GI Oncology 2012 8. Interdisziplinäres Update, 7. Juli 2012

Perioperative und paliative Therapie

des Ösophaguskarzinoms

- Standards und neue Studien -

Florian Lordick

Klinikum Braunschweig

Medizinische Klinik III (Hämatologie und Onkologie)

Staging (EUS / CT / ggf. PET)

Stadium I

Primäre

Resektion Adeno-CA

neo Chemo oder

neo Radio-CTx

Multimodale

Therapie

Platten-CA

Radio-CTx

Neoadjuvant Definitiv

nach F. Lordick, Onko Update 2012

Ösophaguskarzinom 2012

Stadium II und III

Meta-Analyse Ösophagus-CA

Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12: 681-692

Neoadjuvant Chemotherapie

Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12: 681-692

Neoadjuvant Chemotherapie – nach Histologie

Meta-Analyse Ösophagus-CA

Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12: 681-692

Neoadjuvant Radiochemotherapie

Meta-Analyse Ösophagus-CA

Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12: 681-692

Neoadjuvant Radiochemotherapie – nach Histologie

Meta-Analyse Ösophagus-CA

CROSS Studie (Niederlande)

CROSS Studie Van Hagen et al. NEJM 2012

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

R

A

N

D

O

M

Primärer Endpunkt: Überleben

(Überlegenheit)

N=363

Stadium II

Stadium III

Neoadjuvant R-CTX:

Carbo AUC2 / Taxol 50mg/m² weekly + RT 41,4Gy

RESEKTION

RESEKTION

CROSS

Patientencharakteristika

RCTX + Chirurgie Chirurgie allein

Alter (median) 60 J. 60 J.

Geschlecht (männlich) 75% 81%

Histologie

Adeno-CA

Plattenepithel-CA

75%

23%

75%

23%

T Kategorie

cT2

cT3

15%

84%

19%

78%

N Kategorie

cN0

c N1

33%

65%

31%

64%

CROSS

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

RCTX + Chirurgie Chirurgie

allein

Klinik-Letalität 4% 4%

R0 Resektion 92% 69%

pCR Rate 29%

Medianes

Überleben

49,4 Mon 24 Mon HR 0,657

p = 0,003

5-Jahres-

Überleben

47% 34%

Ergebnisse

CROSS

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

CROSS

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

SCC: Plattenepithel-CA; AC: Adeno-CA

Was lernen wir aus CROSS?

Therapie in Zentren führt zu guten Ergebnissen

Carboplatin / Paclitaxel + RTX 41,4 Gy

ist ein gut toleriertes Therapieschema

Neoadjuvante R-CTx ist wirksam

Heidelberg fragt nach…

Email an: f.lordick@klinikum-braunschweig.de

6. Juli 2012, 12:32

Hallo Florian,

Ist CROSS jetzt der neue Standard bei Ösophagus-CA?

Wie ist Deine Meinung?

Gruss, J.

Lieber Jürgen,

Plattenepithel-CA: ja.

Adeno-CA: ein Standard: ja! Der einzige Standard: nein!

Gruss, Florian

Peri-/Präoperative Therapie Überleben

Ösophago-gastrale Adenokarzinome

MAGIC 2006

Chemo (ECF) (n=503)

FNCLCC 2011

Chemo (CF) (n=224)

CROSS 2012

Rad-Chemo (n=363)

CTX CHIR CTX CHIR R-CTX CHIR

HR=0,75 (95% KI 0,60; 0,93)

HR=0,69 (ß5% KI 0,50; 0,96)

HR=0,73 (95% KI 0,52; 1,00)

Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12: 681-692

Neoadjuvant Radiochemotherapie vs. Chemotherapie

Meta-Analyse Ösophagus-CA

Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12: 681-692

Meta-Analyse Ösophagus-CA

neo Radiochemotherapie vs. Chemotherapie

“A clear advantage of neoadjuvant chemoradiotherapy over

neoadjuvant chemotherapy has not been established.”

Staging (EUS / CT / ggf. PET)

Stadium I

Primäre

Resektion Adeno-CA

neo Chemo oder

neo Radio-CTx

Multimodale

Therapie

Platten-CA

Radio-CTx

Neoadjuvant Definitiv

nach F. Lordick, Onko Update 2012

Ösophaguskarzinom 2012

Stadium II und III

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Chirurgische Resektion sinnvoll?

Stahl et al JCO 2005

Hazard Ratio = 2,1

p = 0,003

Lokale Kontrolle

RCTx 40 Gy + Resektion

´RCTx 65 Gy

Definitive Radiotherapie

RTOG Studie 85-01

cT1-T3 N0-1 M0 Karzinome

121 Patienten

R

A

N

D

O

M

Cisplatin 75 mg/qm d1, Woche 1, 5, 8, 11

5-FU 1000 mg/qm d1-4, Woche 1, 5, 8, 11

RTX 50 Gy (25 x 2 Gy) 5w

RTX 64 Gy (32 x 2 Gy) 6w

Herskovic et al. NEJM 1992

Al-Sarraf et al. JCO 1997

Cooper et al. JAMA 1999

Al-Sarraf et al. JCO 1997

Langzeitüberleben nur bei simultaner Radio-ChemoTx

Cisplatin-5FU + RTx toxisch!

Medianes

Überleben

5-Jahres-

Überleben

Toxizität

Grad 3 / 4

Chemo-

Radiotherapie

14,1 Mon 26% 46%

Radiatio

alleine

9,3 Mon 0% 12%

Definitive Radiotherapie

RTOG Studie 85-01

Prodige 5 Studie - Definitive RCTX Conroy et al. ASCO 2012

Stratifikation :

Adenokarzinom vs Plattenepithelkarinom

Gewichtsverlust < 10% vs ≥ 10%

Performance Status: 0 vs 1 vs 2

Zentrum

Irresektables

Ösophagus-

CA

N = 267

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

50 Gy/5 Wochen

+ Folfox, 3 Zy.

50 Gy/5 Wochen +

5FU/Cisplatin, 2 Zy.

Folfox,

3 Zyklen

5FU/Cisplatin,

2 Zyklen

Endpunkt: Progressions-freies Überleben

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

ba

bili

ty

134 106 76 48 33 18 6 5 3FOLFOX+RT133 105 74 43 25 19 10 3 05FU/CDDP+RT

Number at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48Months

5FU/CDDP+RT FOLFOX+RT

HR=0.94: 95%CI[0.68-1.29]

Med OS Folfox+RT:

20.2 mo. [14.7 – 25.6]

Med OS FU/CDDP+RT:

17.5 mo. [13.9 – 19.4]

Prodige 5: Überleben

Conroy et al ASCO 2012

Prodige 5: Ergebnisse

Folfox-RT 5FU-Cisplatin-RT

n % n %

Patienten 134 133

Komplette Response 55 41,0 55 41,3

Ereignisse (Tod / Progress) 94 70,1 93 69,9

• Toxische Todesfälle

• Plötzlicher Tod**

• Tod: andere Ursache

• Zweittumor

1

1

16

8

1,1

1,1

17,0

8,5

6

3

13

7

6,4

3,2

14,0

7,5

*p= 0.06 **Plötzlicher Tod < 15 Tage nach Chemotherapie

*

Conroy et al ASCO 2012

Was lernen wir aus PRODIGE-5?

FOLFOX-RT ist wirksam und bietet mehr

Sicherheit als Cisplatin/5FU-RT

Empfehlenswert bei simultaner RCTx

des Ösophaguskarzinoms

Optimierungspotenzial

Medikamentöse Therapie

Ösophaguskarzinom

MET Signalweg

Aus: Appleman et al. J Clin Oncol 2011;29:4837-4838

MET und Ösophagus-Adeno-CA

Lennerz J K et al. J Clin Oncol 2011;29:4803-4810

Ösophagus-CA: cMET-Gen-Amplifikation (2%)

Lennerz J K et al. J Clin Oncol 2011;29:4803-4810

MET Inhibitor Crizotinib: Ansprechen nach 8 Wochen 250mg/Tag

MET und Ösophagus-Adeno-CA

EGFR Plattenepithelkarzinome

Lorenzen et al. Ann Oncol 2009; 20: 1667-1673

Weitgehend homogene EGFR-Expression

Kein Nachweis von k-RAS-Mutationen

Anti-EGFR+Chemotherapie Plattenepithelkarzinome

Randomisierte Ph-II-AIO-Studie: Plattenepithel-CA

Lorenzen et al. Ann Oncol 2009; 20: 1667-1673

TREATMENT FLOWCHART

Esophageal

SCC

Stage IV

n= 62*

Esophageal

SCC

Stage IV

n=62*

Cisplatin/5FU

n= 30

Progressive

disease

Treatment schedule:

Cetuximab was administered at an initial dose of 400mg/m², then 250mg/m² iv weekly

Cisplatin was given at a dose of 100mg/m² on day 1 and 5-FU at a dose of 1000mg/m² on day 1-5

*2 pts died and 2 pts had a deterioration of their performance status prior to start of therapy and were excluded from the outcome analyses

Cetuximab/

Cisplatin/5FU

n=32

n=30

Cisplatin/5FU Cross-over to

Cetuximab allowed

AIO-Oesotux-Studie

Progressions-freies Überleben

Lorenzen et al. Ann Oncol 2009; 20: 1667-1673

AIO-Ph-III-Studie (‚Power‘)

• Primärer Endpunkt: Überlegenheit Anti-EGFR-Antikörper

Panitumumab im Hinblick auf das Gesamtüberleben

(9 versus 6 Monate median)

Panitumumab + Cisplatin/5-FU n=150

Cisplatin/5-FU n=150

R

• Nicht-resektables

fortgeschrittenes oder

metastasiertes

Plattenepithelkarzinom

Medikamentöse Therapie

des Ösophaguskarzinom

Fortschritt in Sicht

EGFR (Platte) und MET (Adeno):

potenzielle neue Targets (Studien abwarten!)

HER2 (Adeno-CA): vergleichbar Magen-CA