l e t s i n

t h e

tWo f o r m u l a t i o n s

P l a v i x

V s . C l o p i d o g r e l

t a b l e t s .

[ 0 0 4 4 ] F I G .

4 :

C o m p a r a t i v e g g r e g a t e s i Z e

o f

l a t e l e t s i n

t h e

tWo

f o r m u l a t i o n s P l a v i x


t a b l e t s .

[ 0 0 4 5 ]

F I G . 5 : Mean l a s m a

c o n c e n t r a t i o n t i m e p r o ? l e

o f

C l o p i d o g r e l c a r b o x y a c i d

m e t a b o l i t e

( n g / m L ) f o l l o W i n g a

s i n g l e

d o s e o f P l a v i x ,


t a b l e t s 7 5

m g .

DETAILED DESCRIPTION OF THE

INVENTION

[ 0 0 4 6 ] A c c o r d i n g

t o

t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , C l o p i d o g r e l a s

used h e r e

i n a f t e r

i s meant t o i n c l u d e i t s

s a l t

such

a s a c i d

a d d i t i o n s a l t s l i k e h y d r o c h l o r i c , h y d r o b r o m i c , s u l f u r i c ,

h y d r o g e n b i s u l f a t e ,

n i t r i c ,

a n d

p h o s p h o r i c a c i d ; o r

W i t h

a n

o r g a n i c

a c i d s e l e c t e d f r o m

a c e t i c ,

p r o p a n o i c , h y d r o x y a c et i c ,

l a c t i c , p y r u v i c ,

o x a l i c ,

m a l o n i c , s u c c i n i c , m a l e i c , f u m a r i c ,

m a l i c ,

t a r t a r i c ,

c i t r i c ,

m e t h a n e s u l f o n i c ,

e t h a n e s u l f o n i c , b e n

Z e n e s u l f o n i c ,

p - t o l u e n e s u l f o n i c ,

n a p t h a n e s u l f o n i c , c y c l a

m i c ,

s a l i c y l i c , p - a m i n o s a l i c y l i c , a n d p a m o i c a c i d . I n a d d i t i o n ,

t h e


can

a l s o

be used

and i n c l u d e s i t s

form of

s o l v a t e

f o r

example a t e r o r o r g a n i c

s o l v e n t s .

[ 0 0 4 7 ]

A c c o r d i n g

t o

t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n ,


a s

u s e d h e r e i n c a n

b e

i n t h e

form o f

c r y s t a l l i n e ,

p a r t i a l l y

c r y s

t a l l i n e o r

s u b s t a n t i a l l y a m o r p h o u s f o r m .

[ 0 0 4 8 ] A c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , C l o p i d o g r e l c a n

b e u s e d i n t h e r a p e u t i c ef f e c t i v e

amount i n

p a t i e n t n e e d

t h e r e o f .

[ 0 0 4 9 ]

A c c o r d i n g

t o ? r s t a s p e c t o f t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n ,

t h e r e

i s p r o v i d e d

a

o n c e d a i l y

d o s a g e f o r m

c o m p r i s i n g

C l o

p i d o g r e l o r a

s a l t

o f C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t to

5 0 mg

o 150

mg l o p i d o g r e l , s a i d d o s a g e form p r o v i d i n g a t

l e a s t

o n e o f

t h e f o l l o W i n g

i n

v i v o

p l a s m a

p r o ? l e o f C l o p i d o g r e l s e l e c t e d

f r o m :

( a ) Mean Tmax of a b o u t 3 o r

more

h o u r s . ( b ) Mean

Cmax o t

a b o v e

1 0 0 0 p i c o g r a m / m l . , ( c )

Mean

U C O _ 4 9 h

o f

more t h a n 2500 i c o g r a m / m l / h r .

J u n .

1 0 ,

2 0 1 0

[ 0 0 5 0 ] A c c o r d i n g

t o

a n o t h e r a s p e c t o f

t h e

p r e s e n t i n v e n

t i o n ,

t h e r e

i s p r o v i d e d

a

o n c e

d a i l y

d o s a g e

f o r m c o m p r i s i n g

C l o p i d o g r e l o r a s a l t

o f

C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t to 50

mg

o

1 5 0 m g C l o p i d o g r e l , s a i d d o s a g e

f o r m p r o v i d i n g

o f C l o p i

d o g r e l

c a r b o x y

a c i d m e t a b o l i t e

h a v i n g

Mean Cmax

o t

a b o v e

1 4 0 0

n g / m l .

[ 0 0 5 1 ] I n

t h e p r e f e r r e d

e m b o d i m e n t

o f t h e

i n v e n t i o n ,

Wherein h e

s a i d

mean Cmax f C l o p i d o g r e l i s l e s s t h a n a b o u t

8 0 0 p i c o g r a m / m l .

[ 0 0 5 2 ]

The n v e n t o r s

o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n h a v e s u r p r i s

i n g l y f o u n d

modi?ed

e l e a s e

f o r m u l a t i o n o f C l o p i d o g r e l

c a n

d e l i v e r

b e t t e r c o n s i s t e n t

i n h i b i t i o n

o f

l a t e l e t a g g r e g a t i o n .

[ 0 0 5 3 ] A c c o r d i n g t o

a n o t h e r

a s p e c t

o f

t h e p r e s e n t

i n v e n

t i o n , t h e r e

i s p r o v i d e d

a

modi?ed

r e l e a s e

f o r m u l a t i o n s o f

C l o p i d o g r e l c o m p r i s i n g C l o p i d o g r e l

a n d a t

l e a s t

o n e

r a t e

c o n t r o l l i n g

p o l y m e r . R a t e

c o n t r o l l i n g p o l y m e r i s e i t h e r

h y d r o p h i l i c o r h y d r o p h o b i c i n

n a t u r e . M i x t u r e

o f t h e r a t e

c o n t r o l l i n g m a t e r i a l o r more s a l s o

used

o p r o v i d e f o r m u l a

t i o n s

o f

p r e s e n t i n v e n t i o n .

[ 0 0 5 4 ] I n t h e p r e f e r r e d

e m b o d i m e n t ,

modi?ed o r m u l a t i o n

o f C l o p i d o g r e l i s i n t h e f o r m o f a m a t r i x c o m p r i s i n g C l o p i

d o g r e l , one o r more h y d r o p h i l i c p o l y m e r s , o p t i o n a l l y

an

e n t e r i c

p o l y m e r

a n d p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

e x c i p i e n t s .

The f o r m u l a t i o n s

o f

t h e p r e s e n t i n v e n t i o n can be i n t h e form

o f

o r a l

d o s a g e f o r m s s u c h

a s t a b l e t s , c a p s u l e s , p e l l e t s , g r a n

u l e s , m i c r o t a b l e t s

e t c .

P r e f e r a b l y , f o r m u l a t i o n

i s

e i t h e r com

p r e s s e d i n t o t a b l e t s

o r g r a n u l a t e d a n d ? l l e d

i n t o

c a p s u l e s .

[ 0 0 5 5 ]


u s e d

i n

t h e p r e s e n t i n v e n t i o n c a n b e i n

t h e r a n g e o f 5

t o

5 0% e i g h t o f t h e c o m p o s i t i o n .

R a t e

con

t r o l l i n g

p o l y m e r u s e d i n t h e p r e s e n t i n v e n t i o n c a n b e

i n

t h e

r a n g e

o f

1 0 t o

90% e i g h t o f t h e

c o m p o s i t i o n

[ 0 0 5 6 ]

S u i t a b l e

h y d r o p h i l i c

p o l y m e r s

i n c l u d e

c e l l u l o s e

e t h e r s

s u c h

a s

h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e ,

h y d r o x y p r o

p y l

e t h y l

c e l l u l o s e ,

h y d r o x y

e t h y l c e l l u l o s e ,

h y d r o x y p r o p y l

c e l l u l o s e ,

o r o t h e r

W a t e r s o l u b l e

o r s W e l l a b l e

polymers

s u c h

a s sodium carboxymethyl c e l l u l o s e , l o c u s t bean

gum,

xan

t h a n

g u m , a c a c i a ,

t r a g a c a n t h

g u m ,

g u a r

g u m ,

k a r a y a

g u m ,

a l g i n a t e s , g e l a t i n ,

a l b u m i n , c a r b o m e r s ,

a l g i n a t e s , p o l y v i n y l

p y r o l l i d o n e s o r

m i x t u r e s t h e r e o f .

T h e s e h y d r o p h i l i c

p o l y m e r s

a ls o i n c l u d e p o l y a c r y l a t e p o l y m e r s , s u c h a s h o m o p o l y m e r s

b a s e d

on

a c r y l i c

a c i d

c r o s s - l i n k e d W i t h a l l y l

s u c r o s e o r

a l l y l

p e n t a e r y t h r i t o l ,

o r

c o p o l y m e r s b a s e d

on

c r y l i c a c i d a n d l o n g

c h a i n

( C l o - C 3 0 ) a l l y l

a c r y l a t e s c r o s s - l i n k e d

W i t h a l l y l p e n

t a e r y t h r i t o l .

The o l y a c r y l a t e

p o l y m e r s may e u s e d

a l o n e

o r

i n

a d m i x t u r e W i t h

c e l l u l o s e e t h e r s

s u c h a s

m e t h y l c e l l u l o s e ,

h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,

h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e ,

a n d

t h e

l i k e . A c c o r d i n g t o

t h e i n v e n

t i o n ,

t h e


p o l y m e r s

a r e p r e s e n t

i n

a m o u n t s

r a n g i n g

f r o m

a b o u t

10%

o

a b o u t

70%

by

e i g h t o f

t h e s y s t e m .

[ 0 0 5 7 ] T h e p r e f e r r e d h y d r o p h i l i c p o l y m e r s a r e s e l e c t e d

from h e g r o u p c o n s i s t i n g

o f

c e l l u l o s e e t h e r s s u c h a s h y d r o x

y p r o p y l

m e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,

m e t h y l

c e l l u l o s e and i x t u r e s t h e r e o f .

[ 0 0 5 8 ]

A c c o r d i n g t o

a p r e f e r r e d embodiment f t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n , t h e


p o l y m e r i s a m i x t u r e

o f

a h y d r o x

y p r o p y l

m e t h y l

c e l l u l o s e W h o s e

2 %

y

W e i g h t

a q u e o u s s o l u

t i o n h a s a v i s c o s i t y g r e a t e r t h a n

1 0 , 0 0 0

c p s , a n d

h y d r o x y p r o

p y l c e l l u l o s e Whose 2

by

W e i g h t a q u e o u s s o l u t i o n h a s a

v i s c o s i t y

l e s s t h a n 5 0 0 0 c p s . T h e h y d r o x y p r o p y l

m e t h y l c e l

l u l o s e

ma y

e p r e s e n t

i n

amounts fr om

a b o u t 5 o

7 0% by

W e i g h t ,

p r e f e r a b l y

f r o m a b o u t 20% o 45%

y

W e i g h t , o f t h e

t o t a l

W e i g h t

o f t h e

s y s t e m .


8/13

US

2010/0145053 A 1

[ 0 0 5 9 ] The h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e may b e p r e s e n t i n

a m o u n t s

f r o m

a b o u t

5 % o 50% by e i g h t , p r e f e r a b l y

f r o m

a b o u t

15% o 25% by

e i g h t ,

o f t h e

s y s t e m .

[ 0 0 6 0 ]

E x a m p l e s o f


m e t h y l c e l l u l o s e p o l y

mers h a t

m a y

be used n t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i n c l u d e

Metho

c e l

s u c h a s , M e t h o c e l K4M , M e t h o c e l K1 5 M , M e t h o c e l

K100M, e t h o c e l K100LV n d t h e l i k e . H y d r o x y p r o p y

l c e l l u l o s e p o l y m e r s

t h a t

m a y

e

u s e d

i n t h e

p r e s e n t i n v e n t i o n

i n c l u d e , f o r e x a m p l e , HPC u c h a s

HPC-L,

HPC-M, l u c e l

s u c h

a s

K l u c e l

GF,

l u c e l

J F ,

K l u c e l

HF,

l u c e l HXF

and h e

l i k e .

[ 0 0 6 1 ] The

n t e r i c p o l y m e r s

t h a t

may e u s e d i n

t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n i n c l u d e p o l y a c r y l a t e c o p o l y m e r s

s u c h a s

Meth

a c r y l i c

A c i d

C o p o l y m e r , c e l l u l o s e d e r i v a t i v e s , s u c h a s c e l l u

l o s e a c e t a t e p h t h a l a t e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e p h t h a

l a t e ,


m e t h y l c e l l u l o s e a c e t a t e s u c c i n a t e ;

a n d

p o l y v i n y l a ce t a t e

p h t h a l a t e

a n d

t h e l i k e .

[ 0 0 6 2 ] P r e f e r a b l y

e n t e r i c p o l y m e r

may e

P o l y m e t h a c r y

l a t e .

P o l y m e t h a c r y l a t e

can be

a

c a t i o n i c ,

a n i o n i c o r

n e u t r a l

polymer o r

copolymer on

t h e b a s i s of monomers having a

m e t h a c r y l i c

m o i e t y .

M i x t u r e s o f s u c h p o l y m e r s o r c o p o l y

mer s

can

a l s o be

used.

[ 0 0 6 3 ]

P r e f e r a b l y , t h e p o l y m e t h a c r y l a t e i s a p o l y m e r

o r

copolymer ased

on

t

l e a s t

one of i m e t h y l a m i n o e t h y l meth

a c r y l a t e s ,


a c i d a n d


a c i d e s t e r s .

I t

i s

p a r t i c u l a r l y

p r e f e r r e d t h a t

t h e

p o l y m e t h a c r y l a t e i s

a

meth

a c r y l i c

a c i d

c o p o l y m e r o r a c o p o l y m e r

o f

d i m e t h y l a m i n o e t

h y l

m e t h a c r y l a t e s

a n d

m e t h a c r y l i c a c i d e s t e r s .

[ 0 0 6 4 ] V a r i o u s

d i f f e r e n t

t y p e s

o f

p o l y m e t h a c r y l a t e s a r e

c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e e .

. under h e t r a d e

name

u d r a g i t .

A

p r e f e r r e d m a t e r i a l

f o r

u s e i n t h e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g

t o

t h e

i n v e n t i o n i s

E u d a r g i t L,

h i c h

i s a


a c i d c o p o l y

mer o r E u d r a g i t EPO.

P a r t i c u l a r l y

p r e f e r r e d

i s

E u d r a g i t

EPO

[ 0 0 6 5 ] A c c o r d i n g t o

a n o t h e r

embodiment o f

t h e

p r e s e n t

i n v e n t i o n ,

t h e

e n t e r i c polymer c a n b e

a

p o l y a c r y l a t e e n t e r i c

p o l y m e r . The e n t e r i c p o l y m e r may

b e

p r e s e n t

i n a m o u n t s

f r o m

a b o u t

0.5%

o

30% by e i g h t o f t h e s y s t e m .

[ 0 0 6 6 ]

I n

t h e p r e f e r r e d e m b o d i m e n t

o f

t h e

p r e s e t

i n v e n t i o n ,

C l o p i d o g r e l i s d i s p e r s e d i n h y d r o p h i l i c p o l y m e r s a n d

t h e

r e l e a s e

o f t h e d r u g i s

c o n t r o l l e d p r i m a r i l y b y d i f f u s i o n

o f t h e

d r u g , o r

b y

s u r f a c e

e r o s i o n

o f t h e


p o l y m e r s i n t o

t h e s u r r o u n d i n g

medium,

o r by a

c o m b i n a t i o n

o f t h e tWo

p r o c e s s e s

a c h i e v e d

by t h e methods knoWn t o t h e p e r s o n

s k i l l e d

i n

t h e

a r t .

[ 0 0 6 7 ] A c c o r d i n g t o

a n o t h e r

a s p e c t

o f

t h e p r e s e n t

i n v e n

t i o n ,

t h e r e

i s p r o v i d e d

a modi?ed r

e x t e n d e d r e l e a s e

formu

l a t i o n s c o m p r i s i n g C l o p i d o g r e l , h y d r o p h o b i c r a t e - c o n t r o l

l i n g

p o l y m e r

a l o n e o r

m i x t u r e

o f h y d r o p h o b i c a n d

h y d r o p h i l i c r a t e - c o n t r o l l i n g

p o l y m e r .

H y d r o p h o b i c

r a t e - c o n

t r o l l i n g p o l y m e r

i s

e i t h e r

i n c o r p o r a t e d i n t o

o r

c o a t e d o n t o

d o s a g e f o r m t o p r o v i d e modi?ed e l e as e f o r m u l a t i o n s . W i t h

o u t

a n y l i m i t a t i o n ,

i t i s p r e f e r r e d t h a t

When h y d r o p h o b i c

r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r i s u s e d a l o n e i t i s i n c o r p o r a t e d i n t o

d o s a g e f o r m s a n d When t

i s

u s e d

a l o n g

W i t h


r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r i t i s

c o a t e d

o n t o

d o s a g e

f o r m t o

p r o v i d e modi?ed

e le a s e

f o r m u l a t i o n s .

[ 0 0 6 8 ] T h e

m o s t p r e f e r r e d h y d r o p h o b i c r a t e - c o n t r o l l i n g

p o l y m e r i s

s e l e c t e d f r o m

e t h y l c e l l u l o s e , p o l y m e t h a c r y l a t e s

a n d m i x t u r e s t h e r e o f .

Most r e f e r r e d p o l y m e t h a c r y l a t e s

a r e

p o l y e t h y l a c r y l a t e , p o l y m e t h y l

m e t h a c r y l a t e ,

p o l y

t r i m e t h y

l a m i n o e t h y l m e t h a c r y l a t e s

a n d

m i x t u r e s

t h e r e o f .

J u n . 1 0 , 2 0 1 0

[ 0 0 6 9 ] A c c o r d i n g

t o a n o t h e r embodiment

o f t h e

p r e s e n t

i n v e n t i o n ,

modi?ed

e le a s e

f o r m u l a t i o n o f C l o p i d o g r e l f u r

t h e r

c o m p r i s e s

p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e e x c i p i e n t s .

[ 0 0 7 0 ] P h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e e x c i p i e n t s

i n c l u d e s

and

c a n b e

s e l e c t e d

from

any

o f

d i s i n t e g r a n t s , d i l u e n t s ,

s t a

b i l i Z e r s ,

b i n d e r , l u b r i c a n t s , g l i d e n t s ,

c o l o r i n g

a g e n t s , s t a b i l i Z

e r s , m a s k i n g a g e n t s , s u r f a c t a n t s , s o l u b i l i Z e r s , m o i s t u r e s c a v

e n g e r s ,

a n t i o x i d a n t s , b u f f e r i n g a g e n t ,

a d s o r b e n t s ,

a d h e r i n g

a g e n t s

a n d t h e l i k e .

[ 0 0 7 1 ]

D i s i n t e g r a n t s c a n

b e

s e l e c t e d f r o m c a l c i u m

p h o s

p h a t e , ( m o n o / d i / t r i b a s i c ) , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e s a l t

s u c h

a s c a l c i u m ,

s o d i u m ;

c e l l u l o s e , m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e ,

c h i t o s a n ,

s i l i c o n e d i o x i d e , c r o s c a r m e l l o s e s o d i u m , C r o s s

l i n k e d

p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e

u s e d

i n t h e


i s

c o m m e r c i a l l y

a v a i l a b l e

u n d e r t h e

t r a d e

name r o s p o v i d o n e ,

g u a r g u m ,


c e l l u l o s e , m a g n e s i u m

a l u m i n u m

s i l i c a t e ,

m e t h y l c e l l u l o s e , m i c r o

c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e ,

p o v i

d o n e ,

sodium s t a r c h g l y c o l a t e , s t a r c h o r m i x t u r e s t h e r e o f o r

t h e W e l l knoWn i s i n t e g r a n t s knoWn

by

t h e p e r s o n s k i l l e d i n

t h e a r t .

[ 0 0 7 2 ]

D i l u e n t s

c a n

b e s e l e c t e d from c a l c i u m

c a r b o n a t e ,

c a l c i u m

p h o s p h a t e ,

c a l c i u m s u l f a t e , c e l l u l o s e , c e l l u l o s e

a c e t a t e ,

d e x t r a t e s ,

d e x t r i n e s ,

d e x t r o s e ,

e t h y l

c e l l u l o s e , m i c r o

c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e , p o l y d e x t r o s e , p o l y m e t h a c r y l a t e s ,

s u c r o s e , l a c t o s e ,

s t a r c h ,

mannintol o r

m i x t u r e s

t h e r e o f o r t h e

W e l l

knoWn

i l u e n t s

knoWn

by

t h e

p e r s o n s k i l l e d i n

t h e

a r t .

[ 0 0 7 3 ] B i n d e r c a n b e

s e l e c t e d f r o m a c a c i a , a l g i n i c a c i d ,

c a r b o m e r s ,

c a r b o x y m e t h y l

c e l l u l o s e

s o d i u m ,

c h i t o s a n ,

d e x

t r a t e s ,

d e x t r i n s , d e x t r o s e , e t h y l c e l l u l o s e ,

g e l a t i n , g l u c o s e ,

g u a r g u m , h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y e t h y l m e t h y l c e l

l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l

m e t h y l c e l

l u l o s e , h y p r o m e l l o s e , m a g n e s i u m

i l i c a t e , a l u m i n u m i l i c a t e ,

m a l t o d e x t r i n , m a l t o s e ,

m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e , p o l o x

a m e r ,

p o l y d e x t r o s e ,

p o l y e t h y l e n e o x i d e , p o v i d o n e ,

s o d i u m

a l g i n a t e ,

s t a r c h , s u c r o s e o r m i x t u r e s t h e r e o f o r t h e W e l l

knoWn i n d e r knoWn by

t h e

p e r s o n s k i l l e d i n

t h e

a r t .

[ 0 0 7 4 ] S t a b i l i z e r s c a n

b e s e l e c t e d from Sodium

c i t r a t e ,

N a C l , K 2 H P O 4 ,

M e g l u m i n e ,

S o d i u m a s c o r b a t e , K C l ,

S o d i u m s u l ? t e , P o l o x a m e r 1 8 8 / 4 0 7 , P o l y e t h y l e n e g l y c o l ,

g l y c e r y l

m o n o o l e a t e ,

a l g i n i c a c i d , a l b u m i n , a m m o n i u m a l g i

n a t e ,

a s c o r b i c a c i d , a s c o r b y l

p a l m i t a t e , b e n t o n i t e ,

b u t y l a t e d

h y d r o x y t o l u n e , c a l c i u m a l g i n a t e , c a l c i u m

s t a t e , c a r b o x y m

e t h y l c e l l u l o s e c a l c i u m , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e

s o d i u m ,

c a r

r a g e e n a n ,

c e r a t o n i a , c o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e , c y c l o d e x t r i n s ,

d i e t h a n o l a m i n e ,

e d e t a t e s ,

e t h y l e n e

g l y c o l p a l m i s t e r a t e ,

g l y c

e r i n m o n o s t e r a t e , g u a r g u m , magnesium a l u m i n u m s i l i c a t e ,

l e c i t h i n , h y p r o m e l l o s e , h y d r o x y p r o p y l

c e l l u l o s e , p o l a c r i l i n

p o t a s s i u m ,

p e c t i n , p o l o x a m e r ,

p o l y v i n y l

a l c o h o l ,

p r o p y l

g a l

l a t e , p r o p y l e n e g l y c o l , x y l i t o l , Z i n c a c e t a t e ,

r a f ? n o s e ,

s o d i u m

b o r a t e , t r e h a l o s e , p r o p y l e n e g l y c o l

a l g i n a t e ,

s u l f o b u t y l e t h e r

b e t a - c y c l o

d e x t r i n

o r m i x t u r e s t h e r e o f o r

t h e

W e l l

knoWn

s t a b i l i Z e r s

knoW

by t h e p e r s o n

s k i l l e d i n

t h e

a r t .

[ 0 0 7 5 ]

G l i d a n t s c a n b e

s e l e c t e d

from

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f i l i c o n

d i o x i d e ,

t a l c ,

C a l c i u m s t e a r a t e ,

Magnesium t e a r a t e

and

Aluminium s t e a r a t e ,

o r

m i x t u r e s t h e r e o f .

[ 0 0 7 6 ]

L u b r i c a n t s c a n be s e l e c t e d from magnesium s t e a r

a t e , m a g n e s i u m l a u r y l

s u l f a t e ,

s o d i u m l a u r y l

s u l f a t e ,

s o d i u m

s t e a r y l f u m a r a t e , c a l c i u m s t e a r a t e ,

m i c r o c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e

a n d

s i l i c o n e

d i o x i d e , h y d r o g e n a t e d c o t t o n s e e d

o i l ,

h y d r o g e

n a t e d

c a s t o r

o i l , s t e a r i c a c i d , Z i n c

s t e a r a t e

o r m i x t u r e s t h e r e o f .

[ 0 0 7 7 ] B u f f e r i n g

a g e n t s

c a n b e s e l e c t e d f r o m

ammonia

s o l u t i o n , c a l c i u m c a r b o n a t e , c a l c i u m p h o s p h a t e , c i t r i c a c i d ,

s o d i u m p h o s p h a t e ,

d i e t h a n o l a m i n e , m a l i c a c i d ,

monosodium

g l u t a m a t e , p h o s p h o r i c a c i d , p o t a s s i u m c i t r a t e , s o d i u m


9/13

US

2010/0145053 A 1

a c e t a t e ,

s o d i u m

b i c a r b o n a t e ,

s o d i u m b o r a t e , s o d i u m c i t r a t e ,

sodium

y d r o x i d e ,

sodium a c t a t e ,

t r i e t h a n o l

amine

o r mix

t u r e s t h e r e o f o r t h e W e l l known u f f e r i n g

a g e n t

knoWn by h e

person s k i l l e d i n t h e a r t .

[ 0 0 7 8 ]

The

modi?ed

r e l e a s e


c a n b e p r e p a r e d by

e m p l o y i n g

a n y

method

e l e c t e d f r o m Wet

g r a n u l a t i o n ,

d r y

g r a n u l a t i o n ,

m e l t

g r a n u l a t i o n o r t h e

m e t h o d

knoWn

by t h e

p e r s o n s k i l l e d

i n t h e

a r t .

[ 0 0 7 9 ] I n

one

embodiment o f t h e a s p e c t

o f

p r e s e n t

i n v e n

t i o n ,

C l o p i d o g r e l a l o n e

o r

o p t i o n a l l y W i t h

o t h e r

e x c i p i e n t s i s

b l e n d e d W i t h

p o l y m e r a n d c o m p r e s s e d

i n t o t a b l e t s .

[ 0 0 8 0 ]

A l t e r n a t i v e l y t h e

b l e n d

i s c o m p a c t e d

t o p r o d u c e

g r a n u l e s ,

Which

a r e f u r t h e r c o m p r e s s e d i n t o

t a b l e t s .

[ 0 0 8 1 ]

I n

a n o t h e r e m b o d i m e n t , p o l y m e r i s

d i s s o l v e d o r

d i s p e r s e d i n s u i t a b l e s o l v e n t

and

h i s

s o l u t i o n

o r d i s p e r s i o n i s

u s e d

t o g r a n u l a t e C l o p i d o g r e l

a l o n e

o r C l o p i d o g r e l b l e n d e d

W i t h

o t h e r e x c i p i e n t s . I n t h i s

embodiment

i t h o u t a n y l i m i

t a t i o n When l o p i d o g r e l i s

g r a n u l a t e d

a l o n e , s p r a y c o a t i n g o r

? u i d

b e d c o a t i n g s

a r e

p r e f e r r e d

W h e r e a s When

l o p i d o g r e l

i s

b l e n d e d

W i t h

e x c i p i e n t s

a n d

g r a n u l a t e d g r a n u l a t i o n

u s i n g

h i g h s h e a r g r a n u l a t o r i s p r e f e r r e d .

[ 0 0 8 2 ]

I n

y e t

a n o t h e r e m b o d i m e n t , C l o p i d o g r e l

c o r e s a r e

p r e p a r e d

b y e i t h e r d r u g l a y e r i n g o n t o

p r e f o r m e d p e l l e t s

o r

a l t e r n a t i v e l y


i s b l e n d e d W i t h

s u i t a b l e e x c i p i e n t s

a n d W e t

g r a n u l a t e d .

The

e t g r a n u l a t e

i s e x t r u d e d

a n d s p h e r o

n i s e d to p r o d u c e s p h e r i c a l

c o r e s

o f C l o p i d o g r e l . The c o r e s

p r e p a r e d by a n y

o f

t h e a b o v e methods a r e

t h e n c o a t e d

W i t h

e t h y l

c e l l u l o s e o r

m i x t u r e o f t h y l

c e l l u l o s e

a l o n g W i t h h y d r o

p h i l i c s u b s t a n c e s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f


m e t h y l c e l l u l o s e ,


c e l l u l o s e ,

h y d r o x y

e t h y l

c e l l u l o s e ,

p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e ,

a l g i n a t e s ,

gums,

carbomers

o r

mixtures

t h e r e o f .

[ 0 0 8 3 ]

A

r e f e r r e d

h y d r o p h o b i c

p o l y m e r

a c c o r d i n g t o

t h e


i s

e t h y l

c e l l u l o s e .

[ 0 0 8 4 ]

E t h y l c e l l u l o s e o f V i s c o s i t y f r o m

a b o u t

7 c p s t o

a b o u t 1 0 0

c p s

i s p r e f e r r e d . Amongst h e s e e t h y l

c e l l u l o s e

o f

v i s c o s i t y from

a b o u t 1 0

c p s t o

a b o u t

50 c p s a r e most p r e

f e r r e d .

The amount f

e t h y l c e l l u l o s e i n c o r p o r a t e d v a r i e s W i t h

t h e g r a d e

s e l e c t e d . Amount

r o m a b o u t 0 . 5 W e i g h t

p e r c e n t t o

a b o u t

3 0

W e i g h t p e r c e n t

i s

p r e f e r r e d . The m o u n t

f r o m

a b o u t

5 W e i g h t p e r c e n t t o a b o u t 1 5 W e i g h t p e r c e n t i s

m o s t

p r e f e r r e d

[ 0 0 8 5 ]

When h y d r o p h o b i c p o l y m e r s i s u s e d a l o n g

W i t h

h y d r o p h i l i c r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r , W i t h o u t a n y l i m i t a t i o n ,

l o W

v i s c o s i t y g r a d e s o f

h y d r o p h i l i c s u b s t a n c e s

e . g . h y d r o x y

p r o p y l m e t h y l

c e l l u l o s e f r o m

3

c p s

t o

1 5

c p s ,

p o l y

v i n y l

p y r o l l i d o n e from

PVP

K-12

to PVPK-90

a r e

p r e f e r r e d .

[ 0 0 8 6 ]

A n o t h e r

a s p e c t o f t h e i n v e n t i o n

i s

t o p r o v i d e modi

?ed e le a s e f o r m u l a t i o n s

o f

C l o p i d o g r e l b y u s e o f h y d r o p h o

b i c r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r h a v i n g l o W e r

m e l t i n g

p o i n t

t h a n

t h a t

o f C l o p i d o g r e l . T h e d i f f e r e n c e

i n

t h e m e l t i n g p o i n t o f


a n d l o W

m e l t i n g

h y d r o p h o b i c

r a t e - c o n t r o l l i n g

p o l y m e r

s h o u l d b e

a t l e a s t

3 0 0 C .

T h i s l o W

m e l t i n g h y d r o

p h o b i c m a t e r i a l i s m e l t e d t o ? u i d c o n s i s t e n c y

a n d

C l o p i

d o g r e l

i s d i s p e r s e d

i n t o

i t u n t i l u n i f o r m l y d i s p e r s e d . M o l t e n

mass s t h e n s c r e e n e d

and

o r d r i e d t o

produce g r a n u l e s and

g r a n u l e s a r e f u r t h e r c o m p r e s s e d i n t o t a b l e t s . H e r e o p t i o n a l l y

b e f o r e

c o m p r e s s i o n ,

g r a n u l e s

a r e b l e n d e d W i t h s u i t a b l e

e x c i p i e n t s . T h e l o W

m e l t i n g h y d r o p h o b i c

r a t e - c o n t r o l l i n g

p o l y m e r

i s s e l e c t e d

f r o m

t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f c e t y l

a l c o

h o l , c e t o s t e a r y l a l c o h o l , W h i t e W a x , y e l l o W W a x , m i c r o c r y s

t a l l i n e Wax

and

i x t u r e s

t h e r e o f .

[ 0 0 8 7 ] I n y e t

a n o t h e r

e m b o d i m e n t ,

C l o p i d o g r e l i s

b l e n d e d

With

one r

more polymers such

a s

h y p r o m e l l o s e , C a r b o p o l ,

p o v i d o n e , h y d r o x y e t h y l

c e l l u l o s e ,


c e l l u l o s e ,

J u n . 1 0 , 2 0 1 0

e t h y l

c e l l u l o s e

a n d

o t h e r s u i t a b l e e x c i p i e n t s

s u c h a s ? l l e r s /

d i l u e n t s , b i n d e r s , d i s i n t e g r a n t s a n d l u b r i c a n t s a n d

com

p r e s s e d t o t a b l e t s . A l t e r n a t e l y t h e e x c i p i e n t

m i x t u r e W i t h

C l o

p i d o g r e l as p r e p a r e d a b o v e may b e s u b j e c t e d t o d r y

g r a n u l a t i o n

f o l l o W e d

b y

c o m p r e s s i o n .

[ 0 0 8 8 ]

The modi?ed r e l e a s e f o r m u l a t i o n o f t h e

p r e s e n t

i n v e n t i o n

may e c o a t e d o p t i o n a l l y .

[ 0 0 8 9 ]

The n c r e a s e d

c o m p l i a n c e

o b s e r v e d W i t h t h e modi

? e d

r e l e a s e d o s a g e f o r m o f


c a n i m p r o v e

t h e

a p p r o p r i a t e management

f a t i e n t s i n

n e e d o

t r e a t m e n t W i t h

C l o p i d o g r e l i n c l u d i n g ,

b u t

n o t

r e s t r i c t e d

f o r t h e r e d u c t i o n o f

a t h e r o s c l e r o t i c

e v e n t s ( m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , s t r o k e ,

a n d

v a s c u l a r d e a t h ) i n p a t i e n t s

W i t h

a t h e r o s c l e r o s i s d o c u m e n t e d

by

e c e n t s t r o k e , r e c e n t m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , o r e s t ab l i s h e d

p e r i p h e r a l a r t e r i a l d i s e a s e .

[ 0 0 9 0 ] The

modi?ed

r e l e a s e


and

t s

p r o c e s s d e s c r i b e d i n

t h e


i s demon

s t r a t e d i n

e x a m p l e s i l l u s t r a t e d b e l o W . T h e s e e x a m p l e s

a r e

p r o v i d e d a s i l l u s t r a t i o n o n l y and t h e r e f o r e s h o u l d n o t

b e

c o n s t r u e d a s l i m i t a t i o n

of h e s c o p e of

n v e n t i o n .

E x a m p l e

1 - 4

[ 0 0 9 1 ]

% / W

I n g r e d i e n t E x a m p l e 1 E x a m p l e

2

E x a m p l e 3 E x a m p l e 4


b e s y l a t e

2 4 . 9

2 4 . 9

2 4 . 9

2 4 . 9

e q u i v a l e n t t o


7 5 m g

M i c r o c r y s t a l l i n e 3 8 . 3 3 5 . 8 3 3 . 3 3 5 . 6

c e l l u l o s e

H y p r o m e l l o s e

2 0 . 0

2 0 . 0

2 0 . 0

2 0 . 0

( M e t h o c e l K4 M

)

C a r b o p o l

7 1

G

1 0 . 0

1 0 . 0

1 0 . 0

1 0 . 0

C r o s p o v i d o n e

5 . 0

7 . 5 1 0 . 0 7 . 5

( P o l y p l a s d o n e XL

)

C o l l o i d a l

s i l i c o n d i o x i d e

0 . 8 0 . 8 0 . 8

1 . 1

( A e r o s i l

2 0 0

)

Hydrogenated

c o t t o n s e e d 1 . 0 1 . 0 1 . 0 1 . 0

o i l

( L u b r i t a b )

E x a m p l e s 1 - 4 W e r e p r e p a r e d

b y

t h e f o l l o W i n g p r o c e d u r e :

[ 0 0 9 2 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e ,

h y p r o m e l l o s e , c a r b o p o l a n d

c r o s p o v i d o n e W e r e

mixed n

d i f

f u s i o n

b l e n d e r . C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e a n d h y d r o g e n a t e d

c o t t o n s e e d

o i l

Were

added t o

above mix

i n

t h e d i f f u s i o n

b l e n d e r

t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d blend Was

c o m p r e s s e d t o t a b l e t s .

E x a m p l e

5

[ 0 0 9 3 ]

I n g r e d i e n t

W/W

C l o p i d o g r e l b e s y l a t e e q u i v a l e n t

t o


7 5 m g

2 2 . 4

M i c r o c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e

3 4 . 6

C a r b o p o l

7 1 G 1 0 . 0

P o l y e t h y l e n e

o x i d e

(PEO WSR 0 3 ) 2 0 . 0

C r o s p o v i d o n e ( P o l y p l a s d o n e XL ) 1 0 . 0

C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e

( A e r o s i l

2 0 0

) 2 . 0

H y d r o g e n a t e d

c o t t o n s e e d o i l

( L u b r i t a b ) 1 . 0


10/13

US

2010/0145053 A 1

E x a m p l e

5

W a s

p r e p a r e d

b y

t h e f o l l o w i n g

p r o c e d u r e :

[ 0 0 9 4 ]


b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e ,

p o l y e t h y l e n e

o x i d e ,

c a r b o p o l

a n d c r o s p o v i d o n e

W e r e

m i x e d

i n d i f f u s i o n b l e n d e r . C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e a n d h y d r o g e

n a t e d c o t t o n s e e d

o i l

Were

added

o

above

mix

n

t h e d i f f u s i o n

b l e n d e r

t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d blend Was

c o m p r e s s e d

t o t a b l e t s W i t h

a v e r a g e W e i g h t o f 5 0 0 mg.

E x a m p l e 6 - 7

[ 0 0 9 5 ]

%

/ W

I n g r e d i e n t E x a m p l e 6 E x a m p l e 7


b e s y l a t e e q u i v a l e n t

t o

2 4 . 9

2 4 . 9


7 5 m g

M i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e 5 3 . 1 6 3 . 1

Povidone

K

0 2 0 . 0 1 0 . 0

C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l

2 0 0

)

1 . 0 1 . 0

Magnesium s t e a r a t e 1 . 0 1 . 0

E x a m p l e s 6 - 7 W e r e

p r e p a r e d

b y

t h e

f o l l o W i n g p r o c e d u r e :

[ 0 0 9 6 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e

and

povidone Were mixed i n d i f f u si o n b l e n d e r . C o l l o i d a l


and

magnesium s t e a r a t e Were

added to

above

mix i n t h e d i f f u s i o n b l e n d e r

t o

g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The

l u b r i c a t e d b l e n d Was compressed t o t a b l e t s W i t h a v e r a g e

W e i g h t o f

4 5 0 m g .

E x a m p l e 8

[ 0 0 9 7 ]

I n g r e d i e n t W/W


b e s y l a t e e q u i v a l e n t

t o C l o p i d o g r e l 7 5

m g

3 8 . 6

L a c t o se ( P h a r m a t o s e

DCL

1 ) 3 1 . 9

H y p r o m e l l o s e

( M e t h o c e l

K4M ) 1 7 . 3

C a r b o p o l 7 1 G 8 . 1

C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l 2 0 0 )

1 . 6

H y d r o g e n a t e d

c o t t o n s e e d

o i l ( L u b r i t a b ) 1 . 0

T a l c 1 . 6

E x a m p l e

8

W a s

p r e p a r e d

b y


p r o c e d u r e :

[ 0 0 9 8 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , l a c t o s e , h y p r o m e l l o s e a n d

c a r b o p o l Were

mixed

n d i f f u s i o n

b l e n d e r .

C o l l o i d a l s i l i c o n

d i o x i d e , h y d r o g e n a t e d c o t t o n s e e d o i l and a l c Were added o

above mix i n

t h e

d i f f u s i o n b l e n d e r t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d .

The

u b r i c a t e d b l e n d Was compressed o t a b l e t s W i t h a v e r a g e

W e i g h t o f 2 9 0 mg.

E x a m p l e 9

[ 0 0 9 9 ]

I n g r e d i e n t

W/W


t o

C l o p i d o g r e l 7 5

m g

2 4 . 9


c e l l u l o s e 5 3 . 1

Povidone

K90

2 0 . 0

C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e

( A e r o s i l

2 0 0

)

1 . 0

Zinc s t e a r a t e 1 . 0

J u n .

1 0 ,

2 0 1 0

E x a m p l e

9 W a s p r e p a r e d

b y


p r o c e d u r e :

[ 0 1 0 0 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , P o v i d o n e 9 0 , m i c r o c r y s t a l

l i n e

c e l l u l o s e and

o l l o i d a l

s i l i c o n d i o x i d e Were

i f t e d t h r o u g h

4 0 . Z i n c

s t e a r a t e Was

i f t e d

through

6 0 .

S i f t e d Z i n c s t e a r a t e

Was

added

t o

r e m a i n i n g s i f t e d e x c i p i e n t s

and

b l e n d e d i n

double

cone blender

f o r

1 0 m i n s . The l u b r i c a t e d blend Was

s l u g g e d u s i n g R o l l e r c o m p a c t o r a t h a r d n e s s 4 - 6 k p .

T h e

s l u g s

W e r e d e s l u g g e d

u s i n g O s c i l l a t i n g g r a n u l a t o r t h r o u g h s c r e e n

2 0 . E x t r a - g r a n u l a r P o v i d o n e 9 0

a n d

c o l l o i d a l


Were s i f t e d t h r o u g h #30 and added to

s i Z e d

g r a n u l e s and

b l e n d e d .

Z i n c

s t e a r a t e Was

s i f t e d

t h r o u g h #60 blended

W i t h

above

mix t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d .

L u b r i c a t e d

b l e n d Was

c o m p r e s s e d

t o t a b l e t s

W i t h

a v e r a g e

W e i g h t

o f 450 mg.

E x a m p l e

1 0

[ 0 1 0 1 ]

I n g r e d i e n t

W/W


t o


7 5 m g 2 4 . 9


c e l l u l o s e

5 3 . 1

Povidone

K90

2 0 . 0

C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l 2 0 0

)

1 . 0

Zinc s t e a r a t e 1 . 0

E x a m p l e

1 0

W a s

p r e p a r e d

b y t h e

f o l l o w i n g p r o c e d u r e :

[ 0 1 0 2 ]

C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e

and povidone

Were mixed

i n

d i f f u s i o n b l e n d e r .

C o l l o i d a l


and

i n c s t e a r a t e Were

added t o above

mix i n

t h e d i f f u s i o n b l e n d e r

to

g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d

b l e n d Was

compressed

o

t a b l e t s

W i t h a v e r a g e W e i g h t o f 450

mg.

E x a m p l e

1 1

[ 0 1 0 3 ]

I n g r e d i e n t

W/W

C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e e q u i v a l e n t

t o

C l o p i d o g r e l 7 5

m g

2 7 . 9 6


c e l l u l o s e

4 9 . 0 4

Povidone

K90

2 0 . 0 0

C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l 2 0 0 ) 1 . 5 0

Zinc s t e a r a t e

1 . 5 0

E x a m p l e

1 1

W a s

p r e p a r e d

b y

t h e

f o l l o W i n g p r o c e d u r e :

[ 0 1 0 4 ] C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e ,

m i c r o c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e

and povidone Were

mixed

i n d i f f u si o n b l e n d e r . C o l l o i d a l


and

i n c s t e a r a t e Were

added t o above

mix i n

t h e d i f f u s i o n b l e n d e r to g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d

b l e n d Was

compressed

o

t a b l e t s

W i t h a v e r a g e

W e i g h t

o f 350

mg.

[ 0 1 0 5 ]

The

a b l e t s ,

o f

Examples 1 - 1 1 Were t e s t e d f o r

d i s

s o l u t i o n p r o ? l e

i n

9 0 0

ml

0 . 1 N HCl s i n g USP y p e

I I a p p a

r a t u s

a t

50

r pm up t o

8

h r s . D i s s o l u t i o n

p r o ? l e o f

t a b l e t s

p r e p a r e d

a s

p e r example 1-1 and

l a v i x

i s

t a b u l a t e d

beloW

i n T a b l e 1 & . F I G . 1 d e p i c t s c o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n

p r o ? l e

o f P l a v i x , Example

1 0

& 1 i n

9 0 0 ml 0 . 1 N HCl s i n g USP

Type

I

a p p a r a t u s

a t 5 0 rpm up to 8 h r s .


11/13

US

2010/0145053 A 1

TABLE

C o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n p r o ? l e o f

P l a v i x

, C l o p i d o g r e l T a b l e t s

7 5

mg,

Fxamnle 1 - 5

i n 900 ml 0.1N HCl USP ype I a p p a r a t u s at

50 rpm.

r u g

Time r e l e a s e d Time rug e l e a s e d

i n h r s

P l a v i x

i n

h r s

E x .

1

E x . 2 E x . 3

E x . 4 E x .

5

0 . 0 8 3 0 . 9

1

1 3 . 8 2 2 . 4 3 0 . 5 3 4 . 3 2 3 . 9

0 . 1 7 6 0 . 2 2 2 2 . 3 3 7 . 3 4 3 . 1 5 3 . 4 3 6 . 9

0 . 2 5

7 8 . 4 3 2 8 . 5 4 8 . 3 5 7 . 8

6 7 . 6

4 9 . 2

0 . 3 3 9 0 . 9 4 3 3 . 7 5 7 . 0 6 9 . 9 7 8 . 3 5 7 . 9

0 . 5 0

9 8 . 5

6

4 1 . 9

7 0 . 0 8 3 . 5 9 0 . 9 7 2 . 9

0 . 7 5

1 0 0 . 6 8

4 9 . 0

7 9 . 6 9 4 . 8 9 8 . 9 8 3 . 4

TABLE

C o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n p r o ? l e o f P l a v i x , C l o p i d o g r e l T a b l e t s 7 5

mg,

Fxamnle 6 - 1 1 in 900

ml

0.1N HCl

USP

ype

1 a p p a r a t u s at 50

r p m .

r u g

Time

r e l e a s e d Time %Drug e l e a s e d

in

h r s

P l a v i x i n

h r s

E x . 6 E x . 7 E x . 8 E x . 9 E x . 1 0 E x . 1 1

0 . 0 8 3 0 . 9

1

2 5 . 7 2 8 . 6

2 4 . 5

2 7 . 3 3 1 . 9 3 5 . 7

0 . 1 7

6 0 . 2 2

4 0 . 3

5 3 . 7 3 7 . 7 4 3 . 2 48.4 5 5 . 9

0 . 2 5 7 8 . 4 3 5 2 . 9

6 9 . 3

4 8 . 2 5 6 . 4 6 3 . 5

7 2 . 1

0 . 3 3 9 0 . 9 4 6 5 . 8

8 2 . 5

5 5 . 6 6 6 . 6

7 7 . 7

8 3 . 0

0 . 5 0 9 8 . 5 6 8 2 . 9 9 3 . 9 70 8 0 . 5 9 3 . 2 9 4 . 3

0 . 7 5 1 0 0 . 6 8 9 3 . 3 9 8 . 0 7 9 . 9

8 8 . 1

1 0 0 . 3 9 8 . 5

[ 0 1 0 6 ]

The d i s s o l u t i o n p r o ? l e s o f t h e c o m p o s i t i o n o f t h e


t e s t e d

i n 0.1N

HCl

i n d i c a t e

s l o w e r and

s u s t a i n e d e f f e c t between 2 t o 8 h r s a s

compared to Brand

p r o d u c t ,

P l a v i x w h i c h

r e l e a s e s

t h e

d r u g a l m o s t c o m p l e t e l y

within

an o u r .

C o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n p r o ? l e o f P l a v i x , E x a m p l e 1 0 &

1 1

i n

9 0 0 ml

0.1N

HCl s i n g

USP Type

1 a p p a r a t u s a t 5 0 rpm

( F I G . 1 ) :

[ 0 1 0 7 ] The t a b l e t s o f Example 4 w e r e compared w i t h

B r a n d

p r o d u c t

P l a v i x


b i s u l p h a t e 7 5 m g a b l e t s

f o r a n t i - p l a t e l e t a g g r e g a t o r y a c t i v i t y i n p l a t e l e t

r i c h

p l a s m a

f r o m B e a g l e d o g s e x - v i v o .

[ 0 1 0 8 ] The s t u d y was p e r f o r m e d i n 9 - 1 2 m o n t h s

o l d

m a l e

d o g s

w i t h b o d y

w e i g h t

i n t h e r a n g e 1 5 - 2 0 k g . A n i m a l s w e r e

f a s t e d o v e r n i g h t . S i n g l e d o s e o f


t a b l e t s o f

example was

d m i n i s t e r e d

t o one

group

and

h e

o t h e r

group

r e c e i v e d

P l a v i x .

Animals

were b l e d

a t

0

( b e f o r e d r u g

a d m i n i s t r a t i o n ) & . 5 , 2 , 6 ,

1 0 , 2 4 , 4 8 ,

7 2 ,

9 6 ,

1 2 0 , 1 6 8 , 1 9 2

a n d

216

h r

a f t e r

d r u g

a d m i n i s t r a t i o n . A f t e r

2 1 6

h r

b l o o d

s a m p l i n g

a

second d o s e of

l o p i d o g r e l

was

a d m i n i s t e r e d

t o

b o t h

t h e g r o u p s

and

h e a n i m a l s

were

l e d

a t 0

( 2 1 6 h r a f t e r

? r s t d o s e ) & , 2 4 , 7 2 ,

2 4 0 h r a f t e r

s e c o n d d o s e a d m i n i s t r a

t i o n .

[ 0 1 0 9 ]

A p p r o x i m a t e l y

4 ml f B l o o d was o l l e c t e d

i n p l a s

t i c s y r i n g e s

a n d t r a n s f e r r e d

t o

p l a s t i c t u b e s t u b e c o n t a in i n g

4 r i s o d i u m c i t r a t e s o l u t i o n .

( 1 : 9 : z c i t r a t e s o l u t i o n z b l o o d ) a n d m i x e d

g e n t l y

w i t h t h e a n t i

c o a g u l a n t .

Blood a m p l e s

were

e n t r i f u g e d

a t

150 f o r 1 0 min

o o b t a i n

p l a t e l e t r i c h p l a s m a ( P R P ) . A f t e r s e p a r a t i o n o f P R P ,

t h e

s a m p l e s

were c e n t r i f u g e d a t

1500 g

f o r

1 5

min t o

o b t a i n

p l a t e l e t p o o r

p l a s m a

( P P P ) . P l a t e l e t c o u n t o f

PRP

was

s t i

J u n . 1 0 , 2 0 1 0

m a t e d

u s i n g

C e l l - D y n e 3 7 0 0 H e m a t o l o g y A n a l y z e r a n d w a s

a d j u s t e d t o 3 > < 1 0 8 / m l w i t h PPP

o r A D P - i n d u c e d


a s s a y .

[ 0 1 1 0 ] 1 8 0 [ 1 . 1 o f a d j u s t e d PRP o f i n d i v i d u a l s a m p l e w e r e

i n c u b a t e d

w i t h 2 0

pL

f

ADP

e a g e n t

( 2 0

1 1 M ,

? n a l c o n c )

was

a d d e d a n d t h e

o p t i c a l

d e n s i t y (OD) was

m o n i t o r e d

c o n t i n u

o u s l y e v e r y

30

s e c o n d s f o r 1 0

min

t

560

nm s i n g SPEC

TRAMAX 9 0 m i c r o p l a t e

r e a d e r . A l l

s a m p l e s

were

e s t e d i n

t r i p l i c a t e .

D a t a A n a l y s i s :

[ 0 1 1 1 ]

f o r m u l a :

g g r e g a t i o n w a s

c a l c u l a t e d

b y

u s i n g f o l l o w i n g

C o r r e c t e d OD

0

m i n ) o r r e c t e d OD 10 m i n )

*

100

7 A

I =

0 ggrega 1 0 H C o r r e c t e d

0D

0

min)

Corrected

OD Absorbance

of

PRP

Absorbance

of

PPP

C o m p a r a t i v e

d a t a on g g r e g a t i o n

f o r P l a v i x

a n d C l o p i

d o g r e l t a b l e t s 7 5 mg s s t u d i e d e x - v i v o i n b e a g l e d o g s i s

t a b u l a t e d i n t a b l e

3 and

e p i c t e d i n F I G . 2

TABLE

E f f e c t

o f C l o p i d o g r e l T a b l et f o r m u l a t i o n

on

p l a t e l e t

a g g r e g a t i o n E x - v i v o s t u d y i n b e a g l e d o g s _

g g r e g a t i o n

T r e a t m e n t Time h r ) P l a v i x

1R

Example 4

F i r s t d o s e 0 8 0 . 2 7 9 . 5

0 5 3 4 . 9 4 9 4

2 2 . 0 7 2

6 3 . 6 3 0

1 0

1 . 6

0 0

24

3 . 2

0 0

48 8 . 9 3 4

72

1 7 . 9

9 6

96 3 5 . 4 2 1 4

120 5 3 . 0 32

1

168 8 1 . 9 46

192 8 6 . 1 6 1 . 2

S e c o n d

Dose

0

( 2 1 6

h r ) 8 0 . 2 6 3 . 0

6 1 . 5

3 . 0

24

4 . 4

4 . 9

72 3 1 . 7 8 3

120 5 7 . 6

2 1

8

C o m p a r a t i v e p l a t e l e t a g g r e g a t i o n

e f f e c t o f P l a v i x ,

C l o p i

d o g r e l T a b l e t s 7 5

m g ,

E x a m p l e

4 , E x - v i v o

s t u d y

i n

B e a g l e

d o g s . ( F I G .

2 )

[ 0 1 1 2 ]

As

shown

n

T a b l e 3

a n d

F I G .

2 , a l l

f o r m u l a t i o n s

o f

C l o p i d o g r e l c a u s e d s i g n i ? c a n t

i n h i b i t i o n

o f

ADP

i n d u c e d

p l a t e l e t a g g r e g a t i o n .

[ 0 1 1 3 ]

As

o m p a r e d o

P l a v i x

t a b l e t s ,


t a b l e t s

o f

E x a m p l e

4

s h o w e d e f f e c t s u s t a i n e d

f o r l o n g e r

p e r i o d .

The

d o g

t re a t e d

w i t h

P l a v i x f o r m u l a t i o n s h o w e d c o m p l e t e

r e v e r s a l

o f t h e e f f e c t

i n ~ 8 - 9 d a y ,

w h e r e a s t h e d o g

t r e a t e d w i t h


t a b l e t s

o f

E x a m p l e

4

s h o w e d a n t i - p l a t e l e t a g g r e

g a t o r y e f f e c t even on day .

The

second d o s e c a u s e d

f u r t h e r

r e d u c t i o n i n p l a t e l e t


a n d e f f e c t f o r


t a b l e t s

o f Example

t a b l e t

was

e t t e r

t h a n t h e

Plavix

a b l e t .

[ 0 1 1 4 ] P h a r m a c o d y n a m i c s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d w i t h

t a b l e t s

p r e p a r e d

a s

p e r

Example

1 0

a s

compared o P l a v i x

b y d e t e r m i n a t i o n

o f p l a t e l e t

f u n c t i o n s

i n

a n t i c o a g u l a t e d


12/13

US

2010/0145053 A 1

Whole

l o o d W i t h

t h e

DiaMed m p a c t - R . The e s t method s

a i m e d

t o

s t u d y

p l a t e l e t f u n c t i o n ,

s c r e e n i n g o f p r i m a r y hemo

s t a s i s a b n o r m a l i t i e s

( e . g . Von

i l l e b r a n d d i s e a s e ) i n c l u d i n g

t h r o m b o c y t o p e n i a a n d m o n i t o r i n g t h e i r t h e r a p i e s .

I t

c a n b e

u s e d

f o r t e s t i n g

b o t h

h y p o -

a n d

h y p e r f u n c t i o n

o f

p l a t e l e t s .

F u r t h e r m o r e ,

i t

p r o v i d e s a

q u i c k

m e t h o d

f o r

m o n i t o r i n g

t h e

r e s p o n s e t o v a r i o u s a n t i p l a t e l e t d r u g s .

T h i s

t e s t Was s t u d i e d t o

d e t e r m i n e

p l a t e l e t f u n c t i o n s

i n

a n t i c o a g u l a t e d W h o l e

b l o o d o

compare Plavix

W i t h

modi?ed r e l e a s e f o r m u l a t i o n modi

? e d r e l e a s e

f o r m u l a t i o n o f

C l o p i d o g r e l , E x a m p l e

1 0 .

[ 0 1 1 5 ] F o r t h e p u r p o s e o f

l a t e l e t a g g r e g a t i o n

a s s a y , a t o t a l

o f

1 0 blood s a m p l e s Was c o l l e c t e d .

[ 0 1 1 6 ] The v e n o u s b l o o d s a m p l e s o f 4 . 5 ml W i l l b e W i t h

d r a W n a t

1 0 . 0 0 , 0 . 0 0

( p r e

d o s e ) a n d

0 . 5 0 , 2 . 0 0 , 4 . 0 0 , 6 . 0 0 ,

8 . 0 0 ,

1 0 . 0 0 ,

2 4 . 0 0

a n d

4 8 . 0 0

h o u r s

f o l l o W i n g d r u g a d m i n i s

t r a t i o n d u r i n g t h e

s t u d y

p e r i o d .

[ 0 1 1 7 ]

Blood

s a m p l e s Were

c o l l e c t e d

t h r o u g h

a

f r e s h v e i n

p u n c t u r e ,

i f

i t i s

f r e s h

v e n i p u n c t u r e 2 - 3 ml b l o o d W i l l b e

d i s c a r d e d b e c a u s e o f o s s i b i l i t i e s o f

p r e s e n c e o f

some

l a t e

l e t

a g g r e g a t i n g

f a c t o r s

d u e

t o

f r e s h v e i n p u n c t u r e .

Blood

s a m p l e s W e r e c o l l e c t e d t h r o u g h

a n

i n d W e l l i n g

c a n n u l a p l a c e d

i n

t h e

f o r e a r m

v e i n u s i n g d i s p o s a b l e s y r i n g e . 4 . 5

ml

b l o o d

s a m p l e

W i l l b e

W i t h d r a W n a n d t r a n s f e r r e d t o s a m p l e

c o l l e c

t i o n

t u b e s

c o n t a i n i n g

s o d i u m c i t r a t e b u f f e r a t e a c h s a m p l i n g

t i m e p o i n t .

[ 0 1 1 8 ]

Whole l o o d

s a m p l e s

t o be

t e s t e d Was

c o l l e c t e d

i n

t u b e s c o n t a i n i n g sodium

i t r a t e

and s t o r e d a t

room e m p e r a

t u r e ( 1 8 - 2 5 0 C . ) .

C i t r a t e d

b l o o d s a m p l e s ( 1 3 0 [ . L L ) W 2 1 S p l a c e d

i n t h e c e n t r e o f W e l l and

u b j e c t e d

t o

r o t a t i o n p r o c e s s a c c o r d

i n g t o t h e p r e - d e ? n e d p a r a m e t e r s . The

e l l Was

Washed and

s t a i n e d

b y M a y - G r u e n W a l d s t a i n .

[ 0 1 1 9 ]

P l a t e l e t

a d h e s i o n Was

v a l u a t e d

a s

t h e

p e r c e n t a g e

of

t o t a l a r e a covered With

l a t e l e t s

d e s i g n a t e d a s s u r f a c e c o v e r

a g e (%) and

g g r e g a t i o n

a s

t h e

mean

i Z e of

u r f a c e

bound o

a g g r e g a t e s d es i g n a t e d a s a v e r a g e s i Z e ( u m z ) .

[ 0 1 2 0 ] The o m p a r a t i v e g g r e g a t e s i Z e o f l a t e l e t s i n t h e

t W o f o r m u l a t i o n s P l a v i x V s . C l o p i d o g r e l t a b l e t s , E x a m p l e

1 0

and 1 1

i s

d e p i c t e d i n F I G S .

3

and .

The

c o m p a r a t i v e

g g r e g a t e

s i Z e

o f p l a t e l e t s

i n

t h e t W o


P l a v i x


t a b l e t s , E x a m p l e 1 0

( F I G .

3 ) .

[ 0 1 2 1 ] A n t i - p l a t e l e t

a c t i o n

Was f o u n d t o be b e t t e r i n

Example

1 0 t h a n

Plavix

a s r e ? e c t e d i n

t h e FIG. 3

a s

t h e r e i s

more d e - a g g r e g a t i o n

o f p l a t e l e t s i n f o r m u l a t i o n o f Example

1 0 a s

compared

o P l a v i x .

The c o m p a r a t i v e g g r e g a t e s i Z e o f p l a t e l e t s i n t h e t W o


P l a v i x

V s . C l o p i d o g r e l t a b l e t s , E x a m p l e

1 1

( F I G . 4 ) .

[ 0 1 2 2 ] A n t i - p l a t e l e t a c t i o n Was

f o u n d t o

be

b e t t e r

i n

Example 1 t h a n

Plavix

a s r e ? e c t e d i n t h e FIG. 4 a s t h e r e i s

more

d e - a g g r e g a t i o n

o f

p l a t e l e t s i n

f o r m u l a t i o n

o f

Example

1 1 a s compared o P l a v i x .

[ 0 1 2 3 ]

C l o p i d o g r e l B e s y la t e

t a b l e t s e q u i v a l e n t

t o

7 5 m g


E x a m p l e 1 0 ,

C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e t a b l e t s

e q u i v a l e n t

t o 7 5 m g l o p i d o g r e l E x a m p l e 1 1

a n d P l a v i x ,

m a r k e t e d

C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e t a b l e t s W e r e s u b j e c t e d

t o

o p e n

l a b e l , b a l a n c e d ,

r a n d o m i Z e d , t h r e e - t r e a t m e n t , s i n g l e

p e r i o d , s i n g l e d o s e , p a r a l l e l , c o m p a r a t i v e o r a l p h a r m a c o k i

n e t i c

s t u d y

i n h e a l t h y , a d u l t , m a l e , human

s u b j e c t s

u n d e r

f a s t i n g

c o n d i t i o n s . The s t u d y Was

p e r f o r m e d

on

3 6 s u b j e c t s

( 1 2 s u b j e c t s

f o r

e a c h t r e a t m e n t ) .

[ 0 1 2 4 ] The

s u b j e c t s Were h o u s e d a t t h e

c l i n i c a l

f a c i l i t y

f r o m n o t

l e s s

t h a n

1 1 h o u r s

p r e - d o s e

t i l l

2 4 - h o u r p o s t - d o s e

s a m p l e d u r i n g t h e s t u d y

p e r i o d .

T h e

s u b j e c t s

W e r e f a s t e d

J u n . 1 0 , 2 0 1 0

o v e r n i g h t f o r

a t

l e a s t 1 0 h o u r s p r i o r t o d o s i n g . D r i n k i n g W a t e r

Was r o h i b i t e d from

n e hour

e f o r e

d o s i n g

t i l l 2

h o u r s

p o s t

d o s e e x c e p t f o r

d o s i n g .

At

o t h e r

t i m e s d r i n k i n g W a t e r Was

p r o v i d e d

t a d

l i b i t u m .

Meals Were

r o v i d e d

t

a r o u n d

4

h o u r s

a f t e r

d o s i n g

a n d

a t

s p e c i ? e d

i n t e r v a l s

f r o m

t h e n

o n W a r d s

t i l l

c h e c k o u t i n e a c h p e r i o d . A

o t a l

o f t W e n t y - t h r e e b l o o d

s a m p l e s W e r e c o l l e c t e d d u r i n g t h e s t u d y

p e r i o d . The e n o u s

b l o o d

s a m p l e s

o f

5 . 5

ml ( i n c l u d i n g 0 . 5 ml d i s c a r d e d h e p a r i

n i s e d b l o o d ) W e r e

W i t h d r a W n

a t p r e - d o s e ( b e f o r e

d o s i n g ) a n d

a t 0 . 2 5 , 0 . 5 0 , 0 . 7 5 , 1 . 0 0 , 1 . 2 5 , 1 . 5 0 , 1 . 7 5 , 2 . 0 0 , 2 . 5 0 , 3 . 0 0 ,

4 . 0 0 , 5 . 0 0 , 6 . 0 0 , 7 . 0 0 ,

8 . 0 0 , 9 . 0 0 ,

1 0 . 0 0 , 1 2 . 0 0 , 1 6 . 0 0 , 2 4 . 0 0 ,

3 6 . 0 0

a n d

4 8 . 0 0 h o u r s

f o l l o W i n g d r u g

a d m i n i s t r a t i o n

d u r i n g

t h e s t u d y p e r i o d . B l o o d s a m p l e s W e r e c o l l e c t e d t h r o u g h a n

i n d W e l l i n g c a n n u l a p l a c e d

i n

t h e

f o r e a r m

v e i n u s i n g d i s p o s

a b l e s y r i n g e . 5 . 5 ml

l o o d s a m p l e

( i n c l u d i n g

0 . 5

ml i s c a r d e d

h e p a r i n i s e d

b l o o d ) W e r e W i t h d r a W n

a n d

t r a n s f e r r e d t o

s a m p l e

c o l l e c t i o n t u b e s c o n t a i n i n g

EDTA s

a n t i c o a g u l a n t a t e a c h

s a m p l i n g

t i m e p o i n t .

A f t e r

c e n t r i f u g a t i o n ,

P l a s m a W e r e s e p a

r a t e d

W i t h i n

o n e

h o u r f r o m

b l o o d

s a m p l e s a n d p l a s m a

s a m p l e s Were s t o r e d a t 70:5o C . u n t i l WithdraWn

o r

a n a l y

s i s . C l o p i d o g r e l c o n c e n t r a t i o n i n p l a s m a

W e r e

q u a n t i ? e d

u s i n g a v a l i d a t e d LC-MS/ S.

[ 0 1 2 5 ] P e a k p l a s m a

c o n c e n t r a t i o n

( C m a x ) ,

t i m e t o

r e a c h

peakplasma o n c e n t r a t i o n

( T m a x ) ,

a r e a

u n d e r p l a s m a

c o n c e n

t r a t i o n v s .

t i m e c u r v e

t i l l t h e l a s t

t i m e p o i n t ( A U C O _ t ) ,

a r e a

under plasma o n c e n t r a t i o n v s . t i m e

c u r v e

e x t r a p o l a t e d t o t h e

i n ? n i t y ( A U C O _ O O ) ,

t h e

r e s i d u a l a r e a

i n p e r c e n t a g e

(AUC_%

E x t r a p ) , t h e

d e p u r a t i o n

( D ) ,

V o l u m e

o f d i s t r i b u t i o n ( V d ) ,

p l a s m a e l i m i n a t i o n h a l f - l i f e ( t l / 2 ) and e l i m i n a t i o n r a t e con

s t a n t ( A Z ) , Were a l c u l a t e d f o r C l o p i d o g r e l .

[ 0 1 2 6 ] Mean

l a s m a

c o n c e n t r a t i o n

a t

v a r i o u s t i m e - p o i n t s

t e s t e d f o r

P l a v i x ,

C l o p i d o g r e l t a b l e t s

p r e p a r e d

b y E x a m p l e

1 0 & 1 f o r C l o p i d o g r e l &

l o p i d o g r e l

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