pour l’obtention du diplome de magister en …ministère de l’enseignement supérieur et de la...

Ministère de l’Enseignement Supérieur Et de la Recherche Scientifique

Faculté des sciencesDépartement DE CHIMIE

POUR L’OBTENTION DUDIPLOME DE MAGISTER EN CHIMIE

Option : Chimie Organique

SYNTHESE ET REACTIVITEDE DERIVES DE LA COUMARINE

Présenté par :Melle BENBEKRETI FATIMA ZOHRA

Soutenu le :

Devant la commission d’examen:

Mme. A. DERDOUR Professeur, U. d’Oran Es-Senia Présidente

Mr. M. B. LAHRECH M. de Conférences, Centre. U. de Djelfa Rapporteur

Mr. M. M. MAZARI M. de Conférences, U. d’Oran Es-Senia Co-rapporteur

Mr. S. HACINI Professeur, U. d’Oran Es-Senia Examinateur

Mr. T. BENABDELLAH Professeur, USTO-M. B Examinateur

Ministère de l’Enseignement Supérieur Et de la Recherche Scientifique

Faculté des sciencesDépartement DE CHIMIE

POUR L’OBTENTION DUDIPLOME DE MAGISTER EN CHIMIE

Option : Chimie Organique

SSYYNNTTHHEESSEE EETT RREEAACCTTIIVVIITTEEDDEE DDEERRIIVVEESS DDEE LLAA CCOOUUMMAARRIINNEE

Présenté par :Melle BENBEKRETI FATIMA ZOHRA

Soutenu le :

Devant la commission d’examen:

Mme. A. DERDOUR Professeur, U. d’Oran Es-Senia Présidente

Mr. M. B. LAHRECH M. de Conférences, Centre. U. de Djelfa Rapporteur

Mr. M. M. MAZARI M. de Conférences, U. d’Oran Es-Senia Co-rapporteur

Mr. S. HACINI Professeur, U. d’Oran Es-Senia Examinateur

Mr. T. BENABDELLAH Professeur, USTO-M. B Examinateur

Je dédie ce mémoire :

A mes très chers parents

A mes sœurs età mon frère

A toute ma grande famille

A tous ceux qui pensent

à moi de près ou de loin

Avec toutes mes meilleures pensées

Avant-propos

Le travail, présenté dans ce mémoire, a été effectué au Laboratoire de

Synthèse Organique Appliquée de l’Université d’Oran Es-Sénia, dirigé par Mme

le professeur A. DERDOUR. Je tiens particulièrement à lui exprimer ma

profonde gratitude et mes vifs remerciements pour m’avoir acceptée dans son

Laboratoire. Ses profondes qualités humaines et son sens de l’organisation

m’ont permis de travailler dans detrès bonnes et parfaites conditions. Je lui

exprime, encore une fois, mes chaleureux remerciements pourl’honneur qu’elle

me fait de présider le jury de ce mémoire.

J’adresse par ailleurs, mes respectueux remerciements à Mr M. B.

LAHRECH, maître de conférences au centre Universitaire de Djelfa pour

m’avoir initiée à la recherche et pour m’avoir permis de développer ce

passionnant sujet. Je tiens aussi à lui exprimer ma profonde gratitude pour son

aide scientifique et sa confiance.

J’adresse également mes remerciements les plus sincères et les plus

chaleureux à Messieurs :

S. HACINI, professeur à l’Université d’Oran Es-Sénia qui m’a toujours

encouragée dans mes études.

T. BENABDELLAH, professeur à l’Université d’Oran Mohamed Boudiaf-

USTO, pour prendre sur son temps et juger ce travail.

M. M. MAZARI, maître de conférences à l’Université d’Oran Es-Sénia pour sa

présence au Laboratoire, ses conseils et ses encouragements.

Je les remercie de faire partie de ce jury.

Mes sincères remerciements vont aussi à Mme GHANIA, technicienne au

Laboratoire pour sa disponibilité et sa gentillesse.

Mes vifs remerciements vont également à toute l’équipe du Laboratoire pour

m’avoir permis de réaliser ce mémoire dans une ambiance sympathique et

cordiale ainsi qu’à tous ceux qui m’ont aidée d’une manière ou d’une autre au

cours de ce travail.

INTRODUCTION GENERALE..................................................................................1Chapitre I : Rappels bibliographiques ........................................................................3I-1 Activité biologique .................................................................................................4

I-1.1 Activité anticoagulante..............................................................................5I-1.2 Activité anti-inflammatoire et analgésique ...............................................5I-1.3 Activité vasodilatatrice..............................................................................6I-1.4 Antibiotique...............................................................................................8I-1.5 Activité anti-tumorale................................................................................9I-1.6 Autres activités biologiques ......................................................................9

I-2 Réactivité chimique ...............................................................................................11I-2.1 Propriétés complexantes de dérivés de la coumarine..............................11

a) Complexation de Cérium (Ce)...............................................................11b) Complexation de Ruthénium (Ru).........................................................11

I-2.2 Condensation de Bargellini .....................................................................12I-2.3 Amination de Buchwald-Hartwig ...........................................................12I-2.4 Synthèse des hétérocycles biologiquement actifs : pyrrolo [3, 2-c]coumarine à partir de la coumarine..................................................................13I-2.5 Synthèse d’amidines coumarine..............................................................14I-2.6 Polymérisation de la coumarine ..............................................................15

a) La dimérisation de la coumarine par Diels-Alder homonucléaire ........15b) Synthèse chirale de binaphtol coumarine ..............................................16c) Dendritique poly (aryl éther) .................................................................17d) Synthèse des polymères.........................................................................17

I-2.7 Synthèse de cyclopenta [b] benzofuran-3-ol à partir des coumarinespossédant un groupement éléctroattracteur en position 3................................19I-2.8 Synthèse de pyrano[3-2c] coumarine par réaction de Knoevenagel hétéroDiels-Alder intramoléculaire............................................................................20I-2.9 Fonctionnalisation de dérivés de la coumarine .......................................21

I-3 Différentes méthodes de synthèse........................................................................22I-3.1 Synthèse de la coumarine par la réaction de Pechmann .. ......................22I-3.2 Différentes méthodes de synthèse de la coumarine par la réaction dePerkin ...............................................................................................................25I-3.3 Synthèse de coumarine par la réaction de Reformatsky .........................26I-3.4 Synthèse de la coumarine par la réaction de Wittig................................28I-3.5 Synthèse de la coumarine par la réaction de substitution électrophilearomatique (SEAR):...........................................................................................29I-3.6 Synthèse de la coumarine par la réaction de Knoevenagel.....................30

a) A partir de l’acide de Meldrum.............................................................30

b) Condensation de malonate d’éthyle sur l’aldehyde salicylique en présence des liquides ioniques d’acide de Lewis..........................................32

I-3.7 Synthèse de la coumarine par réaction de métathèse cyclisante RCM(Ring Closing Metathesis) ...............................................................................32I-3.8 Synthèse de la coumarine par réduction cathodique detrichloroacétylester d’o-hydroxycarbonyle......................................................34I-3.9 Autres réactions.......................................................................................34

a) Par introduction de monoxyde de carbone ............................................34b) Synthèse de coumarine par réaction de couplage croisé de Suzuki ......35

Chapitre II....................................................................................................................36Première partie : Synthèse de dérivés de la coumarine ........................................ 37Introduction................................................................................................................38II-1 Stratégie de synthèse.........................................................................................39II-2 Synthèse de dérivés de la coumarine.................................................................40

II-2.1 La condensation avec le malonate de méthyle.......................................40II-2.2 La condensation avec l’acétylacétate de méthyle..................................41II-2.3 La condensation avec le cyanoacétate de méthyle.................................41II-2.4 La condensation avec le malonitrile ......................................................42

II-3 Résultats de la première partie ......................................................................43Conclusion...................................................................................................................45Deuxième partie : Etude de la réactivité des dérivés de la coumarine ............... 46Introduction................................................................................................................47II-4 Stratégie de synthèse.........................................................................................48II-5 Les réactions d’alkylation...............................................................................50

II-5.1 Les réactions avec le bromure d’allyle..................................................50II-5.2 Les réactions avec le bromure de propargyle .......................................51

II-6 Résultats de la deuxième partie......................................................................52Conclusion...................................................................................................................54Conclusion générale .....................................................................................................55Partie expérimentale .................................................................................................. 58Modes opératoires et analyses spectroscopiques……………………………….60Annexe………………………………………………………………………….77

E: Ether.

EP: Ether de pétrole.

M.O: micro-ondes.

Pf : Point de fusion.

Rdt: Rendement.

Rf : facteur de rétention.

T.A: température ambiante.

m-CPBA: métachloro perbenzoïque acide.

pTSA: Acide para toluène sulfonique.

TFA: Acide trifluoro acétique.

DMAP: N,N-diméthyl-4-aminopyridine

DCC: dicclohexylcarbodiimide.

MsCl: chlorure de mésyle.

CH2=S(O)Me2: diméthylsulfoxonium méthylé.

DMF: diméthylformamide.

TEBA: chlorure de triéthylbenzylammonium.

DMSO: diméthyl sulfoxyde.

AcOH: Acide acétique.

Ac2O: anhydride acétique.

DMAD: diméthyl acétylène dicarboxylate.

THF: tétrahydrofurane.

SAC: catalyseur acide solide.

AlCl3-nBPC : chloroaluminate (1-butyl pyridinium chloroaluminate).

1

Les coumarines constituent une grande classe d’hétérocycles, très répandue dans

le règne végétal où elles sont à l’origine de divers métabolites secondaires au

sein de certaines plantes1 : Arabidopsis thaliana, Salvia officinalis, Marila

Pluricostata…La plupart d’entre elles sont douées d’activités biologiques dûes

essentiellement à la présence de ce type d’hétérocycle au sein de leurs

structures. Parmi ces activités on peut citer: l’activité anticoagulante2,

anticancéreuse3, antibiotique, antibactérienne4, anti-inflammatoire5, analgésique,

anti-HIV6 et photochimiques, ainsi que diverses applications en agroalimentaire,

en pharmacie et en cosmétique7.

Vu l’importance de ces dérivés, des recherches ont été effectuées afin d’élaborer

des méthodes de synthèses permettant de les obtenir dans les meilleures

conditions. Ces méthodes sont principalement basées sur des réactions de

condensation.

Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la

préparation de certains dérivés de la coumarine à partir de réactifs commerciaux,

simples et peu coûteux tels que: l’aldéhyde salicylique et des composés à

méthylène actif (cétoester, diester, dicyanure…..).

[1] A, M. Zobel.; 1997. Coumarin in fruit and vegetables. In: Tomas-Barberan, F. A. A.; Robins, R. J. (Eds.),Phytochemistry of fruits and vegetables, Proceedings of the Phytochemical Society of Europe, vol. 41.Clarendon Press, Oxford, pp. 173-203.[2] I. Manolov.; N, D. Danchev. Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 531-536.[3] C, J. Wang.; Y, J. Hsieh.; C, Y. Chu.; Y, L. Lin.; T, H. Tseng. Cancer Lett. 2002, 183, 163-168.[4] O. Kayser.; H. Kolodziej. Planta Med. 1997, 63, 508-510.[5] A, A. Emmanuel-Giota.; K, C. Fylaktakidon.; D, J. Hadjipavlon-Litina; K, E. Litinas.; D, N. J. NicolaidesHeterocycl. Chem. 2001, 38, 717-722.[6] A. Kucherenko.; M, T. Flavin.; W, A. Boulanger.; A. Khilevich.; R, L. Shone.; J, D. Rizzo.; A, K.Sheinkman.; Z, Q. Xu. Tetrahedron Lett. 1995, 31, 5475-5478.[7] R.O’Kennedy.; R, D. Tharnes. Coumarins: Biology Application and Mode of Action; Wiley and Sons:Chichester, 1997.

2

Les composés, ainsi synthétisés, présentent un potentiel réactionnel qu’on

essayera d’exploiter par la suite par des réactions de fonctionnalisation,

cyclisation et d’allongement des chaînes carbonées afin de les valoriser et

d’accéder à de nouveaux composés polyfonctionnalisés.

Le travail que nous allons présenter sera réparti sur trois chapitres :

Le premier chapitre sera consacré à une étude bibliographique sur les dérivés de

la coumarine. On donnera un bref aperçu sur la localisation, l’importance et les

propriétés biologiques des coumarines. Par la suite, on décrira les diverses

réactivités chimiques, citées dans la littérature, de ces dérivés vis à vis des

réactions de condensation (condensation de Bargellini, amination de Buchwald

Hartwig, ….) ainsi que leur pouvoir complexant.

On décrira ensuite les différentes méthodes appliquées pour l’obtention des

coumarines et leurs analogues.

Dans le second chapitre, on élaborera une stratégie efficace et économique pour

la préparation de ces dérivés en premier lieu, ensuite on étudiera la réactivité de

ces derniers vis-à-vis des réactions de condensations du type Michael sur les

halogénures d’alkyles insaturés.

On terminera par une conclusion générale qui rassemblera l’ensemble des

travaux effectués au cours de ce mémoire.

Les différents modes opératoires utilisés ainsi que les principales

caractéristiques spectroscopiques des produits synthétisés seront regroupés dans

la partie expérimentale du troisième chapitre.

CChhaappiittrree II :: RRaappppeellss bbiibblliiooggrraapphhiiqquueess

4

I-1 Activité biologique :

La coumarine est une substance naturelle organique de formule brute C9H6O2

connue dans la nomenclature internationale comme : 1-benzopyran-2-one ou 1,2-

benzopyrone (α-benzopyrone)8

Le nom coumarine vient de “cumaru”, qui est le nom, dans une langue

amazonienne, de l’arbre de Tonka dont les fèves contiennent 1 à 3% de coumarine.

Ces composés sont très importants car beaucoup existent à l’état naturel. Elles existent

dans divers végétaux, telles les aspérules (Rubiacées du genre Asperula), les racines

des flouves (Graminées d’Eurasie du genre Anthoxanthum), les tiges feuillées des

mélilots (Légumineuses Papilionacées du genre Melilotus), l’angélique (Angelica

archangelica). La coumarine est également présente dans le miel, le thé vert, la

cannelle, principalement la cannelle de Chine ou Casse9.

Cette molécule dégage une agréable odeur, rappelant la vanilline et contribue à

l’odeur de foin fraîchement coupé, on l’utilise comme parfum et aromate(10,11).

Elle est à la base de plusieurs molécules douées d’activités biologiques qui

possèdent un grand domaine d’application en pharmacie, en agroalimentaire et en

cosmétique. Parmi ses nombreuses activités on peut citer :

[8] Chimie Organique Moderne. John D. Roberts.; Marjorie C. Caserio. Ed. Mc Graw-Hill. 1968.[9] P, M Boisde. and Meuly, W. C.; Coumarin. Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technologiy, 4 èmeédition, vol 7, p 647-658.[10] G, S. Clark., Perfumer and Flavorist, 20, nov-dec 1995, p 23-34.[11] J, N. Jauber., , C. Tapiero and Doré, J. C., Perfumer and Flavorist, 20, may-june 1995.

O O1

2

3

45

6

7

8

9

10


5

I-1.1 Activité anticoagulante :

Des études menées par l’équipe de S. Vilar et celle de Ansell, ont conduit au

Warfarine, un dérivé doué d’activité anticoagulante (12,13).

I-1.2 Activité anti-inflammatoire et analgésique :

Han et collaborateurs ont observé que certains analogues de la coumarine tel que le

Cloricromène14 manifestaient une activité anti-inflammatoire et analgésique.

D’autre part la duplication de la coumarine15 procure à cette dernière une

activité anti-inflammatoire et analgésique.

[12] S. Vilar.; E. Quezada.; L. Santana.; E. Uriarte.; M. Yanez.; N. Fraiz.; C. Alcaide.; E. Cano.; F. Orallo.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2006, 16, 257-261.[13] l. JAnsel.; D. Bergqvist. Drugs. 2004, 64, 1.[14] S. Han.; V. Zhou.; S. Pan.; Y. Liu.; J. Haugen.; S, A. Lesley.; N. Gray.; J. Caldwell.; X, J. Gu. Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters. 2005, 15, 5467-5473.[15] M. Ghate.; R, A. Kusanur.; M, V. Kulkarni. European Journal of Medicinal Chemistry. 2005, 40, 882-887.

Warfarine

O

CH

C6H5

CH2 C

O

CH3

O

OH

O

N

O

O

O

O

Cl

Cloricromène


6

I-1.3 Activité vasodilatatrice :

Le Carbochromène16 et Coumarine-7-yl α-méthylène-γ-butyrolactone17 ont tout deux

fait l’objet d’une étude réalisée par Ansell et Chen qui a révélé leur fort potentiel

vasodilatateur.

[16] Voir référence [13].[17] Y, L. Chen.; C, M. Lu.; S, J. Lee.; D, H. Kuo.; I, Li. Chem.; T, C. Wang.; C, C. Tzeng. Bioorganic andMedicinal Chemistry. 2005, 13, 5710-5716.

O

O

O

R

HO O

O

O

N

O

O

O

O

carbochromène

O O

O

O

O

H3C

Coumarine-7-yl -méthylène--butyrolactone.


7

Parallèlement, diverses études anti-HIV ont été menées sur le type de squelette de

la coumarine. Ainsi plusieurs dérivés de cette dernière sont doués d’une activité

biologique. On citera:

1) (±)- Calanolide A(18,19) :

2) Les dérivés de 4-phényl coumarine tels que : (Isomesuol et Mesuol) (20,21)

[18] T. Tanka.; T. Kumamoto.; T. Ishikawa. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10229-10232.[19] C. Belan.; L, W. Michael.; A, F. Joseph.; B, D. Geoffrey. J. Org. Chem. 1993, 58, 5605-5606.[20] N. Marguez.; R. Sancho.; L, M. Bedoya.; J. Alcami.; J, L. L. Pérez.; A, S. Feliciano.; B, L. Fiebich.; E.Munoz. Antiviral Research. 2005, 66, 137-145.[21] L, M. Bedoya.; M. Beltran.; R. Sancho.; J, L. L. Pérez.; E. Munoz.; A, S. Feliciano.; J. Alcami. Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters. 2005, 15, 4447-4450.

O

O

O

MeMeMe

O

Me OH

Me

O

OH

HO

O

O

Isomesuol

O

OH

HO

O

O

Mesuol


8

3) Caffeoyl-coumarine conjuguée22:

4) Le Seselin23 :

I-1.4 Antibiotique :

Le Novobiocine, le Clorobiocine et le Novenamine (24,25,26,27,28) sont des antibiotiques à

base de coumarine. Ils présentent un large spectre d’activité contre les bactéries Gram-

positif, en particulier la méthiciline qui résiste aux souches de type staphylocoque.

[22] F. Bailly.; C. Queffelec.; G. Mbemba.; J, F. Mouscadet.; P. Cotelle. Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters. 2005, 15, 5053-5056.[23] Y. Liu.; A, D. Mills.; M, J. Kurth. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1985-1988.[24] W. G. David.;. H. Roger.; A,W. Seanette. Tetrahedron Lett. 2005, 61, 10683-10688.[25] D. W. Gammon.; R. Hunter.; S. A.Wilson. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3141-3144.[26] B. Musicki.; A, M. Periers.; L. Piombo.; P. Laurin.; M. Klich.; C, D. Hamelin.; P. Lassaigne.; A. Bonnefoy.Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9259-9262.[27] A, M. Periers.; P. Laurin.; Y. Benedetti.; S. Lachaud.; D. Ferroud.; A. Iltis.; J, L. Haesslein.; M. Klich.; G.L’Hermite.; B. Musicki. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 867-871.[28] W, G. David.; H. Roger; Seanette, A. W. Tetrahedron Lett. 2005, 61, 10683-10688.

OO O

O OO

N

OHOH

O

O

R1

MeO

Me

Me

OR2

O

OH

H

Novobiocine R1 = Me ; R2 = NH2

Clorobiocine R1= Cl ; R2 =N

H

Me

O

O

CO2H

OH

HO

HO

O O

O

OH

HO

HO

O

CO2H


9

I-1.5 Activité anti-tumorale : l’activité anticancéreuse a aussi été vérifiée par

Chimichi et collaborateurs, qui ont pu exalter le pouvoir anti-tumoral de la

Geiparvarin29.

I-1.6 Autres activités biologiques :

Des analogues de la coumarine sont doués d’activité pharmacologique. Ainsi le

Prandiol30 et le Wedelolactone31 sont des antidotes, utilisés contre les morsures des

serpents.

[29] S. Chimichi.; M. Boccalini.; B. Cosimelli.; G. Viola.; D. Vedaldi.; D, A. Francesco. Tetrahedron Lett. 2002,43, 7473-7476.[30] R, V. Rozhkov.; R, C. Larock. J. Org. Chem. 2003, 68, 6314-6320.[31] Naser, H. B.; Stolze. B.; Zanker, K. S. Second Proceedings of International Society of CoumarinInvestigators; Springer Berkin, 1994.

O O

NH2

OH

O

OMeO

Me

Me

OH2N

O

OH

Novenamine

O O

R3O

O

O

R1

R2

R1 = R2 = H, R3 = Me

geiparvarin


10

L’Ensaculin32, quant à lui, est surtout utilisé dans la lutte contre la maladie

“d’Alzheimer”

[32] Q. Shen.; Q. Peng.; J. Shao.; X. Liu.; Z. Huang.; X. Pu.; M. Lin.; L, Y. Ming.; A, S. C. Chan.; L. Gu.European Journal of Medicinal Chemistry. 2005, 40, 1307-1315.

Wedelolactone

O

O

HO

OMeHO

HO

O

O OO

HO

OH

Prandiol

O

ON

N

O

OO

Ensaculin


11

I-2 Réactivité chimique:

I-2.1 Propriétés complexantes des dérivés de la coumarine :

a) Complexation de Cérium (Ce)33:

Kostova et collaborateurs ont fait la synthèse des complexes de Cérium (III) à partir

des ligands à base de la coumarine.

Ces complexes possèdent une activité cytotoxique contre la leucémie.

Les ligands utilisés sont les suivants :

b) Complexation de Ruthénium (Ru)34 :

Un bon nombre de dérivés de la coumarine possèdent un pouvoir complexant très

prononcé vis-à-vis du Ruthénium. Parmi ces complexes on peut citer :

[33] I. Kostova.; I. Manolov.; G. Momekov.; T. Tzamova.; S. Kontatinov.; M. Karaivanova. Euro. J. Med.Chem. 2005, 40, 1246-1254.[34] J, C. Raboin.; M. Beley.; G. Kirsch. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1175-1177.

O

CH

O

OH HO

OO

H2L1: 3,3'-benzylidene-bis (4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one)

O

CH

O

OH HO

OO

H2L2: bis (4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)(1H-pyrazol-3-yl)-methane

N

N

N

N

N

N

N

COOCH3

COOCH3

O

O

RuN

N

N

N

N

COOCH3

COOCH3

O

N

O

Ru


12

I-2.2 Condensation de Bargellini35 :

Les coumarines sont employées pour la synthèse d’acide d’o-carboxyvinyl

phénoxyisobutyrique, un intermédiaire pour la préparation d’hélianane un

sesquiterpène marin.

I-2.3 Amination de Buchwald-Hartwig36 :

Les coumarines sont également utilisées pour la préparation de N-phényl-2-

quinolinones qui représentent la structure de base de plusieurs composés

biologiquement actifs tels que : protéine Kinase inhibiteurs, hypoglycémiants, des

agents anti-ulcereux, des agents antiviraux…

[35] P, K. Sen.; B. Biswas.; R, V. Venkateswaran. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8741-8743.[36] T. Ullrich.; F. Giraud. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4207-4211.

O

R1

O

R2

R3

i) CHCl3, NaOH, Acétone

ii) HClO

R1

CO2H

CO2H

OR3

R1

70-75%

R2

R3

R2

O O

NaOEt, EtOH

reflux, 4h

X

R1 R1 OEt

O

Tf2O, Et3N, CH2Cl2TA, 2h

OTf

R1 OEt

O

OTf

R1 OEt

O

+

R3

R2

NH2

R3

R4

R2

NH

O

OEtR1

N

R3

R4

R1

O

R2

43-84%

Cs2CO3, Toluènereflux (24h)

NaOMe, MeOH

reflux (24h)SK-CC01-A (5mole%)

PdN

Cl

HP

SK-CC01-A

2'-(Diméthylamino)-2-biphénylyl-chlorure de palladium (II)(complexe de dinorbornylphosphine)

R4


13

I-2.4 Synthèse des hétérocycles biologiquement actifs : pyrrolo [3, 2-c]

coumarine à partir de la coumarine37 :

La 4-OH coumarine a été utilisée pour la synthèse des hétérocycles à noyaux

condensés tel que les pyrrole-coumarines obtenus par réarrangement sigmatropique en

position C-3 de la coumarine.

[37] K, C. Majumdar.; S, K. Samanta. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2119-2121.

O O

OH

+ p-Toluenesulfonyl chloridepyridine

agitation, TA30min O O

OTsNH

OAr

Me

+

O O

NMe

OAr

EtOH, reflux10-12h

m-CPBA, CHCl3

i) 0-5°C, agitation, 10minii) TA, agitation, 10-12h

O O

N

Me OAr

OH

m-CPBA: métachloro peracide benzoique.

O O

N

Me OAr

OH


14

I-2.5 Synthèse d’amidines coumarines38 :

L’introduction de substituant en position 3 de la coumarine est de grande importance

pour la préparation des hétérocycles condensés. Ainsi la synthèse de la 2-amino et la

2,4-diaminobenzopyranopyridin-5-one (4 et 5) constitue un exemple de choix pour de

telles applications.

Les amidines 3 sont préparées à partir de 4-azido coumarine 1 et d’énamine 2.

[38] E, M. Beccalli.; A. Contini.; P. Trimarco. Tetrahedron. 2005, 61, 4957-4964.

O O

N3

+

H

R2N H

R1

O O

N

N

NR1

R2N

H

H

Y

CH2Cl2-30/-40°C

OY

O

NR2N

R1

Y= CHO

Y= CN

1 2 3

OOHC

O

NR2N

R1 CH3O , CH3OH,ou pTSA, toluène, O

OHC

O

NH

R2N

R1O

O

NR2N

R1

OHH

H

-H2O

O

O

NR2N

R1

H

+

O O

CHO

NH2

4

3-formyl acétamide


15

I-2.6 Polymérisation de la coumarine :

a) La dimérisation de la coumarine par Diels-Alder homonucléaire39:

Les réactions de la dimérisation de la coumarine permettent de synthétiser des

analogues de produits naturels tels que : le phebalin40 (1a), le thamnosin41 (1b) et le

toddasin42 (1c). Ces dimères possèdent des propriétés physiologiques au niveau de la

plante.

[39] S, M. Concanon.; V, N. Ramachandran.; W, F. Smyth. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9909-9915.[40] L, H. Briggs.; R, C. Cambie. Tetrahedron. 1958, 2, 256.[41] D, L. Dreyer. Tetrahedron. 1966, 22, 2923.[42] P, N. Sharma.; A. Shoeb.; R, S. Kapril.; S, P. Popli. Phytochemistry. 1980, 19, 1258

ONC

O

NR2N

R1

CH3ONa ou tBuONaCH3OH ou tBuOH,

O

O

NH

R2N

R1

O

O

NR2N

R1

NH NHH

3-cyano acétamide 5

O O

O O

O O

MeO

MeO

OMe

MeO

1a R=

1b R=

1c R=

R

R


16

b) Synthèse chirale de la binaphtol coumarine43:

La double liaison en position 3,4 de la coumarine présente une réactivité de

cycloaddition [2+2] pour former des produits à propriétés photochimiques

intéressantes (forte fluorescence).

[43] M, B. Maria.; Y, W. Zhi. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4025-4028.

O OHO

+ ClCH2COOHK2CO3, acétone, 18-Crown-6, reflux, 48h

O OO COOH

DMAP, DCC, (R,S)ou (S)-1,1'-bi-naphtol,CH2Cl2, 36h, 22°C

O

O O

O

O

O

O O

O

O

O

O O

O

O

O

O O

O

O

Mode 1: forte fluorescenceMode 2: ]20

D= - 66.0Mode 1: faible fluorescenceMode 2: ]20

D= -131.0

350nm

250nm

O

R1

R2

MeO

R3

O

i) ZnCl2, CHCl3, reflux, 18h (argon)

ii) TFA/ gel de silice-benzène, 2h

R

R

O O

O O

O O

MeO

MeO

OMe

MeO

3a R=

3b R=

3c R=

2a R1= R2= H, R3=

2b R1= R2= H, R3=

2c R1= R3= H, R2=

2d R1= R3= H, R2=

2e R1= OMe, R2= H, R3=

OH

OH

OH


17

c) Dendritique poly (aryl éther)44:

La structure de la coumarine a été introduite en bout de chaîne de certains dendrimères

à structure matricielle tel que : poly (aryléther) dendrimère : cette classe est utilisée

pour sa flexibilité et sa propriété fluorescente.

O OHO+

Br

Br

K2CO3

18-crown-6/dry acétone, 48h

+O

Br

O

O

2OHHO

HO

K2CO3

18-crown-6/dry acétone, 48h

MsCl, Et3N, dry CH2Cl2

-10°C, 15h

OO

CH2OSO2CH3

O OO OO O

+O OHO

CN K2CO3, 18-crown-6 OO

O OO OO O

O O O

CN

dry acétone

O

BrOO

OO

CH2OSO2CH3

O OO OO O

d) Synthèse des polymères45:

De nouvelles coumarines présentant dans leurs structures le monomère [2-(7-

cumarinyloxy) éthoxy] diméthyl téréphtalate et [6-(3-carboxy) coumarinyl] diacetyl

hydroquinone ont été synthétisées et polymérisées pour donner des coumarines

hyperbranchées contenant des polyesters à propriétés photochimiques intenses.

[44] M. Aydinli.; M. Tutas.; B. Atasoy.; O, A. Bozdemir. Reactive and Functional Polymers. 2005, 65, 317-327.[45] S. Fomine.; E. Rivera.; L. Fomina.; A. Ortiz.; T. Ogawa. Polymer. 1998, 39, 3551-3558.


18

OO O

O

COOMeMeOOC

HO(CH2)nOH

OO O

O

COO(CH2)nOOCm

[2-(7-cumarinyloxy) éthoxy] diméthyl téréphtalate

OO

O O

OOC

OOC

O

O

O

O

COOHO

OOOC

OOC

OO

O

O

OOCCOOO

O

OAc

AcO

O

O

COO

OOC

O

OAc

OAc

O

O

O

O

AcO OAc

O

O

OOC

COO

O

O

O

OAc

OAc

O

OOCCOO

AcO OAc AcO OAc

O

AcO OAcAcO OAc

COO OOC

O O

COOH

OAc

AcO

[6-(3-carboxy) coumarinyl] diacétyl hydroquinone

330°C


19

I-2.7 Synthèse de cyclopenta [b] benzofuran-3-ol à partir des coumarines

possédant un groupement éléctroattracteur en position 346 :

La coumarine est à la base de plusieurs synthèses de produits naturels tels que :

les aplysins(47,48,49), les rocaglamides(50,51) et les benzoprostacyclins(52,53) analogues de

prostaglandines.

[46] M. Yamashita.; K. Okuyama.; T. Kawajiri.; A. Takada.; Y. Inagaki.; H. Nakano.; M. Tomiyama.; A.Ohnaka.; I. Terayama.; I. Kawasaki.; S. Ohta. Tetrahedron. 2002, 58, 1497-1505.[47] S, J. Selover.; P. Crews J. Org. Chem. 1980, 45, 69-72.[48] S, M. Waraszkiewicz.; k, L. Erickson. Tetrahedron Lett. 1974, 2003-2006.[49] A, F. Cameron.; G. Ferguson.; J, M. Robertson. Chem. Commun. 1967, 271-272.[50] H. Greger.; T. Pacher.; B. Brem.; M. Bacher.; O. Hofer. Phytochemistry. 2001, 57, 57-64.[51] C. Schneider.; F, I. Bohnenstengel.; B, W. Nugroho.; V. Wray.; L. Witte.; P, D. Hung.; L, C. Kiet.; P.Proksch. Phytochemistry. 2000, 54, 731-736.[52] Y. Yoshida.; Y. Sato.; S. Okamoto.; F. Sato. J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1995, 811-812.[53] R, C. Larock.; N, H. Lee. J. Org. Chem. 1991, 56, 6253-6254.

O O

COOEtCH2=S(O)Me2 (1.4 éq)

[ Me3S(O)I, NaH ]

DMF, TA

O

OH

COOEt

H

H

O

OHR1

R2

OCH3

H3CO

R3

R4

12

33a8b

4a8a

5

6

7 8

2'

5'

6'

3''

4''

5''

Rocaglamides

O

Br

Aplysin

O

CO2Hn

R

OHHO

Benzoprostacyclins

n = 0, 1

R = n-C5H11 , CH(Me)CH2C=CCH3

O

CO2Etn

OHHO

Prostaglandine


20

I-2.8 Synthèse de pyrano [3-2c] coumarine :

Les pyrano [3-2c] coumarines 3 sont des analogues des produits naturels parmi les

quelles on peut citer : Isoethuliacoumarine A, isoethuliacoumarine B(54,55) …, elles

sont obtenues par réaction de Knoevenagel hétéro Diels-Alder intramoléculaire56

I-2.9 Fonctionnalisation de dérivés de la coumarine :

Introduction du phosphore57 :

Les coumarines réagissent avec les phosphites de diverses manières :

a) Avec la triphénylphosphite (réaction d’Arbuzov) (58,59,60) :

[54] R, Rastogi. P.; B, N. Mehrotra. Compendium of Indian Medicinal Plants.; Rastogi, R. P.; Ed.; 1993, 3, 273.[55] J. Jayashankara.; R, D. R. S. Manian.; R. Raghunathan. Tetraherdon Lett. 2006, 47, 2265-2270.[56] M. Shanmugasundaram.; S. Manikandan.; R. Raghunathan. Tetrahedron. 2002, 58, 997-1003.[57] R, D. Nikolova.; A, G. Bojilova.; N, A. Rodios. Tetrahedron. 2004, 60, 10335-10342.[58] B, A. Arbuzov. Pure Appl. Chem. 1964, 9, 307.[59] B, A. Arbuzov. Zeitschr. Chem. 1974, 14, 41.[60] A, K. Bhattacharya.; G. Thyagarajan. Chem. Rev. 1981, 81, 415.

O O

OH

+

O

CHO

EtOH reflux, 4h

ou M.O, 15 s

O

O

O

O

O

O O

O

H

H

6a

14b+

O O

OO

H

H

6a

14b

1 2

34


21

En présence de triphénylphosphite P(OPh)3, la coumarine conduit à la formation de

2-oxophosphonate 3.

b) Avec les trialkylphosphites, les coumarines conduisent à la formation :

d’énolphosphates 2 par réaction de Perkow (61,62,63)

d’époxyphosphonates 4 par réaction de Michaelis-Becker (64,65)

[61] I, J. Borowitz.; M. Anschel.; S. Firstenberg. J. Org. Chem. 1967, 32, 1723.[62] I, J. Borowitz.; S. Firstenberg.; G, B. Borowitz.; D. Schuessler. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 1623.[63] P, A. Chopard.; V, M. Clark.; R, F. Hudson.; A, J. Kirby. Tetrahedron. 1965, 21, 1961.[64] K, M. Kem.; N, V. Nguyen.; D, J. Cross. J. Org. Chem. 1981, 46, 5188.[65] Ye. W.; Liao. X. Synthesis. 1985, 986.

O

CH2Br

O

O O

CH2

O

O

CH2

O

O

O

P

O

O P O

OR

OR

P

OPh

OPh

O

OOR

OR

OP

OR

OROH / TEBA/ 50%NaOH

R= C2H5, n-C4H9

P(OPh)3

P(OR)3

R= CH3, C2H5 Réaction de Perkow

Réaction d'Arbuzov

Réaction de Michaelis-Becker

1 2

3

4

TEBA: Chlorure de triéthylbenzylammonium


22

I-3 Différentes méthodes de synthèse :

I-3.1 Synthèse de la coumarine par la réaction de Pechmann :

Vu l’importance biologique de dérivés de la coumarine et leur fort potentiel chimique,

plusieurs voies de synthèse ont été décrites dans la littérature, parmi lesquelles on peut

citer la réaction de Perkin66, Pechmann67, Knoevenagel68, Reformatsky et la réaction

de Wittig (69,70). La principale méthode de synthèse des coumarines 4-substituées, est

celle développée par Von Pechmann71 en 1883 ; elle fait intervenir une condensation

de dérivés phénoliques sur des β-cétoesters ou des acides carboxyliques , β

insaturés72.

Plusieurs agents acides peuvent être utilisés lors cette synthèse73 tels que : FeCl3,

ZnCl2, POCl3, AlCl3, HCl, H3PO4, TFA H2SO4, P2O5…..

Cependant cette réaction présente plusieurs inconvénients parmi les quels : les faibles

rendements, des temps de réaction assez importants, des températures élevées

(supérieures à 150°C), des excès d’acide pouvant aller jusqu’à 12 équivalents74 pour

l’acide sulfurique, 4 équivalents75 pour l’acide trifluoro acétique qui sont toxiques et

des polluants de l’environnement.

[66] B, J. Donnelly.; D, M. X. Donnelly.; A, M.O’Sullivan. Tetrahedron. 1968, 24, 2617-2622.[67] For a reviw, See; Org. React. 1953, 7, 1-58.[68] G. Jones. Org. React. 1967, 15, 204.[69] R, S. Mali; S, G. Tilve. Synth. Commun. 1990, 20, 1781-1791.[70] A. Maercker. Org. Synth. 1934, 14, 270-291.[71] S, M. Maghar.; N, G .Subhendu.; M. Somdatta.; K, J. Amit.; K, B. Ajay. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2423-2425 et références citées.[72] A. Sethna.; R. Phadke. Org. React. 1953, 7, 1-58.[73] L,L. Woods.; J. Sapp. J. Org. Chem. 1962, 27, 3703.[74] A. Russel.; J, R. Frye. Org. Synth. 1941. 21, 22.[75] Voir référence [69].

OHR' CH2CO2Et

R

O

+H+

O

R

R' O


23

Afin de remédier à ce problème, des catalyseurs acides solides76, des liquides

ioniques(77,78), des résines échangeuses d’ions(79,80) ont été utilisés, et très récemment

l’irradiation micro-ondes81 a été employée avec et sans catalyseur82 pour accélérer la

synthèse de différentes coumarines.

a) Catalyseurs acides solides : (Acide Sulphamique H2NSO3H)83

La réaction de Pechmann, en présence d’acide sulphamique conduit à la formation de

coumarines avec de bons rendements. L’acide sulphamique est un acide organique

faible. C’est un solide cristallin blanc très stable, non volatile, non corrosif,insoluble

dans la plupart des solvants organiques.

b) Les liquides ioniques :

Grâce aux divers avantages qu’ils présentent, les liquides ioniques ont été récemment

employés comme solvants et comme catalyseurs.

Cette diversité d’utilisation peutêtre attribuée à leurs propriétés physico-chimiques :

Faible pression de vapeur.

Stabilité thermique

Recyclabilité.

Pouvoir solvatant important.

D’autre part leur non miscibilité avec différents solvants organiques autorise

une séparation biphasique des produits désirés.

[76],A, J. Hoefnagel.; E, A. Gunnewegh.; R, S. Downing; H, J. Van Bekkum. Chem. Comm. 1995, 225-226.[77] T.Welton. Chem. Rev. 1999, 99, 2071.[78] R. Sheldon. Chem. Commun. 2001.2399.[79] E, V. O. John.; S, S. Israelstam. J. Org. Chem. 1961, 26, 240-242.[80] D, A. Chaudhari. Chem. Ind. 1983. 568.[81] A. de la Hoz, A. M.; E. Vazquez. Synlett. 1999. 608-610.[82] S. Frère.; V. Thiéry.; T. Besson. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2791-2794.[83] S, R. Pankajkumar.; U, S. Devendrapratap.; D, S. Shriniwas. Synlett. 2004, 11, 1909-1912.

OH

R'

CH2CO2EtO+

O

R'

OR R

H2NSO3H, sans solvant

130°C, 20-80minRdt =62-96%


24

Pour la réaction de Pechmann, les liquides ioniques acides qui sont employés sont :

1-butyl-3-methylimidazolium chloroaluminate [bmim] Cl.2AlCl384, 1-butyl-3-methyl-

imidazolium hydrogène sulphate [bmim] [HSO4]85.

Le liquide ionique : chloroaluminate (1-butyl pyridinium chloroaluminate)86 a été

utilisé pour la synthèse de coumarine selon le schéma ci-dessous :

c) Les résines échangeuses d’ions:

Parmi ces résines on peut citer : Nafion –H87, Zéolite H-BEA88, Amberlyte 1589 et

autres acides solides (90,91).

Ainsi la synthèse de 7-hydroxy-4-méthylcoumarine à partir de resorcinol a été réalisée

pour la première fois par Van Bekkum et collaborateurs en présence de résine Nafion/

Silica nanocomposé92. Cette dernière contient : 13% (SAC13), 40% (SAC40) et 80%

(SAC80) Nafion sur silice.

[84] K, P. Mahesh.; S, M. Swapnil.; M, S. Manikrao. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9285-9287.[85] S. Vasundhara.; K. Sukhbir.; S. Varinder; J. Singh.; G, L. Kad. Catalys Commun. 2005, 6, 57-60.[86] C, K. Amit.; M, K. Bhusham. Synlett. 2002, 1, 152-154.[87] D, A. Chaudhari. Chem. Ind. 1983,568.[88] E, A. Gunnewegh.; A, J. Hoefnagel.; R, S. Downing; H. J. Van bekkum. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1996,115, 226.[89] E, A. Gunnewegh.; A, J. Hoefnagel.; H,.J. Van Bekkum.; J. Mol. Catal. A. Chem. 1995, 87, 100.[90] B, M. Reddy.; V. R. Reddy.; D. Giridar. Synthesis. 2001, 31, 360.[91] T. S. Li.; Z. H. Zhang.; F. Yang.; C, G. Fu. J. Chem. Res. 1998, 5, 38.[92] W, F. Hoelderich.; M, C. Laufer.; H. Hausmann. J. Catal. 2003, 218, 315-320.

OH

+

O

R'

OR R

AlCl3-nBPC

25-70min, 130°C.C

OEt

O

C

O

R'

Rdt =34-94%

OH

+

O O

COEt

O

C

O

HOHO

40% Nafion sur silice

Toluène, reflux, 2hRdt =81%

80% Nafion sur silice

Toluène, reflux, 2h

Rdt =96%


25

Nafion: c’est un copolymère de tétrafluoréthylène sulfoné, il est représenté comme

suit :

SAC : catalyseur acide solide.

d) La condensation de Pechmann en milieu sec :

La technique du milieu sec est très utilisée en synthèse organique. C’est une méthode

écologique et non polluante (chimie verte). Les acides de Lewis sont très utilisés dans

ce type de réaction à des conditions douces93. Parmi ces acides, on peut citer le

summarium Sm (III)94, ZrCl495, InCl3

96.

Le tétrachlorure de Titane (TiCl4)97 qui est un acide de Lewis non polluant et peu

onéreux, a été utilisé récemment avec succès, en absence de solvant, pour la synthèse

de coumarines.

La réaction précédente, effectuée à température ambiante, conduit aux coumarines

attendues, instantanément avec un excellent rendement.

I-3.2 Différentes méthodes de synthèse de la coumarine par la réaction

de Perkin :

Il s’agit de la condensation de l’aldéhyde salicylique sur l’anhydride acétique ou des

dérivés d’acide carboxylique en milieu basique.

[93] Température moins de 100°C ou à température ambiante.[94] S, B. Sushilkumar.; B, S. Devanand. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7999-8001.[95] G, V. M. Sharma.; J, R. Janardhan.; L, P. Sree.; K, P. Padha. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6119-6121.[96] D, B. Subhas.; A, P. Rudradas.; H, B. Mereyala. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9195-9197.[97] H. Valizdeh.; A. Shockravi. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3501-3503.

OH

+

O

R2

OR1 R1

TiCl4

TA, 40-80 sC

OEt

O

C

O

R2

Rdt =60-97%

CF2 CF2 xCF CF2 y

OCF2 CFz

CF3

O CF22

SO3H


26

Exemple 198 :

Exemple299:

[98] Chemistry. The Fundamental Principles. I. L. Finar. Sixth Eddition. Longman Scientific and Technical.Volume. 1. P. 775.[99] S. Vilar.; E. Quezada.; L. Santana.; E. Uriarte.; M. Yanez.; N. Fraiz.; C. Alcaide.; E. Cano.; F. Orallo.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2006, 16, 257-261.

OH

CHO

R1

R2

R3110°C, 12h

OR2

R3

R1

O

1a: R1=H R2=OMe R3= H

1b: R1= OMe R2= H R3= OMe

1c: R1=H R2= H R3= OMe

+

OMeMeO

O

H

DCC, DMSO

Acide 3,5-diméthoxyphenylacétique

OMe

OMe

2a: Rdt= 31%2b: Rdt= 47%

2c: Rdt= 20%

57% HI/ AcOH/ Ac2O

0°C TA

3h

OR2

R3

R1

O

OH

OH

3a: R1=H R2=OH R3= H 67%

3b: R1= OMe R2= H R3= OH 79%

3c: R1=H R2= H R3= OH 61%

DCC: dicyclohexylcarbodiimide.

CHO

OH O O

(CH3CO)2O

CH3CO2Na

CH

OCOCH3

CHCO2Na

H3O


27

I-3.3 Synthèse de coumarine par la réaction de Reformatsky (100,101):

Cette réaction se déroule en deux temps. Dans un premier temps le réactif de

Reformatsky est formé selon le schéma suivant :

Puis ce dernier réagit avec le benzaldehyde :

Par chauffage, le produit obtenu peut conduire à un produit de déshydratation :

[100] J, D. Parrish.; D, R. Shelton.; R, D. Little. Org. Lett. 2003, 5, 3615-3617.[101] S, A. Babu.; M. Yasusa.; I. Shibata.; A. Baba.; J. Org. Chem. 2005, 70, 10408-10419.

O

OH O

Chauffage O

O

+ H2O

COEt

H

HH

O

HH

OH

OEtO

HH

OH

OEtO

H / H2O HH

OHH

OEtO

O

C

O

OEtBr

H H

Zn°C

O

OEtZn

H H

BrC

O

OEt

H

H + ZnBr

C

O

OEt

H

H + ZnBrC

O

OEt

H

H + ZnBr


28

I-3.4 Synthèse de la coumarine par la réaction de Wittig :

Bare102 et collaborateurs ont développé la synthèse de la coumarine par la réaction de

Wittig, en faisant réagir l’aldéhyde salicylique avec l’éthoxycarbonyl méthylène

triphényl phosphorane.

Les coumarines sont obtenues avec de très bons rendements (90-98%).

La même réaction a été réalisée par Dominick103 et collaborateurs sur le 2-

hydroxy-4,5-méthylène dioxybenzaldehyde dans le N, N-diéthylaniline sous reflux.

La réaction conduit à la formation des coumarines avec de bons rendements.

[102] N, S. Narasimahan.; R, S. Mali.; M, V. Bare. Synthesis. 1979, 906-909.[103] M. Dominick.; V. Stijn.; S. Debenedetti et al. Tetraherdon Lett. 2005, 61, 2505-2511.

OH O O

Rdt =77-82%

CHOO

O

R1

R2

O

O

R1

R2

(C6H5)3P CHCO2Me

Et2NC6H5, reflux, 4h

(C6H5)3P CHCO2Me : méthoxycarbonyl méthylène triphosphorane

R1, R2 = H, O-CH3

OH

CHO

R1

R2

R3

R4

250°C, 2h

OR3

R2

R1

R4

O(C6H5)3P CR5CO2C2H5

R5

R1 = OCH3

R2 = H,

R3, R4 = H, OCH3, CH2

R5 = H, C6H5

CH2

Rdt = 90-98%

CH

CH


29

I-3.5 Synthèse de la coumarine par la réaction de substitution

électrophile aromatique (SEAR):

Une approche directe et efficace a été développée par Yavari104 et collaborateurs pour

la synthèse de la 4-carboxyméthyl coumarine à partir du phénol substitué et le

diméthyl acétylène dicarboxylate (DMAD) en présence de triphénylphosphine.

Cette approche est basée sur la substitution électrophile de la base conjuguée du

phénol substitué et le sel de vinyltriphénylphosphonium.

Le même auteur Yavari (105,106) a refait la même réaction sur les phénols hydroxylés et

le 3-aminophénol. La réaction conduit à des coumarines avec de bons rendements.

[104] I. Yavari.; S, R. Hekmat.; A. Zonousi. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2391-2392.[105] I. Yavari.; M. Adib.; L. Hojabri. Tetrahedron. 2001, 57, 7537-7540.[106] I. Yavari.; M. Adib.; L. Hojabri. Tetrahedron. 2002, 58, 6895-6899.

OH O

CO2Me

ORdt =40-90%

R'

R

R'

R

(C6H5)3P + CH3O2C C C CO2CH3 +CH2Cl2

reflux

O

O

CO2Me

O

R'

R

R'

R

(Ph)3P C

CO2Me

CH CO2Me

OH

R'

R

C

CO2Me

HC

CO2Me

PPh3

OH

R'

R

CO2Me

CO2Me

-CH3OH

-P(Ph)3+


30

I-3.6 Synthèse de la coumarine par la réaction de Knoevenagel :

a) A partir de l’acide de Meldrum :

Cet acide a été employé dans la synthèse de coumarine-3-acide carboxylique.

En 1988, Armstrong107 et collaborateurs ont développés une méthode de synthèse qui

passe par deux étapes : alkylédination suivie d’une cyclisation.

Quelques années plus tard, Aimin108 et collaborateurs proposent une nouvelle

méthode de synthèse de coumarine-3-acide carboxylique en une seule étape par la

condensation de l’acide de Meldrum sur l’o-hydroxybenzaldehyde

[107] V. Armstrong.; O. Soto.; J, A. Valderrama.; R. Tapia. Synth. Commun. 1988, 18, 717-725.[108] S. Aimin.; W. Xiaobing.; S, L. Kit. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1755-1758.

OH

OH

2DMADToluène, reflux

O

O

OH

MeO2C

Rdt = 50%

6-hydroxy-2-oxo-2H-chromène-4-carboxylatehydroquinone

2(C6H5)3P

OH

2(C6H5)3P

2DMADToluène, reflux

O O

CO2Me

Rdt = 90%3-aminophénol

NH2 H2N


31

Dans le cas des cétones, la réaction passe par l’intermédiaire cétimine, en faisant

réagir un dérivé cétonique avec l’ammoniaque NH3.

OH

CHO

R1

R2

R3

R4

O

O

O

+Acétate de pipéridinium

EtOH, TA

Acide deMeldrum

O

O

O

O

O

R4

R3

R2 R1

OH

O

R3

R2

R1

R4

COOH

O

reflux, 2h

61-98%

1 2 3

4

OH

C

R2

R3

R4

R5

Acide de Meldrum 2

O

R4

R3

R2

R5

COOH

O

61-98%

5 6 7

O

R1

NH3

OH

C

R2

R3

R4

R5

NH

R1

EtOH

R1


32

b) Condensation de malonate d’éthyle sur l’aldehyde salicylique en

présence des liquides ioniques d’acide de Lewis:

La réaction, effectuée par Harjani109 en présence du liquide ionique le

[bmim]ClAlCl3, conduit avec de bons rendements à la 3-éthoxycarbonyl coumarine.

I-3.7 Synthèse de la coumarine par réaction de métathèse cyclisante

RCM (Ring Closing Metathesis) :

Cette méthode a été réalisée par Debenedetti110 et collaborateurs pour préparer des

coumarines substituées à partir du phénol en cinq étapes (111,112,113,114,115) avec un

rendement global entre 20-67%.

[109] J, R. Harjani.; S, J. Nara.; M, M. Salunkhe. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1127-1130.[110] T, N .Van.; S. Debenedetti.; N, J. De Kimpe,. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4199-4201.[111] W, A. L. Van Otterlo,; E, L. Ngidi.; E, M. Coyanis.; C, B. De Koning. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 311-313.[112] B. Kesteleyn.; N, J. De Kimpe. Org. Chem. 2000, 65, 640-644.[113] M. Carda.; S. Rodriguez.; F. Gonzalez.; E. Castillo.; A. Villanueva.; J, A. Marco. Eur. J. Org. Chem. 2002,2649-2655.[114] M. Scholl.; T, M. Trnka.; J, P. Morgan.; R, H. Grubbs. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2247-2250.[115] R. Grigg.; A. Hodgson.; J. Morris.; S. Vridharan. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1023-1026.

CO2EtEtO2C

CHO

OH

+

O

O

OEt

ON = 0.67

Rdt=78-92%R R

[bmim]ClAlCl3

[bmim]ClAlCl3:1-butyl-3-méthyl imidazoliumN: fractions molaires de AlCl3 présente dans le liquide


33

Pour améliorer le rendement, les conditions de la dernière étape ont été changées en

ajoutant 1 équivalent de Ti(OiPr) 4 au mélange réactionnel.

R4

OH

R1

R2

R3

1.1 éq bromure d'allyle10 éq K2CO3, acétonereflux, 12h R4

O

R1

R2

R3

DMF, 190°C, 12h

R4

OH

R1

R2

R3

4 éq de tBuOKTHF, TA,12h

R4

OH

R1

R2

R3

1.1 éq Cl

O

1.1 éq Et3NCH2Cl2 ,TA, 3hR4

O

R1

R2

R3

O

R4

R1

R2

R3

O

O

5mole% de catalyseur de

Grubbs, CH2Cl2 , reflux24h

Rdt=20-67%

NNMesMes

Ru

PCy3Cl

Cl

Ph

catalyseur de Grubbs


34

I-3.8 Synthèse de la coumarine par réduction cathodique de

trichloroacétylester d’o-hydroxycarbonyle :

Ce travail a été décrit par Dolly116 et collaborateurs pour la synthèse directe de dérivés

de 3-chloro-4-alkylcoumarine avec des rendements moyens.

I-3.9 Autres réactions :

a) Par introduction de monoxyde de carbone :La méthode a été publiée en 2003 par Kadnikov117 et Richard. Elle repose sur

l’annulation118 d’un alcyne interne, en utilisant l’o-iodophénol avec un alcyne en

présence de monoxyde de carbone et le palladium Pd(0) comme catalyseur.

La réaction conduit exclusivement à la formation de coumarines119 avec de bons

rendements.

[116] B. Dolly.; Batanero.; F. Barba. Tetrahedron. 2003, 59, 9161-9165.[117] D, V. Kadnikov; L, C. Richard. J. Org. Chem. 2003, 68, 9423-9432.[118] M. Catellani.; G, P. Chuisoli.; M, C. Fagnola.; G. Solari. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5919-5923.[119] D, V. Kadnikov.; R, C. Larock. Org. Lett. 2000, 2, 3643.

R2

R1

O

R

O

O

CCl3

+ eCl.

R2

R1

O

R

O

O

CCl2

O

R2

R1

O RCl

Cl

O

H

O

R2

R1

HO RCl

Cl

O

+ 2e

ClO

R2

R1

HO R

Cl

O

- OH

O

R2

R1

R

O

Cl

40-43%

I

OH

R R+ + CO

O

R

R

O

cat Pd(0)

Rdt=54-78%


35

b) Synthèse de coumarine par réaction de couplage croisé de Suzuki :

La réaction nécessite l’utilisation du catalyseur palladium électrophilique Pd (II).

Fujiwara120 a mentionné que le palladium électrophilique provoque une

cycloisomerisation d’ester acétylénique d’aryle bromé pour fournir des coumarines

avec de bons rendements.

Le mécanisme de cette réaction comprend une réduction du Pd (II) en Pd (0) selon leschéma suivant :

[120] Li. Kelin.; Z. Yibin.; N. Ben.; A, T. Jon. J. Org. Chem. 2005, 70, 6515-6518 et références citées.

O O

R

Br

1) Pd(OAc)2 (5 mole %)

1:1 TFA/CH2Cl2

2) ArB(OH)2, KF, L

THF, 50°C

O O

R

Ar

Rdt = 22-83%

+

Br

A

B

Pd (II)

Br

A

B

A

B C

réduit en Pd (0)

M C

37

Première partie

Synthèse de dérivés de la coumarine

Introduction

II-1 Stratégie de synthèse.

II-2 Synthèse de dérivés de la coumarine.

II-2.1 La condensation avec le malonate de méthyle.

II-2.2 La condensation avec acétylacétate de méthyle.

II-2.3 La condensation avec le cyanoacétate de méthyle.

II-2.4 La condensation avec le malonitrile.

II-3 Résultats de la première partie.

Conclusion

CChhaappiittrree IIII :: SSyynntthhèèssee ddee ddéérriivvééss ddee llaa ccoouummaarriinnee

38

Introduction :

Les recherches bibliographiques relatives à la synthèse de la coumarine

et ses dérivés font apparaître que leurs formations font appel à diverses

stratégies réactionnelles (réaction de Perkin, Pechmann, knoevenagel,

Reformatsky et la réaction de Wittig).

Toutes ces méthodes présentent l’inconvénient d’avoir un coût

relativement élevé, soit du fait d’utiliser des réactifs et/ou des

catalyseurs onéreux, soit en opérant dans des conditions drastiques.

C’est pourquoi il nous a semblé intéressant d’étudier une nouvelle

approche faisant intervenir la condensation de Knoevenagel de l’o-

hydroxy benzaldehyde (aldéhyde salicylique) sur divers réactifs

générateurs de carbanion dans des conditions douces.

Cette approche a été établie en tenant compte de la disponibilité de

réactifs de départ et en plus de la simplicité des conditions opératoires.


39

II-1 Stratégie de synthèse :

L’accès aux dérivés de la coumarine est un mécanisme en deux étapes : la première

étape est une réaction de condensation qui conduit à un intermédiaire. Ce dernier se

cyclise dans la deuxième étape pour conduire au produit attendu : la coumarine

substituée.

CHO

OH

YX

OH O Z

X

+ XY

Intermédiaire Coumarine substituéeAldehyde salicylique

Afin d’étudier la réactivité des méthylènes actifs vis-à-vis des condensations sur

l’aldéhyde salicylique, nous avons utilisé un β-diester, β-cétoester,β-cyanoester et un

β-dicyanure dans les mêmes conditions, seul le temps de réaction sera variable afin

d’optimiser les modes d’obtention des coumarines-3-substituées.

Les réactifs que nous avons utilisés sont les suivants :

▪L’aldehyde salicylique.

Des composésβ-bifonctionnalisés, possédant un proton labile en :

Propan-1,3-dioate de méthyle (malonate de méthyle)

2-oxo-butanoate de méthyle (acétylacétate de méthyle)

1-cyano-éthanoate de méthyle (cyanoacétate de méthyle)

Dicyano méthane (malonitrile)

NC

O

OCH3

H3CO OCH3

OO

CNNC

CH3

O

H3CO

O


40

II-2 Synthèse de dérivés de la coumarine :

Cette étape consiste à condenser à basse température l’aldéhyde salicylique sur

divers réactifs générateurs de carbanion en milieu basique.

La réaction est effectuée dans l’éthanol en présence de la pipéridine selon le

schéma réactionnel général suivant :

CHO

OH

+ XY

O

X

Z

PipéridineEtOH, 0°C

1 3

2a: X=Y=CO2Me2b: X=COCH3 , Y=CO2Me2c: X=CN , Y=CO2Me2d: X=Y=CN

4a: X=CO2Me , Z =O4b: X=COCH3 , Z =O4c: X=CN , Z =O4d: X=CN , Z =NH

YX

OH

4

42%59%34%65%

Ainsi, dans ces conditions nous avons pu obtenir une série de dérivés de la

coumarine avec de bons rendements. Les temps de réactions ont été ramenés à une

demie heure pour certains produits.

II-2.1 La condensation avec le malonate de méthyle (2a) :

La condensation d’un équivalent d’aldéhyde salicylique sur un équivalent de malonate

de méthyle 2a conduit, après 2 heures d’agitation à basse température (0 °C), à un

solide blanc (coumarine-3-carboxylate de méthyle 4a) avec un rendement de 42%

après purification par une simple recristallisation dans l’EtOH.

H3CO OCH3

OO

4aO O

O

OCH3

CHO

OH

1

+Pipéridine

EtOH, 0°C, 2h42%

2a

Le produit obtenu est caractérisé par IR, RMN 1H et 13C.


41

II-2.2 La condensation avec l’acétylacétatede méthyle (2b) :

En condensant l’aldéhyde salicylique sur l’acétylacétate de méthyle 2b dans les

mêmes conditions, décrites précédemment, on obtient un solide jaune clair (3-

acétyl coumarine 4b) avec un rendement de 59% après recristallisation dans

l’EtOH.

H3CO CH3

OO

4bO O

O

CH3

CHO

OH

1

+Pipéridine

EtOH, 0°C, 30 min59%

2b

Le produit obtenu est caractérisé par IR, RMN 1H et 13C.

II-2.3 La condensation avec le cyanoacétate de méthyle (2c) :

Dans les mêmes conditions opératoires déjà citées, on obtient, après condensation

de l’aldéhyde salicylique sur le cyanoacétate de méthyle 2c, un solide jaune (3-

cyanocoumarine 4c) avec un rendement de 34% après recristallisation dans

l’EtOH.

Le produit ainsi obtenu est caractérisé par IR et RMN 1H.

NC

O

OCH3 O O

CNCHO

OH

1

+Pipéridine

EtOH, 0°C, 3h

4c2c34%


42

Le faible rendement de la réaction peut, probablement, être expliqué par la

formation d’un produit secondaire qui est 2-imino-2H-chromène-3-carboxylate

de méthyle121 qu’on n’a pas pu isolée.

NC

O

OMe

O O

CN

CHO

OH

+Pipéridine

EtOH, TAY

O

COOMe

CN

H

+COOMe

O

CN

H

+O NH

COOMe

YY

O O

COOMe

Y

2-imino-2H- chromène-3-carboxylate de méthyle

H / H2O

Y Y

II-2.4 La condensation avec le malonitrile (2d):

On obtient, après condensation de l’aldéhyde salicylique sur le malonitrile 2d, un

solide jaune (3-cyano-iminocoumarine 4d) avec un rendement de 65% après

recristallisation dans l’EtOH.

CNNC

CHO

OH

1

+Pipéridine

EtOH, 0°C, 2h

4dO NH

CN

2d 65%

Le produit ainsi obtenu est caractérisé par IR, RMN 1H et 13C.

[121] J. Volmajer.; R. Toplak.; I. Leban.; A, M. L. Marechal. Tetrahedron. 2005, 61, 7012-7021.


43

II-3 Résultats de la première partie :

Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau suivant :

Substrat dedépart

Réactifs decondensation

Produits obtenus Rdt (%) aprèsla

recristallisation

Temps deRéaction

(h)

H3CO OCH3

OO

42 2

59 0.5

34 3

65 2

Les quatre produits obtenus ont été purifiés par recristallisation dans l’éthanol et identifiés par IR, RMN1H et 13C pour 4a, 4b et 4d.

4cO O

CN

O O

O

CH3

4b

4aO O

O

OCH3

4dO NH

CN

CHO

OH

CNNC

NC

O

OCH3

CH3

O

H3CO

O


44

Mécanisme proposé pour la première partie :

Le mécanisme réactionnel pour cette partie, peut être schématisé comme suit. Pour

l’illustrer, nous allons prendre l’exemple du malonate de méthyle:

H3CO OCH3

OO

4aO O

O

OCH3

CHO

OH

1

+Pipéridine

EtOH, 0°C, 2h

42%2a

OCH3H3CO

O O

N

H

HOCH3H3CO

O O

+N

N

H

HH

OCH3H3CO

O O

+

C

OH

O

HC

OH

O

O

H3CO

H3CO

O

H

C

OH

O

O

H3CO

H3CO

OH

H

H

O

O O

H3CO OCH3

HO

O

OCH3

O

OCH3O O

O

OCH3

4a

-H2O

H

N

HH

+CH3OH


45

Conclusion :

D’une manière générale, nous avons synthétisé des dérivés de

la coumarine différemment substitués avec de bons rendements, un temps de

réaction relativement court et dans des conditions douces.

Au vu des résultats obtenus, nous pouvons tirer les conclusions suivantes :

1) Les β-cétoesters semblent être les meilleurs agents pour la

préparation des coumarines 3 substituées.

2) L’utilisation d’un groupement cyanure (β-cyanoester) au lieu du

groupement acétyle (β-cétoester) ralentit la réaction et fait chuter le

rendement (59% à 34%).

Il faut cependant noter que pour le composé 4d, nous n’avons pas isolé une

coumarine mais un dérivé de l’iminocoumarine qui est moins connu par

rapport à la coumarine elle même, ce dérivé fait partie d’une classe très

importante de Protéine Tyrosine Kinase (PTK). Récemment les

iminocoumarines ont été introduites comme agents anti- cancéreux122.

[122] Voir référence [121].

46

Deuxième partie

Etude de la réactivité de dérivés de la coumarine

Introduction

II-4 Stratégie de synthèse.

II-5 Réactions d’alkylation.

II-5.1 Réactions avec le bromure d’allyle.

II-5.2 Réactions avec le bromure de propargyle.

II-6 Résultats de la deuxième partie.

Conclusion

CChhaappiittrree IIII :: EEttuuddee ddee llaa rrééaaccttiivviittéé ddee ddéérriivvééss ddee llaa ccoouummaarriinnee

47

Introduction :

Les coumarines synthétisées présentent un fort potentiel réactionnel. Afin de les

valoriser, nous avons essayé de greffer d’autres fonctions pouvant faire l’objet de

plusieurs transformations telles que : condensation, fonctionnalisation,

cyclisation,….dans le but d’accéder à de nouveaux composés polyfonctionnalisés plus

intéressants sur le plan réactionnel et biologique.


48

II-4 Stratégie de synthèse :

Les coumarines obtenues présentent une structure d’une lactone α, β insaturées

substituées en position α. De tels squelettes peuvent faire objet de diverses

transformations conduisant à des structures plus complexes et davantage substituées.

Parmi ces transformations, l’addition 1,4 de Michael semble être une voie intéressante

pour introduire des groupements fonctionnels susceptibles de se cycliser et donner

naissance à des composés tricycliques.

Parallèlement, si on arrive à transformer la double liaison carbone-carbone en

position 3 en simple liaison on pourra alors créer en milieu basique un énolate

susceptible de fixer divers agents alkylants en cette position.

Du fait, de travailler en milieu basique pour ces deux transformations, serait-il

possible d’effectuer ces deux réactions en même temps c'est-à-dire une réaction one

pot?

Pour répondre à cette question et accéder directement au composé II, en one pot, nous

avons eu recours à :

▪L’acétone comme solvant et nucléophile (Nu) pour l’addition 1,4.

▪Au bromure d’allyle et au bromure de propargyle comme agents alkylants. Ces deux derniers ont été choisis pour leurs réactivités prononcées vis-à-vis des

attaques nucléophiles et permettent d’introduireune double ou triple liaison carbone,

O

W

O

Nu

O

W

O

Nu

IW: groupement attracteur

O

W

O

Nu

O

W

O

H

lactone , insaturée

O

W

O

Nu

II

O

W

O

Nu

BaseR X

R


49

carbone au sein de la molécule. Cette dernière peut par la suite subir des additions,

oxydations, halogénations, cyclisations.

Le choix de la base a été orienté vers K2CO3 qui est une base relativement plus faible

que les alcoolates couramment utilisés afin d’éviter des réactions concurrentes telles

que les O-alkylations.

En résumé :

O

GA

OO

GA

O

Nu

R

O

GA

O

Nu

? ?

?

One pot

Dans un travail préliminaire, nous allons réalisés cette réaction“one pot″en

prenant les dérivés de la coumarine 4a, 4c et comme halogénures d’alkyles, notre

choix s’est porté sur les halogénures d’alkyles insaturés:

3-Bromo, prop-1-ène (bromure d’allyle)

3-Bromo, prop-1-yne (bromure de propargyle)

Br

Br


50

II-5 Les réactions d’alkylation :

Du fait que la coumarine présente une fonction carbonyle , β insaturée, nous

nous sommes intéressés à l’étude de la réactivité de ces dérivés vis-à-vis de

composés possédant un méthylène actif (réaction d’addition conjuguée 1, 4 de

Michael).

L’alkylation de la coumarine obtenue par le bromure d’allyle et de propargyle se

fait dans l’acétone en présence de la base K2CO3 pendant 7 heures au reflux.

Le schéma réactionnel général est représenté ci-après

O

X

O

O

X

O

O

X

O

O

O

K2CO3, reflux, 7h

bromure d'allyle, Acétone

bromure de propargyle, Acétone4

5

6K2CO3, reflux, 7h

X= CO2Me, CN

X= CO2Me

II-5.1 Les réactions avec le bromure d’allyle:

a) Alkylation de 4a :

La réaction d’un équivalent de 2-oxo-2H-chromène-3-carboxylate de méthyle

(coumarine-3-carboxylate de méthyle) 4a avec 1.5 équivalents de bromure

d’allyle en présence de 2.5 équivalents de K2CO3 conduit à la formation de 3-

allyl-2-oxo-4-(2-oxopropyl) chromane-3-carboxylate de méthyle 5a.

4aO O

O

OCH3

+ BrO O

OOCH3

O

5a

2.5 éq K2CO3, 7h

Acétone, reflux


51

b) Alkylation de 4c :

Dans les mêmes conditions opératoires, nous avons préparé le 3-allyl-2-oxo-4-

(2-oxopropyl) chromane-3-carbonitrile 5c à partir de 2-oxo-2H-chromène-

3-carbonitrile (3-cyanocoumarine) 4c.

II-5.2 Les réactions avec le bromure de propargyle :

a) Alkylation de 4a :

Dans les mêmes conditions opératoires que précédemment, nous avons préparé

le 2-oxo-4-(2-oxopropyl)-3-(prop-2-ynyl) chromane-3-carboxylate de

méthyle 6a à partir de 2-oxo-2H-chromène-3-carboxylate de méthyle 4a et

de bromure de propargyle.

O O

CN

4c

+ Br 2.5 éq K2CO3, 7h

Acétone, reflux

O O

CN

O

5c

4aO O

O

OCH3

+ 2.5 éq K2CO3, 7h

Acétone, refluxBr

O O

OH3CO

O

6a


52

II-6 Résultats de la deuxième partie :

Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau suivant :

Substrats Réactifs Produits

O O

OOCH3

O

5a

Les trois produits obtenus ont été purifiés par recristallisation (voir partie

expérimentale) et identifiés par RMN1H, et RMN 13C.

4aO O

O

OCH3

4cO O

CN

O O

CN

O

5c

O O

OH3CO

O

6a

Br

Br

Br


53

Mécanisme proposé pour la deuxième partie :

Le mécanisme, qui nous semble le plus probable pour cette partie, est u présenté ci-

dessous rassemblant les deux transformations: condensation de l’acétone et

alkylation du dérivé trouvé :

H3C

O

CH3 H2C

O

CH3+ HKCO3

O O

O

OCH3

O O

O

OCH3 H2C

O

CH3

O O

O

OCH3

O

O O

O

OCH3

O

O O

OOCH3

O

Br

5a

K2CO3

K

4aO O

O

OCH3

+ BrO O

OOCH3

O

5a

2.5 éq K2CO3, 7h

Acétone, reflux


54

Conclusion :

Dans cette deuxième partie du chapitre II, nous avons pu mettre en évidence la

réactivité de dérivés de la coumarine. De part leurs structures, elles ont permis, en une

réaction “one pot” de réaliser une addition 1,4 de Michael avec l’acétone et de fixer en

position 3 divers agents alkylants: bromure d’allyle et bromure de propargyle.

Trois nouveaux composés ont été synthétisés pouvant permettre à leurs tours, d’autres

réactivités et conduisant à des molécules plus élaborées.

De plus, ces structures comportent des carbones asymétriques. La détermination de

leur position exacte dans l’espace est en cours. Elle fera l’objet de travaux ultérieurs

par des analyses RMN 2D.

.

55

Le travail effectué dans la première partie de ce mémoire, nous a permis

de synthétiser aisément quelques dérivés de la coumarine diversement substitués

en position 3 à partir de composés commerciaux, simples et peu coûteux, selon

une stratégie basée sur l’exploitation de la réactivité des méthylènes actifs de

quelques composés bifonctionnalisés, faisant intervenir des réactions bien

connues dans des conditions douces par rapport à celles décrites dans la

littérature et avec de bons rendements.

Cette stratégie est résumée par le schéma suivant :

En utilisant des dérivés di et monocarbonylés on obtient des coumarines.

En utilisant le dicyanure, on obtient des iminocoumarines.

L’application de cette séquence, nous a permis de synthétiser des dérivés

de la coumarine différemment substitués représentés ci-après.

La deuxième partie qui concerne la valorisation des composés obtenus

précédemment nous a permis de synthétiser de nouveaux dérivés de la

coumarine polyfonctionnalisés par simple transformation (one pot) en une seule

étape jamais décrite dans la littérature.

Enfin la stratégie adoptée, à savoir faire deux transformations en même

temps en utilisant un milieu moyennement basique et l’acétone comme solvant

et nucléophile, s’est avérée efficace puisque nous avons obtenu les deux

transformations en une réaction one pot.

56

Comme perspectives, on envisage de préparer des tricycles contenant le

squelette coumarinique.

O Y'H

X

R O Y'

X

O

O Y'

X

O Y'

X

O

ouO

57

3-acétyl coumarinecoumarine-3-carboxylate de méthyle

3-cyanocoumarine 3-cyano-iminocoumarine

3-allyl-2-oxo-4-(2-oxopropyl) chromane-3-carbonitrile

3-allyl-2-oxo-4-(2-oxopropyl) chromane-3-carboxylate de méthyle

2-oxo-4-(2-oxopropyl)-3-(prop-2-ynyl)chromane-3-carboxylate de méthyle

O O

O

CH3

O NH

CN

O O

OH3CO

O

O O

CN

O

O O

OOCH3

O

O O

O

OCH3

O O

CN

CChhaappiittrree IIIIII :: PPaarrttiiee eexxppéérriimmeennttaallee

59

Généralités :

Les solvants :

Acétone est distillée sur le sulfate de sodium Na2SO4.

Chromatographie analytique et préparative :

La chromatographie sur couche mince (CCM) a été effectuée sur des plaques de

silice Merck 60F254.

Les révélateurs utilisés sont :

La vanilline

Le p-anisaldéhyde.

Données spectroscopiques :

Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un spectrophotomètre JASCO 4200

à Transformée de Fourier; les fréquences d’absorption sont exprimées en cm-1.

Les différents échantillons des produits analysés sont réalisés sur des pastilles de

bromure de potassium (KBr).

Les spectres RMN 1H et RMN 13C ont été enregistrés sur deux appareils de type

« Brucker » 300 MHz, 200 MHz.

Les déplacements chimiques sont donnés en partie par million (ppm).

Les constantes de couplages J sont données en Hertz (Hz).

Pour l’interprétation desspectres, nous avons utilisé les abréviations suivantes :

-s : singulet - q : quadriplet

-d : doublet - m : multiplet

- t : triplet - dd : doublet dédoublé

Les points de fusion ont été déterminés sur « un banc Kofler ».


60

Synthèse de dérivés de la coumarine :

Tous les dérivés de la coumarine ont été préparés par le même procédé (sauf le

paramètre temps change) :

Dans un ballon monocol de 100 mL, placé dans un bain de glace, muni d’une

agitation magnétique, nous introduisons 50mmoles (1éq) de composé β-

bifonctionnalisé dans 30 mL d’éthanol avec 1mL de pipéridine dans 10 mL d’éthanol.

Après 15 minutes d’agitation, nous ajoutons goutte à goutte à l’aide d’une ampoule à

brome 1éq (6,05 g) d’aldéhyde salicylique dans 20 mL d’éthanol.

Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant un certain temps qui dépend du

réactif de condensation et filtré sous pression réduite.

Le solide obtenu est séché puis recristallisé dans l’éthanol.

La condensation avec le malonate de méthyle : Synthèse de 4a :

Temps de réaction 2 heures.

MM : C11H8O4 = 204 g/mole.

Aspect physique Rdt (%) Pf (°C) Rf (éluant : E/EP : 1/1)

Solide jaune 42 117 0.21

7

89

10

56

4a

O11

34

O

2

O

O1

Ha

HaHa

HbHc

Hd

He

Hf


61

IR (KBr, (cm-1))

(C=O): 1751, 1679.; (C=C): 1616.; (C-O): 1205, 1251, 1276.

RMN1H: (CDCl3, 300MHz)

Proton (ppm)/ Intégration MultiplicitéHa 3.96 (3H) s

Hb 8.57 (1H) s

Hc- Hf 7.30-7.70 (4H) m

RMN13C: (CDCl3, 300MHz)

Carbone C1 C4 C3 C5-C10 C2, C11

(ppm) 31.548 117.37 118.42 125.45-155.79 157.26, 164.29

La condensation avec l’acétylacétate de méthyle:

Synthèse de 4b :

Temps de réaction 30 minutes.

MM : C11H8O3 = 188 g/mole.


Solide jaune clair 59 118 0.47

7

89

10

56

O11

34

O

2

O

1

4b

Ha

Ha

Ha

HbHc

Hd

He

Hf


62

IR (KBr, (cm-1))

(C=O): 1742, 1677.; (C=C): 1614.; (C-O): 1210, 1236.

RMN1H : (CDCl3, 300MHz)


Hb 8.50 (1H) s

Hc- Hf 7.20-7.70 (4H) m


Carbone C1 C4 C3 C5-C10 C11 C2

(ppm) 30.63 116.76 118.33 125.07-155.39 159.29 195.53

La condensation avec le cyanoacétate de méthyle :

Synthèse de 4c :


MM : C10H5O2N = 171 g/mole.



6

78

9

45

4c

O10

23

O

1

HaHb

Hc

Hd

He

N


63

IR (KBr, (cm-1))

(CN): 2227.; (C=O): 1725.; (C=C): 1602.; (C-O): 1189, 1249.



Hb- He 7.43-7.80 (4H) m

La condensation avec le malonitrile :

Synthèse de 4d :


MM : C10H6ON2 = 170 g/mole.



IR ( KBr, (cm-1) )

(NH): 3293.; (CN): 2227.; (C=C): 1656.; (C-O): 1211, 1268.

6

78

9

45

4d

O10

23

N

1 N

HbHc

Hd

He

Hf

Ha


64


Proton (ppm)/ Intégration MultiplicitéHc- Hf 7.13-7.60 (4H) m

Hb 7.81 (1H) s

Ha 8.06 (1H) s


Carbone C1 C2 C4-C10 C3 C10

(ppm) 105.54 136.28 116.74-145.89 147.58 154.39

Procédure générale d’alkylation:

Dans un ballon bicol de 100 mL, on dissout un équivalent (10 mmoles) de dérivé de la

coumarine dans 20 mL d’acétone anhydre. On ajoute ensuite 2.5 équivalents de

bicarbonate de potassium. Après 10 minutes d’agitation, on additionne goutte à goutte

à l’aide d’une ampoule à brome 1.5 équivalents de bromure d’allyle ou de propargyle

dans 10 mL d’acétone anhydre, le mélange est ensuite porté au reflux durant 7 heures.

On verse environ 20 à 25 mL d’eau distillé et on la transvase dans une ampoule à

décanter.

La solution est extraite 7 fois par 20 mL d’acétate d’éthyle.

La phase organique obtenue est séchée sur sulphate de magnésium MgSO4. Le solvant

est ensuite évaporé sous pression réduite.

Le résidu ainsi obtenu est purifié.

L’alkylation par le bromure d’allyle:

Synthèse de 5a :

MM : C17H17O5 = 301g/mole.

La purification :

L’éther diéthylique est ajouté sur le produit obtenu et filtré. Le solide

récupéré est ensuite lavé par de l’éther de pétrole.


65

Aspect physique Pf (°C) Rf (éluant : E/EP : 1/1)

Solide jaune clair 77-78 0.42


Proton (ppm) Multiplicité J (Hz)

Ha 2.18 (3H) s -

Hf’ 2.557 (1H) dd Jf’c= 7.9, Jff’= 14.25

Hh 2.810 (1H) dd Jg’h= 18.45, Jgh= 7.9

Hf 2.860 (1H) dd Jfc= 6.6, Jff’= 14.25

Hg’ 3.19 (1H) dd Jgg’= 4.3, Jg’h= 18.45

Hb 3.61 (3H) s -

Hg 3.858 (1H) dd Jgg’= 4.3, Jgh= 7.9

Hd 5.038 (1H) dd Jde= 1.4, Jdc= 17

He 5.158 (1H) dd Jde= 1.4, Jec= 9.4

Hc 5.765 (1H) m Jcd= 17, Jec= 9.4,Jf’c =7.9, Jfc= 6.6

Hi-Hl 6.95-7.35 (4H) m -

5a

7

89

10

56

O11

34

O

1516

17

OHg'

Hg

Hi

Hj

Hk

Hl

2

O

O 1

Hb

Hb

Hb

1213

14

Hd

He

HfHf'

Hh Hc

HaHa

Ha


66

RMN13C: (CDCl3, 300 MHz)

Carbone C4 C17 C12 C15 C1 C3

(ppm) 30.32 36.27 37.01 44.31 53.02 56.35

Carbone C13 C14 C5-C10 C2, C11 C16

(ppm) 116.70 120.77 124.97-150.54 166.07, 169.48 205.29

Synthèse de 5c :

MM : C16H14O3N = 268 g/mole.

La purification :

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (E/EP : 3/1)


Solide jaune clair 128-130 0.40

8

910

11

67

O12

45

O13

3 21

141516

O

5c

Hc'

Hc

Hf

N

He

He'

HdHg

Hh

Hi

Hj

Ha

Ha

Ha

HbHb'


67



Ha 2.12 (3H) s -

Hc 2.22 (1H) dd Jcf = 10, Jcc’= 14.2

Hc’ 2.42 (1H) dd Jcc’ = 14.2, Jc’f = 7.2

He 5.115 (1H) dd Jee’= 1.3, Jff’ = 17

He’ 5.325 (1H) dd Jfe’= 10.2, Jee’ = 1.3

Hf 5.855 (3H) m Jc’f= 7.2, Jfc = 10,Jfe = 17, Jfe’ = 10.2

Hb, Hb’, Hd 2.70-3.70 (1H) m -



(ppm) 30.16 30.66 35.04 36.04 48.73 96.66

Carbone C2 C1 C6-C11 C12 C15

(ppm) 118.54 119.82 122.09-153.07 154.67 209.09

L’alkylation par le bromure de propargyle:

Synthèse de 6a :

MM : C17H15O5 = 299 g/mole.

La purification :

On ajoute de l’éthanol au produit obtenu et on chauffe un peu puis on

filtre. Le solide récupéré est lavé dans le pentane. Puis recristallisé

dans l’acétate d’éthyle.


68


Solide blanc 136-138 0.19



Hf 2.14 (1H) dd Jfe = 2.6, Jfe’ = 4.6

Ha 2.31 (3H) s -

He 2.86 (1H) dd Jee’ = 17.1, Jfe = 2.6

Hd 2.99 (1H) dd Jcd = 8.9, Jdc’ = 18.5

He’ 3.14 (1H) dd Jee’ = 17.1, Jfe’ = 4.6

Hc’ 3.21 (1H) dd Jcc’= 2.8, Jc’d= 18.5

Hb 3.57 (3H) s -

Hc 4.23 (1H) dd Jcc’= 2.8, Jdc= 8.9

Hg-Hj 6.64-7.35 (4H) m -

7

89

10

56

O11

34

O

2O

O

12

13

141516

17

O

6a

1Hb

Hb

Hb

HfHc

Hc'

HaHa

HaHg

Hh

Hi

Hj

He

He'

Hd


69

RMN13C: (CDCl3, 300 MHz)


(ppm) 22.51 29.72 35.14 42.36 52.83 55.32

Carbone C13 C14 C5-C10 C2, C11 C16

(ppm) 72.61 77.28 116.24-150.07 165.16, 168.10 204.75

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