pathogenesis of diabetes mellitus

7/27/2019 Pathogenesis of Diabetes Mellitus

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J . c l i n . P a t h . , 2 2 , s u p p l . ( A s s . c l i n . P a t h . ) , 2 , 7 6 - 8 1

P a t h o g e n e s i s o f d i a b e t e s m e l l i t u sK. W. TAYLOR1From t h e D i a b e t i c D e p a r t m e n t , K i n g ' s C o l l e g e H o s p i t a l , L o n d o n

D i a b e t e s , l i k e h y p e r t e n s i o n , i s n o t a s i n g l e d i s e a s ee n t i t y . I n d e e d i t s a e t i o l o g y , e v e n i n a s i n g l e i n d i -v i d u a l , i s l i k e l y t o i n v o l v e t h e i n t e r p l a y o f a h o s t o ff a c t o r s . H o w e v e r , t h e r e a r e t y p e s o f d i a b e t e s i nw h i c h c e r t a i n c a u s a t i v e e l e m e n t s c a n b e s e e n t o b ep r e d o m i n a n t . T h e c l i n i c a l a n d e x p e r i m e n t a l a s p e c t so f e a c h o f t h e s e w i l l b e d e s c r i b e d .DIABETES DUE TO INSULIN DEFICIENCY

F o l l o w i n g t h e d i s c o v e r y o f v o n M e r i n g a n d M i n k -o w s k i ( 1 8 8 9 ) t h a t d i a b e t e s f o l l o w e d p a n c r e a t e c t o m y ,a n d t h e l a t e r d i s c o v e r y t h a t a p a n c r e a t i c h o r m o n e ,i n s u l i n , w o u l d r e v e r s e a l l t h e c h a n g e s c h a r a c t e r i s t i co f d i a b e t e s , i t b e c a m e n a t u r a l t o r e g a r d d i a b e t e sm a i n l y a s a n i n s u l i n - d e f i c i e n c y s y n d r o m e . C e r t a i n l ymany c a s e s o f human d i a b e t e s a r e d u e t o d e f i c i e n c yo f i n s u l i n , a s e v i d e n c e d b y t h e l o w b l o o d i n s u l i nl e v e l s , a n o b s e r v a t i o n f i r s t m a d e o v e r 1 5 y e a r s a g o( B o r n s t e i n a n d L a w r e n c e , 1 9 5 1 ) . T h i s t y p e o fd i a b e t e s i s t y p i c a l l y s e e n i n t h e y o u n g . F i g u r e 1s h o w s s e r u m i n s u l i n l e v e l s i n s u c h p a t i e n t s .T h e o n s e t i s o f t e n s u d d e n . H y p e r g l y c a e m i a m ayb e i n t e n s e a n d k e t o n u r i a m a r k e d . T h e r e i s i na d d i t i o n a c o n s i d e r a b l e l o s s o f u r i n a r y n i t r o g e nd u e t o e x c e s s i v e g l u c o n e o g e n e s i s . D i a b e t e s o f t h i st y p e d o e s n o t d i f f e r r a d i c a l l y f r o m t h a t s e e n , f o r' P r e s e n t a d d r e s s : S c h o o l o f B i o l o g i c a l S c i e n c e s , U n i v e r s i t y o f S u s s e x ,F a l m e r , S u s s e x .

e x a m p l e , i n t o t a l l y d e p a n c r e a t i z e d r a t s o r d o g s .I n m an some d e g r e e o f p a r t i a l p a n c r e a t i c r e c o v e r yi s n o t t o o i n f r e q u e n t ( T a y l o r , 1 9 6 0 ) , b u t t o t a lr e m i s s i o n h a s r a r e l y , i f e v e r , b e e n r e c o r d e d .I n o n e c a s e , r e c e n t l y u n d e r o u r c a r e , a b o y o f 1 7s h o w e d a b l o o d g l u c o s e l e v e l o f 4 0 0 m g / 1 0 0 m lo n a d m i s s i o n a n d i n t e n s e k e t o n u r i a . H i s b l o o di n s u l i n w a s s c a r c e l y m e a s u r a b l e a n d h e n e e d e di m m e d i a t e i n s u l i n t h e r a p y . A f t e r s i x m o n t h s h i si n s u l i n r e q u i r e m e n t s f e l l r a p i d l y a n d h e h a d t o b et a k e n o f f i t o n a c c o u n t o f r e p e a t e d h y p o g l y c a e m i ca t t a c k s . He h a s now h a d n o i n s u l i n o r o t h e r t h e r a p yf o r t w o y e a r s . D e s p i t e t h e r e m a r k a b l e c l i n i c a li m p r o v e m e n t , a b n o r m a l i t i e s o f c a r b o h y d r a t e m e t a -b o l i s m s t i l l p e r s i s t . G l u c o s e t o l e r a n c e i s s t i l l s o m e -w h a t i m p a i r e d ; a n d a l t h o u g h s e r u m i n s u l i n n o wr i s e s a f t e r o r a l g l u c o s e , t h e r e s p o n s e i s d e l a y e d( T a b l e I ) . C a s e s o f t h i s t y p e s h o w r e s e m b l a n c e t ot h e p a r t i a l r e c o v e r y o f r a t s made d i a b e t i c w i t ha l l o x a n .

T A B L E IGLUCOSE TOLERANCE AND SERUM INSULIN I N A JUVENILE

DIABETIC IN REMISSIONTime o f s a m p l e ( h r )G l u c o s e ( m g / 1 0 0 m l )S e r u m i n s u l i n ( u u / m l )

F a s t i n g I 1 28 8 1 5 5 2 2 8 1 3 91 6 2 6 3 5 4 3

AETIOLOGY OF INSULIN-DEFICIENCY DIABETES IN MAN

F I G . 1 . B l o o d i n s u l i n ( a n dg l u c o s e ) i n y o u n g d i a b e t i cp a t i e n t s a t o n s e t o f t h e i rd i s e a s e . V a l u e s g i v e n a r em e a n s , a n d n u m b e r s a b o v et h e cross h a t c h e d b l o c k sr e f e r t o n u m b e r s i n e a c hgroup. T h e b l o o d g l u c o s el e v e l i n n o r m a l s was 9 8m g / 1 0 0 m l a n d i n d i a b e t i c s3 0 0 t o 1 , 0 0 0 m g / 1 0 0 ml.

T h e r e a r e a n u m b e r o f p o s s i b l e r e a s o n s why s e r u mi n s u l i n v a l u e s s h o u l d b e l o w i n t h i s t y p e o f d i a b e t i c .T h e r e m i g h t , f o r e x a m p l e , b e a n a s s o c i a t i o n w i t hp a n c r e a t i t i s . H o w e v e r , w h i l e d i a b e t e s i s s o m e t i m e sa s s o c i a t e d w i t h a c u t e p a n c r e a t i t i s , t h i s i s r a r e l yt h e c a s e w i t h c h r o n i c p a n c r e a t i t i s , a t l e a s t i n w e s t e r nE u r o p e . I n U g a n d a c h r o n i c p a n c r e a t i c f i b r o s i sw i t h d i a b e t e s i s much m o r e common, r e l a t e d p e r h a p st o l o c a l n u t r i t i o n a l f a c t o r s . M o r e o v e r , a d e f e c ti n i n s u l i n s e c r e t i o n h a s r e c e n t l y b e e n d e t e c t e di n some c a s e s o f c h r o n i c p a n c r e a t i t i s i n S o u t h A f r i c a( J o f f e , B a n k s , J a c k s o n , K e l l e r , O ' R e i l l y , a n d7 6

group.bmj.comon June 24, 2012 - Published byjcp.bmj.comDownloaded from
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P a t h o g e n e s i s o f d i a b e t e s m e l l i t u sV i n i k , 1 9 6 8 ) . I t m u s t b e e m p h a s i z e d , h o w e v e r , t h a tm o s t c a s e s o f a c u t e d i a b e t e s i n t h e y o u n g d o n o ts h o w e v i d e n c e o f p a n c r e a t i t i s , e i t h e r c l i n i c a l l y o rh i s t o l o g i c a l l y .A m o r e i n t e r e s t i n g t y p e o f p a n c r e a t i c l e s i o nw h i c h h a s b e e n d e s c r i b e d i n t h e y o u n g a c u t ed i a b e t i c i s a n ' i n s u l i n i t i s ' , t h a t i s , a n i n f l a m m a t i o no f t h e i s l e t c e l l s w i t h l y m p h o c y t i c i n f i l t r a t i o n( L e C o m p t e , 1 9 5 8 , G e p t s , 1 9 6 4 ) . A h i s t o l o g i c a lp i c t u r e o f t h i s k i n d c o u l d b e t h e r e s u l t o f s o m et o x i c a g e n t s u c h a s a v i r u s , o r p e r h a p s o f a n a u t o -i m m u n e p r o c e s s .P A N C R E A T I C T O X I N S U n t i l 1 9 4 3 t h e o n l y knownway t o p r o d u c e a p a n c r e a t i c t y p e o f d i a b e t e s w a s t op e r f o r m a t o t a l p a n c r e a t o m y . I n t h a t y e a r Dunna n d h i s c o l l e a g u e s f i r s t d e m o n s t r a t e d t h a t a c h e m i c a la g e n t , a l l o x a n , c o u l d a c h i e v e t h i s . H i s t o l o g i c a le x a m i n a t i o n o f t h e p a n c r e a s s h o w e d t h a t b e t a c e l ln e c r o s i s f o l l o w e d t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t h i s a g e n tw i t h i n 4 8 h o u r s . T h e p r e c i s e mode o f a c t i o n o fa l l o x a n i s s t i l l u n c e r t a i n , b u t r e c e n t s t u d i e s b yo u r s e l v e s a n d o t h e r s h a v e s h o w n t h a t i t d e s t r o y st h e c y t o s t r u c t u r e o f t h e i s l e t c e l l . I m p a i r m e n t o fi n s u l i n s y n t h e s i s i s n o t t h e p r i m a r y e v e n t b u tf o l l o w s d e s t r u c t i o n o f t h e i s l e t c e l l s . S t u d i e s o f t h ed i a b e t e s i n d u c e d b y a l l o x a n h a v e p r o v e d v a l u a b l ei n d e m o n s t r a t i n g t h e b i o c h e m i c a l n a t u r e o f d i a b e t e s ,b u t h a v e n o t c o n t r i b u t e d m a t e r i a l l y t o a n u n d e r -s t a n d i n g o f i t s a e t i o l o g y i n m a n . A l l o x a n h a s n e v e rb e e n d e m o n s t r a t e d i n human s e r u m d e s p i t e i n t e n s i v ee f f o r t s .A f t e r t h e d i s c o v e r y o f t h e d i a b e t o g e n i c e f f e c t s o fa l l o x a n , many o t h e r s ub s t a n c e s w e r e s h o w n t ob e d i a b e t o g e n i c b y d i r e c t t o x i c a c t i o n on t h e b e t ac e l l s . Among t h e s e w e r e d e h y d r o a s c o r b i c a c i d a n dv a r i o u s c h e l a t i n g a g e n t s s u c h a s 8 - h y d r o x y q u i n o l i n ea n d e t h y l e n e d i a m i n e t e t r a c e t i c a c i d ( E D T A ) ; i tw a s s u g g e s t e d t h a t t h e c h e l a t i n g a g e n t s m i g h t r e a c tw i t h t h e z i n c w h i c h i s p r e s e n t i n b e t a c e l l s a t h i g hc o n c e n t r a t i o n s .R e c e n t J y c l i n i c i a n s h a v e b e c o m e v e r y i n t e r e s t e di n t h e t e m p o r a r y d i a b e t e s w h i c h m ay r e s u l t f r o ma d m i n i s t r a t i o n o f t h e b e n z o t h i a d i a z i n e s , o f w h i c hd i a z o x i d e i s t h e m o s t p o t e n t . D i a z o x i d e d i f f e r sf r o m a l l o x a n i n t h a t t h e d i a b e t e s p r o d u c e d b y i ti s r e v e r s i b l e . As s e v e r a l g r o u p s h a v e s h o w n , i th a s a d i r e c t i n h i b i t o r y e f f e c t o n g l u c o s e - m e d i a t e di n s u l i n r e l e a s e ( H o w e l l a n d T a y l o r , 1 9 6 6 ) . A n o t h e rs u b s t a n c e w h i c h s h o w s g r e a t s e l e c t i v i t y i n i t st o x i c e f f e c t s i s s t r e p t o z o t o c i n ( J u n o d , L a m b e r t ,O r c i , P i c t e t , G o n e t , a n d R e n o l d , 1 9 6 7 ) . T h i ss u b s t a n c e , a g l u c o s a m i n e d e r i v a t i v e , c a n i n d u c e ad i a b e t e s w h i c h c l o s e l y r e s e m b l e s t h a t d u e t o a l l o x a n- p e r h a p s b y i n t e r f e r i n g d i r e c t l y w i t h i n s u l i nb i o s y n t h e s i s .

T h e r e a r e o t h e r s u b s t a n c e s w h i c h a c t b y i n t e r -f e r i n g w i t h c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m w i t h i n t h ei s l e t c e l l . S u c h a s u b s t a n c e i s m a n n o h e p t u l o s e ,w h i c h i s known t o p r e v e n t t h e p h o s p h o r y l a t i o n o fg l u c o s e i n l i v e r . I t i s g e n e r a l l y t h o u g h t t h a t g l u c o s eh a s t o b e p h o s p h o r y l a t e d w i t h i n t h e i s l e t i n o r d e r t oi n d u c e i n s u l i n s e c r e t i o n . L o w e r t h a n n o r m a lg l u c o s e - 6 - p h o s p h a t e l e v e l s w i t h i n t h e i s l e t f o l l o w t h eu s e o f t h i s a g e n t w h i c h s i m u l t a n e o u s l y d e p r e s s e si n s u l i n s e c r e t i o n a n d r a i s e s t h e b l o o d g l u c o s e l e v e l( C o o r e a n d R a n d l e , 1 9 6 4 ) .W i t h t h e e x c e p t i o n o f t h e t h i a z i d e d r u g s t h e s ea g e n t s d o n o t s e e m t o b e i m p l i c a t e d i n t h e p a t h o -g e n e s i s o f d i a b e t e s i n m a n .V I R U S E S AND D L A B E T E S On e a s p e c t o f e x p e r i m e n t a ld i a b e t e s w h i c h h a s s o f a r r e c e i v e d s u r p r i s i n g l yl i t t l e a t t e n t i o n i s t h e p a r t p l a y e d b y v i r a l a g e n t s .I n a n i m a l s a t l e a s t t w o v i r u s e s h a v e b e e n d e s c r i b e dw h i c h d i r e c t l y d a m a g e t h e b e t a c e l l s . A s t r a i n o ff o o t - a n d - m o u t h v i r u s a p p e a r s t o h a v e c a u s e d a ne p i d e m i c o f d i a b e t e s among c a t t l e i n s o u t h e r nI t a l y a f e w y e a r s a g o , w h i c h w a s a c c o m p a n i e d b yh i s t o l o g i c a l e v i d e n c e o f d a m a g e t o t h e i s l e t s o fL a n g e r h a n s ( P e d i n i , A v e l l i n i , M o r e t t i n i , a n d C o n -r a d o , 1 9 6 2 ) . S i m i l a r l y , p a n c r e a t i t i s w i t h i s l e t c e l ld a m a g e h a s b e e n d e m o n s t r a t e d i n m i c e i n f e c t e dw i t h EMC v i r u s ( C r a i g h e a d , 1 9 6 0 ) . I n m an t h e r e i sa n a s s o c i a t i o n o f d i a b e t e s w i t h m u m p s b u t t h i s i sr a r e . I n a l a r g e s e r i e s o f y o u n g d i a b e t i c s w i t ha c u t e o n s e t we f o u n d t h a t m u m p s a n t i b o d y t i t r e sw e r e o n l y o c c a s i o n a l l y r a i s e d a t t h e o n s e t o f t h ed i s e a s e ( G a m b l e a n d T a y l o r , u n p u b l i s h e d ) . T h e r ea r e a n u m b e r o f o t h e r c o n s i d e r a t i o n s w h i c h w o u l db e i n k e e p i n g w i t h a v i r a l a e t i o l o g y , s u c h a s t h es e a s o n a l i n c i d e n c e o f t h e j u v e n i l e t y p e o f d i a b e t e s .T h e r e i s a n e e d f o r f u r t h e r e p i d e m i o l o g i c a l i n v e s t i -g a t i o n i n t o t h i s a s p e c t o f t h e d i s e a s e .AUTOIMMUNITY A ND D I A B E T E S The p o s s i b i l i t y t h a td i a b e t e s i s d u e t o a n t i b o d i e s made a g a i n s t i n s u l i no r some o t h e r c o m p o n e n t o f t h e b e t a c e l l h a s b e e np u t f o r w a r d b y a n u m b e r o f w o r k e r s . As i s now w e l lk n o w n , t e m p o r a r y d i a b e t e s m ay b e i n d u c e d i na n i m a l s b y t h e a d m i n i s t r a t i o n o f h e t e r o l o g o u si n s u l i n s ( M a l o n e y a n d C o v a l , 1 9 5 5 ; W r i g h t , 1 9 6 1 ) .A f e w w o r k e r s h a v e s u g g e s t e d t h a t a n t i b o d i e s t oi n s u l i n m ay b e p r e s e n t a t t h e o n s e t o f humand i a b e t e s . H o w e v e r , some v e r y c a r e f u l s t u d i e sr e c e n t l y p e r f o r m e d b y P a r k e r a n d h i s c o l l e a g u e s( 1 9 6 8 ) f a i l e d t o d e t e c t a n t i b o d i e s t o i n s u l i n , i n ag r o u p o f j u v e n i l e d i a b e t i c s , a l t h o u g h s e v e r a lm e t h o d s w e r e u s e d . S o f a r t h e r e h a v e b e e n nos t u d i e s r e p o r t e d o n t h e p r e s e n c e o r a b s e n c e o fa n t i b o d i e s t o o t h e r c o n s t i t u e n t s o f t h e b e t a c e l l .

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P a t h o g e n e s i s o f d i a b e t e s m e l l i t u sg r o w t h h o r m o n e a r e n e c e s s a r y t o p r o d u c e s i m i l a re f f e c t s , s u c h a s a r i s e i n t h e l e v e l o f b l o o d k e t o n eb o d i e s . P , i s t h e r e f o r e r a t h e r d i f f i c u l t t o i n d u c e& d i - 2 t c s i n m an b y a d m i n i s t e r i n g g r o w t h h o r m o n e .r h A e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f g r o w t h h o r m o n e i ni n d u c i n g d i a b e t e s i s now t h o u g h t t o i n v o l v e ad : e c t e f f e c t o n a d i p o s e t i s s u e l e a d i n g t o i n c r e a s e di a t t y a c i d b r e a k d o w n . T h i s r e s u l t s i n i n s u l i n a n t a g -o n i s m a n d , a s i n p r e g n a n c y o r o b e s i t y , e x t r a i n s u l i nh a s t o b e s e c r e t e d i n o r d e r t o k e e p t h e b l o o d s u g a rn o r m a l . B l o o d i n s u l i n l e v e l s may t h e r e f o r e b e v e r yh i g h i n a c r o m e g a l y , a n o b s e r v a t i o n f i r s t made u s i n gi s o l a t e d r a t d i a p h r a g m t o a s s a y i n s u l i n ( R a n d l e ,1 9 5 4 ) .W h i l e a m i n o r r i s e i n b l o o d g l u c o s e l e v e l s ,o c c a s i o n e d b y i n s u l i n a n t a g o n i s m , m ay b e r e s p o n -s i b l e f o r i n s u l i n h y p e r s e c r e t i o n , i t i s a l s o q u i t ep o s s i b l e t h a t s o m e m e t a b o l i t e d e r i v e d f r o m f a tb r e a k d o w n m ay e x e r t a d i r e c t e f f e c t o n t h e b e t ac e l l . I n m an n e i t h e r l o n g - c h a i n f a t t y a c i d s n o r, f - h y d r o x y b u t y r a t e s e e m s t o h a v e s u c h a n a c t i o n .G r o w t h h o r m o n e i t s e l f h a s n o d i r e c t e f f e c t o ni n s u l i n r e l e a s e ( C o o r e a n d R a n d l e , 1 9 6 4 ) b u t d o e sh a v e a n e f f e c t on i n s u l i n s y n t h e s i s ( T a y l o r , 1 9 6 9 ) .S i n c e t h e m a j o r i t y o f a c r o m e g a l i c s d o n o t b e c o m ed i a b e t i c , t h e f u n c t i o n a l r e s e r v e s o f t h e i s l e t s m u s tb e v e r y c o n s i d e r a b l e . I t s e e m s l i k e l y t h a t a c r o m e g a l yo n l y i n d u c e s d i a b e t e s i n i n d i v i d u a l s a l r e a d y p r e -d i s p o s e d t o w a r d s t h e d i s e a s e . A s i m i l a r v i e w p o i n th a s b e e n e x p r e s s e d b y C e r a s i a n d L u f t ( 1 9 6 7 ) i nr e s p e c t o f o t h e r t y p e s o f d i a b e t e s .

I n m o s t c a s e s o f d i a b e t e s w i t h o u t a c r o m e g a l yw h i c h h a v e b e e n s t u d i e d a t o n s e t , i n c r e a s e d g r o w t hh o r m o n e s e c r e t i o n h a s n o t b e e n d e m o n s t r a t e d .S T E R O I D S A N D D I A B E T E S D i a b e t e s i s a f r e q u e n ta c c o m p a n i m e n t o f C u s h i n g ' s d i s e a s e ; i t may a l s of o l l o w s t e r o i d a d m i n i s t r a t i o n i n m a n . T h i s t y p e o fi a t r o g e n i c d i a b e t e s i s u s u a l l y m i l d i n c h a r a c t e r a n db e a r s no r e l a t i o n s h i p t o t h e i n s u l i n - r e s i s t a n t t y p eo f d i a b e t e s w h i c h s o m e t i m e s a c c o m p a n i e s a c r o m e -g a l y . S e r u m i n s u l i n l e v e l s a r e f r e q u e n t l y n o r m a l( K a r a m , G r o d s k y , a n d F o r s h a m , 1 9 6 5 ) .T h e a s s o c i a t i o n o f m i l d d i a b e t e s w i t h p r i m a r yh y p e r a l d o s t e r o n i s m h a s l e d t o t h e b e l i e f t h a te x c e s s i v e a l d o s t e r o n e s e c r e t i o n may a l s o b e t h ec a u s e o f d i a b e t e s i n s o m e h y p e r t e n s i v e s , t h e a b -n o r m a l i t y i n i n s u l i n r e l e a s e b e i n g r e l a t e d t op o t a s s i u m d e f i c i e n c y ( C o n n , 1 9 6 4 ) .H o w e v e r , t h e r e i s n o r e a s o n t o b e l i e v e t h a t s t e r o i d sp l a y a n i m p o r t a n t p a r t i n t h e a e t i o l o g y o f d i a b e t e s , a st h e r e i s n o e v i d e n c e t h a t t h e s e h o r m o n e s a r e s e c r e t e di n u n us ua l l y h i g h a m o u n t s i n d i a b e t e s a t o n s e t ,e x c e p t o c c a s i o n a l l y i n e x t r e m e k e t o s i s .CATECHOLAMINES AND DIABETES D i a b e t e s may

a c c o m p a n y p h a e o c h r o m o c y t o m a d u e t o t h e i n -h i b i t o r y e f f e c t o f c a t e c h o l a m i n e s o n t h e i s l e t c e l l ,a s w e l l a s t o t h e i r s t i m u l a t o r y e f f e c t on a d i p o s et i s s u e o r o n l i p o l y s i s . H i g h c o n c e n t r a t i o n s o f a d r e n -a l i n e a r e known t o i n h i b i t t h e e f f e c t s o f g l u c o s eo n i n s u l i n r e l e a s e i n i s o l a t e d p a n c r e a t i c s l i c e s .

GENETIC PREDISPOSITION TO DIABETEST h a t d i a b e t e s i s f r e q u e n t l y i n h e r i t e d h a s b e e n knownf o r a v e r y l o n g t i m e . I n s o m e s e r i e s t h e r e h a s b e e na f a m i l y h i s t o r y o f t h e d i s e a s e i n a s many a s 40%o f p a t i e n t s . S i n c e d i a b e t e s i s a l m o s t c e r t a i n l ym u l t i f a c t o r i a l i n o r i g i n , t h e n a t u r e o f i t s i n h e r i t a n c ei s t o o c o m p l e x f o r a f u l l d i s c u s s i o n h e r e . T h e r e a r e ,h o w e v e r , c e r t a i n t y p e s o f i n h e r i t e d d i s o r d e r o fm e t a b o l i s m w h i c h m ay l e a d t o d i a b e t e s a n d somel i g h t h a s b e e n t h r o w n o n t h e a e t i o l o g y o f t h ed i s e a s e b y a s t u d y o f t h e v a r i o u s h e r e d i t a r y s y n -d r o m e s i n a n i m a l s . T h e r e a r e n o w a l a r g e n u m b e ro f t h e s e c o n d i t i o n s , w h i c h a p p a r e n t l y d i f f e r i nt h e i r mode o f p r o d u c i n g d i a b e t e s . S e v e r a l a r ea s s o c i a t e d w i t h o b e s i t y .T h e r e a r e , f o r e x a m p l e , s e v e r a l s t r a i n s o f o b e s eh y p e r g l y c a e m i c m i c e . I n t h e A m e r i c a n s t r a i n mosts t u d i e d , p a r t i c u l a r l y b y M a y e r ( 1 9 6 0 ) , o b e s i t ya n d h y p e r g l y c a e m i a a r e a s s o c i a t e d w i t h r e l a t i v ei n s u l i n r e s i s t a n c e , t h o u g h k e t o s i s i s a b s e n t . T h eb e t a c e l l s a r e v e r y l a r g e a n d serum i n s u l i n l e v e l sa r e h i g h , s o t h a t p r i m a r y d e f i c i e n c y i n t h e a b i l i t yt o s e c r e t e i n s u l i n d o e s n o t a p p e a r t o b e t h e c a u s eo f t h e d i a b e t e s i n s u c h a n i m a l s . I t h a s b e e n s u g g e s t e dt h a t t h e o b e s i t y i s d u e t o a n u n u s u a l l y h i g h a c t i v i t yo f t h e e n z y m e g l y c e r o l k i n a s e , w h i c h p h o s p h o r y l -a t e s g l y c e r o l a s t h e f i r s t s t e p i n t h e r e s y n t h e s i s o ft r i g l y c e r i d e ; t h i s c o u l d l e a d t o e x c e s s i v e f a t d e p o -s i t i o n . T h e r e a r e a l s o Ne w Z e a l a n d a n d I s r a e l is t r a i n s o f f a t m o u s e , w h i c h d i f f e r i n some a s p e c t sf r o m t h e A m e r i c a n s t r a i n .By c o n t r a s t a s t r a i n o f o b e s e r a t e x i s t s , t h e s a n dr a t , w h i c h d e v e l o p s d i a b e t e s w h e n p l a c e d on al a b o r a t o r y d i e t h i g h i n c a r b o h y d r a t e . T h e s e a n i m a l smay s h o w k e t o s i s , t h e c i r c u l a t i n g i n s u l i n m ay b el o w , a n d i s l e t c e l l l e s i o n s h a v e b e e n d e s c r i b e d . I tw o u l d t h e r e f o r e a p p e a r t h a t t h e m e t a b o l i c l e s i o ni n t h e s e a n i m a l s i s d i f f e r e n t f r o m t h a t i n o b e s em i c e .Not e v e r y t y p e o f h e r e d i t a r y d i a b e t e s i n a n i m a l si s a s s o c i a t e d w i t h o b e s i t y . F o r e x a m p l e , t h e B o s t o ns t r a i n o f d i a b e t i c C h i n e s e h a m s t e r i s n o t u s u a l l yo b e s e . K e t o s i s may b e p r e s e n t . T h u s t h e r e a p p e a r st o b e n o s i n g l e t y p e o f m e t a b o l i c a b n o r m a l i t yl e a d i n g t o d i a b e t e s w h i c h i s c o m m o n t o a l l e x p e r i -m e n t a l a n i m a l s .S t u d i e s o f t h e t y p e o f d i a b e t e s i n m a n w h i c ha p p e a r s t o b e i n h e r i t e d h a v e b e e n d i r e c t e d t o w a r d s

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K . W. T a y l o rt h e m e t a b o l i c a b n o r m a l i t y f o u n d among t h e c l o s er e l a t i v e s o f d i a b e t i c s . T h e s e h a v e i n d i c a t e d t h a t ar a t h e r h i g h e r b l o o d g l u c o s e l e v e l m ay b e p r e s e n tamong s u c h r e l a t i v e s , who a r e a p p a r e n t l y n o r m a l ,t h a n among n o r m a l c o n t r o l s ( F a j a n s a n d C o n n ,1 9 6 5 ) .

) - < 1 5 (o -Co - 3o c

6 Ce n -

" - - 3 0E =

I. O f f s p r i n g o f D i a b e t i c sI . . ~ ~O / - . ..0;_N o r m a l sD- . . . . N o r m a l s

O f f s p r i n g o f D i a b e t i c s0 3 0 6 0 9 0 1 2 0

M i n u t e sF I G . 2 . Mean b l o o d g l u c o s e ( t o p ) a n d i n s u l i n l e v e l sa f t e r o r a l g l u c o s e i n s i x u n r e l a t e d o f f s p r i n g o f d i a b e t i cc o u p l e s .

2 0 0 O f f s p r i n g o f D i a b e t i c sC O

/125N o r m a l s "' E ,/0 0 05 0 '

6 0 N o r m a l s

E 3 0 I - 1O f f s p r i n g o f D i a b e t i c s

0 3 0 6 0 9 0 1 2 0M i n u t e sF I G . 3 . Mean b l o o d g l u c o s e ( t o p ) a n d i n s u l i n l e v e l sa f t e r o r a l g l u c o s e i n n i n e o f f s p r i n g o f a d i a b e t i c c o u p l e .

S e v e r a l g r o u p s o f w o r k e r s h a v e r e c e n t l y b e c o m ev e r y i n t e r e s t e d i n t h e s e r u m i n s u l i n r e s p o n s e t og l u c o s e i n c l o s e r e l a t i v e s o f d i a b e t i c s a n d i n u n -a f f e c t e d i d e n t i c a l t w i n s o f known d i a b e t i c s ( P y k ea n d T a y l o r , 1 9 6 7 ; T a y l o r , P y k e , S h e l d o n , a n dO a k l e y , 1 9 6 7 ) . A s t u d y o f t h e i n s u l i n r e s p o n s e t oo r a l g l u c o s e i n t h e o f f s p r i n g o f d i a b e t i c c o u p l e s( F i g . 2 ) s h o w s t h a t g l u c o s e t o l e r a n c e i s s l i g h t l ya b n o r m a l , t h o u g h t h e i n s u l i n r e s p o n s e i s a l m o s tu n c h a n g e d . T h i s i m p l i e s t h a t l e s s i n s u l i n i s b e i n g

s e c r e t e d f o r a g i v e n l e v e l o f b l o o d g l u c o s e t h a n i nt h e n o r m a l g r o u p . None o f t h e o f f s p r i n g w erec o n s i d e r e d t o b e d i a b e t i c . A s i m i l a r s t u d y was madeo f s e v e r a l a p p a r e n t l y u n a f f e c t e d c h i l d r e n i n o nef a m i l y w h e r e b o t h p a r e n t s were d i a b e t i c ( F i g . 3 ) ;t h e g l u c o s e r e s p o n s e wa s r a i s e d , a n d t h e s e c r e t i o no f i n s u l i n w a s d e l a y e d a s w e l l a s r e d u c e d i n q u a n t i t y .I n i d e n t i c a l t w i n s o f d i a b e t i c s , a g a i n s u p p o s e d l yu n a f f e c t e d , t h e s a m e t y p e o f r e s u l t was o b t a i n e d( P y k e a n d T a y l o r , 1 9 6 7 ) .T h e n a t u r e o f t h e a b n o r m a l i t y a p p e a r s t o b e ad e f e c t i v e a b i l i t y o f t h e b e t a c e l l t o r e s p o n d t og l u c o s e . T h i s a b n o r m a l r e s p o n s e may r e f l e c t ad e f e c t i n t h e m e t a b o l i s m o f t h e i s l e t c e l l . D e f e c t i v ep h o s p h o r y l a t i o n o f g l u c o s e b y a r e g u l a t o r y e n z y m es u c h a s a h e x o k i n a s e m i g h t b e r e s p o n s i b l e . A l t e r n a -t i v e l y , s i n c e t h e p e n t o s e p h o s p h a t e p a t h w a y i s nowc o n s i d e r e d t o b e i m p o r t a n t i n i n s u l i n s e c r e t i o n , t h e r e

i s t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e a c t i v i t y o f an e n z y m ew h i c h r e g u l a t e s g l u c o s e f l o w a l o n g t h i s r o u t e m ayb e a l t e r e d ; s u c h a r e g u l a t o r y e n z y m e c o u l d b eg l u c o s e - 6 - p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e .A t p r e s e n t s u c h i d e a s a r e p u r e l y s p e c u l a t i v e ,a s a r e o t h e r s u g g e s t e d g e n e t i c l e s i o n s i n d i a b e t e ss u c h a s t h e i n h e r i t a n c e o f i n s u l i n a n t a g o n i s m( V a l l a n c e - O w e n , 1 9 6 4 ) , o r t h e s e c r e t i o n o f a b n o r m a li n s u l i n s w h o s e a m i n o - a c i d s e q u e n c e d i f f e r s f r o mt h a t o f n o r m a l i n d i v i d u a l s .GENERAL SUMMARY

I n g e n e r a l i t can b e s a i d t h a t , a l t h o u g h t h e d i r e c tc a u s a t i v e f a c t o r i n t h e g e n e s i s o f d i a b e t e s c a n b er e c o g n i s e d i n a v e r y f e w i n d i v i d u a l s , t h e a e t i o l o g yo f t h e d i s e a s e i n most d i a b e t i c s i s c o m p l e t e l yu n k n o w n .T h e r e i s c l e a r l y a p o t e n t g e n e t i c e l e m e n t , i l lu n d e r s t o o d b u t p r o b a b l y a s s o c i a t e d w i t h a n i n a d e -q u a t e i n s u l i n s e c r e t i o n i n r e s p o n s e t o g l u c o s e( L u f t a n d C e r a s i , 1 9 6 8 ) . S u p e r a d d e d t o t h i s , f a c t o r ss u c h a s o b e s i t y , p r e g n a n c y , o r o t h e r e n d o c r i n ef a c t o r s may d e t e r m i n e t h e o n s e t o f t h e d i s e a s e .F i n a l l y t h e r e i s a s t r o n g l i k e l i h o o d t h a t a n a d d i t i o n a la c q u i r e d f a c t o r may b e i m p o r t a n t i n i n d u c i n g ad i r e c t d e s t r u c t i v e e f f e c t o n t h e i s l e t c e l l . S u c h af a c t o r may b e t o x i c , a u t o i n m m u n e o r p e r h a p s v i r a l ,o f w h i c h t h e l a s t , p e r h a p s , m ay b e t h e m o s t l i k e l y ,t h o u g h t h i s i s v e r y f a r f r o m p r o v e n .I a m v e r y much i n d e b t e d t o M r s N o r a h C a m p b e l l f o ra l l o w i n g m e t o r e f e r t o u n p u b l i s h e d s t u d i e s o f b l o o di n s u l i n i n p r e g n a n c y .

REFERENCESB o r n s t e i n , J . , an d L a w r e n c e , R . D . ( 1 9 5 1 ) . B r i t . m e d . J . , 1 , 7 3 2 .

8 0



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P a t h o g e n e s i s o f d i a b e t e s m e l l i t u sC e r a s i , E . , and L u f t , R . ( 1 9 6 7 ) . A c t a e n d o c r . ( K b h . ) , 5 5 , 3 3 0 .C o g g e s h a l l , C . , an d R o o t , H. F . ( 1 9 4 0 ) . E n d o c r i n o l o g y , 2 6 , 1 .C o n n , J . W . ( 1 9 6 4 ) . NewEngl. J . M e d . , 2 7 3 , 1 1 3 5 .C o o r e , H. G . , and R a n d l e , P . J . ( 1 9 6 4 ) . B i o c h e m . J . , 9 3 , 6 6 .C r a i g h e a d , J . E . ( 1 9 6 0 ) . A m e r . J . P a t h ., 4 8 , 3 7 5 .D a u g h a d a y , W. H . , an d K i p n i s , D. M. ( 1 9 6 6 ) . R e c . P r o g r . HormoneR e s . , 2 2 , 4 9 .Dunn, J . S . , S h e e h a n , H . L . , a n d M c L e t c h i e , N . G . B . ( 1 9 4 3 ) . L a n c e t ,1 , 4 8 4 .F a j a n s , S . S . , a n d C o n n , J . W. ( 1 9 6 5 ) . I n On t h e N a t u r e and T r e a t -m e n t o f D i a b e t e s , e d i t e d b y B . S . L e i b e l , and G . A . W r e n s h a l l ,

p . 6 4 1 E x c e r p t a Medica F o u n d a t i o n , Amsterdam.G e p t s , W. ( 1 9 6 4 ) . I n T h e S t r u c t u r e and M e t a b o l i s m o f t h e P a n c r e a t i cI s l e t s , e d i t e d b y S . E . B r o l i n , B . H e i l m a n , and H. K n u t s o n ,p. 5 1 3 . P e r g a m o n , O x f o r d .

H a l e s , C . N . , and K e n n e d y , G . C . ( 1 9 6 4 ) . B i o c h e m . J . , 9 0 , 6 2 0., an d R a n d l e , P . J . ( 1 9 6 3 ) . L a n c e t , 1 , 7 9 0 .

H o w e l l , S . L . , an d T a y l o r , K. W. ( 1 9 6 6 ) . I b i d . , 1 , 1 2 8 .H o u s s a y , B . A . , a n d B i a s o t t i , A . ( 1 9 3 1 ) . E n d o c r i n o l o g y , 1 5 , 5 1 1 .J o f f e , B . I . , B a n k , S . , J a c k s o n , W. P . U . , K e l l e r , P . , O ' R e i l l y , I. G . , andV i n i k , A . I . ( 1 9 6 8 ) . L a n c e t , 2 , 8 9 0 .J u n o d , A . , L a m b e r t , A . E . , O r c i , L . , P i c t e t , R . , G o n e t , A . E . , andR e n o l d , A . E . ( 1 9 6 7 ) . P r o c . S o c . exp. B i o l . ( N . Y . ) , 1 2 6 , 2 0 1 .K a l k h o f f , R . , S c h a l c h , D. S . , W a l k e r , J . L . , B e c k , P . , K i p n i s , D. M . ,

an d Daughaday, W. M. ( 1 9 6 4 ) . T r a n s . A s s . Amer. P h y c r s ,7 7 , 2 7 0 .Karam, J . H . , G r o d s k y , G . M . , and F o r s h a m , P . H . ( 1 9 6 5 ) . A n n .N . Y . A c a d . S c i . , 1 3 1 , 3 7 4 .L uf t , R . , an d C e r a s i , E . ( 1 9 6 8 ) . D i a b e t o l o g i a , 4 , 1 .LeCompte, P . M. ( 1 9 5 8 ) . A r c h . P a t h . , 6 6 , 4 5 0 .M a y e r , J . ( 1 9 6 0 ) . Amer. J . c l i n . N u t r . , 8 , 7 1 2 .von M e r i n g , J . , an d M i n k o w s k i . O . , ( 1 8 8 9 ) . A r c h . e x p. P a t h . , 2 6 , 3 7 1 .M o l o n e y , P . J . , and C o v a l , M. ( 1 9 5 5 ) . B i o c h e m . J . , 5 9 , 1 7 9 .P a r k e r , M. L . , P i l d e s , R . S . , C a h o , K . L . , C o r n b l a t h , M . , andK i p n i s , D. M. ( 1 9 6 8 ) . D i a b e t e s , 1 7 , 2 7 .P e d i n i , B . , A v e l l i n i , G . , M o r e t t i n i , B . , and Comodo, H. ( 1 9 6 2 ) .A t t i S o c . i t a l . S c i . v e t . , 1 6 , 4 4 3 .P y k e , D. A . , an d T a y l o r , K . W. ( 1 9 6 7 ) . B r i t . m e d . J . , 4 , 2 1 .R a n d l e , P . J . ( 1 9 5 4 ) . L a n c e t , 1 , 4 4 1 .R u d n i c k , P . A . , an d T a y l o r , K. W. ( 1 9 6 5 ) . B r i t . m e d . J . , 1 , 1 2 2 5 .S p e l l a c y , W. N . , and G o e t z , F . C . ( 1 9 6 3 ) . N e w E n g l . J . M e d . , 2 6 8 , 9 8 8 .T a y l o r , K. W. ( 1 9 6 0 ) . B r i t . m e d . J . , 1 , 1 8 5 3 .-(1969). I n P r o c . 3 r d i n t . C o n g r . E n d o c r . , i n p r e s s .S h e l d o n , J . , P y k e , D . A . , a n d O a k l e y , W. G . ( 1 9 6 7 ) . B r i t . m e d .J . , 4 , 2 2 .V a l l a n c e - O w e n , J . ( 1 9 6 4 ) . C i b a F d n . C o ll o q . E n do c r . , 1 5 , 2 1 7 .W r i g h t . P . H . ( 1 9 6 1 ) . A m e r . J . m e d . , 3 1 , 8 9 2 .Y a l o w , R . S . , a n d B e r s o n , S . A . ( 1 9 6 0 ) . J . o l i n . I n v e s t . , 3 9, 1 1 5 7 .Y o u n g , F . G . ( 1 9 3 7 ) . L a n c e t , 2 , 3 7 2 .

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doi: 10.1136/jcp.22.Suppl_2.761969 22: 76-81J Clin Pathol

K. W. Taylor

mellitusPathogenesis of diabetes

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pathogenesis of diabetes mellitus

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