Plurimetabolic syndrome: association of diabetes, dyslipidemia, and

arterial hypertension

LIPIDCLUB & Therapeutic Apheresis 2010Roma, 7 maggio 2010

FRANCESCO ANGELICO

I Clinica Medica

Università La Sapienza, Roma

Origini

1940: J. Vague “obesità diabetogena”

1966: Camus “trisindrome metabolica”

1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica

1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza)

1988-1998: altri sinonimi (BIG 4, Deadly Quartet, Plurimetabolic Syndrome, sindrome da resistenza insulinica, ecc.)

1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica

2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) definisce la SM come target secondario nella riduzione del rischio cardiovascolare, oltre la riduzione del colesterolo-LDL

2005: Definizione dell’International Federation of Diabetes e dell’American Diabetes Association

Presenza di:

Alterata regolazione glicemica o diabete mellito di tipo 2

Resistenza insulinica

Ipertensione arteriosa (PA ≥ 140/90 mm/Hg

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) e/o ridotto Colesterolo HDL (<35 mg/dL, Maschi; < 39 mg/dL, Femmine)

Obesità centrale (Rapporto Vita/Fianchi >0.90, Maschi; >0.85, Femmine) e/o Indice di Massa Corporea (BMI) >30

DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA secondo l’O.M.S. (1999)

3 o più dei seguenti disordini:

Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88, Femmine)

Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl)

Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)

Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo

il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002

Presenza di:

Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine)

+ 2 o più dei seguenti disordini:

Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100

Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)

Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo la International

Federation of Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005

LA SINDROME METABOLICA

• Obesità addominale• Dislipidemia aterogena• Ipertensione• Insulinoresistenza +/- int. glucidica• Stato proinfiammatorio• Stato trombofilico

The Metabolic Syndrome: Genes & Environment Interacting

MetabolicMetabolicSyndromeSyndromeMetabolicMetabolicSyndromeSyndrome

Adult life• Sedentary lifestyle

• Dietary factors

Adult life• Sedentary lifestyle

• Dietary factors

GenesGenes

Early Life• Low birth weight

• Poor nutrition

Early Life• Low birth weight

• Poor nutrition

CARDIOVASCULACARDIOVASCULAR DISEASER DISEASE

CARDIOVASCULACARDIOVASCULAR DISEASER DISEASE

DIABETESDIABETES

La sindrome metabolica

Obesità viscerale

Ipertensione

IperinsulinemiaDiabete

Ipertrigliceridemia

LDL piccole dense

Basse HDL

Trombofilia

Resistenza insulinica

Aterosclerosi

Disfunzione endoteliale

Metabolic Syndrome as a Predictor of CHD and Diabetes in WOSCOPS (5974 men)

WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.Sattar N et al. Sattar N et al. Circulation.Circulation. 2003;108:414-419. 2003;108:414-419. 26.2% had metabolic syndrome;

14

12

10

6

01

% W

ith

Eve

nt

0 32 64Years

1 32 65

12

6

4

2

00

Years

4

2

5 4

% W

ith

Eve

nt 8

10

RR RR

24.40

7.26

4.50

2.36

1.00

3.65

3.19

2.25

1.79

1.00

4/5

3

2

1

0

No. of factors:

CHD Death/Nonfatal MI Onset of New DM

La sindrome metabolica

Può essere sospettata clinicamente in:

- individui con obesità addominale- con storia familiare di diabete tipo 2- con alterazioni glicidiche- con ipertensione e dislipidemia- in donne con ovario policistico

- con steatoepatite non-alcolica

Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico

La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico.

La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.

Distribuzione del grasso viscerale

normale Sindrome metabolica

Perchè l’obesità addominale è pericolosa?

Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio ed è

un fattore di rischio cardiometabolico indipendente

Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi

Abdominal obesity and increased risk of cardiovascular events

Dagenais GR et al, 2005

Ad

just

ed r

elat

ive

risk

1 1 1

1.17 1.16 1.14

1.29 1.27

1.35

0.8

1

1.2

1.4

CVD death MI All-cause deaths

Tertile 1

Tertile 2Tertile 3

Men Women<95

95–103>103

<87

87–98>98

Waistcircumference (cm):

The HOPE study

Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-cholesterol, total-C; CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; HDL: high-density lipoprotein cholesterol

Abdominal obesity is linked to an increased risk of coronary heart disease

Waist circumference has been shown to be independently associated with increased age-adjusted risk of CHD, even after

adjusting for BMI and other cardiovascular risk factors

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

<69.8 69.8<74.2 74.2<79.2 79.2<86.3 86.3<139.7

1.27

2.06 2.31

2.44p for trend = 0.007

Rel

ativ

e ri

sk

Quintiles of waist circumference (cm)

Rexrode KM et al, 1998

CHD: coronary heart disease; BMI: body mass index

Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes

<71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3

24

20

16

12

8

4

0

Rel

ativ

e ri

sk

Waist circumference (cm)

Carey VJ et al, 1997

Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti

Adiposetissue

↑ IL-6

↓ Adiponectina

↑ Leptina

↑ TNFα

↑ Adiposina

↑ PAI-1

↑ Resistina

↑ FFA

↑ Insulina

↑ Angiotensinogeno

↑ Lipoprotein lipasi

↑ Lattato

Infiammazione

DiabeteTipo 2

Ipertensione

Dislipidemiaaterogena

TrombosiAterosclerosi

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

FFA: free fatty acidsCETP: cholesteryl estertransfer protein

Adipositàintra

addominale

Circolazioneportale

Outputepatico diglucosio

resistenzainsulinica

Circolazione sistemica

TG-richVLDL-C

LDLpiccole edenseLipolisi

BassoHDL-C

CETP,lipolisi

Utilizzazione del glucosio

Resistenza insulinica

FFA

Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005

Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica

Insulin Resistance: Associated Conditions

Rischio cardiometabolico globale

• Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari.

• E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale

DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO

FumoIpertensione

Diabete

Colesterolo

Obesità viscerale

Resistenza insulinica

? ? ?

?? ?

+

FATTORI TRADIZIONALI FATTORI EMERGENTI

SINDROME METABOLICA

?

? ?

?

RISCHIO CARDIO-METABOLICO

GLOBALE

FATTORI DI RISCHIO

Età

Sesso maschile

LDL ↑

Ipertensione

Fumo

Diabete

SINDROME METABOLICA

Obesità viscerale

TG ↑

HDL ↓

IFG

LDL piccole/dense

Infiammazione

Trombosi

Insulino resistanza

Pressione arteriosa ↑

+ =

La Dislipidemia Metabolica

• Una dislipidemia molto aterogenica in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL.

• La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

La Dislipidemia metabolica

Le tre componenti maggiori sono:

L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi

a digiuno e nella fase postprandiale La diminuzione del colesterolo HDL L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e

dense

La Dislipidemia Metabolica

Una quarta alterazione accompagna frequentemente la triade lipidica. Essa è l’aumento dell’apolipoproteina B.

L’Apo B è la principale apoproteina delle LDL e delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e IDL).

L’Apo B è il singolo migliore indicatore della presenza di una dislipidemia aterogena.

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatFegatoo

InsulinaInsulina

IRIR XX

FFAFFA

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatoFegato

InsulinInsulin

IRIR XX

TGTG ApoApo BB VLDLVLDL

VLDLVLDL

FFAFFA

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatFegatoo

ReneReneInsulinaInsulina

IRIR XX

((CETPCETP))

CECE

TGTG Apo BApo B VLDLVLDL

VLDLVLDL HDLHDL

TGTGApo A-1Apo A-1

FFAFFA

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatoFegato

ReneReneInsulinaInsulina

IRIR XX

((CETPCETP))

CECE

TGTG Apo BApo B VLDLVLDL

((CETPCETP))

VLDLVLDL HDLHDL

((lipoprotein or hepatic lipaselipoprotein or hepatic lipase))

SDSDLDLLDL

LDLLDL

TGTGApo A-1Apo A-1

TGTGCECE

FFAFFA

AumentatiAumentati

La dislipidemia nella sindrome metabolica

DiminuitiDiminuiti

Trigliceridi

VLDL

LDL piccole e dense

Apo B

HDL-C

Apo A-I

Rischio cardiovascolare residuo nei pazientitrattati con statine

The MRC/BHF Heart Protection Study

Heart Protection Study Collaborative Group (2002)

Placebo Statina

Anni di follow-up

% P

azie

nti

0 1 2 3 4 5 6

10

20

30

0

Riduzione del rischio =24%(p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti

Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolareMaggiore in 5 anni.

ATP III Guidelines

Benefit Beyond LDL-Lowering: The Metabolic Syndrome as a Secondary Target of Therapy

Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:

• Colesterolo LDL

• Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

Obiettivi clinici per i prossimi decenni

RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE

Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio

Futuri obiettivi clinici

Sindrome metabolicaSindrome metabolica

Obesitàviscerale

HDL-C

TG

TNF IL-6

PAI-1

Glu

Insulin

T2DM Fumo LDL-C BP

METABOLIC SYNDROME

Variables NOn=59

YESn=53

p

Males (%) 71.2 69.8 ns

Age (yrs) 49.1±11.2 52.2±10.0 ns

Body mass index (kg/m2) 28.4±4.5 33.5±5.1 0.000

Waist circumference (cm) 100.5±12.5 111.4±11.4 0.000

Plasma glucose (mg/dl) 91.6±15.0 110.8±18.6 0.000

Insulin (μU/mL) 12.8±10.1 18.4±15.9 0.030

HOMA-IR 3.2±3.3 5.3±5.5 0.016

Total-cholesterol (mg/dL) 207.5±42.8 213.7±36.0 ns

HDL-cholesterol (mg/dL) 49.9±11.4 47.6±10.0 ns

LDL-cholesterol (mg/dL) 134.2±33.8 138.9±31.4 ns

Triglycerides (mg/dL) 117.1±96.4 133.2±65.3 ns

SBP (mm/Hg) 123.7±15.0 141.3±16.5 0.000

DBP (mm(Hg) 77.3±9.7 88.7±9.5 0.000

FMD % 8.0±4.5 5.3±2.2 0.000

IMT 0.68±0.43 0.95±0.16 0.000

Body weight reduction ≥ 5%N=23

Variables baseline 6 months Δ %

Body weight, (kg) 96.05±18.3 89.5±17.6*** -6.8

Body mass index (kg/m2) 32.2±5.1 30.7±4.6*** -4,6

Waist circumference (cm) 109.9±10.9 104.6±11.3*** -4.8

Plasma glucose (mg/dl) 116.3±23.3 99.2±9.7** -14.7

Hemoglobin A1c (%) 6.0±0.7 5.6±0.5*** -6.6

HOMA-IR 5.5±4.0 4.0±2.6** -27.2

Total-cholesterol (mg/dL) 217.0±39.8 186.3±33.8*** -14.1

HDL-cholesterol (mg/dL) 49.4±12.8 49.0±11.9 +0.80

LDL-cholesterol (mg/dL) 141.8±37.4 114.4±30.6*** -19.3

Triglycerides (mg/dL) 126.3±65.5 114.1±44.3 -9.6

SBP (mm/Hg) 141.9±18.4 130±8.2** -8.3

DBP (mm(Hg) 88.4±10.2 80.0±6.5*** -9.5

Body weight reduction ≥ 5%N=23

Variables baseline 6 months Δ %

Hs-PCR (mg/dl) 5.4±3.5 5.2±3.1 -3.7Serum NOx (uM/ml) 8.3±8.0 18.0±13.2** +116.8Urinary 8-isoprostanes

(pmol/mL creatinine) 144.1±55.3 87.8±53.6** -39.0

GP-91(Phox) 42.2±22.7 32.8±24.6* -22.2Adiponectine 4.3±1.0 9.7±1.9*** +125.5FMD % 5.22±1.74 6.51±1.40*** +24.7

Alcune critiche al concetto di sindrome metabolica

• La sindrome metabolica non è una malattia bensì un cluster di alterazioni/fattori di rischio

• I criteri diagnostici sono vaghi e i valori soglia discutibili• La presenza dell’insulino-resistenza non è costante• Il rischio cardiovascolare è variabile e dipendente dalla presenza dei

singoli fattori di rischio• Il rischio associato alla “sindrome” non sembra essere maggiore di

quello delle sue singole componenti• Occorre trattare tutti i fattori di rischio indipendentemente dalla

presenza dei criteri per la diagnosi di sindrome metabolica

Sindrome metabolica

• Cosa è?

• Quanto è importante?

• Quanto è frequente?

• Cosa bisogna fare?

Alcune critiche al concetto di sindrome metabolica

Adiponectina:Adiponectina:

Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce

Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce

Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari

Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari

RISCHIO CARDIO-VASCOLARE

GLOBALE

FATTORI DI RISCHIO CLASSICI

Età

Sesso maschile

LDL ↑

Ipertensione

Fumo

Diabete

=

CARTE DEL RISCHIO

Età

Sesso

Colesterolo totale

Pressione arteriosa

Fumo

VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE