pharma and biotech m&a ingene & cell therapy: what’s next ......nov 2015 undisclosed...

63
Pharma and Biotech M&A in Gene & Cell Therapy: What’s Next in Deal Making in the Emerging Advanced Therapeutics Space? Ed Saltzman, Executive Chairman Mike Rice, MS, MBA, Principal Defined Health, a Cello Health business Advanced Therapeutics Webinar 10 October, 2018

Upload: others

Post on 25-May-2020

8 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

Pharma and Biotech M&A in Gene & Cell Therapy: What’s Next in Deal Making in the EmergingAdvanced Therapeutics Space?

Ed Saltzman, Executive ChairmanMike Rice, MS, MBA, Principal Defined Health, a Cello Health business

Advanced Therapeutics Webinar10 October, 2018

Page 2: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

May 7‐8, 2019, Convene at 32 Old Slip, NYC2019 Keynote Speaker:  Rachel Haurwitz, PhD, Chief Executive Officer & Founder, Caribou

Select Distinguished Speakers: • Michael Sporn, MD (Dartmouth  Medical School)• William Watt, PhD (EpiThany)• Tim van Hauwermeiren, MSc, EMBA (argenx)• Brian Leyland‐Jones, MD, PhD (Avera Cancer Institute)• Axel Hoos, MD, PhD (GlaxoSmithKline)• Helen Tayton‐Martin, PhD, MBA (Adaptimmune)• Annette Matthies, PhD (eFFECTOR)

Panel highlights include:

• “Has the Time Come for Chemo‐ & Immuno‐Prevention:   Nixing the Nabobs of Negativity”

• “Novel Ways to Target and Develop Therapies for Cancer Metastases:  Stop Spreading the New”

• “Biotech Deal‐Making in the Face of IO Frenzy  or Fatigue:  Same old of Difference New?”

Page 3: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

3Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

The information in this report has been obtained from what are believed to be reliable sources and has been verified whenever possible. Nevertheless, we cannot guarantee the information contained herein as to accuracy or completeness. All expressions of opinion are the responsibility of Defined Health, and though current as of the date of this report, are subject to change. 

The opinions and information set forth herein are expressed solely for the benefit of the addressee and only for the purpose(s) for which the report was produced. Without the prior written consent of Defined Health, this report may not be relied on in whole or in part for any other purpose or by any other person or entity, provided that this report may be disclosed where disclosure is required by law.

This report may contain information provided by third parties such as Clarivate Analytics, Springer, EvaluatePharma, Datamonitor, Informa Healthcare, IMS Health and others with a proprietary  interest in the data provided herein. Please note that you are not permitted to redistribute any such third party  information without  consent from the originator  company.

© Defined Health, 2018

Page 4: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

4Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Agenda

Are We On Verge of Next Phase of Therapeutics Platform Evolution?Are We On Verge of Next Phase of Therapeutics Platform Evolution?

Can Challenges to Business Model be Surmounted?Can Challenges to Business Model be Surmounted?

How Will Pharma Respond?How Will Pharma Respond?

Key TakeawaysKey Takeaways

Page 5: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

5Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Are We On Verge of Next Phase of Therapeutics Platform Evolution?

Page 6: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

6Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Over Past 10 Years a Small Molecule Based Industry Became Biological

0 5,000 10,000 15,000

Seroquel (AstraZeneca)

Herceptin (Roche)

Singulair (Merck & Co)

Rituxan (Roche)

Plavix (Bristol‐Myers Squibb)

Zyprexa (Eli Lilly)

Diovan (Novartis)

Nexium (AstraZeneca)

Advair (GlaxoSmithKline)

Lipitor (Pfizer)

EvaluatePharma

0 5,000 10,000 15,000

Lyrica (Pfizer)

Lantus (Sanofi)

Enbrel (Amgen)

Prevnar 13 (Pfizer)

Remicade (J&J)

Avastin (Roche)

Herceptin (Roche)

Rituxan (Roche)

Revlimid (Celgene)

Humira (AbbVie)

Top‐Selling Products (WW Sales $M) 2007 vs. 2017(coded by conventional vs. biologics)

2007 2017

Biologic

Conventional

Page 7: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

7Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

But Therapeutic Platforms Have Been Evolving for >30 Years 

Small Molecule Modulators

Protein Augmentation Antibodies Peptides and 

Nucleic AcidsGene Correction &Augmentation

Cell Therapy & Regenerative Med

• ImmuneModulators

• SMIs

• Chaperones• Substrate Reduction• Transcription / Translation enhancers

• Epigenetics

• Plasma/tissue derived proteins

• Recombinant Proteins– Clotting factors– Cytokines– Hormones– Growth factors

• EnzymeReplacement

• Plasma derivedPolyclonal Igs

• Monoclonal antibodies

• mAB fragments

• Scaffolds• Intrabodies

• ImmuneModulator

• Exon skipping• Antisense• RNAi /miRNA

• Aptamers/ Ribozyme

• Viral vectors‒ Retro/‒ Lentiviral‒ AdV, AAV

• Non‐viral‒ Plasmids/‒ Fragments

• Gene editingwith Meganucleases‒ Zinc Fingers‒ TALENS‒ CRISPR/Cas9

• Autologous/allo‐geneic cell therapy

• Other cells:‒e.g. ES, iPS

• Mitochondrial transfer

• Devices‒ Encapsulation‒ Scaffolds‒ Implants‒ Micro‐organs‒ Aphaeresis

Phenotypic                                                                                                                    Genotypic

Increasing Complexity of Therapeutic Interventions

1980s 1990s 2000s

Platform

 Evo

lutio

n

Page 8: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

8Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Evolution Already in Progress: Over Just the Next Five Years Advanced Therapeutics Revenues Forecast to Grow to $7.7 Bln

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

2016 2017 2018e 2019e 2020e 2021e 2022e

US Sales ($B

)

US Sales of Advanced Therapeutics 2016‐2022e ($B)

Gene Therapy

Cell Therapy

EvaluatePharma

Given the unique nature of advanced therapeutics, there is uncertainty as to how the market might grow and mature over the long‐term

Page 9: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

9Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Novartis Just Cast A Huge Vote of Confidence in the Future of Advanced Therapeutics

https://www.reuters.com/article/us‐novartis‐avexis/novartis‐bets‐big‐on‐gene‐therapy‐with‐8‐7‐billion‐avexis‐deal‐idUSKBN1HG0FT

Page 10: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

10Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Gilead and Celgene Also Voted Yes With Their Checkbooks

https://www.bloomberg.com/news/articles/2017‐08‐28/gilead‐to‐buy‐kite‐for‐11‐9‐billion‐in‐cancer‐therapy‐megadeal; https://www.geekwire.com/2018/juno‐therapeutics‐acquired‐celgene‐9b‐dramatic‐deal‐rising‐biotech‐star/ 

Page 11: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

11Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Advanced Therapeutics M&A Began Only Two Years Ago but Has Just Become Super‐Sized

BCIQ

Advanced Therapeutics M&A by Top 20 US Pharma

$0

$2,000

$4,000

$6,000

$8,000

$10,000

$12,000

$14,000

Aug 2016 Jun 2017 Oct 2017 Dec 2017 Jan 2018 Apr 2018

CelgeneJuno$9 B

NovartisAveXis$8.7 B

GileadKite

$11.9 BGilead

Cell Design Labs$467 M

PfizerBamboo$645 M

NovartisGamida$635 M

3 recent major M&A:  $29.6 billion

Page 12: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

12Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Although A Slow Year for IPOs, 2017 Marked a Spike in Investment in Advanced Therapeutics

Total global investment in gene and cell therapies about $4.2B in 2017 – Up from  $3.3B in 2016  Does not  include $13.5B in acquisitions in 2017 vs. $1B in 2016 (Driven by $11.9B acquisition of Kite by Gilead)

BCIQ Financings Chart

41

9 95

129

14 13

25

18 18

31

24

38

2013 2014 2015 2016 2017

Num

ber of Finan

cing

s

All IPO financings All follow‐on financings

All venture financings

Annual Sum of Amount raised by Financing Type

Page 13: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

13Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

How Will Pharma Respond?

Page 14: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

14Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Over The Last 30 Years, Gene Therapy Platforms Have Diversified But Big Pharma Remains for Most the Part a Small Player With Main Interest Driver Being T‐Cell Platforms

ARM tracks >850  Regenerative Medicines companies (460 US, 234 Europe and 122  Asia, 38 RoW)

Company Websites; Alliance  for Regenerative  Medicine State of the Industry report 2018; https://alliancerm.org/event/sotibriefing 

Adoptive Cellular Immuno‐Oncology (IO)

Gene EditingGene AugmentationAAV

AdV

Lenti‐Retro

Plasmid

Other

Partners

Page 15: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

15Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Cell Therapy Deals and Value Dominated by Oncology, No Other Therapeutic Areas HaveSeen “Mega‐Deals” 

BCIQ, Company website;  tpx = therapeutic; SC = stem cells

Cell Therapy Deal Timeline 2015-2017

2015 2016 2017

May 2017Undisclosed

CAR‐T

Jun 2017$33M

NK Cell Therapy

Dec  2017$350MCAR‐T

Dec  2017$16MCAR‐T

Jan  2015$3M

Respiratory distress syndrome SC tpx

Jan  2015Acquisition ‐ $415MAutologous DCs

Mar  2015$200M

Ischemic stroke SC tpx

Apr  2015$44M

Mesenchymal SCs

Jun  2015UndisclosedCAR‐T/TCR

Aug  2015$332M

Diabetes SC tpx

Nov  2015Undisclosed

CAR‐T

Jan  2016UndisclosedParkinson’s 

disease cell  tpx

Apr  2016UndisclosedPluripotent induced SCs

May  2016$40M

Mesenchymal SCs

Jul  2016$438M

Perianal  fistula cell  tpx 

Oct   2016UndisclosedT Cell Tpx

May 2017$96MCAR‐T

May 2017Undisclosed

Immune disorder cell  tpx

Aug 2017Acquisition ‐

$12BCAR‐T

Oct 2017UndisclosedUndisclosed

2018

Jan  2018Acquisition ‐

$9BCAR‐T/TCR

Dec  2017$497M

Immune Cell tpx

April 2018 $300M Series A

Page 16: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

16Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

By Contrast Before Novartis/AveXis, Big Pharma Was an Infrequent and Risk‐Adverse Playerin Gene Therapy

BCIQ, Company website. Press releases

Platform and Rare Disease Gene Therapy Deal Timeline 2015-2018

2015

Feb 2015$845M

Parkinson’s Disease

Jan 2015$6M

Hemophilia A &B

Jan 2015$11M

C RISPR platform

A pr 2015$64M

C RISPR platform

A pr 2015$1BC V

2016

Dec 2015$105MRare

diseases

Sep 2015A cquisition -

$845MC V

A ug 2015$53MC V

A ug 2015$124MRare

diseases

O ct 2015$337M

IBD

O ct 2015$105M

A AV tech

2017

Jan 2016UndisclosedRare disease

Jan 2016UndisclosedA AV tech

May 2016UndisclosedA AV tech

A ug 2016Undisclosed

Retinal disease

A pr 2017UndisclosedA AV tech

May 2017UndisclosedRare disease

May 2017$545M

Hemophilia A

A ug 2016$495MRare

diseases

Jan 2017A cquisition -Undisclosed

Gene deliv ery

Sep 2017A cquisition -

$151MRare disease

Jun 2017Undisclosed

DMD

Nov 2017UndisclosedPromoter

Dec 2017UndisclosedRare disease

2018

Jan 2018$170MRPE65 Retinal

dy strophy

A pr 2018A cquisition

$8.7B

July 2018A cquisition

$50M upfront,

$945M TV

Oct 201810 AAV 

Programs ‐Neurologic LSD

Page 17: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

17Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Who’s Next? Kite, Juno and AveXis are Far From the Only Late Stage Opportunities in Advanced Therapeutics

EvaluatePharma

2016 / 2017 2018 2019 2020

Kymriah (Novartis): ALLYescarta (Gi lead): DLBCLStrimvelis (GSK): ADA‐SCIDLuxturna (Spark): LCA/RP

Cx601  (TiGenix/Takeda): CrohnsATA129 (Atara): EBV cancersPLX‐PAD (Pluristem): PADHabeo (Cytori): SclerodermaECCI‐50 (Cytori ): UIAVXS‐101 (AveXis): SMALenti ‐D (bluebird): ALD

NeoCart (Histogenics): CartilageJCAR014 (Juno): CLLCMV‐CTL (Atara): CMV InfectionsDCCI‐10 (Cytori ): BurnsMAGE‐A10 (Adaptimmune): NSCLCJCAR015 (Juno): ALLJCAR017 (Juno): NHLBPX‐501 (Bellicum): GvHDLentiGlobin (bluebird): β‐ThalassemiaSPK‐7001 (Spark): CHMDTX301 (Dimension): Urea CycleABO‐102 (Abeona): MPS II IAMT‐060 (uniQure): Hemophilia BEB‐101 (Abeona): EB

LN‐144 (Iovance): MelanomaNurOwn (BrainStorm): ALSNK‐92 (NantKwest): NE TumorECCO‐50 (Cytori ): OsteoarthritisMultiStem (Pfizer): StrokeStrataGraft (Mallinckrodt): BurnsAnti ‐CD19 CAR‐T (ZIOPHARM): NHLUCARTCS1 (Cel lectis): ALLSPK‐8011 (Spark): Hemophilia ABMN‐270 (BioMarin): Hemophilia ADTX401 (Dimension): Glycogen StorageVY‐AADC01 (Voyager): Parkinson's Ad‐RTS‐hIL‐12 (Ziopharm): Breast CancerAT132 (Audentes): Myotubular MyopathyAT342 (Audentes): Crigler‐Najjar AAV‐CNGB3 (AGTC): ACHMSAR422459 (Sanofi): StargardtPexa‐Vec (Transgene): HepatomaSPK‐TPP1 (Spark): BattenVY‐AADC (Voyager) ParkinsonAGIL‐AADC (Agilis) AADC Deficiency

Recent And Expected Upcoming US/EU Approvals

Page 18: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

18Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Strategic Fork in Road

Presentermedia.com

Pharma’s Strategic Interest/Approach to Date in Advanced Therapeutics Differs:• As part of therapeutic strategy in broader oncology

• As platform strategy for expansion in monogenic/rare diseases

• Only Novartis pursuing both• Pfizer now more committed  to gene therapeutics for 

rare diseases than T‐Cell platforms (e.g. Allogenedeal as “exit” for Pfizer)

Majority of companies still watching from sidelines• Less or no interest in rare diseases• Unwilling to take on business model challenges 

especially in autologous T‐cell therapies

Page 19: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

19Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Kymriah and Yescarta First Autologous CD19 CAR T‐Cells – First Gen CAR‐T Programs Approved Based on Transformative Efficacy, but Have Significant Safety, Manufacturing and Commercialization Challenges

2015 2020 2025

R/R DLBCL, Oct 2017 

JCAR017 (Juno): NHLJCAR014 (Juno):  CLLATA129 (Atara): EBV cancersCMV‐CTL (Atara): CMV InfectionsBPX‐501 (Bellicum): GvHDMAGE‐A10 (Adaptimmune): NSCLC

LN‐144 (Iovance): MelanomaNK‐92 (NantKwest): NE TumorAnti‐CD19 CAR‐T (ZIOPHARM): NHLUCART19 (Cellectis):  ALL

R/R B‐Cell  ALL, Aug 2017, R/R DLBCL, May 2018

BCIQ, Company website

Page 20: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

20Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Limited Access for Patients (both Reimbursement and Certified Treatment Centers) Creating Long Waiting Lists Warranting Development of Broadly Accessible “Off‐the‐Shelf” Solutions

Individualized treatments have significant challenges to overcome if they are to ever become broadly available:

• Manufacturing is laborious and takes several weeks until it is ready for patient dosing

• COGS are exorbitant (raw materials including lentiviral vectors, cell processing and skilled labor)

• High cost ($373,000  to $475,000  for a one‐time treatment)

• Need for skilled hem/oncs physicians to collect cells and treat patients

• Only tertiary care centers equipped to deal with potential AEs such as CRS

• Reimbursement and risk sharing strategies still work in progress;  Limited number of  eligible patients have been treated with approved CARTs, since launch

https://www.technologyreview.com/s/609890/gene‐therapy‐could‐make‐cancer‐care‐more‐unequal‐and‐this‐map‐shows‐why/; https://www.us.kymriah.com/treatment‐center‐locator/;  https://s3.amazonaws.com/public‐inspection.federalregister.gov/2018‐16766.pdf   

• 58 Kymriah current and expected US treatment centers (Aug 6, 2018)

• CMS forecasts 373 patient to be treated with KYMRIAH and YESCARTA in 2019 increasing payments by $71,989,000 (maximum add‐on payment of $186,500 * 373 patients)

Although allogeneic and universally available ACT products are as yet moving slowly in very early stages, the market expects that such late entrants will provide competitive advancements in COGs, availability and convenience

Page 21: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

21Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

But Valuations Suggest At Least Some PharmasAre Undeterred – Adoptive Cellular Therapies Expected to Grow to Near $8B by 2024 

$0

$1

$2

$3

$4

$5

$6

$7

$8

2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024

WW Sales ($

B)

Top 20 Oncology Cell Therapies (2018 ‐2024)

OtherCAR‐T 1 (Sorrento Therapeutics)UCARTCS1 (Cellectis)CART T‐cell Research Program (bluebird bio)KITE‐585 (Gilead Sciences)Herceptin‐haNK (NantKwest)JCARH125 (Celgene)NY‐ESO SPEAR (GlaxoSmithKline)C‐CAR011 (Cellular Biomedicine Group)NK‐92 (NantKwest)LN‐145 (Iovance Biotherapeutics)MAGE‐A4 (Adaptimmune)bb2121 (bluebird bio)UCART123 (Cellectis)MAGE‐A10 TCR (Adaptimmune)Anti‐CD19 CAR‐T Program (ZIOPHARM Oncology)LN‐144 (Iovance Biotherapeutics)bb2121 (Celgene)JCAR017 (Celgene)Kymriah (Novartis)Yescarta (Gilead Sciences)

EvaluatePharma;  DH Analysis

Page 22: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

22Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Validation/Enthusiasm of IO Cell Therapy in Heme Malignancies, but Massive Valuation Hinges on Ability to Demonstrate Efficacy Against Solid Tumors

Clinicaltrials.gov, Adis R&D, Clarivate Analytics Cortellis,  FiercePharma, Gilead press release

Whereas there are an equivalent number of IO cell therapy programs in Phase 2 clinical development for both solid and heme malignancies, there are a much higher proportion of early‐stage clinical trials and preclinical programs in the solid tumor space.

This likely reflects the fact that, while striking initial PoC has been demonstrated for anti‐CD19 CARTs in ALL, especially now with approval of Novartis’ Kymriah, and Kite’s Yescarta in DLBCL,  the massive valuations for IO cell therapy companies largely hinges on the ability of these technologies to address broader solid tumor markets.

However, antigen selection and overcoming immunosuppressive tumor microenvironment is a huge barrier to realizing this potential.

Page 23: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

23Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Next‐Gen ACT Approaches Drive Towards Broder Application in Heme and Solid Tumors by Advancements in Cell Processing, Genetic Modification, and Transfer of Enabling Features

Cell  therapy figure  from Innate Pharma Company website; Pipeline from Cortellis and Adis R&D Insight; Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJNat Rev Clin Oncol. 2016 Jun;13(6):370‐83 

Natural Properties of Autologous and Allogeneic Immune Cell Types Exploited in Diverse Approaches

Beyond Antigen Choice, Therapeutic Features are Incorporated To Overcome Immunosuppression and Mitigate Toxicities

Page 24: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

24Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

While CARTs Enter or Approach Market, Majority of Gene Therapy Programs Remain In Early Clinical Phases

http://www.abedia.com/wiley  ‐ Gene Therapy Clinical Trials Worldwide, Provided by the Journal of Gene Medicine

Phases of Gene Therapy Clinical Trials

Page 25: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

25Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

But Path to Approval May be Rapid

http://investors.avexis.com/phoenix.zhtml?c=254285&p=irol‐newsArticle&ID=2254564

Page 26: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

26Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

As Many Therapies Carry RMAT Designation

https://smanewstoday.com/2018/01/08/fda‐gives‐avexis‐the‐lowdown‐on‐approving‐its‐therapy‐for‐sma‐type‐1

January 8, 2018

Page 27: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

27Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Creation Of FDA Office Of Tissues And Advanced Therapies (OTAT) And RMAT Designation Expediting Review Of Advanced Therapeutics

Created in 2016,  the Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) designation was established under the 21st Century Cures Act to help reduce development times in the field of regenerative medicine

FDA, Federal  Register, BCIQ

Regenerative medicine therapies are defined as:• Cell therapy• Tissue engineering product• Human cell/tissue product• Any combination product using the above

RMAT designation given to drugs intended to cure serious/life‐threatening conditions where preliminary clinical data suggests the potential to address an unmet need• Requested with new IND or as an amendment to an existing 

IND • The agency has 60 days to review the request for RMAT 

designation Analogous to breakthrough therapy designation

• More frequent FDA interactions• Include fast track features

Must apply separately for accelerated approval or priority review

The RMAT designation gives the sponsor of a new drug access to: • Increased meeting opportunities with FDA, in a manner 

comparable to those offered to sponsors of breakthrough‐designated therapies

• Type B development meetings are normally restricted to one each at pre‐IND, end of Phase II/pre‐Phase III and pre‐BLA submission

• Priority review reduces the BLA assessment from 10 months to 6 months

• Accelerated approval, which bases approval on an effect on a predictive surrogate endpoint or an intermediate clinical endpoint; May require post‐approval clinical studies as well as real‐world data such as patient registries and health record analysis

• Option to qualify for fast‐track approval allows for “rolling review” of the BLA, which can be submitted for assessment following agreement of a review timetable with CBER

Page 28: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

28Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Creation Of FDA Office Of Tissues And Advanced Therapies (OTAT) And RMAT Designation Expediting Review Of Advanced Therapeutics

Created in 2016,  the Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) designation was established under the 21st Century Cures Act to help reduce development times in the field of regenerative medicine

FDA, Federal  Register, BCIQ

Regenerative medicine therapies are defined as:• Cell therapy• Tissue engineering product• Human cell/tissue product• Any combination product using the above

RMAT designation given to drugs intended to cure serious/life‐threatening conditions where preliminary clinical data suggests the potential to address an unmet need• Requested with new IND or as an amendment to an existing 

IND • The agency has 60 days to review the request for RMAT 

designation Analogous to breakthrough therapy designation

• More frequent FDA interactions• Include fast track features

Must apply separately for accelerated approval or priority review

The RMAT designation gives the sponsor of a new drug access to: • Increased meeting opportunities with FDA, in a manner 

comparable to those offered to sponsors of breakthrough‐designated therapies

• Type B development meetings are normally restricted to one each at pre‐IND, end of Phase II/pre‐Phase III and pre‐BLA submission

• Priority review reduces the BLA assessment from 10 months to 6 months

• Accelerated approval, which bases approval on an effect on a predictive surrogate endpoint or an intermediate clinical endpoint; May require post‐approval clinical studies as well as real‐world data such as patient registries and health record analysis

• Option to qualify for fast‐track approval allows for “rolling review” of the BLA, which can be submitted for assessment following agreement of a review timetable with CBER

RMAT designation given to drugs intended to cure serious/life‐threatening conditions where preliminary clinical data suggests the potential to address an unmet need

RMAT designation given to drugs intended to cure serious/life‐threatening conditions where preliminary clinical data suggests the potential to address an unmet need

Page 29: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

29Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Gene Tx Field Crosses All Therapeutic Areas But Two‐Thirds of Programs are In Oncology

http://www.abedia.com/wiley  ‐ Gene Therapy Clinical Trials Worldwide, Provided by the Journal of Gene Medicine

Indications Addressed by Gene Therapy Clinical Trials

Page 30: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

30Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

But Majority of Pharma has Not Yet Bought Into Gene Therapy Approaches to Cancer, Even for P3 Programs

Does obsession with T‐cell directed therapies lead to less or no interest in gene based approaches to Immuno‐Oncology?

https://tocagen.com/wp‐content/uploads/pipeline‐10‐25‐17.pdf; Yahoo Finance (stock chart), Market Cap as of 10‐Oct‐2018

Market Cap:  $271.14 M

Readout expected end of 2019

Page 31: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

31Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Though a Much Smaller Percentage of Inventory, Gene Therapies for Rare Monogenic Disorders Have Garnered the Most Attention From Both Pharma and Investors

Yahoo Finance; Market Cap as of 10‐Oct‐2018

Market Cap:  $1.82 BMarket Cap:  $6.99 B

Page 32: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

32Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

While Oncology Players Can Probably Safely Sit on the Sidelines and Wait for Data, Inactivity in Gene Therapy By Ophthalmology, Hemophilia and IEM Companies May Carry Threat of Therapeutic Franchise Obsolescence

Ophthalmology Hemophilia Inborn Errors of Metabolism (IEM)

Page 33: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

33Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Approximately 75 Products Are In Development For One Or More Inherited Retinal Dystrophies, With Gene Therapies the Leading Approach

Adis R&D Insight; Clarivate Analytics Cortellis; DH Analysis; *products may be in development for more than one indication

Retinitis Pigmentosa (RP) and Leber’s Congenital Amaurosis (LCA) gene/cell therapy pipeline is competitive; but market  is fragmented with numerous  patient segments

The eye is an ideal organ for gene‐replacement therapy given its accessibility, immune privilege, small size and compartmentalization

Clinical studies have already shown that  in vivo gene addition approaches can benefit specific groups of RP patients (e.g., RPE65 for patients with LCA); Gene editing approaches are also being developed with PoC studies focused on LCA patients with mutations in CEP290, a gene too large to address with AAV vectors

Gene therapy, 38

Small molecule, 17

Other biologic, 12

Cell therapy, 

9

# Products by Type

58

10 83

0

10

20

30

40

50

60

70

RP LCA Usher Syndrome Other IRD

# Products by Indication*

Page 34: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

34Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

http://ir.sparktx.com/static‐files/eb8d4229‐6ab2‐48b9‐9d0e‐c1b1d604caf7; https://www.genengnews.com/gen‐news‐highlights/fda‐advisory‐panel‐unanimously‐recommends‐approval‐of‐spark‐therapeutics‐gene‐therapy‐luxturna/81255043 

Spark Therapeutics' Luxturna, Indicated For Biallelic RPE65‐mediated IRDs, First FDA Approved  In‐vivo Gene Addition Therapy Approved by the FDA

In the pivotal trial, Luxturna showed statistically significant and clinically meaningful improvement  in the following:• Primary endpoint  of mean bilateral MLMT change score 

(patients’ ability to navigate a mobility course under a variety of specified light levels)

• Gain in functional vision based on MLMT in 93% (27/29) with 72% achieving maximum improvement (to 1 lux) – no product‐related SAEs observed

• 3‐year data (n=20) and 4‐year data (n=4) from Phase 3 add evidence to durability of effect; no statistically significant signs of a waning of therapeutic effect

• Met two of three secondary endpoints• There were no drug‐related serious adverse events observed 

and no deleterious immune responses The FDA’s Advisory Committee voted 16 to 0 to recommend approval of Luxturna (Priority Review PDUFA date of Jan 12, 2018)

Luxturna is indicated as a one‐time gene therapy for the treatment of patients with vision loss due to confirmed biallelicRPE65‐mediated inherited retinal dystrophies

Page 35: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

35Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Substantial Competition Between Advanced Therapeutics Platforms for Both Hemophilia A & B

Adis Insight; Clarivate Analytics Cortellis

autologous stem cell therapy(University of California Davis)

enzyme/protein replacement therapy

(Immusoft)Factor VIII gene 

restoration therapy(ToolGen/Seoul National 

Univ/K‐STEMCELL)genetically engineered 

cell strains(Sernova Corp)

hematopoietic Factor VIII gene therapy

(Discovery Genomics/Univ. of Minnesota)

LG 889(Opus Bio/Expression/

Emory)BAX 888(Shire/Baxalta)

BMN 270(BioMarin/UCL/

St Jude)

DTX 201(Dimension/Bayer)

Factor VIII gene therapy(Sangamo BioSciences)

GREF8(Greffex)

hemophilia A gene therapy(uniQure)

SPK8011(Spark Therapeutics)

SB‐FVIII(Sangamo BioSciences)

2bFVIII gene therapy(Medical College of Wisconsin)

hemophilia A/B gene therapy(Biogen/TIGET)

Retroductal gene delivery systems

(Genteric Inc,)

Cell  therapy, ex vivo, autologous

Gene therapy, in vivo, AAV

Gene therapy, in vivo, 

gene editing

Gene therapy, in vivo, lentiviral

Gene therapy, otherPreclinical

Phase 1

Phase 2

Phase 3

Marketed

Page 36: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

36Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Hemophilia A, in Particular, may be a Battleground for Multiple Competing Therapeutic Platforms: Factor VIII Case

Global sales of Factor VIII drugs are projected to grow from ~$8.7B  to $11B  over the next 5 years

Long‐acting products are expected to drive growth but disruptive innovation could change the future landscape

Evaluate Pharma  (Obizur and Nuwiq sales are captured in the “Other” category)

Bispecific Antibodies:  Although questions remain about the long‐term safety and durability of Roche/Chugai’s bispecific FIXa/X antibody, ACE910  has the potential to change the management of inhibitors in the near term and could disrupt the broader Hemophilia A landscape in the long term if proven to be as effective as Factor VIII replacement in the on‐demand and prophylaxis treatment settings

RNAi Agents:  Alnylam’s ALN‐AT3  (fitusiran), an RNAi agent designed to knock down antithrombin, showed promising efficacy, safety and tolerability Phase 1b data at WFH 2016

Gene Therapy:  Several gene therapies for Hemophilia A are in development (Spark/Pfizer, UniQure, Dimension/Bayer, BioMarin, and Shire); BioMarin reported encouraging data from a cohort of eight hemophilia A patients dosed with AAV5‐based gene therapy BMN 270  in April 2016

Page 37: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

37Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

• Sangamo’s IND application for ZFP Therapeutic (SB FIX) for hemophilia B and (SB‐525) for hemophilia A was approved by the FDA

• The two hemophilia programs are the first in a platform of IVPRP assets that use intravenous AAV‐delivered ZFP/ZFNs to target the albumin locus and drive permanent expression of therapeutic proteins for a wide range of deficiency diseases, including the hemophilias, LSDs, and other metabolic diseases

Further Disruption Potential in Hemophilia:  In‐vivo Gene Editing Already In The Clinic

http://investor.sangamo.com/releases.cfm

Page 38: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

38Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Disruption in Commercial Markets for Enzyme Replacements: Gene Therapy Approaches Also Advancing in Clinic

http://www.avrobio.com/pipeline/

Page 39: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

39Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

A Big Pharma’s Commitment to Rare Disease May be a “Marker” for Next Up Gene Therapy Acquirers

EvaluatePharma;  includes preclinical‐marketed assets in full portfolio for percent rare disease calculation

Rare Disease Portfolio (excl. oncology) of the Top 10 Pharma Companiesby Source of Program & % of Portfolio

Top 10 Pharma Companies External Source(M&A, Licensing, Product Acq.)

Internal Source(Organic)

% of Overall Portfolio

Pfizer 33 11 7.6%Novartis 22 24 9.9%Roche 18 7 8.3%Merck & Co 14 3 4.7%Johnson & Johnson 15 5 5.1%Sanofi 37 5 9.3%GlaxoSmithKline 25 5 7.3%AbbVie 7 4.5%Gilead Sciences 6 1 7.1%Amgen 8 2 8.1%

Page 40: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

40Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Allogene Deal Sees Pfizer Exit From CART and Become Passive Investor Instead

https://www.pfizer.com/news/press‐release/press‐release‐detail/pfizer_and_allogene_therapeutics_enter_into_asset_contribution_agreement_for_pfizer_s_al logeneic_car_t_immuno_oncology_portfolio

Page 41: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

41Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

But With Rare Disease Set Forth as Clear Priority, Pfizer Will Very Likely be Shoppingfor Gene Therapies

https://www.pfizer.com/health‐wellness/disease‐conditions/rare‐disease

Page 42: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

42Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Can Challenges to Business Model be Surmounted?

Page 43: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

43Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

While All Therapeutic Platforms Face Increasing Pressure on TPPs; Advanced Therapeutics Programs Encounter Unique Challenges, Especially to Business Model

Biology more tractable but risk still associated with clinical translation • Scale‐up, delivery, stability, immunogenicity• Safety – e.g. anaphylaxis, insertional mutagenesis, cytokine 

storm More favorable regulatory environment (RMAT)

• However, innovative clinical endpoints necessary Does not fit nicely into pharma scalability model

• Complicated IP and stacking royalties• Individualized vs. one‐size fits all• Involves devices and process 

Manufacturing: Reproducibility, scalability, high cost of goods Market access: Value‐based pricing in different payer systems

• Degree of improvement – restore to normal or somewhere in between?

• Durability – short effect or long term cure? Bioethics: Boundaries of use, testing in vulnerable populations 

AdvancedTherapeutics

Disruptive

Tech

nologies

Biological / PathophysiologyUnderstanding

UNMETNEEDS

Defined ClinicalEndpoints

Commercial MarketBuilding

Reimbursement

Market AccessRegulatory

Patient Advocacy

Translational

Medicine

Page 44: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

44Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Usually “One‐ Off” treatments

Limited follow up duration at time of reimbursement dossier submission

Gene and Cell Therapies

Promising long‐term benefits

Strong uncertainty on sustainability of effects

Pharma and biotech companies communicating to financial investors prices based on multiples of expensive drugs for chronic therapies – unlikely to be accepted by payers

Pharma and biotech companies suggesting annuity programs – may be impossible currently from a practical point of view in most health systems

Emerging Advanced Therapeutics are Likely to be Associated with Significant Payer Value Uncertainty

© Therapeutic Challenges Analysis, 2016 , Compass Strategic Consultants

Page 45: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

45Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Pricing And Market Access For Gene & Cell Therapies

Brand Company Indication Price Comments

Glybera UniQure/Chiesi

Lipoprotein lipase deficiency patients who have acute and chronic pancreatitis attacks

$1M+

• First gene therapy approved in Europe; however, none of the price setting markets provided access. HTA groups in Germany and France concluded that the benefit is insufficient to justify reimbursement.

• UniQure decided not to renew marketing authorization in Europe and abandoned plans for commercialization in the US

Strimvelis ADA‐SCID or “bubble boy syndrome”

$714,000(£594,000)

• Extremely rare condition affecting ~15 patients per year in Europe• Faced reimbursement and payment hurdles ‐ despite the money back 

guarantee and pay‐for‐performance pricing model, GSK struggled to make Strimvelis a commercial success

Kymriah Novartis B‐cel l precursor ALL for patients <25 years

$475,000 ALL$373,000 DLBCL

• First CAR‐T therapy approved in the US• R/R ALL Outcomes‐based reimbursement model ‐ full payment only if the 

patients respond to therapy 30 days after initiating treatment• R/R DLBCL does not offer any outcomes‐based concessions

Yescarta Gilead/Kite Pharma

Relapsed/refractory large B‐cell lymphoma, including DLBCL $373,000 DLBCL

• 2nd CAR‐T therapy approved in the US for a much larger patient population• Has a boxed warning for cytokine release syndrome (CRS) and neurologic 

toxicities, thus part of a REMS program• CMS & some private insurers lack billing codes for CAR‐T treatments.

Luxturna csConfi rmed biallelic RPE65 mutation‐associated retinal dystrophy

$850,000 or $425,000/eye

• Three innovative programs to improve access:1) Outcomes‐based rebate linked to short‐ and long‐term efficacy;  2) Installment payment option negotiated with CMS with greater rebates 

tied to clinical outcomes;3) Agreement with commercial payers for alternative contracting to “buy 

and bill”

Page 46: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

46Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Luxturna Launched At $850K With Payment Linked To Both Short‐term Efficacy (30‐90 Days) and Longer‐Term Durability (30 Months) Measures

“We believe that access to therapy is a shared responsibility among Spark Therapeutics, payers, health benefit providers, physicians and treatment centers. We have been working with stakeholders across the health care sector to help ensure that appropriate patients have access to a product that challenges all of the current conventions of how patients are treated, how products are delivered and how payments are handled.”

Jeffrey D. Marrazzo, CEO of Spark Therapeutics

http://sparktx.com/investors‐media/media/;  https://www.fiercepharma.com/pharma/spark‐prices‐gene‐therapy‐luxturna‐at‐850k‐grabbing‐top‐spot‐pharma‐s‐costliest‐drugs 

Spark sets off gene therapy debate with $850K sticker on Luxturna There's a new medicine atop of pharma's global pricing charts, and it's Spark Therapeutics' Luxturna. After winning FDA approval in December,  the company said Wednesday its gene therapy will  cost $850,000, or $425,000 per eye before discounts.

To soften the blow, Spark is introducing outcomes‐based deals with Harvard Pilgrim and Express Scripts affiliates—and it's in talks for more. Under those arrangements,  the company won't collect full payment if its superpricey drug doesn't work. The company is alsoworking on a proposal with the CMS that would allow payments over multiple years.

Luxturna treats a rare  inherited disease that can lead to blindness and works by delivering a gene called RPE65 into a patient's retinal cells, which then produce a protein to restore vision loss.  While $850,000 is a staggering figure on its face, the price actually came in lower  than a $1 million estimate by Wall Street analysts. Before the launch, Spark CEO Jeffrey D. Marrazzo said the one‐time treatment offers "a value in excess" of $1 million.  In a statement Wednesday, Marrazzo said his company believes "access to therapy is a shared responsibility among Spark Therapeutics, payers, health benefit providers, physicians and treatment centers.“  To that end, the company has "been working with stakeholders across the health care sector to help ensure that appropriate patients have access to a product that challenges all of the current conventions of how patients are treated, how products are delivered and how payments are handled," the helmsman said. But even  though Evercore ISI analyst Steve Breazzano said the price came  in "generally within expectations," the company quickly ran into criticism from patient advocates.  "Spark Therapeutics is charging as much for Luxturna as they think they can get away with," Patients for Affordable Drugs president David Mitchell said in a statement shortly after theannouncement. "Our system cannot handle unjustified prices like this, and the new payment models announced today are merely away  to disguise a price that is simply too high."

Breazzano said Spark is "clearly focused on moving away from this one‐time upfront payment to an annuity‐like model with payments over multiple years." But for now, those efforts are in early stages, according to the analyst.

How does Luxturna's price compare to some of pharma's other superpricey drugs? The first year of Biogen's Spinraza costs $750,000—the med  is $375,000 for subsequent years—while BioMarin's Brineura, approved last year, costs $702,000 before discounts. Both are recurring  treatments versus the one‐time nature of Luxturna. UniQure's Glybera, now discontinued, cost $1.2 million in Europe, but its commercial use was limited and the drugmaker opted to stop pouring resources into marketing the drug. Spark's gene therapy approval followed FDA clearance of CAR‐T cell therapies  from Novartis in August and Gilead in October. Novartis also has an outcomes‐based contract on its Kymriah, which costs $475,000 to treat a rare form of acute lymphoblastic leukemia. Both drugmakers plan to expand the technology into other uses.

Page 47: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

47Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Luxturna Launched At $850K With Payment Linked To Both Short‐term Efficacy (30‐90 Days) And Longer‐Term Durability (30 Months) Measures

“We believe that access to therapy is a shared responsibility among Spark Therapeutics, payers, health benefit providers, physicians and treatment centers. We have been working with stakeholders across the health care sector to help ensure that appropriate patients have access to a product that challenges all of the current conventions of how patients are treated, how products are delivered and how payments are handled.”

Jeffrey D. Marrazzo, CEO of Spark Therapeutics

http://sparktx.com/investors‐media/media/;  https://www.fiercepharma.com/pharma/spark‐prices‐gene‐therapy‐luxturna‐at‐850k‐grabbing‐top‐spot‐pharma‐s‐costliest‐drugs 

Spark sets off gene therapy debate with $850K sticker on Luxturna There's a new medicine atop of pharma's global pricing charts, and it's Spark Therapeutics' Luxturna. After winning FDA approval in December,  the company said Wednesday its gene therapy will  cost $850,000, or $425,000 per eye before discounts.

To soften the blow, Spark is introducing outcomes‐based deals with Harvard Pilgrim and Express Scripts affiliates—and it's in talks for more. Under those arrangements,  the company won't collect full payment if its superpricey drug doesn't work. The company is alsoworking on a proposal with the CMS that would allow payments over multiple years.

Luxturna treats a rare  inherited disease that can lead to blindness and works by delivering a gene called RPE65 into a patient's retinal cells, which then produce a protein to restore vision loss.  While $850,000 is a staggering figure on its face, the price actually came in lower  than a $1 million estimate by Wall Street analysts. Before the launch, Spark CEO Jeffrey D. Marrazzo said the one‐time treatment offers "a value in excess" of $1 million.  In a statement Wednesday, Marrazzo said his company believes "access to therapy is a shared responsibility among Spark Therapeutics, payers, health benefit providers, physicians and treatment centers.“  To that end, the company has "been working with stakeholders across the health care sector to help ensure that appropriate patients have access to a product that challenges all of the current conventions of how patients are treated, how products are delivered and how payments are handled," the helmsman said. But even  though Evercore ISI analyst Steve Breazzano said the price came  in "generally within expectations," the company quickly ran into criticism from patient advocates.  "Spark Therapeutics is charging as much for Luxturna as they think they can get away with," Patients for Affordable Drugs president David Mitchell said in a statement shortly after theannouncement. "Our system cannot handle unjustified prices like this, and the new payment models announced today are merely away  to disguise a price that is simply too high."

Breazzano said Spark is "clearly focused on moving away from this one‐time upfront payment to an annuity‐like model with payments over multiple years." But for now, those efforts are in early stages, according to the analyst.

How does Luxturna's price compare to some of pharma's other superpricey drugs? The first year of Biogen's Spinraza costs $750,000—the med  is $375,000 for subsequent years—while BioMarin's Brineura, approved last year, costs $702,000 before discounts. Both are recurring  treatments versus the one‐time nature of Luxturna. UniQure's Glybera, now discontinued, cost $1.2 million in Europe, but its commercial use was limited and the drugmaker opted to stop pouring resources into marketing the drug. Spark's gene therapy approval followed FDA clearance of CAR‐T cell therapies  from Novartis in August and Gilead in October. Novartis also has an outcomes‐based contract on its Kymriah, which costs $475,000 to treat a rare form of acute lymphoblastic leukemia. Both drugmakers plan to expand the technology into other uses.

To soften the blow, Spark is introducing outcomes‐based deals with Harvard Pilgrim and Express Scripts affiliates—and it's in talks for more. Under those arrangements, the company won't collect full payment if its super‐pricey drug doesn't work. The company is also working on a proposal with the CMS that would allow payments over multiple years.

To soften the blow, Spark is introducing outcomes‐based deals with Harvard Pilgrim and Express Scripts affiliates—and it's in talks for more. Under those arrangements, the company won't collect full payment if its super‐pricey drug doesn't work. The company is also working on a proposal with the CMS that would allow payments over multiple years.

Page 48: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

48Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Luxturna Launched At $850K With Payment Linked To Both Short‐term Efficacy (30‐90 Days) And Longer‐Term Durability (30 Months) Measures

“We believe that access to therapy is a shared responsibility among Spark Therapeutics, payers, health benefit providers, physicians and treatment centers. We have been working with stakeholders across the health care sector to help ensure that appropriate patients have access to a product that challenges all of the current conventions of how patients are treated, how products are delivered and how payments are handled.”

Jeffrey D. Marrazzo, CEO of Spark Therapeutics

http://sparktx.com/investors‐media/media/;  https://www.fiercepharma.com/pharma/spark‐prices‐gene‐therapy‐luxturna‐at‐850k‐grabbing‐top‐spot‐pharma‐s‐costliest‐drugs 

Spark sets off gene therapy debate with $850K sticker on Luxturna There's a new medicine atop of pharma's global pricing charts, and it's Spark Therapeutics' Luxturna. After winning FDA approval in December,  the company said Wednesday its gene therapy will  cost $850,000, or $425,000 per eye before discounts.

To soften the blow, Spark is introducing outcomes‐based deals with Harvard Pilgrim and Express Scripts affiliates—and it's in talks for more. Under those arrangements,  the company won't collect full payment if its superpricey drug doesn't work. The company is alsoworking on a proposal with the CMS that would allow payments over multiple years.

Luxturna treats a rare  inherited disease that can lead to blindness and works by delivering a gene called RPE65 into a patient's retinal cells, which then produce a protein to restore vision loss.  While $850,000 is a staggering figure on its face, the price actually came in lower  than a $1 million estimate by Wall Street analysts. Before the launch, Spark CEO Jeffrey D. Marrazzo said the one‐time treatment offers "a value in excess" of $1 million.  In a statement Wednesday, Marrazzo said his company believes "access to therapy is a shared responsibility among Spark Therapeutics, payers, health benefit providers, physicians and treatment centers.“  To that end, the company has "been working with stakeholders across the health care sector to help ensure that appropriate patients have access to a product that challenges all of the current conventions of how patients are treated, how products are delivered and how payments are handled," the helmsman said. But even  though Evercore ISI analyst Steve Breazzano said the price came  in "generally within expectations," the company quickly ran into criticism from patient advocates.  "Spark Therapeutics is charging as much for Luxturna as they think they can get away with," Patients for Affordable Drugs president David Mitchell said in a statement shortly after theannouncement. "Our system cannot handle unjustified prices like this, and the new payment models announced today are merely away  to disguise a price that is simply too high."

Breazzano said Spark is "clearly focused on moving away from this one‐time upfront payment to an annuity‐like model with payments over multiple years." But for now, those efforts are in early stages, according to the analyst.

How does Luxturna's price compare to some of pharma's other superpricey drugs? The first year of Biogen's Spinraza costs $750,000—the med  is $375,000 for subsequent years—while BioMarin's Brineura, approved last year, costs $702,000 before discounts. Both are recurring  treatments versus the one‐time nature of Luxturna. UniQure's Glybera, now discontinued, cost $1.2 million in Europe, but its commercial use was limited and the drugmaker opted to stop pouring resources into marketing the drug. Spark's gene therapy approval followed FDA clearance of CAR‐T cell therapies  from Novartis in August and Gilead in October. Novartis also has an outcomes‐based contract on its Kymriah, which costs $475,000 to treat a rare form of acute lymphoblastic leukemia. Both drugmakers plan to expand the technology into other uses.

Breazzano said Spark is "clearly focused on moving away from this one‐time upfront payment to an annuity‐like model with payments over multiple years." But for now, those efforts are in early stages, according to the analyst.

Breazzano said Spark is "clearly focused on moving away from this one‐time upfront payment to an annuity‐like model with payments over multiple years." But for now, those efforts are in early stages, according to the analyst.

Page 49: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

49Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

ICER Releases Its Evidence Report On Luxturna For Public Comment

https://www.statnews.com/2018/01/12/price‐gene‐therapy‐childhood‐blindess/?utm_source=STAT+Newsletters&utm_campaign=3098c86d3c‐Daily_Recap&utm_medium=email&utm_term=0_8cab1d7961‐3098c86d3c‐149648341 

At $850,000, price for new childhood blindness gene therapy four times too high, analysis saysThe $850,000 list price for a new medicine that treats a genetic form of childhood blindness is about four times too high for the value the drug provides, a nonprofit that studies the cost‐effectiveness of new drugs said Friday, though it added that the price of the drug is cost‐effective  for select patients and with certain assumptions.  The report from the Institute for Clinical and Economic Review focused on the medicine Luxturna, the first‐of‐its‐kind gene therapy approved for the U.S. market and the most expensive medicine by list price. It is the latest flashpoint in the debate over how to afford an innovative medicine — in this case, a therapy that corrects a genetic mutation in people’s cells — that carries, and in some views, deserves, a pricey  list cost.

In its report, ICER said a cost‐effective price for Luxturna would be $153,000 to $217,000 — a discount of 75 percent or more. ICER cited a lack of data that Luxturna causes permanent improvements in vision as a key reason that its developer, Spark Therapeutics,  should not be charging so much.  ICER reached its suggested list price for Luxturna by assuming that a 15‐year‐old person (the average age of the patients enrolled  in the clinical trials) would experience  improvements for a decade or two and taking into account the benefits to the health care system. It added that when  it also took into account the benefits related to education, caregiver burdens, and productivity, the drug’s list price should still be cut in half.  ICER, however, did say that the drug’s list price met  its standards for “cost‐effectiveness thresholds” when it analyzed treating 3‐year‐old patients. In that case, it took into account both medical and societal benefits, and assumed the vision improvements would last for the patients’ whole lives.

Ahead of Spark’s pricing announcement earlier  this month, some analysts forecasted the price could reach $1 million. Between the list price coming in under those expectations and the reimbursement arrangements  the company struck, some experts credited Spark withcrafting a thoughtful payment plan and picking a price that was in the range of other medicines that pushed the boundaries of what past therapies could do. The Food and Drug Administration approved Luxturna in December to treat people with a rare and progressive retinal disease caused by a mutation in the RPE65 gene. People with the mutation can eventually go completely blind.  The pricing of gene therapies  like Luxturna has been closely watched, and raised a fascinating question: How much are we willing  to pay for a cure?

While Luxturna is a one‐time therapy, it does not “cure” people born with mutated RPE65 genes; instead, it is meant to stop disease progression and restore some visual strength. But other gene therapies  in pipelines could, by replacing faulty genes with functional ones, actually amount to cures. If they are able  to reverse or prevent disease — and avoid all the future medical  costs that accompany long‐lasting conditions — how much is fair for the drug makers to recoup?  Spark has said it is negotiating deals with health plans to repay them should patients not be successfully treated. It is also discussing allowing insurers to pay for the therapy over several years instead of all at once.

Page 50: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

50Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

ICER Releases Its Evidence Report On Luxturna For Public Comment

https://www.statnews.com/2018/01/12/price‐gene‐therapy‐childhood‐blindess/?utm_source=STAT+Newsletters&utm_campaign=3098c86d3c‐Daily_Recap&utm_medium=email&utm_term=0_8cab1d7961‐3098c86d3c‐149648341 

At $850,000, price for new childhood blindness gene therapy four times too high, analysis saysThe $850,000 list price for a new medicine that treats a genetic form of childhood blindness is about four times too high for the value the drug provides, a nonprofit that studies the cost‐effectiveness of new drugs said Friday, though it added that the price of the drug is cost‐effective  for select patients and with certain assumptions.  The report from the Institute for Clinical and Economic Review focused on the medicine Luxturna, the first‐of‐its‐kind gene therapy approved for the U.S. market and the most expensive medicine by list price. It is the latest flashpoint in the debate over how to afford an innovative medicine — in this case, a therapy that corrects a genetic mutation in people’s cells — that carries, and in some views, deserves, a pricey  list cost.

In its report, ICER said a cost‐effective price for Luxturna would be $153,000 to $217,000 — a discount of 75 percent or more. ICER cited a lack of data that Luxturna causes permanent improvements in vision as a key reason that its developer, Spark Therapeutics,  should not be charging so much.  ICER reached its suggested list price for Luxturna by assuming that a 15‐year‐old person (the average age of the patients enrolled  in the clinical trials) would experience  improvements for a decade or two and taking into account the benefits to the health care system. It added that when  it also took into account the benefits related to education, caregiver burdens, and productivity, the drug’s list price should still be cut in half.  ICER, however, did say that the drug’s list price met  its standards for “cost‐effectiveness thresholds” when it analyzed treating 3‐year‐old patients. In that case, it took into account both medical and societal benefits, and assumed the vision improvements would last for the patients’ whole lives.

Ahead of Spark’s pricing announcement earlier  this month, some analysts forecasted the price could reach $1 million. Between the list price coming in under those expectations and the reimbursement arrangements  the company struck, some experts credited Spark withcrafting a thoughtful payment plan and picking a price that was in the range of other medicines that pushed the boundaries of what past therapies could do. The Food and Drug Administration approved Luxturna in December to treat people with a rare and progressive retinal disease caused by a mutation in the RPE65 gene. People with the mutation can eventually go completely blind.  The pricing of gene therapies  like Luxturna has been closely watched, and raised a fascinating question: How much are we willing  to pay for a cure?

While Luxturna is a one‐time therapy, it does not “cure” people born with mutated RPE65 genes; instead, it is meant to stop disease progression and restore some visual strength. But other gene therapies  in pipelines could, by replacing faulty genes with functional ones, actually amount to cures. If they are able  to reverse or prevent disease — and avoid all the future medical  costs that accompany long‐lasting conditions — how much is fair for the drug makers to recoup?  Spark has said it is negotiating deals with health plans to repay them should patients not be successfully treated. It is also discussing allowing insurers to pay for the therapy over several years instead of all at once.

“While the evidence is clear the therapy improves vision for patients over several years, the long‐term duration of this benefit remains unknown,” Dr. David Rind, ICER’s chief medical officer, said in a statement. “Assuming a 10‐ to 20‐year period of benefit, at list price the treatment does not meet standard cost‐effectiveness thresholds, even after accounting for the broader societal benefits improved vision has on productivity and education costs.”

“While the evidence is clear the therapy improves vision for patients over several years, the long‐term duration of this benefit remains unknown,” Dr. David Rind, ICER’s chief medical officer, said in a statement. “Assuming a 10‐ to 20‐year period of benefit, at list price the treatment does not meet standard cost‐effectiveness thresholds, even after accounting for the broader societal benefits improved vision has on productivity and education costs.”

Page 51: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

51Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

ICER Final Report: Broader Benefits of Voretigene Neparvovec to Affected Individuals and Society Provide Reasonable Long‐Term Value Despite High Price

BOSTON, February 14, 2018‐The  Institute for Clinical and Economic Review (ICER) today released a Final Evidence Report and Report‐at‐a‐Glance on vore gene neparvovec  (VN; Luxturna™, Spark Therapeu cs) for treatment of vision  loss  associated with RPE65‐mediated retinal disease. Approved  in 2017, VN is the first treatment for this condition.

ICER's report was reviewed at a public meeting of the Midwest Comparative Effectiveness Public Advisory  Council  (Midwest CEPAC), where the Council unanimously  voted that the therapy provides  a net health benefit to those affected by RPE65‐mediated retinal disease. Results of votes on value were mixed, with the majority of the members voting that VN provided  intermediate long‐term value for money. Uncertainty remains around the long‐term effectiveness  of the therapy, and ICER's analyses  found cost‐effectiveness  to far exceed commonly  accepted thresholds;  however, the therapy's role as the only  treatment option available for an ultra‐rare condition, and as the first therapy approved in the US targeting a disease caused by mutations in a specific  gene, created special considerations  that weighed heavily in many Council  members' votes. 

"Voretigene neparvovec has a very high cost, and the long‐term durability of its effect is uncertain. However, this is an effective treatment that gives people with a serious, ultra‐rare condition  a treatment option where they previously  had none," noted David Rind, MD, MSc. "Payers and other policymakers must strike a difficult  balance in judging the value of this therapy, recognizing the treatment's broader benefits  to affected individuals and society while simultaneously  working to maintain health insurance affordability. As an increasing number of therapies for ultra‐rare conditions enter the market, stakeholders must collaborate to develop new approaches to pricing and payment that can reward innovation while preserving access to high‐value care for all patients."

Policy Recommendations

Following  the voting session during the Midwest CEPAC meeting, a policy  roundtable of experts, including  a physician, an individual  who had received treatment with voretigene, a former commissioner  of rehabilitative services who also has retinal disease, and pharmacy benefit manager representatives convened to discuss  the implications  of the evidence for policy  and practice.

https://icer‐review.org/material/voretigene‐final‐report/?utm_source=VN+final+report&utm_campaign=TD+Evid ence+Report&utm_medium=email 

Page 52: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

52Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

ICER Final Report: Broader Benefits of Voretigene Neparvovec to Affected Individuals and Society Provide Reasonable Long‐Term Value Despite High Price

BOSTON, February 14, 2018‐The  Institute for Clinical and Economic Review (ICER) today released a Final Evidence Report and Report‐at‐a‐Glance on vore gene neparvovec  (VN; Luxturna™, Spark Therapeu cs) for treatment of vision  loss  associated with RPE65‐mediated retinal disease. Approved  in 2017, VN is the first treatment for this condition.

ICER's report was reviewed at a public meeting of the Midwest Comparative Effectiveness Public Advisory  Council  (Midwest CEPAC), where the Council unanimously  voted that the therapy provides  a net health benefit to those affected by RPE65‐mediated retinal disease. Results of votes on value were mixed, with the majority of the members voting that VN provided  intermediate long‐term value for money. Uncertainty remains around the long‐term effectiveness  of the therapy, and ICER's analyses  found cost‐effectiveness  to far exceed commonly  accepted thresholds;  however, the therapy's role as the only  treatment option available for an ultra‐rare condition, and as the first therapy approved in the US targeting a disease caused by mutations in a specific  gene, created special considerations  that weighed heavily in many Council  members' votes. 

"Voretigene neparvovec has a very high cost, and the long‐term durability of its effect is uncertain. However, this is an effective treatment that gives people with a serious, ultra‐rare condition  a treatment option where they previously  had none," noted David Rind, MD, MSc. "Payers and other policymakers must strike a difficult  balance in judging the value of this therapy, recognizing the treatment's broader benefits  to affected individuals and society while simultaneously  working to maintain health insurance affordability. As an increasing number of therapies for ultra‐rare conditions enter the market, stakeholders must collaborate to develop new approaches to pricing and payment that can reward innovation while preserving access to high‐value care for all patients."

Policy Recommendations

Following  the voting session during the Midwest CEPAC meeting, a policy  roundtable of experts, including  a physician, an individual  who had received treatment with voretigene, a former commissioner  of rehabilitative services who also has retinal disease, and pharmacy benefit manager representatives convened to discuss  the implications  of the evidence for policy  and practice.

https://icer‐review.org/material/voretigene‐final‐report/?utm_source=VN+final+report&utm_campaign=TD+Evid ence+Report&utm_medium=email 

Key recommendations from the roundtable discussion include:• Manufacturers should reach out to public and private payers ahead of FDA approval to negotiate innovative pricing and reimbursement strategies for high‐cost therapies like VN that are delivered once but offer potentially long‐term benefits. Spark Therapeutics' development of reimbursement strategies for VN should be considered as potential best practice by other manufacturers of high cost therapies for ultra‐rare conditions.

• The CMS should take steps to permit private payers to use innovative payment mechanisms without triggering Medicaid Best Price constraints.

• Clinical societies, patient groups, and the manufacturer of VN should work to educate all optometrists and ophthalmologists about RPE65‐mediated retinal diseases and develop referral networks to facilitate rapid diagnosis.

• Payers and the manufacturer should collaborate with retinal specialists to develop policies that promote appropriate access to genetic testing for individuals at high‐risk of treatable genetic retinal diseases.

Key recommendations from the roundtable discussion include:• Manufacturers should reach out to public and private payers ahead of FDA approval to negotiate innovative pricing and reimbursement strategies for high‐cost therapies like VN that are delivered once but offer potentially long‐term benefits. Spark Therapeutics' development of reimbursement strategies for VN should be considered as potential best practice by other manufacturers of high cost therapies for ultra‐rare conditions.

• The CMS should take steps to permit private payers to use innovative payment mechanisms without triggering Medicaid Best Price constraints.

• Clinical societies, patient groups, and the manufacturer of VN should work to educate all optometrists and ophthalmologists about RPE65‐mediated retinal diseases and develop referral networks to facilitate rapid diagnosis.

• Payers and the manufacturer should collaborate with retinal specialists to develop policies that promote appropriate access to genetic testing for individuals at high‐risk of treatable genetic retinal diseases.

Page 53: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

53Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Proving Durable Benefit May Be Relatively More Critical in Ophthalmology Than in Rapidly Fatal Diseases (Such as SMA): Nightstar Example

http://ir.nightstartx.com/presentations, Corporate Overview  July 9, 2018

Page 54: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

54Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Unlike Luxturna, AveXis 101 Has a Drug Pricing “Precedent” in Spinraza

CureSMA; UpToDate.com; https://www.spinraza‐hcp.com/en_us/home/about/mechanism‐of‐action.html

Spinraza (nusinersen) is an antisense oligonucleotide that is designed to increase expression of the SMN protein, which is deficient in SMA

Spinraza is administered by intrathecal injection; each dose is 12 mg per 5 mL supplied in a single vial• Initiated with four loading doses; the first three loading doses 

are given at 14 day intervals, while the fourth loading dose is given 30 days after the third; Thereafter, a maintenance dose is given once every 4 months

The cost of each dose is listed as $125,000

FDA approval was based mainly upon an interim analysis of the multicenter, double‐blind, unpublished ENDEAR trial

• Enrolled infants with SMA who were <7 months of age were randomly assigned to intrathecal nusinersenor sham treatment

• In an interim analysis of 82 eligible patients, improvement in motor milestones (eg, head control, sitting, kicking in supine position, rolling, crawling, standing, and walking) as measured by the Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) was observed in 40 percent of patients treated with nusinersen, versus none for those who received the sham procedure

• In addition, the FDA noted that data from uncontrolled, open label studies evaluating nusinersen for symptomatic patients (ages 30 days to 15 years) and presymptomaticpatients (ages 8 to 42 days) were supportive of the clinical benefit as was seen in the ENDEAR trial

Page 55: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

55Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

SpinrazaDiscussion Quickly Turned From Breakthrough Therapy To Value And Access Debate

Page 56: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

56Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Although Spinraza Has The Potential To Change The Course Of SMA, A Number Of Ethical Challenges Revolve Around Its Use

https://smanewstoday.com/2017/12/20/spinal‐muscular‐atrophy‐researchers‐shine‐spotlight‐on‐spinraza‐ethical‐challenges/ 

Spinal Muscular Atrophy Researchers Identify Spinraza Ethical ChallengesIn an article  in the journal JAMA Pediatrics, they maintained  that the healthcare system needs to address six issues to ensure that SMA patients “benefit from treatment, are protected from harm, and are treated  fairly.” The  title of the piece  is “Ethical Challenges Confronted When Providing Nusinersen Treatment for Spinal Muscular Atrophy,” The group, led by Dr. Alyssa M. Burgart of Stanford University, said the biggest challenge is cost. 

Spinraza’s pricetag is $750,000 the first year, and $375,000 each year thereafter.  A cost that hefty can make insurers reluctant to cover the treatment,  the group said. It also creates the possibility of hospitals bearing partial or full costs if an insurer refuses to reimburse them.  In fact, this is a major reason why some hospitals are not offering Spinraza (nusinersen) treatments, the team wrote.

A second ethical challenge  is the possibility that people with similar levels of disease severity will receive different treatments because of cost. This generates “concerns for the just distribution of healthcare,” the scientists wrote.  While unequal health insurance coverage  is an inherent flaw of the U.S. healthcare system, Spinraza’s enormous cost makes the problem particularly daunting. Healthcare insurers and hospitals are not the only ones bearing the cost burden, the team wrote. The  lifelong cost of the therapy may force families to opt out of treatment or become impoverished. 

The  third ethical challenge  is dealing with limited  information on Spinraza’s long‐term effectiveness. Since Spinraza trials involved small patient samples and were relatively  short term, the verdict  is out on whether most patients will benefit long term.  It  is also not clear if the improvements seen in the trials will  translate  into improvements in muscle strength and function when doctors treat patients.   While patients and their families may be prepared  to accept these uncertainties, health  insurers may not be. This may lead  to situations in which insurers approve a treatment only if patients can prove with arbitrarily determined measurements  that it is effective.  Limited access to such testing may further disadvantage a patient, the  team argued.  In addition, there is no agreement on what a  treatment benefit is. This has a bearing on a third ethical issue — informed consent. If a treatment  is failing to provide benefits, a doctor may decide that it should be dropped. Since there is no consensus on what a treatment benefit is, patients, families and physicians may find themselves holding differing views on the issue. The best way to deal with  this is to discuss it before a patient starts treatment,  the team contended. “Although these complex discussions occur at the bedside, institutions should ensure that clinicians [doctors] and patients have the support they need while facing prognostic uncertainty,” they wrote.

The  fourth ethical challenge is how to allocate treatment. Granting access to everyone who is eligible will  likely  lead  to treatment delays. The question is: Who gets treatment first. As an example, doctors may need to use special procedures to administer a spinal tap drug, including sedating a patient and having them hospitalized afterward. Researchers agree  that Spinraza should be started as soon as possible. Logistical obstacles could cause delays that make it less effective. Since drug administration resources are limited, hospitals may need to come up with ways to decide who gets priority access to treatment. These could include allocation criteria, case by case circumstances, or even lotteries. Each method has pros and cons in terms of fairness and other considerations.

Availability  of treatment centers, which also affects therapy allocation, is the fifth ethical challenge revolving around Spinraza. While it  is possible to open more centers with the expertise to administer Spinraza, this solution is also linked to cost. Some centers may choose not to offer Spinraza or to develop the expertise needed to administer  it, leaving  just a few centers to tackle patients’ needs. “Such a system may increase overall wait times and strain the participating centers in an unsustainable and unfair fashion,” the team argued. “Patients who live far from a participating center may not have the resources or clinical stability to travel, creating  further disequilibrium of justice.”

The sixth ethical challenge is ensuring transparent communication between patients, families, doctors and others in the SMA community about these issues. On the one hand, patients and families need reliable information about a medical  center’s care processes to make treatment decisions. This means the centers need to be up‐front about how they allocate resources. The transparency will help patients obtain Spinraza at a center  that offers the most advantages for their situation.  “As we pass through the initiation phase of nusinersen treatment among prevalent and newly diagnosed patients, pressure must be applied to reduce the cost and its effect on access, learn more details of medication benefit and safety, and examine different ways to initiate  treatment and manage clinical workflows for this therapy,” the researchers concluded.

Page 57: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

57Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Although Spinraza Has The Potential To Change The Course Of SMA, A Number Of Ethical Challenges Revolve Around Its Use

https://smanewstoday.com/2017/12/20/spinal‐muscular‐atrophy‐researchers‐shine‐spotlight‐on‐spinraza‐ethical‐challenges/ 

Spinal Muscular Atrophy Researchers Identify Spinraza Ethical ChallengesIn an article  in the journal JAMA Pediatrics, they maintained  that the healthcare system needs to address six issues to ensure that SMA patients “benefit from treatment, are protected from harm, and are treated  fairly.” The  title of the piece  is “Ethical Challenges Confronted When Providing Nusinersen Treatment for Spinal Muscular Atrophy,” The group, led by Dr. Alyssa M. Burgart of Stanford University, said the biggest challenge is cost. 

Spinraza’s pricetag is $750,000 the first year, and $375,000 each year thereafter.  A cost that hefty can make insurers reluctant to cover the treatment,  the group said. It also creates the possibility of hospitals bearing partial or full costs if an insurer refuses to reimburse them.  In fact, this is a major reason why some hospitals are not offering Spinraza (nusinersen) treatments, the team wrote.

A second ethical challenge  is the possibility that people with similar levels of disease severity will receive different treatments because of cost. This generates “concerns for the just distribution of healthcare,” the scientists wrote.  While unequal health insurance coverage  is an inherent flaw of the U.S. healthcare system, Spinraza’s enormous cost makes the problem particularly daunting. Healthcare insurers and hospitals are not the only ones bearing the cost burden, the team wrote. The  lifelong cost of the therapy may force families to opt out of treatment or become impoverished. 

The  third ethical challenge  is dealing with limited  information on Spinraza’s long‐term effectiveness. Since Spinraza trials involved small patient samples and were relatively  short term, the verdict  is out on whether most patients will benefit long term.  It  is also not clear if the improvements seen in the trials will  translate  into improvements in muscle strength and function when doctors treat patients.   While patients and their families may be prepared  to accept these uncertainties, health  insurers may not be. This may lead  to situations in which insurers approve a treatment only if patients can prove with arbitrarily determined measurements  that it is effective.  Limited access to such testing may further disadvantage a patient, the  team argued.  In addition, there is no agreement on what a  treatment benefit is. This has a bearing on a third ethical issue — informed consent. If a treatment  is failing to provide benefits, a doctor may decide that it should be dropped. Since there is no consensus on what a treatment benefit is, patients, families and physicians may find themselves holding differing views on the issue. The best way to deal with  this is to discuss it before a patient starts treatment,  the team contended. “Although these complex discussions occur at the bedside, institutions should ensure that clinicians [doctors] and patients have the support they need while facing prognostic uncertainty,” they wrote.

The  fourth ethical challenge is how to allocate treatment. Granting access to everyone who is eligible will  likely  lead  to treatment delays. The question is: Who gets treatment first. As an example, doctors may need to use special procedures to administer a spinal tap drug, including sedating a patient and having them hospitalized afterward. Researchers agree  that Spinraza should be started as soon as possible. Logistical obstacles could cause delays that make it less effective. Since drug administration resources are limited, hospitals may need to come up with ways to decide who gets priority access to treatment. These could include allocation criteria, case by case circumstances, or even lotteries. Each method has pros and cons in terms of fairness and other considerations.

Availability  of treatment centers, which also affects therapy allocation, is the fifth ethical challenge revolving around Spinraza. While it  is possible to open more centers with the expertise to administer Spinraza, this solution is also linked to cost. Some centers may choose not to offer Spinraza or to develop the expertise needed to administer  it, leaving  just a few centers to tackle patients’ needs. “Such a system may increase overall wait times and strain the participating centers in an unsustainable and unfair fashion,” the team argued. “Patients who live far from a participating center may not have the resources or clinical stability to travel, creating  further disequilibrium of justice.”

The sixth ethical challenge is ensuring transparent communication between patients, families, doctors and others in the SMA community about these issues. On the one hand, patients and families need reliable information about a medical  center’s care processes to make treatment decisions. This means the centers need to be up‐front about how they allocate resources. The transparency will help patients obtain Spinraza at a center  that offers the most advantages for their situation.  “As we pass through the initiation phase of nusinersen treatment among prevalent and newly diagnosed patients, pressure must be applied to reduce the cost and its effect on access, learn more details of medication benefit and safety, and examine different ways to initiate  treatment and manage clinical workflows for this therapy,” the researchers concluded.

Availability of treatment centers, which also affects therapy allocation, is the fifth ethical challenge revolving around Spinraza.  While it is possible to open more centers with the expertise to administer Spinraza, this solution is also linked to cost. Some centers may choose not to offer Spinraza or to develop the expertise needed to administer it, leaving just a few centers to tackle patients’ needs. “Such a system may increase overall wait times and strain the participating centers in an unsustainable and unfair fashion,” the team argued. “Patients who live far from a participating center may not have the resources or clinical stability to travel, creating further disequilibrium. 

Availability of treatment centers, which also affects therapy allocation, is the fifth ethical challenge revolving around Spinraza.  While it is possible to open more centers with the expertise to administer Spinraza, this solution is also linked to cost. Some centers may choose not to offer Spinraza or to develop the expertise needed to administer it, leaving just a few centers to tackle patients’ needs. “Such a system may increase overall wait times and strain the participating centers in an unsustainable and unfair fashion,” the team argued. “Patients who live far from a participating center may not have the resources or clinical stability to travel, creating further disequilibrium. 

Page 58: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

58Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Recently Published Results On AVXS‐101, An AAV9‐Based Gene Therapy, Signify Potential To Offer Patients A One‐Time Durable Treatment For SMA Type 1 And Possibly Broader Subtypes

AveXis presented a positive  interim analysis  of data from 15 SMA Type 1 patients in its ongoing Phase 1 safety trial of AVXS‐101, a one‐time, intravenous AAV9 based gene therapy carrying SMN complementary DNA encoding the missing  SMN protein

AVXS‐101 was safe and tolerable.  Elevated serum aminotransferase levels occurred in 4 patients and were attenuated by prednisolone

Efficacy endpoints: 

• time until death or need for permanent ventilatory assistance

• Comparison  of CHOP INTEND scale of motor function  (0 to 64)

• Motor milestones  in the high‐dose  cohort with scores in studies  of the natural history of the disease  (historical cohorts)

ASGCT; AveXis website;  J. Mendell http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1706198

As of data cutoff, all 15 patients were alive and event‐free at 20 months, compared with survival rate of 8% in a historical cohort

Of the 12 patients who had received the high dose:

• a rapid increase from baseline in CHOP INTEND score followed gene delivery, with an increase of 9.8 points at 1 month and 15.4 points at 3 months, as compared with a decline in a historical cohort

• 11 sat unassisted, 9 rolled over, 11 fed orally and could speak, and 2 walked independently

Page 59: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

59Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

The Ultimate Business Model Puzzle: Given the Unique Nature of Advanced Therapeutics, There is Uncertainty as to How New Revenue Stage Companies Can Succeed Over the Long Term

For any particular advanced therapeutics player, especially those with potentially curative therapies, unique challenges exist to sustain growth beyond lifecycle of initial products.

For example, assume a successful launch of “one‐and‐done” curative treatment for a rare inherited monogenetic disease. Initial uptake into prevalent pool is soon tempered once “warehoused” patients are cured.  Future sales come only from few very small number of newly diagnosed patients entering treatment eligibility. 

EvaluatePharma

High unmet need, severe conditions 6K prevalence, 30% eligible 300 new annual births $1M One‐time  treatments

Ideal scenario:  Stage‐gapped development pipeline for ultra‐rare monogenetic disease (new product launched every 3 years)

Equates durable cure Rapid uptake, 4 years to peak No direct competition

LuxturnaWW Sales Forecast ($M)

Depictive Revenue Model for a Portfolio of One‐Time Treatments and Implications for Pipeline Portfolio Strategy• R&D and aggressive BD/M&A needed to support  pipeline  that 

delivers new products to new rare disease populations  every 4‐5 years or less.

$0

$50

$100

$150

$200

2018e 2019e 2020e 2021e 2022e 2023e 2024e

Page 60: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

60Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Advanced Therapeutics Companies, Even if Initially Successful, Face Unique Risks to Sustainability

What if next up “curative” product:

• Does not support the clinical value and payers constrain access or demand high rebates?• “Proof” of durable benefit not accepted by payers?• Does not avoid all clinical complications, needs other support? • New product launches are delayedor pipeline projects fail?• Companies without balanced and full “stage gapped” pipelines are vulnerable!

‐$500

$500

$1,500

$2,500

$3,500

GENE THERAPY MONOGENE PORTFOLIO($US MILLIONS)

MonoGene 1 MonoGene 2 MonoGene 3 MonoGene 4

MonoGene 5 MonoGene 6 MonoGene 7 MonoGene 8

$0$500

$1,000$1,500$2,000$2,500$3,000$3,500

Year 0

Year 2

Year 4

Year 6

Year 8

Year 10

Year 12

Year 14

Year 16

Year 18

Year 20

Year 22

Year 24

Year 26

Year 28

Year 30

GENE THERAPY MIXED PORTFOLIO($US MILLIONS)

  MonoGene 1   MonoGene 2  Broad Indication 1

Page 61: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

61Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Key Takeaways (1)

Advanced Therapeutics very clearly represent the next step in evolution of therapeutics platforms and will, in less than a decade, be as important as today’s “conventional” small molecule and biological approaches currently are to treating disease, especially rare disease. 

Few, if any Pharmas will play (at least over the short‐term)  across all advanced therapeutics platforms (Novartis so far appears to be the notable exception).  Many will move to gene therapy/editing platforms for rare and monogenic diseases as part of their larger focus on rare diseases.

Celgene and Gilead have jumped into CAR‐T, presumably for different reasons (the former to expand a core business and protect against downstream disruption and the  latter to  improve on a fledgling start in hematological cancers).  Expect interest from other companies to be limited unless more progress is made against solid tumors.  If not, the “next generation“ of CAR‐T players promising less cumbersome approaches may see comparatively less interest from strategics.  Indeed, Pfizer’s recent “exit” from active development  of Cellectis’ programs is a sign of evolving views of this space by large pharma.

• In any case, the market will be intensely competitive among numerous  developers of more convenient and effective CAR‐Ts; the only question is how large the overall opportunity  will be.

Meanwhile, the Novartis acquisition of AveXis is a potential game changer and a signal to all companies serious about rare disease that a gene therapy platform is a must have.  Given the number  of attractive late stage gene therapy programs aimed at rare disease, Novartis/AveXis will almost certainly not be a one‐off.  Curative therapies fit more  comfortably  into the more  diversified revenue mix of a large pharma portfolio than as stand alone companies.

Page 62: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

62Advanced Therapeutics Webinar, October 2018© Defined Health

Key Takeaways (2)

It will be almost impossible to be serious player in rare/monogenic  disease lacking a strong platform and presence in gene therapy/editing.   More M&A activity by Novartis, Pfizer, and Sanofi is a near certainty as these are most committed  rare diseaseplayers and will be a valuation driver.

However, valuations may be tempered by a number  of factors including:

• Intensity of competition with other  therapeutic platform approaches in more advanced diseases such as hemophilia

• Continued uncertainty around commercial models, pricing/market access issues (especially around uncertain “permanence” of the effect)

BD&L will be the single most important critical competency for achieving sustainability and long term value for stand‐alone “oneand done” gene therapy rare disease companies as both a serially full pipeline and staged new product  launches will be critical to growth.

• These smaller specialist companies can and should consider portfolio diversification with the addition of “conventional” pharmaceutical products within selected therapeutic areas

Page 63: Pharma and Biotech M&A inGene & Cell Therapy: What’s Next ......Nov 2015 Undisclosed CAR‐T Jan 2016 Undisclosed Parkinson’s disease cell tpx Apr 2016 Undisclosed Pluripotent

May 7‐8, 2019, Convene at 32 Old Slip, NYC2019 Keynote Speaker:  Rachel Haurwitz, PhD, Chief Executive Officer & Founder, Caribou

Select Distinguished Speakers: • Michael Sporn, MD (Dartmouth  Medical School)• William Watt, PhD (EpiThany)• Tim van Hauwermeiren, MSc, EMBA (argenx)• Brian Leyland‐Jones, MD, PhD (Avera Cancer Institute)• Axel Hoos, MD, PhD (GlaxoSmithKline)• Helen Tayton‐Martin, PhD, MBA (Adaptimmune)• Annette Matthies, PhD (eFFECTOR)

Panel highlights include:

• “Has the Time Come for Chemo‐ & Immuno‐Prevention:   Nixing the Nabobs of Negativity”

• “Novel Ways to Target and Develop Therapies for Cancer Metastases:  Stop Spreading the New”

• “Biotech Deal‐Making in the Face of IO Frenzy  or Fatigue:  Same old of Difference New?”