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Physiopathologie de l’autoimmunité
d’après le cours du Pr. Sophie Caillat-Zucman
JL TAUPIN INSERM U976 - Centre Hayem Lab of Immunology and Histocompatibility Hôpital Saint-Louis APHP University Paris-Diderot [email protected]
Plan du cours
1- Définitions fondamentales
2- Tolérance
- pour le LyT
centrale : sélection négative thymique, gène AIRE
périphérique : ignorance, anergie, délétion, suppression/régulation
déviation immune
- pour le LyB
centrale : sélection médullaire négative, “receptor editing”
périphérique : anergie, exclusion
3- Autoimmunité
- physiologique (auto-Ac naturels)
- pathologique (MAI) :
classification, acteurs, chronicité, modèles expérimentaux
- causes:
génétiques: MAI monogéniques, rôle du HLA, autres gènes
environnementales: infections
- mécanismes effecteurs:
auto-Ac
LyT
Définition du concept d’auto-immunité
• Tolérance = capacité du SI à ne pas s’activer vis-à-vis des
antigènes du soi (autoantigènes). Permet d’éviter les réactions
d’autoimmunité.
• La rupture des mécanismes de tolérance conduit à l’action
pathogène du SI vis à vis des constituants naturels de
l’organisme, et à l’apparition de MAI
• Le type de MAI dépend de la nature de l’autoantigène:
– spécifique d’organe (ex: cellules beta pancréatiques)
– ou systémique (ex: chromatine)
Autoréactivité et tolérance au soi
1. L’autoréactivité (et donc l’autoimmunité) est inhérente à l’extrême
diversité du répertoire des récepteurs d’Ag des Ly T (TCR) et B (BCR),
et donc au mécanisme central de la réponse adaptative
2. Les mécanismes de sélection positive des LyT (thymus) impliquent
une reconnaissance des molécules présentatrices (CMH)
3. Les mécanismes de sélection négative des LyT (thymus) impliquent
une reconnaissance des antigènes du soi
4. Les mécanismes de tolérance au soi concernent avant tout les LyT
CD4+ (délétion, anergie, cellules T régulatrices)
A/ Mécanismes de tolérance
• Plusieurs points de contrôle indépendants et successifs
(checkpoints)
• Tolérance centrale
• Tolérance périphérique
– Ignorance
– Anergie
– Délétion clonale
– Régulation/Suppression
– Déviation Immune
1- Mécanismes de la tolérance centrale
des lymphocytes T
Gènes du TCR se réarrangent de manière aléatoire lors de la différenciation thymique
risque de TCR autoréactifs
Sélection positive de
TCR reconnaissant
le CMH dans le cortex
thymique
Sélection négative
dans la médullaire thymique
Sélection thymique des lymphocytes T
pas de signal 1
pour le TCR
TCR de haute affinité
pour CMH/peptide du soi
exprimé sur cellules stromales
Sélection négative des lymphocytes T
• Mort par apoptose des Ly T immatures qui reconnaissent avec
FORTE affinité un Ag du SOI, présenté sous forme d’un peptide lié
à une molécule du CMH
• Les Ag du soi qui induisent une sélection négative sont présents à
concentration élevée :
– protéines plasmatiques
– protéines cellulaires courantes
– protéines spécifiques tissulaires
Rôle de AIRE (AutoImmune Regulator)
dans l’expression thymique d’Ag spécifiques de tissus
AIRE = facteur de transcription responsable de l’expression thymique d’Ag qui
sont fortement exprimés dans différents tissus
Expression de AIRE par les cellules épithéliales thymiques MEDULLAIRES
Mutations dans le gène AIRE
• Absence d’expression AIRE:
Ly T échappent à la sélection
négative
• Syndrome auto-immun rare
APECED: Polyendocrinopathie
auto-immune de type 1
– Candidose chronique
– Hypoparathyroïdisme
– Insuffisance surrénalienne
Certains Ly T autoréactifs échappent à la
sélection négative et passent en périphérie
2- Mécanismes de la tolérance périphérique T:
a) Ignorance
En situation normale, LyT autoréactifs
ignorent (ne « voient » pas) leur Ag
spécifique
- pas d’accès au site anatomique
(= sites immuns privilégiés: cerveau,
œil, testicules)
- concentration faible d’Ag (myocarde)
Ignorance peut être levée (activation T)
si effraction du site (œil), ou libération
de grande quantité d’Ag (infarctus)
2- Mécanismes de la tolérance périphérique T:
b) anergie
Absence de signaux de costimulation (signal 2) sur CPA immatures
Anergie peut être levée si forte concentration d’IL-2 (ex: réponse infectieuse)
2- Mécanismes de la tolérance périphérique T:
c) apoptose induite par l’activation
Mort cellulaire induite par l’activation:
- nécessaire pour limiter la
prolifération des T activés
- implique protéines proapoptotiques
- mutations Bcl-2, Fas
autoimmunité
Lymphocytes
T régulateurs (FoxP3)
2- Mécanismes de la tolérance périphérique T:
d) suppression par les LyT régulateurs
Défaut Treg par mutations Foxp3: syndrome IPEX
Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked syndrome
3- Tolérance centrale des lymphocytes B
2 mécanismes: Sélection Négative
« Receptor Editing »
4- Tolérance périphérique des lymphocytes B:
B/ Auto-immunité
1- physiologique
• Présence de LT ou LB autoréactifs: caractéristique de tout
organisme normal, non dommageable pour l’organisme
• Lymphocytes T autoréactifs
– Présents chez tous les individus
– TCR de faible affinité ayant échappé à la sélection négative
– Tolérants en périphérie (ignorants, anergisés, supprimés)
– Peuvent être activés dans certaines circonstances MAI
• Lymphocytes B autoréactifs
– Auto-anticorps naturels
– Polyspécifiques, IgM, faible affinité
Auto-anticorps naturels
• Part importante des Ig circulantes
• Polyréactifs, ne dépendent pas d’une immunisation préalable
• IgM, faible affinité, gènes en configuration germinale
• Rôle dans les défenses contre les infections, élimination des GR
sénescents
• Répertoire limité à un nombre restreint d’autoAg dominants
• Produits par une sous-population de LB CD5+
B/ Auto-immunité
2- Maladies auto-immunes
• Prévalence globale: 5 % (3ème cause de mortalité dans les pays
industrialisés)
• Déterminisme multifactoriel:
– Facteurs génétiques: gènes de prédisposition
– Facteurs environnementaux
• Nécessite une rupture de tolérance aux Ag du soi (lymphocytes T CD4)
• Implique l’ensemble de la réponse immunitaire
– Mécanismes effecteurs: auto-anticorps, lymphocytes T
• MAI très hétérogènes
• Evolution chronique
Classification des MAI
MAI spécifiques d’organe MAI systémiques
Diabète de type I
(cellules beta pancréatiques) Polyarthrite rhumatoïde
Syndrome de Goodpasture
(membrane basale glomérulaire) Sclérodermie
Sclérose en plaque
(myéline)
Lupus érythémateux disséminé
Syndrome de Sjögren
Polymyosite
Thyroïdite de Hashimoto
Maladie de Basedow
Maladie d’Addison
Anémie hémolytique auto-immune
Vitiligo
Myasthénie
Les MAI impliquent tous les acteurs
de la réponse immunitaire
Maladie Lymphocytes T Lymphocytes B Anticorps
Lupus
érythémateux
disséminé
Pathogènes
Aide pour les
LyB
Présentation Ag
aux LyT Pathogènes
Diabète type I Pathogènes Présentation Ag
aux LyT
Présents
Non pathogènes
Myasthénie Aide pour les
LyB Production d’Ac Pathogènes
Sclérose en
plaque Pathogènes
Présentation Ag
aux LyT
Présents
Rôle ?
MAI = Maladies chroniques
1. Stimulation chronique par l’auto-Ag qui ne peut être facilement éliminé
2. Libération/exposition de nouveaux auto-Ag (cryptiques) due à
l’inflammation chronique diversification de la réponse avec le temps
= « epitope spreading »
Intérêt des modèles expérimentaux
• Permettent d’étudier différents facteurs prédisposant aux MAI:
– Facteurs génétiques
– Facteurs environnementaux
• Permettent:
– Caractérisation des auto-Ac circulants
– Etude des LyT auto-réactifs
– Etude de la production de facteurs pro-inflammatoires (cytokines)
• Permettent d’étudier la contribution relative des :
– LyT auto-réactifs
– Auto-Ac
par des expériences de transfert d’individu malade à individu sain
Modèles expérimentaux d’autoimmunité
• Modèles de MAI spontanées:
– Syndrome lupique:
• Souris NZB/W (F1)
• Souris MRL/lpr
– Diabète:
• Souris NOD
• Modèles de MAI induites:
– Thyroïdite auto-immune expérimentale:
• injection de thyroglubuline associé à adjuvant de Freund
– Encéphalomyélite aiguë expérimentale (EAE):
• Injection d’un broyat de cerveau ou de protéine basique de la myéline (MBP) associé à adjuvant de Freund
Modèle animal d’EAE
Mise en évidence du rôle pathogène des
lymphocytes T auto-réactifs
EAE: Transfert de la maladie à souris saine (CMH-identique)
par les Ly T de souris malade
Mécanismes d’auto-immunité: rôle des facteurs génétiques et environnementaux
a) Facteurs de prédisposition génétique
• Observation de cas familiaux de MAI
– Taux de concordance entre jumeaux monozygotes, ou dans fratrie
– Diversité de MAI dans certaines familles
Gènes de prédisposition
• MAI monogéniques par mutations dans un gène: très rares
– Gène AIRE (sélection thymique)
– Gène Foxp3 ( Ly T régulateurs; Forkhead/wing helix transcription
factor protein 3, chromosome X)
– Gène Fas (apoptose)
• Maladies multigéniques
Association entre HLA et MAI
• Certaines MAI surviennent plus fréquemment lorsque l’individu exprime
certains allèles HLA: notion d’association HLA-MAI
• Les molécules HLA présentent des peptides antigéniques aux Ly T (HLA-
1/CD8, HLA-2/CD4)
– Rôle dans la sélection positive et négative des clones auto-réactifs
– Rôle dans la présentation des peptides (y compris auto-antigènes)
• Allèle HLA: nécessaire mais non suffisant,
mécanisme d’action: présentation de peptide autoantigénique?
Association HLA et MAI:
Notion de Risque Relatif
Maladie HLA Risque
Relatif
Sex ratio
(F/H)
Spondylarthrite
ankylosante B27 88 0,3
Polyarthrite rhumatoïde DR4 4,2 3
Diabète de type 1 DR3/DR4 25 1
Lupus érythémateux
disséminé DR3 5,8 15
Sclérose en plaques DR2 4,8 10
Autres gènes de prédisposition
• Combinaison de plusieurs variants normaux de gènes polymorphes
• Contribution individuelle moins claire que pour les gènes du CMH
• Modèles animaux +++
• Gènes codant pour des molécules impliquées dans la réponse immune
(cytokines, molec. costimulation/adhésion…)
• Ex: Rôle de polymorphismes dans les gènes de:
– Complément (C1q, C2, C4),
– Mannose-binding lectine
– Récepteurs du fragment Fc
– Cytokines (TNF)
Syndromes
lupiques
b) Facteurs déclenchants environnementaux
• Augmentation de l’incidence des MAI dans pays industrialisés
• Rôle des microorganismes:
– Diabète et entérovirus?
– Rôle « protecteur » de certaines infections
• Agents physicochimiques
– UV et lupus
– Médicaments
• Oestrogènes
• Post-traumatique: ex Ag exclu du cristallin et uvéite
Rôle des agents pathogènes
Rôle des infections
Exemples de MAI dues à un mimétisme moléculaire
Maladie Agents
infectieux
Auto-antigènes
Rhumatisme
articulaire aigu
M5 streptocoque
hémolytique
Myosine,
tropomyosine
Glomérulonéphrite
aigue post-
streptococcique
Streptocoque Ag glomérulaire
Anémie
hémolytique AI
Divers (EBV,
mycoplasmes…)
Ag erythrocytaires
Ii
Syndrome de
Guillain Barré
Divers virus gangliosides
Activation des lymphocytes autoréactifs par
rupture d’un site immunitaire privilégié
• Action directe sur la cellule cible:
– Liaison directe sur l’Ag à la mb cellulaire (ex GR)
– Destruction par cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac
• Action directe sur l’antigène cible:
– Blocage de la fonction (AChR-myasthénie)
– Stimulation de l’activité (TSHR-hyperthyroïdie)
• Action des complexes immuns circulants (Ag extra-cellulaire):
– Formation de CIC avec l’antigène
– Activation du complément
– Réaction inflammatoire
– Dépôts de CIC sur la cellule cible
– Cytolyse par activation du complément in situ
Mécanismes de l’autoimmunité:
1/ Rôle des auto-anticorps
Mise en évidence du rôle pathogène
des auto-anticorps
Transfert d’anticorps anti-récepteur de TSH (IgG ) pendant la grossesse
hyperthyroïdie néonatale
MAI à auto-anticorps
avec transfert materno-foetal
Maladie Autoanticorps Symptômes
Myasthénie Anti-récepteur de
l’acétylcholine
Faiblesse musculaire
Maladie de Basedow Anti-récepteur de la TSH Hyperthyroïdie
Purpura
thrombocytopénique
auto-immun
Anti-plaquettes
(GPIIb:IIIa)
Purpura, hémorragie
BAV congénital
Lupus néonatal
Anti-Ro/SSA Bradycardie, éruption,
photosensibilité
Pemphigus vulgaire Anti-desmogléine 3 Eruption bulleuse
Action directe sur la cellule cible:
Anémie hémolytique auto-immune
Antibody-dependant cellular cytotoxicity
(ADCC)
• Les anticorps (IgG) forment un pont entre la cellule cible (Fab) et la cellule
effectrice (Fc)
• Lésions tissulaires induites par ADCC, ex: Thyroïdite de Hashimoto
Action directe sur l’antigène cible:
Auto-Ac stimulants (= agonistes)
Exemple de la
maladie de Basedow:
- Ac anti-récepteur de la TSH
- Hyperthyroïdie
Action directe sur l’antigène cible:
auto-Ac bloquants
Exemple de la myasthénie:
Ac anti-récepteur de l’acetylcholine
Auto-Ac dirigés contre des
protéines extra-cellulaires
Exemple du syndrome de
Goodpasture:
- Ac dirigés contre la chaîne 3 du
collagène de type IV présent sur la
MB des glomérules rénaux et
capillaires pulm.
- Activation des phagocytes via le
récepteur Fc entraînant des lésions
tissulaires sévères amplifiées par
l’activation locale du cplt
Elimination des complexes immuns circulants
(CIC) par les érythrocytes exprimant CR1
Accumulation des CIC si
-défaut d’élimination
-production accrue
lésions tissulaires
(vascularite)
Lupus érythémateux disséminé
• MAI caractérisée par la production d’auto-Ac anti-ADN natif
• Les cibles des auto-Ac (ADN, histones, ribosomes, RNP) sont normalement intracellulaires mais peuvent être exposées à la surface des cellules apoptotiques ou en cas de lésion tissulaire/cellulaire
• Formation chronique de CIC qui se déposent dans les tissus (rein, peau, articulations), activent le complément et les macrophages
Lésions tissulaires
Formation chronique de CIC:
exemple du lupus érythémateux disséminé
Mécanismes de l’autoimmunité:
2/ Rôle pathogène des lymphocytes T
• Les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle central dans les réponses
auto-immunes:
– Rôle direct (production cytokines inflammatoires)
– Indispensables à la production d’auto-anticorps (coopération T-B)
• Analyse beaucoup plus complexe que pour les auto-AC:
contribution de différentes sous-population T (Th1/Th17, Treg)
spécificité Ag difficile à caractériser
Rôle des lymphocytes T CD4+:
Exemple de la PR
Rôle des lymphocytes T:
exemple du diabète de type 1
Les différents facteurs contribuant à la
survenue du diabète de type 1
Si nous avons le temps….
Une autre relation entre
infection et autoimmunité
l’infection progresse moins vite
chez l’hétérozygote pour tous
les loci de classe I
certains antigènes HLA ont
une influence considérable
sur la vitesse d’évolution
de l’infection : B35, Cw4
lequel ? déséquilibre de liaison +++
HLA de classe I et VIH : HLA-B
Effet des allèles HLA-B sur l’évolution
du taux de CD4+ et de la charge virale
HLA de classe I et VIH : HLA-B
Bw4/Bw6
Effet des allèles HLA-B sur l’évolution du
taux de CD4+ et de la charge virale
effet protecteur du caractère Bw4
HLA de classe I et VIH : HLA-B
Allèles protecteurs Mécanismes
1) HLA-B57:
- 40% des elite controllers vs <10% des non controllers
- Présentation de peptides indispensables au virus (Gag)
non mutables sous peine de perte de fitness virale
2) HLA-B27:
- présente des peptides de Gag
- résistance par mutation à la présentation est complexe : 3 AA
mais en cas de succès, pas de perte de fitness
… beaucoup d’autres allèles, mais à un niveau très variable, et surtout effet du polygénisme HLA
gènes A+B+C , x2 , homo ou hétérozygotie…
HLA de classe I et VIH : HLA-B
1100 contrôleurs et 628 progresseurs (d’après charge virale)
Groupage HLA-B
Etendue du répertoire connu pour 4 allèles
Calcul du risque de progression/contrôle par allèle
HLA de classe I et VIH
Protéome humain
107 peptides compatibles avec le HLA de classe I
70 000 pour B*57:01 180 000 pour B*07:02
Sélection négative des
thymocytes peu stringente
Répertoire antigénique (TCR)
de LyT plus large en périphérie
Répertoire antigénique (TCR)
de LyT moins large en périphérie
Sélection négative des
thymocytes plus stringente
bonne adaptation aux
mutants viraux d’échappement
moins bonne adaptation aux
mutants viraux d’échappement
Mécanismes
HLA de classe I et VIH : HLA-B
Prenons un peu de hauteur………
Protéome humain
107 peptides compatibles avec le HLA de classe I
70 000 pour B*57:01 180 000 pour B*07:02
répertoire TCR large
bonne réponse antivirale
répertoire TCR moins large
moins bonne réponse antivirale
+ d’autoimmunité et
d’immunopathologie
ex: B27, B57
moins d’autoimmunité et
d’immunopathologie
Associations HLA et immunopathologie
Associations HLA et immunopathologie
Le HLA peut être directement impliqué dans la maladie
ou n’être qu’un marqueur de la présence du gène responsable
(par déséquilibre de liaison)
ex n°1 : B14 et gène HFE dans l’hémochromatose
ex n°2 : DR3 et maladie coeliaque
- les gènes responsables sont DQB1*02 (= DQ2) et DQB1*0302 (= DQ8)
- DQB1*02 est presque toujours associé à DR3
- tous les DQB1*02 ne sont pas concernés : il faut DQA1*05
Si nous avons le temps…..
une autoimmunité qui n’en est pas
vraiment une
Une précision: la réponse immune ne se fait pas contre le médicament mais contre des
peptides du patient traité, peptides qui ne sont pas présentés par le HLA du patient
en l’absence du médicament : peptides auto (du soi dans le sens où ils sont codés
par le génome du patient) mais aussi “allo” (dans le sens où ces peptides
dérivés du génome humain ne font pas partie du soi pour le HLA du patient). Le
médicament modifie le HLA du patient, qui devient alors un HLA “allo”.
HLA et hypersensibilité médicamenteuse :
exemple de HLA-B*57:01 et abacavir
HLA de classe I
LyT CD8+
Fréquence de HLA-B*57:01 et allèles associés
Sous-types HLA-B*57
B17 (sérologie)
B58
B57 ~9 % Caucasiens
~20 % Africains
~1 % Caucasiens
~10 % Africains
~7-20 % Asiatiques*
~4-8 % Caucasiens
~6 % Africains
~1 % Asiatiques
www.AlleleFrequencies.net
*HLA-B58 =
allèle HLA-B
plus fréquent
chez
les asiatiques
américains
*HLA-B5703 =
allèle
spécifique aux
populations
africaines - - 0 % (Singapore), 0,5 % (HK) Asiatiques
4 %** 2 %(Zulu) 4 %(US), 0 % (Zulu) Africains
0,2 % - ~8 %(US), 7,5 % (Nth Irish) Caucasiens
B*57:03 B*57:02 B*57:01
L’abacavir est un haptène
Naisbitt DJ., Pirmohamed M., Park BK., Current Allergy
and Asthma Reports 2003;3:22-29
CD4+ ou CD8+
Produit
Métabolite
actif
Fixation aux
protéines
Antigène Hypersensibilité
MHC Signal 1
(Antigène issu du produit)
Tissu cible APC
Cellule T
Enzyme cellulaire
Les LyT CD8+ de
patients VIH+ sensibilisés
à l’abacavir reconnaissent
l’abacavir présenté par
HLA-B57 (lignée C1R-B*57:01)
non montré :
la présentation nécessite
un traitement par la cellule
de l’Abacavir et une
synthèse de novo de B*57:01
Mécanismes de l’HS à l’abacavir
La réponse CD8 est strictement
dépendante de la présence de
B*57:01, les allèles les plus
proches sont inefficaces
Un seul acide aminé (Ser 116) de la poche à peptide
fait la différence !
114 Asp
116 Ser
1- hapten-carrier : couplage covalent à un peptide présenté par le HLA
(démontré pour les beta-lactamines)
2- interactions ioniques avec HLA et TCR (ion Nickel Ni+)
3- interactions de faible affinité avec HLA et TCR (certains médicaments ?)
Pichler et al. Allergology Int, 2006, 55; 17-25
Immunity 2007: